TW201422596A - 新穎噁唑啶酮化合物 - Google Patents

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Hai-Yan Wang
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Abstract

本發明提供具有通式I之化合物、包含該等化合物之組合物及使用該等化合物之方法，□其中n、R1、R2a、R2b、R3a及R3b係如本文中所定義。

Description

新穎噁唑啶酮化合物
本發明係關於可在哺乳動物中用於治療或預防之有機化合物，及特定言之係關於KCa3.1抑制劑，KCa3.1係一種涉及各種分泌及細胞訊號傳遞事件之通道，且因此適用於(例如)治療或預防多囊性腎病。
式(I)化合物係KCa3.1(中電導鈣激活鉀通道(intermediate calcium activated potassium channel)，亦稱為KCCN4、IK1、IKCA1、KCA4、SK4、hIKCa1、hKCa4、hSK4及Gardos通道)之阻斷劑。
KCa3.1通道可見於造血源性細胞(亦即紅血球、血小板、淋巴細胞、肥大細胞及單核細胞/巨噬細胞)、胃腸道、肺以及內分泌腺及外分泌腺中之上皮組織；及血管內皮細胞、成纖維細胞及增殖中的新生內膜血管平滑肌細胞中。(H.Wulff Expert Rev.Clin.Pharmacol. 2010,3,385)。
就胃腸道之上皮內襯、肺上皮細胞、流體分泌腺(亦即唾液腺、淚腺、胰腺及前列腺)之導管及複層上皮(包括皮膚、角膜、口腔黏膜及膀胱上皮)中所表現之KCa3.1通道而言，KCa3.1通道之活化提供鉀離子流通路，其有助於促進氯離子分泌，及因而促進水轉運穿過上皮。此點與治療多囊性腎病(PKD)(更特定言之常染色體顯性多囊性腎病(ADPKD))尤其相關，其中據信cAMP-依賴性氯離子分泌係囊腫擴大及疾病惡化之關鍵驅動因素。已在ADPKD之MDCK 3-D囊腫模式中證實，施加KCa3.1阻斷劑TRAM-34可抑制囊腫形成(M.Albaqumi等人 Kidney International 2008,74,740)。
細胞經由KCa3.1通道損失鉀離子亦有助於維持負膜電位，從而協助維持鈣離子進入細胞。為藉由T細胞、巨噬細胞及肥大細胞生產發炎趨化素及細胞介素，有必要提高細胞內Ca2+。此點亦係許多類型細胞之增殖之先決條件。已進一步證實，KCa3.1-介導控制Ca2+輸入已涉及巨噬細胞(I.Chung等人J.Neuroimmunol. 2002,122,40)、小神經膠質(T.Schilling等人Eur.J.Neurosci. 2004,19,1496)、血管平滑肌細胞(D.Tharp等人Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol. 2006,291,H2493)及肥大細胞(G.Cruse等人Thorax 2006,61,880)之遷移。
KCa3.1阻斷法之消炎作用已在類風濕性關節炎之動物模式(C Chou in IBC Assays and Celluclar Targets 2005(CA,USA)及人類(J.Wojtulewski等人Ann.Rheum.Dis. 1980,39,469)中得到證實。已證實，KCa3.1阻斷劑塞尼卡泊(Senicapoc)可在羊之哮喘模式中減少過敏原攻毒所誘發的呼吸道阻力及過度敏感反應(US2010/0056637A1)。亦已證實，KCa3.1阻斷劑在大鼠中具有神經保護性、減少創傷性腦損傷之腦水腫及梗塞體積(F.Mauler等人Eur.J.Neurosci. 2004,20,1761)。在人類發炎性腸病(三硝基苯磺酸誘導的結腸炎)之模式中以KCa3.1阻斷劑TRAM-34治療小鼠可顯著降低症狀之嚴重性。(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2010,107,1541)。亦已證實，KCa3.1阻斷劑TRAM-34與Kv1.3阻斷劑組合可減少慢性腎移植排斥早期期間之T-細胞及巨噬細胞浸潤(I.Grgic Transplant.Proc. 2009,41,2601)。
KCa3.1阻斷法之抗增殖作用已在許多不同動物模式中得到證實。例如，以TRAM-34治療已經歷頸動脈氣球血管擴張手術之大鼠可顯著減少新生內膜平滑肌增生(R.Kohler等人Circulation 2003,108,1119)，且在豬之豬冠狀動脈過度拉伸模式中具有類似作用(D.Tharp Thromb.Vasc.Biol. 2008,28,1084)，其與治療術後再狹窄至症尤其相 關。ApoE -/-小鼠中之KCa3.1阻斷法可藉由減少平滑肌增生而顯著減少動脈粥樣硬化之發展(K.Toyama等人J.Clin.Invest. 2008,118,3025)。在單側輸尿管梗阻模式中，已顯示，以KCa3.1阻斷劑TRAM-34進行治療可藉由防止成纖維細胞增生而顯著減少腎纖維化(I.Grgic Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2009,106,14518)。
亦已顯示，KCa3.1阻斷法亦可影響各種形式之癌症發展，其涉及人類LNCaP及PC-3前列腺癌細胞、白血病HL-60及神經膠母細胞瘤Gl-15細胞、MCF-7乳癌細胞、BxPC-3及MIaPa Ca-2胰癌細胞、及HEC-1a及KLE子宮內膜癌細胞之增生(C.Chou等人Expert.Rev.Mol.Diagn. 2008,8,179)。已顯示，KCa3.1阻斷劑克黴唑(Clotrimazole)可在接種人類黑色素瘤之嚴重合併免疫缺陷小鼠中減少轉移數量(L.Benzaquen Nat.Med. 1995,1,534)及在接受注射人類子宮內膜癌細胞之裸小鼠中減緩腫瘤生長(Z.Wang等人Oncogene 2007,26,5107)。
本發明係關於新穎的式I化合物或醫藥上可接受的鹽
其中X1為O或NH；n為介於1至4間之整數；R1為氫、氰基、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c、雜芳基或CH2OH；R1a為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基或雜芳基；R1b及R1c各自獨立為氫、C1-C6烷基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基、該苯基或該雜芳基係視情況經一或多個(特定言之，一至三個)獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、鹵基C1-C6烷基及鹵基C1-C6烷氧基；R2a為氫或C1-C6烷基；R2b為鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基、苯基或雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係視情況經一或多個(特定言之，經一個或兩個)獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、C1-C6烷基及鹵基C1-C6烷基；R3a及R3b各自獨立為氫、苯基或雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係視情況經一或多個(特定言之，一至三個)獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C6烷基及鹵基C1-C6烷基。
本申請案提供一種治療多囊性腎病之方法，其包括向有此需要之患者投與治療有效量之式I、I’或I”化合物。
另外，本發明係關於一種用於製造上述化合物之方法、含有此等化合物之醫藥製劑、以此等化合物於生產醫藥製劑之用途。
除非另有說明，否則以下用於本說明書及申請專利範圍中之術語之定義如下：「鹵基」或「鹵素」意指氟、氯、溴或碘，尤其係氯或氟，更特定言之係氟。
「羥基」係指-OH基團。
「(C1-C6)烷基」係指具有一至六個碳原子之分支或直線烴鏈，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及己基。
「(C1-C6)烷氧基」意指式-ORa部份，其中Ra係如本文所定義之(C1-C6)烷基部份。(C1-C6)烷氧基部份之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
術語「全鹵基(C1-C3)烷基」意指如上文所定義之(C1-C3)烷基，其中所有氫原子均已被鹵素原子置換。更特定言之，「(C1-C3)全鹵基 烷基」為(C1-C3)全氟烷基，最佳為三氟甲基。
「鹵基-(C1-C6)烷基」係指如上文所定義之經一或多個鹵素原子(尤其經一至三個鹵素原子)取代之烷基。更特定言之，鹵基-(C1-C6)烷基為氯-及氟-(C1-C6)烷基。在某些特定實施例中，鹵基-(C1-C6)烷基係指全鹵基(C 1 -C 3 )烷基，諸如三氟甲基。
「鹵基-(C1-C6)烷氧基」係指如上文所定義之經一或多個鹵素原子(尤其經一至三個鹵素原子)取代之烷氧基。更特定言之，鹵基-(C1-C6)烷氧基為氯-及氟-(C1-C6)烷氧基。
「雜芳基」意指具有5至12個環原子之單價單環或雙環基團，其具有至少一個含有一個、兩個或三個選自N、O或S(較佳為N或O)之雜環原子且其餘環原子為C之芳環，且應瞭解，雜芳基部份之連接點係在芳環上。更具體言之，術語雜芳基包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基及其衍生物。「雜芳基」最特定言之係指吡啶基、噁唑基或三唑基(更特定言之係1,2,4-三唑基)。
「視情況的」或「視情況地」意指隨後描述的事件或情況可能出現，但不一定會出現，且該描述包括出現該事件或情況之情形及不出現該事件或情況之情形。例如，「視情況經烷基取代之芳基」意指該烷基可存在，但不一定會存在，且該描述包括芳基係經烷基取代之狀況及芳基係未經烷基取代之狀況。
「醫藥上可接受的賦形劑」意指可用於製備總體上安全無毒且既非生物上不合宜亦不在其他方面不合宜之醫藥組合物之賦形劑，且 包括獸醫用途及人類製藥用途可接受之賦形劑。如本說明書及申請專利範圍中所用之「醫藥上可接受的賦形劑」包括一種及超過一種此類賦形劑。此等鹽包括：(1)與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成之酸加成鹽；或與有機酸(諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸等)形成之酸加成鹽；或(2)當存在於母體化合物中之酸性質子被金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋰離子)置換；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N-甲基葡萄胺等)配位時所形成之鹽。
本文中使用術語「獨立地」係指示某一變數適用於任一情形，而無需考慮相同化合物中具有相同或不同定義之變數之存在或不存在。
特定言之，如上述定義之術語係彼等明確例示於實例中者。
具有相同分子式但性質不同或其原子鍵合順序不同或其原子空間排列不同之化合物稱為「異構體」。原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」，且彼等彼此為不可疊加鏡像之立體異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，例如，若某一碳原子與四個不同基團鍵合，便可有一對對映異構體。對映異構體可藉由其不對稱中心之絕對組態，並以Cahn、Ingold及Prelog之R-及S-定序法則描述其特徵，或依分子旋轉偏振光平面之方式命名為右旋或左旋(亦即，分別命名為 (+)或(-)-異構體)之方式分析其特徵。對掌性化合物可呈個別對映異構體或其混合物存在。含有等比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。
式(I)化合物可具有一或多個不對稱中心。除非另有說明，否則本說明書及申請專利範圍中之特定化合物之描述或命名意欲包括個別對映異構體及其混合物(外消旋混合物或其他混合物)以及個別差向異構體及其混合物。確定立體化學結構及分離立體異構體之方法係此項技術中所熟知(參見「Advanced Organic Chemistry」，第4版，J.March,John Wiley and Sons,New York,1992中之第4章之論述)。
特定化合物可呈現互變異構性。互變異構化合物可呈兩種或更多種可互相轉化的物質存在。質子移變互變異構體係由兩個原子間之共價鍵結氫原子之遷移而產生。互變異構體通常呈平衡狀態存在，且試圖分離個別互變異構體時通常會產生化學及物理性質與化合物混合物一致之混合物。平衡位置取決於分子內之化學特性。例如，在許多脂族醛類及酮類(諸如乙醛)中，酮式佔主導地位；而在酚類中，烯醇式佔主導地位。常見的質子移變互變異構體包括酮/烯醇(-C(=O)-CH--C(-OH)=CH-)、醯胺/醯亞胺酸(-C(=O)-NH--C(-OH)=N-)及脒(-C(=NR)-NH--C(-NHR)=N-)互變異構體。後兩種在雜芳基及雜環中尤為常見，且本發明涵蓋化合物之所有互變異構體形式。
除非另有定義，否則本文所使用的技術及科學術語具有本發明所屬技術領域之熟習此項技術者通常所理解之含義。本文參考熟習此項技術者所知之各種方法及材料。闡明藥理學一般原理之標準參考著作包括Goodman及Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill Companies Inc.,New York(2001)。熟習此項技術者所知之任何適宜材料及/或方法均可用於實施本發明。然而，描述較佳材料及方法。除非另有說明，否則以下說明 及實例中所提及的材料、試劑等均可自商業來源得到。
在另一實施例中，本發明提供式I’化合物
其中R1、R2a、R2b、R3a及R3b係如本文所定義。
在另一實施例中，本發明提供式I”化合物
其中R1、R2a、R2b、R3a及R3b係如本文所定義。
在特定實施例中，本發明提供如本文所述之式I、I’或I”化合物，其中X1為O。
在特定實施例中，本發明提供如本文所述之式I化合物，其中n為1或2，更特定言之，其中n為1。
在特定實施例中，本發明提供如本文所述之式I、I’或I”化合物，其中R1為氫、氰基、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c或雜芳基，R1尤其為氫、氰基、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c或三唑基(更特定言之為1,2,4-三唑基)，更特定言之，其中R1為氰基、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c或三唑基(更特定言之為1,2,4-三唑基)，甚至更特定言之，其中R1為氰基、-C(O)R1a或-C(O)NR1bR1c，最特定言之，其中R1為-C(O)R1a或-C(O)NR1bR1c。
在特定實施例中，本發明提供如本文所述之式I、I’或I”化合物，其中R1a為氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，更特定言之，其中R1a為C1-C3烷氧基，最特定言之，其中R1a為甲氧基或乙氧基。
在特定實施例中，本發明提供如本文所述之式I、I’或I”化合物，其中R1b及R1c各自獨立為氫、C1-C3烷基、苯基或雜芳基，更特定言之，其中R1b及R1c各自獨立為氫或C1-C3烷基，最特定言之，其中R1b及R1c各自獨立為氫、甲基或乙基。
在特定實施例中，本發明提供如本文所述之式I或I’化合物，其中R2a為氫。
在特定實施例中，本發明提供如本文所述之式I或I’化合物，其中R2b為全鹵基C1-C3烷基、C1-C3烷基、苯基或雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係視情況經一或多個(特定言之，經一個或兩個)獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、C1-C3烷基及鹵基C1-C3烷基。
在另一特定實施例中，本發明提供如本文所述之式I、I’或I”化合物，其中R2b為全鹵基C1-C3烷基、C1-C3烷基、苯基或吡啶基，其中該苯基或該吡啶基係視情況經一或兩個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基及鹵基C1-C3烷基，特定言之，其中R2b為苯基或吡啶基，其中該苯基或該吡啶基係視情況經一或兩個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素及C1-C3烷基。
在特定實施例中，本發明提供如本文所述之式I、I’或I”化合物，其中R2b為視情況經一或兩個獨立地選自由鹵素及C1-C3烷基組成之群之取代基取代之苯基。
在特定實施例中，本發明提供如本文所述之式I、I’或I”化合物，其中R2b為視情況經一或兩個獨立地選自由氯、氟及甲基組成之群之取代基取代之苯基。
在特定實施例中，本發明提供如本文所述之式I、I’或I”化合物，其中R3a及R3b各自獨立為視情況經一或多個(尤其係一或兩個)鹵素取代之苯基，特定言之，其中R3a及R3b各自獨立為視情況經一或兩個氯 或氟取代之苯基。
在特定實施例中，本發明提供如本文所述之式I、I’或I”化合物，其中R3a及R3b係相同，且係視情況經一或多個(尤其係一或兩個)氯或氟取代之苯基，更特定言之，其中R3a及R3b均為經一個氟取代之苯基，最特定言之，其中R3a及R3b均為對位經一個氟取代之苯基。
在又一特定實施例中，本發明提供如本文所述之式I、I’或II”化合物，其中X1為O，R1為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c各自獨立為氫、C1-C3烷基、苯基或雜芳基，R2a為氫，R2b為全鹵基C1-C3烷基、C1-C3烷基、苯基或吡啶基，其中該苯基或該吡啶基係視情況經一或兩個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基及鹵基C1-C3烷基，R3a及R3b各自獨立為視情況經一或多個(特定言之一或兩個)鹵素取代之苯基。
更特定言之，本發明提供如本文所述之式I、I’或II”化合物，其中X1為O，R1為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c為氫，其中R2a為氫、R2b為視情況經一或兩個獨立地選自由氯、氟及甲基組成之群之取代基取代之苯基，其中R3a及R3b各自獨立為視情況經一或多個(特定言之一或兩個)鹵素取代之苯基。
更特定言之，本發明提供如本文所述之式I、I’或II”化合物，其中X1為O，R1為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c為氫，其中R2a為氫，R2b為視情況經一或兩個獨立地選自由氯、氟及甲基組成之群之取代基取代之苯基，其中R3a及R3b為經一個氟取代之苯基。
更特定言之，本發明提供如本文所述之式I、I’或II”化合物，其中X1為O，R1為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c為氫，其中R2a為氫，R2b為視情況經一或兩個獨立地選自由氯、氟及甲基組成之群之取代基取代之苯基，其中R3a及R3b為對位經氟取代之苯基。
如本文所述之式(I)化合物之特定實例係選自： - 2-[(S)-4-(2,4-二氟-苯基)-5,5-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺；- 2-[(S)-4,5,5-參-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺；- 2-[(S)-5,5-雙-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺；- 2-[(S)-4,5,5-參-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺；- 2-[(S)-5,5-雙-(3-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺；- 2-[(S)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-5,5-二苯基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺；- 2-[(S)-4-(2-氯-苯基)-5,5-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺；- (S)-2-(4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)乙酸甲酯；-(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)-N-甲基乙醯胺；-(S)-2-(5,5-雙(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-4-苯基噁唑啶-3-基)乙醯胺；及其醫藥上可接受的鹽。
在另一實施例中，本發明提供如本文所述之式I、I’或I”化合物，其係用作治療活性物質。
在又另一實施例中，本發明提供如本文所述之式I、I’或I”化合物，其係用於治療或預防多囊性腎病、哮喘、腦水腫、發炎性腸病、移植排斥、動脈粥樣硬化、腎纖維化、癌症、再狹窄症。
在特定實施例中，本發明提供如本文所述之式I、I’或I”化合物，其係用於治療或預防多囊性腎病。
根據本發明，癌症特定言之係指黑色素瘤、白血病、乳癌、胰癌及子宮內膜癌。
在另一實施例中，本發明提供一種如本文所述之式I、I’或I”化合物之用途，其係用於製備治療或預防多囊性腎病、哮喘、腦水腫、發炎性腸病、移植排斥、動脈粥樣硬化、腎纖維化、癌症、再狹窄症之藥劑。
在一態樣中，本申請案提供一種治療患有KCa3.1相關病症之個體之KCa3.1病症之方法，該方法包括向有此需要之個體投與治療有效量之任何上述化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防多囊性腎病、哮喘、腦水腫、發炎性腸病、移植排斥、動脈粥樣硬化、腎纖維化、癌症、再狹窄症之方法，其包括投與有效量之如本文所述之式I、I’或I”化合物。
在特定實施例中，本發明提供一種治療或預防多囊性腎病之方法，其包括投與有效量之如本文所述之式I、I’或I”化合物。
特定言之，KCa3.1病症或KCa3.1相關疾病為多囊性腎病、哮喘、腦水腫、發炎性腸病、移植排斥、動脈粥樣硬化、腎纖維化、癌症、再狹窄症。
在一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含與至少一種醫藥上可接受的載劑(諸如賦形劑或稀釋劑)混合之任一上述實施例之化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種式I、I’或I”化合物之用途，其係用於製備治療KCa3.1相關疾病之藥劑。
組合物係依符合良好醫療實務之方式調配、定劑量及投與。該情境中應考慮之因素包括所治療特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之病因、製劑之遞送位置、投藥方法、投 藥計畫及其他醫師已知之因素。例如，此用量可能低於對正常細胞或哺乳動物整體具毒性之用量。
本發明化合物可依任何適宜方式投藥，包括口服、局部(包括口腔及舌下)、直腸、陰道、穿皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內，及若需進行局部治療之病竈內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下注射。
本發明化合物可依任何便利投與形式投與，例如，錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼劑等。此等組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如，稀釋劑、載劑、pH調節劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。
典型調配物係藉由將本發明化合物與醫藥上可接受的載劑或賦形劑混合在一起而製得。適宜的醫藥上可接受的載劑及賦形劑係為熟習此項技術者所熟知，且詳細描述於(例如)Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。醫藥上可接受的載劑可為固體或液體。固體形式的製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散粒劑。固體載劑可為一或多種可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或封裝材料之物質。在粉劑中，載劑通常係微細固體，其係與微細活性組分形成之混合物。在錠劑中，活性組分通常係依適宜比例與具有必要黏合能力之載劑混合在一起，並壓成所需形狀及大小。粉劑及錠劑較佳含有約百分之一(1)至約百分之七十(70)之活性化合物。適宜的載劑包括(但不限於)碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、 糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。
劑量可在寬範圍內變化，且理當符合各特定情況之個別要求。一般而言，在口服投與之情形下，應宜以約0.1mg至20mg/kg體重(較佳係約0.5mg至4mg/kg體重(例如約300mg/人))之每日劑量分成(較佳)1至3次個別劑量，該等個別劑量則可(例如)構成相同用量。然而，應瞭解，當有指示時，可能超過本文提出之上限。
因此，一項實施例包括一種醫藥組合物，其包含本文所述之本發明化合物或其立體異構體。在另一實施例中，包括一種醫藥組合物，其包含本文所述之本發明化合物或其立體異構體及醫藥上可接受的載劑或賦形劑。
另一實施例包括一種醫藥組合物，其包含本文所述之本發明化合物，其係用於治療KCa3.1相關疾病。另一實施例包括一種醫藥組合物，其包含本文所述之本發明化合物，其係用於治療KCa3.1相關疾病。
在另一實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之製造。
本發明式(I)化合物可依連續途徑或匯集合成途徑製備。以下一般流程中顯示本發明之合成。熟習此項技術者已知進行該反應及純化所得產物所需之技能。若反應期間產生對映異構體或非對映立體異構體之混合物，則可藉由本文所述或熟悉此項技術者所知之方法(諸如例如對掌性層析或結晶法)分離此等對映異構體或非對映立體異構體。
此外，本發明化合物可自市售起始材料或藉由使用熟習此項技術者所知之一般合成技術及步驟製備而來。下文概述適用於製備此等化合物之反應流程1。以下程序描述中所用之取代基及標示係如本文 之定義。其他範例可見於下文詳述之具體實例中。
在流程1中，R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4及R5係如本文所定義。
一般合成步驟
酯1係市售或很容易藉由已知方法自市售胺基酸製得(R4通常為(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基)。1與過量格林納(Grignard)試劑(市售 或使用已知方法自相應鹵化物製得，例如在回流THF中，以鎂金屬處理，或在THF中，與異丙基氯化鎂氯化鋰絡合物在低溫(例如0-10℃)下進行交換反應)直接反應，安置基團R3a、R3b，得到胺基醇2。隨後，2可使用光氣或光氣等效物(例如雙光氣、三光氣)在胺鹼(例如三乙胺)存在下，於溶劑(諸如二氯甲烷)中，在低溫(0℃或更低溫)下，或在相同溶劑中使用1,1’-羰基二咪唑進行環化，得到噁唑啶酮3。或者，3(其中R5=C1-C6烷基)可藉由如下方式製得：首先藉由已知方法以胺基甲酸根保護基(例如第三丁氧基羰基、乙氧基羰基)保護1之胺官能性，得到5，隨後與過量格林納試劑反應，得到胺基受保護的醇6。在R5=第三丁基之情形下，進行酸性脫除保護基法(例如4N鹽酸之二噁烷溶液，或者純淨三氟乙酸或三氟乙酸之二氯甲烷溶液)，得到化合物2。在R5為低碳數烷基(例如甲基或乙基)之情形下，以化學計量之強鹼(例如第三丁酸鉀)，於極性溶劑(諸如乙醇)中，在室溫下或在加熱(例如80℃)下處理6，直接得到噁唑啶酮3。然後，噁唑啶酮3可藉由脫質子化及隨後與烷基化基團反應而衍生化。例如，其可藉由強鹼(例如氫化鈉)，在溶劑(諸如THF或DMF)中，在環境溫度或低溫(例如0℃)下進行脫質子化，而與雜芳基烷基鹵化物反應得到產物4，或另一選擇為與乙酸鹵基烷基酯衍生物在相同條件下反應，得到酯7(其中R1a為(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基或乙氧基)。然後，可利用已知方法將該酯轉化為雜環4。然後，酯7可在標準條件下皂化(例如於醇溶劑(諸如乙醇、甲醇)中使用氫氧化鈉水溶液處理)得到羧酸8。使用標準試劑(例如1,1-羰基二咪唑、2-(1H-苯并三唑1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)在極性溶劑(諸如DMF)中活化該酸，並與胺反應得到產物9(其中R1b及R1c係如本文所定義)，或與氨反應得到產物10。或者，可藉由使3與強鹼(例如氫化鈉)於溶劑(諸如THF或DMF)中，在環境溫度或低溫(例如0℃)下進行脫質子化，並在n=1之情形下與(例 如)2-溴乙醯胺進行烷基化，而直接自噁唑啶酮3製得產物10。若R3a及R3b不相同時，則需要替代性方法(流程2)。受保護的胺基酸11(其中R5係如本文所述)可藉由習知醯胺偶合法轉化為相應的N-甲氧基,N-甲基醯胺12。12與過量格林納試劑(如本文所述)反應得到酮13。該酮隨後可與不同的格林納試劑反應得到胺基醇6，其中R3a及R3b如本文所述並不相同。就其中R3b=H之情形而言，酮13可使用硼氫化鈉，於甲醇中選擇性還原為順式-醇。胺基醇6隨後可依流程1所述之方式加工成終產物。
在流程2中，R2a、R2b、R3a、R3b及R5係如本文所定義。
咪唑啉酮衍生物之合成係自胺基醇2(流程1)開始，然後與帶有對酸不穩定之基團R6(例如4-甲氧基苯甲基)之異氰酸酯於惰性溶劑(諸如四氫呋喃或二氯甲烷)中反應，從而得到脲14。該化合物可藉由與路易斯(Lewis)酸(諸如三氟化硼乙醚)於惰性溶劑(例如二氯甲烷)中加熱，而同時環化及脫除保護基，得到咪唑啉酮15。然後，該中間體可依與3(流程1)相同的方式進行加工。
流程3.咪唑啉酮衍生物之一般製法
在流程3中，R2a、R2b、R3a、R3b及R6係如本文所定義。
以下實例旨在更詳細說明本發明。然而，不希望以任何方式限制其範圍。除非另有說明，否則所有反應均在惰性氣氛下進行。
一般而言，本申請案中所用之命名法係基於Struct2Name，其係一種用於IUPAC系統命名法之Perkin Elmer計算機系統。若所繪結構與依據該結構所提出之名稱出現矛盾時，則應以所繪結構為準。此外，若某一結構之立體結構或某一結構之一部份未以(例如)粗線或虛線表示，則該結構或該結構之一部份應理解為涵蓋其所有立體異構體。
縮寫：
實例1
(S)-2-(5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基-4-苯基噁唑啶-3-基)乙醯胺
A)(S)-2-胺基-1,1-雙(4-氟苯基)-2-苯基乙醇
向(S)-2-胺基-2-苯基乙酸甲酯鹽酸鹽(1g,5.0mmol)含於THF(50ml)之冰冷懸浮液中滴加(4-氟苯基)溴化鎂(19.8ml,1M THF溶液，20mmol)。完成添加後，移除冰浴，並使該反應達到環境溫度。然後將該反應傾倒於飽和氯化銨溶液上，並以乙酸乙酯萃取。以鹽水清洗合併的有機層，經乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離液EtOAc：n-Hept梯度1：4-1：1)純化，得到呈無色結晶固體之標題化合物(0.8g,50%)。MS：(MH)+ 326.2。
B)(S)-5,5-雙(4-氟苯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮
向(S)-2-胺基-1,1-雙(4-氟苯基)-2-苯基乙醇(0.8g,2.5mmol)及三乙胺(1.0ml,7.5mmol)含於二氯甲烷(15ml)之冰冷溶液中添加氯甲酸三氯甲酯(0.3ml,2.5mmol)含於二氯甲烷(2ml)之溶液。移除冰浴，並使該反應達到環境溫度。然後以二氯甲烷稀釋該反應，使用1N鹽酸清洗，經乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離液EtOAc：n-Hept梯度1：4-3：2)純化，得到呈無色結晶固體之標題化合物(0.7g,80%)。MS：(MH)+ 352.2。
C)(S)-2-(5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基-4-苯基噁唑啶-3-基)乙酸乙酯
向(S)-5,5-雙(4-氟苯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮(0.2g,0.6mmol)及2-溴乙酸乙酯(76μl,0.7mmol)含於THF(5ml)之冰冷溶液添加氫化鈉(0.05g，含於礦物油中之60%懸浮液，1.1mmol)。移除冰浴，並使該反 應達到環境溫度。然後以二氯甲烷稀釋該反應，使用1N鹽酸清洗，經乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離液EtOAc：n-Hept 2：3)純化，得到呈灰白色結晶固體之標題化合物(0.25g,84%)。MS：(MH)+ 438.2。
D)(S)-2-(5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基-4-苯基噁唑啶-3-基)乙酸
向(S)-2-(5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基-4-苯基噁唑啶-3-基)乙酸乙酯(0.19g,0.4mmol)含於乙醇(5ml)之懸浮液中添加氫氧化鈉(0.15ml,6M水溶液，0.9mmol)，並攪拌該反應15分鐘。然後使用Amberlite® IR120樹脂酸化該反應，過濾並濃縮，得到呈無色發泡體之標題化合物(0.18g,100%)。MS：(M-H)- 408.2。
E)(S)-2-(5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基-4-苯基噁唑啶-3-基)乙醯胺
向(S)-2-(5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基-4-苯基噁唑啶-3-基)乙酸(0.12g,0.3mmol)含於DMF(1ml)之溶液中添加1,1-羰基二咪唑(61mg,0.3mmol)，並在60℃下攪拌該混合物1小時。冷卻至環境溫度後，添加氫氧化銨(0.5ml,25%水溶液，3.1mmol)，並攪拌該混合物2小時，隨後濃縮至乾燥。將殘餘物分配於水及乙酸乙酯之間，使用鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離液梯度EtOAc：n-Hept 0：1-1：0)純化，得到呈白色發泡體之標題化合物(0.083g,65%)。MS：(MH)+ 409.3。
實例2
2-[(S)-5,5-雙-(2-氟-苯基)-2-側氧基-4-苯基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺
A)(S)-2,2-雙(2-氟苯基)-2-羥基-1-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯
向於水浴中冷卻之異丙基氯化鎂-氯化鋰絡合物(38.5ml,1.3M THF溶液，50mmol)中添加1-氟-2-碘苯，添加速率應使溫度保持在低於40℃。完成添加後，攪拌該混合物0.5小時。然後，在水浴冷卻下將其添加至(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸甲酯(3.8g,14.3mmol)含於THF(20ml)之溶液中。再攪拌該混合物3小時，此後將其傾倒於飽和氯化銨溶液上，並以乙酸乙酯萃取。使用鹽水清洗合併的有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離液EtOAc：n-Hept梯度0：1-1：1)純化，及隨後自EtOAc/正己烷中再結晶，得到呈無色結晶固體之標題化合物(1.8g,30%)。MS：(M-H)- 424.3。
B)(S)-2-胺基-1,1-雙(2-氟苯基)-2-苯基乙醇
向(S)-2,2-雙(2-氟苯基)-2-羥基-1-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯(1.8g,4.2mmol)含於二氯甲烷(25ml)之溶液中添加三氟乙酸(3.6ml,46mol)，並在環境溫度下攪拌該混合物2小時。然後小心將該混合物傾倒於飽和碳酸氫鈉溶液上，並以二氯甲烷萃取產物。以鹽水清洗合併的有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到呈無色固體之標題化合物(1.4g,96%)。MS：(MH)+ 326.1。
C)(S)-5,5-雙(2-氟苯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮
向(S)-2-胺基-1,1-雙(2-氟苯基)-2-苯基乙醇(0.3g,0.9mmol)及三乙胺(0.4ml,2.8mmol)含於二氯甲烷(6ml)之冰冷溶液中添加氯甲酸三氯甲酯(0.06ml,0.5mmol)含於二氯甲烷(2.5ml)之溶液。移除冰浴，並使該反應到達環境溫度。然後以二氯甲烷稀釋該反應，以1N鹽酸、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離液EtOAc：n-Hept梯度0：1-1：0)純化，得到呈無色固體之標題化合物(0.2g,58%)。MS：(MH)+ 352.2。
D)2-[(S)-5,5-雙-(2-氟-苯基)-2-側氧基-4-苯基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺
以類似於實例1(步驟C、D及E)之方式，自(S)-5,5-雙(2-氟苯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮製備呈白色發泡體之標題化合物。MS：(MH)+ 409.3。
實例3
2-[(S)-5,5-雙-(3-氟-苯基)-2-側氧基-4-苯基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺
以類似於實例2之方式，自(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸甲酯及1-氟-3-碘苯製備標題化合物。MS：(MH)+ 409.2。
實例4
[4-(2,4-二氟-苯基)-5,5-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
A)第三丁氧基羰基胺基-(2,4-二氟-苯基)-乙酸甲酯
向含於二氯甲烷(100ml)之2-胺基-2-(2,4-二氟苯基)乙酸甲酯(2.7g,13.4mmol)中添加二碳酸二第三丁酯(2.9g,13.4mmol)，並攪拌該反應16小時。然後蒸發，得到純度足以呈粗製產物使用之標題化合物(4.2g,100%)。MS：(MH)+ 302.2。
B)[4-(2,4-二氟-苯基)-5,5-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
先後以類似於實例2(步驟A、B、C)及實例1步驟C之方式，自第三丁氧基羰基胺基-(2,4-二氟-苯基)-乙酸甲酯及(4-氟苯基)溴化鎂製備標題化合物。MS：(MH)+ 474.4。
實例5
2-[(S)-4-(2,4-二氟-苯基)-5,5-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺
依類似實例1(步驟D、E)之方式，自[4-(2,4-二氟-苯基)-5,5-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯(實例4)製備呈外消旋物之標題化合物。利用Chiralpak® AD管柱(溶離液乙醇：正庚烷1：3)進行對掌性分離，得到呈白色固體之所需的(-)異構體。MS：(MH)+ 445.5。
實例6
[(S)-4,5,5-參-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
先後以類似於實例1(步驟A、B、C)及實例1步驟C之方式，自(S)-2-胺基-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯及(4-氟苯基)溴化鎂製備標題化合物，得到白色發泡體。MS：(MH)+ 456.2。
實例7
2-[(S)-4,5,5-參-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺
以類似於實例1(步驟D、E)之方式，自[(S)-4,5,5-參-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯(實例6)製備標題化合物，得到白色發泡體。MS：(MH)+ 427.3。
實例8
2-[4-(2,6-二氟-苯基)-5,5-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺
A)2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(2,6-二氟苯基)乙酸甲酯
以類似於實例4A之方式，自2-胺基-2-(2,6-二氟苯基乙酸甲酯)製備標題化合物，得到粘稠油。MS：(MH)+ 302.2。
B)2-[4-(2,6-二氟-苯基)-5,5-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺
以類似於實例2之方式，自2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(2,6-二氟苯基)乙酸甲酯及(4-氟苯基)溴化鎂製備標題化合物，得到白色固體。MS：(MH)+ 445.4。
實例9
2-(4-(3-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)乙醯胺
A)2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯
以類似於實例4A之方式，自2-胺基-2-(3-氟苯基乙酸甲酯)製備標題化合物，得到粘稠油。MS：(MH)+ 284.2。
B)2-(4-(3-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)乙醯胺
以類似於實例2之方式，自2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯及(4-氟苯基)溴化鎂製備標題化合物，得到白色固體。MS：(MH)+ 427.3。
實例10
[5,5-雙-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
A)(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯
以類似於實例4A之方式，自(S)-2-胺基-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯製備標題化合物，得到無色結晶固體。MS：(MH)+ 284.1。
B)(S)-4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮
以類似於實例2(步驟A、B、C)之方式，自2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯及(4-氟苯基)溴化鎂製備標題化合物，得到無色固體。MS：(MH+MeCN)+ 411.1。
C)[5,5-雙-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
先後以類似於實例及實例1步驟C之方式，自(S)-4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮製備標題化合物，得到無色膠狀物。MS：(MH)+ 456.2。
實例11
2-[(S)-5,5-雙-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺
在氬氣下向(S)-4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮(0.2g,0.5mmol，實例10B)含於THF(1ml)之溶液中添加氫化鈉(0.03g，含於礦物油中之60%懸浮液，0.8mmol)。攪拌該反應5分鐘，此後添加固體2-溴乙醯胺(0.1g,0.8mmol)，並再攪拌該反應0.5小時。將該反應傾倒於1N鹽酸上，以乙酸乙酯萃取，以水、鹽水清洗有機相，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離液EtOAc：n-Hept梯度2：8-7：3)純化，得到呈無色發泡體之標題化合物(0.2g,86%)。MS：(MH)+ 427.2。
實例12
[(S)-4,5,5-參-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
先後以類似於實例2(步驟A、B、C)及步驟1 C之方式，自(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(實例11A)及1-氟-2-碘苯製備標題化合物，得到無色膠狀物。MS：(MH)+ 456.1。
實例13
2-[(S)-4,5,5-參-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺
以類似於實例1(步驟D、E)之方式，自[(S)-4,5,5-參-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯(實例12)製備標題化合物，得到白色發泡體。MS：(MH)+ 427.5。
實例14
[(S)-5,5-雙-(3-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
以類似於實例2之方式，自(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(實例11A)及1-氟-3-碘苯製備標題化合物，得到無色膠狀物。MS：(MH)+ 456.5。
實例15
2-[(S)-5,5-雙-(3-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺
以類似於實例1(步驟D、E)之方式，自[(S)-5,5-雙-(3-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯(實例14)製備標題化合物，得到白色發泡體。MS：(MH)+ 427.4。
實例16
[(S)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-5,5-二苯基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
先後以類似於實例2(步驟A、B、C)及步驟1C之方式，自(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(實例11A)及苯基溴化鎂製備標題化合物，得到無色膠狀物。MS：(MH)+ 420.5。
實例17
2-[(S)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-5,5-二苯基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺
以類似於實例1(步驟D、E)之方式，自[(S)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-5,5-二苯基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯(實例16)製備標題化合物，得到白色發泡體。MS：(MH)+ 391.5。
實例18
(S)-2-(4,4-雙(4-氟苯基)-2-側氧基-5-苯基咪唑啶-1-基)乙醯胺
A)(S)-1-(2,2-雙(4-氟苯基)-2-羥基-1-苯基乙基)-3-(2,4-二甲氧基苯甲基)脲
向(S)-2-胺基-1,1-雙(4-氟苯基)-2-苯基乙醇(實例1A)(0.75g,2.3mmol)含於二氯甲烷(10ml)之溶液中添加1-(異氰醯基甲基)-2,4-二甲氧基苯(0.53g,2.8mmol)，並攪拌該反應1小時。然後將該混合物吸附於矽膠上，並藉由急驟管柱層析(溶離液梯度EtOAc：n-Hept 1：9-1：1)純化，得到無色結晶固體之標題化合物(0.89g,75%)。MS：(MH)+ 518.5。
B)(S)-4,4-雙(4-氟苯基)-5-苯基咪唑啶-2-酮
向密封管中之(S)-1-(2,2-雙(4-氟苯基)-2-羥基-1-苯基乙基)-3-(2,4-二甲氧基苯甲基)脲(0.89g,1.7mmol)含於二氯甲烷(5ml)之懸浮液中添加三氟化硼乙醚(0.4ml,3.4mmol)，並將該混合物加熱至50℃，持續3小時。然後以二氯甲烷稀釋該反應，並以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離液EtOAc：n-Hept 梯度1：1-1：0)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(0.48g,80%)。MS：(MH)+ 351.2。
C)(S)-2-(4,4-雙(4-氟苯基)-2-側氧基-5-苯基咪唑啶-1-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)乙醯胺
向2-氯-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)乙醯胺(0.17g.0.4mmol，由2-氯乙酸酐及雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺反應製得，MS：(MH,Cl)+ 394.1)及(S)-4,4-雙(4-氟苯基)-5-苯基咪唑啶-2-酮(0.1g,0.3mmol)含於無水THF(3ml)之冰冷溶液中添加氫化鈉(0.03g，含於礦物油中之60%懸浮液，0.6mmol)，並在0℃下攪拌該反應1小時，及在環境溫度下攪拌1小時。然後以乙酸乙酯稀釋該反應，以1N HCl、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離液EtOAc：MeOH梯度1：0-1：9)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(0.2g,50%)。MS：(MH)+ 708.6。
D)(S)-2-(4,4-雙(4-氟苯基)-2-側氧基-5-苯基咪唑啶-1-基)乙醯胺
向(S)-2-(4,4-雙(4-氟苯基)-2-側氧基-5-苯基咪唑啶-1-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)乙醯胺(0.1g,0.1mmol)含於二氯甲烷(2ml)之溶液中添加三氟化硼乙醚(0.04ml,0.3mmol)，並攪拌該混合物6小時。添加更多三氟化硼乙醚(0.04ml,0.3mmol)，並攪拌該混合物一夜，然後以二氯甲烷稀釋該反應，以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈無色固體之標題化合物(0.02g,33%)。MS：(MH)+ 408.3。
實例19
2-[(S)-4-(2-氯-苯基)-5,5-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺
A)(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯
以類似於實例4A之方式，自(S)-2-胺基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯製備標題化合物，得到淡棕色膠狀物。MS：(MH-Boc,Cl)+ 200.2。
B)[5,5-雙-(4-氟-苯基)-4-(2-氯-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
以類似於實例2之方式，自2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯及(4-氟苯基)溴化鎂製備標題化合物，得到結晶固體。MS：(MH)+ 456.2。
實例20
2-[(S)-5,5-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-4-鄰甲苯基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺
A)(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-鄰甲苯基乙酸甲酯
以類似於實例4A之方式，自2-胺基-2-鄰甲苯基乙酸甲酯鹽酸鹽 製備標題化合物，得到淡黃色膠狀物。MS：(MH-Boc)+ 180.2。
B)[5,5-雙-(4-氟-苯基)-4-(2-氯-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
以類似於實例2之方式，自2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-鄰甲苯基乙酸甲酯及(4-氟苯基)溴化鎂製備標題化合物，得到結晶固體。利用Chiralpak® AD管柱(溶離液異丙醇：正庚烷1：9)進行對掌性分離，得到呈白色固體之所需的(-)異構體。MS：(MH)+ 423.5。
實例21
(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)乙酸甲酯
以類似於步驟10 C之方式，自(S)-4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮(實例10 B)及溴乙酸甲酯製備標題化合物，得到無色膠狀物。MS：(MH)+ 442.3。
實例22
(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)-N-甲基乙醯胺
A)[5,5-雙-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸
以類似於步驟1D之方式，自[5,5-雙-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯(實例10)製備標題化合物，得到白色發泡體。MS：(MH)+ 428.4。
B)(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)-N-甲基乙醯胺
向[5,5-雙-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸(50mg,0.10mmol)及2-(1H-苯并三唑1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(41mg,0.13mmol)含於二甲基甲醯胺(0.5ml)之溶液中先後添加二-異丙基乙胺(0.1ml,0.59mmol)及甲胺鹽酸鹽(9mg,0.13mmol)。在室溫下攪拌該混合物1小時，此後將該反應傾倒於1N鹽酸上，並以乙酸乙酯萃取。以鹽水清洗有機相，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離液EtOAc：正庚烷梯度0：1-1：1)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(23mg,45%)。MS：(MH)+ 441.5。
實例23
(S)-N-乙基-2-(4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)乙醯胺
以類似於實例22之方式，自[5,5-雙-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2- 側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸(實例22A)及乙胺鹽酸鹽製備標題化合物，得到無色膠狀物。MS：(MH)+ 455.5。
實例24
[(S)-5,5-雙-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙腈
在氬氣下向(S)-4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮(0.035g,0.09mmol)(實例10B)及3-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(0.015g,0.12mmol)含於THF之混合物中添加氫化鈉(0.008g，含於礦物油中之60%懸浮液，0.19mmol)並攪拌該反應24小時。此後，以Amberlite® IR120樹脂中和該混合物，經過濾與濃縮。自20% EtOAc/正庚烷中再結晶純化，得到呈白色晶體之標題產物。MS：(MH)+ 408.1。
實例25
(S)-3-((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮
A)(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)乙 醯肼
向[5,5-雙-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯(0.17g,0.36mmol，實例10)含於乙醇(3ml)之溶液中添加單水合肼(0.18ml,3.62mmol)，並將該混合物加熱至80℃，持續2小時。然後將該混合物蒸發至乾燥，得到呈無色發泡體之標題化合物(0.16g,100%)。MS：(MH)+ 442.3。
B)(S)-3-((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮
向(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)乙醯肼(0.05g,0.1mmol)含於NMP(0.6ml)之溶液中添加甲亞胺乙酯鹽酸鹽(0.06g,0.6mmol)，並在微波中將該混合物加熱至200℃，持續15分鐘。然後以乙酸乙酯稀釋該反應，以水、鹽水反覆清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離液EtOAc：正庚烷梯度4：6-7：3)純化，得到呈結晶固體之標題化合物(8mg,15%)。MS：(MH)+ 451.3。
實例26
2-(5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基-4-(吡啶3-基)噁唑啶-3-基)乙酸乙酯
A)2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(吡啶3-基)乙酸乙酯
以類似於實例4A之方式，自2-胺基-2-(吡啶3-基)乙酸乙酯製備標題化合物，得到無色結晶固體。MS：(MH)+ 284.1。
B)2-(5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基-4-(吡啶3-基)噁唑啶-3-基)乙酸乙酯
先後以類似於實例1(步驟A、B、C)及實例1步驟C之方式，自2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(吡啶3-基)乙酸乙酯及(4-氟苯基)溴化鎂製備標題化合物，得到橙色發泡體。MS：(MH)+ 439.4。
實例27
2-(5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基-4-(吡啶3-基)噁唑啶-3-基)乙醯胺
以類似於實例1(步驟D、E)之方式，自2-(5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基-4-(吡啶3-基)噁唑啶-3-基)乙酸乙酯(實例26)製備標題化合物，得到白色發泡體。MS：(MH)+ 410.4。
實例28
(S)-2-(5,5-雙(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-4-苯基噁唑啶-3-基)乙醯胺
A)(S)-2,2-雙(3,4-二氟苯基)-2-羥基-1-苯基乙基胺基甲酸乙酯
以類似於實例2A之方式，自(S)-2-(乙氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸甲酯及自1,2-二氟-4-碘苯製備之格林納試劑製備得到呈白色發泡體之 標題化合物。MS：(M-OH)+ 416。
B)(S)-5,5-雙(3,4-二氟苯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮
向(S)-2,2-雙(3,4-二氟苯基)-2-羥基-1-苯基乙基胺基甲酸乙酯(1.5g,3.5mmol)含於EtOH之溶液中添加第三丁酸鉀(0.4g,3.5mmol)，並在80℃下攪拌該反應混合物30分鐘。然後以Amberlite® IR120樹脂酸化該反應，過濾及濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(1.2g,89%)。MS：(M-H)- 386.5。
C)(S)-2-(5,5-雙(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-4-苯基噁唑啶-3-基)乙醯胺
以類似於實例1(步驟C、D、E)之方式，自(S)-5,5-雙(3,4-二氟苯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮製備標題化合物，得到白色發泡體。MS：(MH)+ 445.3。
實例29
2-[(S)-5,5-雙-(3-氯-苯基)-2-側氧基-4-苯基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺
以類似於實例28之方式，自(S)-2-(乙氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸甲酯及(3-氯苯基)溴化鎂製備標題化合物，得到白色固體。MS：(MH,2Cl)+ 441.3。
實例30
2-(5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基-4-(吡啶-2-基)噁唑啶-3-基)乙醯胺
以類似於實例27之方式，自2-胺基-2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯製備標題化合物，得到無色膠狀物。MS：(MH)+ 410.5。
實例31
[(4RS,5SR)-5-(4-氟-苯基)-2-側氧基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
A)(4-氟苯基)(2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇
在-78℃下向2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二噻烷(2.00g,7.57mmol,J.Organometallic Chem. 2000,220)含於THF(40mL)之溶液中添加正丁基鋰(5.2mL,8.32mmol,1.6M己烷溶液)。在-78℃下攪拌2小時，然後添加4-氟苯甲醛(0.85mL,7.8mmol)含於THF(6mL)之溶液。在-78℃下攪拌該混合物1小時，然後讓其回溫至環境溫度。然後將其傾倒於飽和氯化銨溶液上。以EtOAc萃取該混合物。以鹽水清洗合併的有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離液EtOAc：正庚烷梯度0：1-3：7)純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物(2.70g, 92%)。MS：(M+ NH4)+ 406.3。
B)2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮
向(4-氟苯基)(2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二噻烷-2-基)甲醇(2.67g,6.9mmol)含於乙腈(12mL)及水(2mL)之溶液中滴加[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(4.43g,10.3mmol)含於乙腈(8mL)之溶液。在環境溫度攪拌該反應1小時，然後小心地傾倒於飽和碳酸氫鈉溶液上。以EtOAc萃取該混合物。以鹽水清洗合併的有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離液EtOAc：正庚烷梯度0：1-4：6)純化，得到呈無色油之標題化合物(0.5g,25%)。MS：(M-H)- 297.2。
C)(2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮O-芐基肟
向2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮(487mg,1.6mmol)及O-苄基羥胺鹽酸鹽(287mg,1.8mmol)含於THF(7mL)及水(3mL)之溶液中添加乙酸鈉(147mg,1.8mmol)。將該反應加熱至回流，持續12小時，然後冷卻，並分配於EtOAc與水之間。反覆以EtOAc萃取該混合物，並以鹽水清洗合併的有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離液EtOAc：正庚烷梯度0：1-3：7)純化，得到呈無色油之標題化合物(603mg,92%)。MS：(M+H)+ 404.3。
D)(1SR,2RR)-2-胺基-1-(4-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇
向(2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮O-芐基肟(200mg,0.5mmol)含於甲醇(5mL)之溶液中添加10% Pd/C。在氫氣(氣球)之1大氣壓下攪拌該混合物16小時，然後通過Hyflo過濾，並濃縮，得到呈無色油之標題化合物(111mg,75%)。MS：(M+H)+ 300.2。
E)[(4RS,5SR)-5-(4-氟-苯基)-2-側氧基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
以類似於實例1(步驟B、C)之方式，自(1SR,2RR)-2-胺基-1-(4-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇製備標題化合物。MS：(M+H)+ 412.3。
實例32
[(4RS,5SR)-4-(4-氟-苯基)-2-側氧基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
A)1-(4-氟苯基)-2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(4-氟苯基)乙酸(14.5g,54mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(8.4g,86mmol)、N-甲基嗎啉(9.5mL,86mmol)及二甲基胺基吡啶(0.7g,5mmol)含於二氯甲烷(150mL)及二甲基甲醯胺(32mL)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(12.4g,5mmol)。使該反應回溫至室溫，並攪拌2小時，然後傾倒於冷的1N鹽酸上，並以EtOAc萃取。以水、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(14.5g,99%)。MS：(M+H)+ 313.4。
B)1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯
將3-碘三氟甲苯(2.3mL,16mmol)滴加至異丙基氯化鎂-氯化鋰(12.3mL,16mmol,1.3M THF溶液)中，使用水浴將溫度維持在低於40℃。30分鐘後，在0℃下添加至1-(4-氟苯基)-2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯(2.00g,6.4mmol)含於THF(26mL)之 溶液中。在0℃下攪拌該反應15分鐘，及在室溫下攪拌1小時，然後傾倒於飽和氯化銨溶液上，並以EtOAc萃取。使用鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離液EtOAc：正庚烷梯度0：1-1：1)純化，得到呈白色固體之標題化合物(2.42g,95%)。MS：(M-H)- 396.4。
C)(1RS,2SR)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯
向1-(4-氟苯基)-2-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯(2.4g,6.0mmol)含於甲醇(40mL)之溶液中添加硼氫化鈉(248mg,6.6mmol)，從而鼓起氣泡。在室溫下攪拌混合物30分鐘。將該混合物傾倒於水上，並攪拌10分鐘，然後過濾，以水清洗並乾燥，得到呈白色固體之產物(2.23g 95%)。MS：(M-H)- 398.5。
D)(1SR,2RS)-2-胺基-2-(4-氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇
向(1RS,2SR)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯(2.2g,5.6mmol)含於二氯甲烷(35mL)之懸浮液中添加三氟乙酸(4.8mL,62.5mmol)。在室溫下攪拌該混合物90分鐘，然後小心地傾倒於飽和碳酸氫鈉溶液上，並以二氯甲烷萃取。使用鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到呈無色膠狀物之標題產物(1.8g,100%)。MS：(M+H)+ 300.4。
E)(4RS,5SR)-4-(4-氟苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑啶-2-酮
將(1SR,2RS)-2-胺基-2-(4-氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇(1.7g,5.7mmol)及三乙胺(2.4mL,16.9mmol)含於二氯甲烷(45mL)之溶液冷卻至0℃。然後添加含於二氯甲烷(5mL)之雙光氣(375μL,3.1mmol)。在0℃下攪拌該反應30分鐘，然後分配於1M鹽酸與二氯甲烷之間。使用鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟管柱層析(溶離液EtOAc：正庚烷梯度0：1-1：0)純化，得到呈白色固體之標 題化合物(1.4g,77%)。MS：(M+H)+ 326.4。
F)[(4RS,5SR)-4-(4-氟-苯基)-2-側氧基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
以類似於實例1步驟C之方式，自(4RS,5SR)-4-(4-氟苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑啶-2-酮製備標題化合物。
MS：(M+H)+ 412.2。
實例33
(4RS,5SR)-2-側氧基-4,5-雙-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
以類似於實例31之方式，自2-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二噻烷及3-(三氟甲基)苯甲醛製備標題化合物。
MS：(M+H)+ 462.0。
實例34
(4RS,5SR)-2-側氧基-4,5-雙-(4-氟苯基)-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
以類似於實例31之方式，自2-(4-氟苯基)-1,3-二噻烷及4-氟苯甲 醛製備標題化合物。MS：(M+H)+ 362.2。
實例35
[(S)-4-第三丁基-5,5-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯
以類似於實例4之方式，自(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸甲酯鹽酸鹽製備標題化合物。MS：(M+H)+ 417.4。
實例36
2-((4RS,5SR)-4-(4-氟苯基)-2-側氧基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑啶-3-基)-N-甲基乙醯胺
以類似於實例22之方式，自[(4RS,5SR)-4-(4-氟-苯基)-2-側氧基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯(實例32E)製備標題化合物。MS：(M+H)+ 397.4。
實例37
N-乙基-2-((4RS,5SR)-4-(4-氟苯基)-2-側氧基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑啶-3-基)乙醯胺
以類似於實例23之方式，自[(4RS,5SR)-4-(4-氟-苯基)-2-側氧基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯(實例32E)製備標題化合物。MS：(M+H)+ 411.4。
實例38
2-((4RS,5SR)-4-(4-氟苯基)-2-側氧基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑啶-3-基)乙腈
以類似於實例24之方式，自[(4RS,5SR)-4-(4-氟-苯基)-2-側氧基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯(實例32E)製備標題化合物。MS：(M+H)+ 365.4。
實例39
(4RS,5SR)-4-(4-氟苯基)-3-(噁唑-2-基甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑啶-2-酮
以類似於實例24之方式，自[(4RS,5SR)-4-(4-氟-苯基)-2-側氧基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯(實例32E)及2-(氯甲基)噁唑製備標題化合物。MS：(M+H)+ 407.5。
實例40
((4RS,5SR)-4-(4-氟苯基)-3-((4-甲基噁唑-2-基)甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑啶-2-酮
以類似於實例24之方式，自[(4RS,5SR)-4-(4-氟-苯基)-2-側氧基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑啶-3-基]-乙酸乙酯(實例32E)及2-(氯甲基)-5-甲基噁唑製備標題化合物。MS：(M+H)+ 421.4。
KCa3.1通道阻斷分析；
鉈流入量分析法
以自Evotec得到並維持在MEM-α培養基中之過度表現KCa3.1之 CHOK1細胞進行鉈流入量分析法，該培養基補充有10%胎牛血清、100U/ml盤尼西林(penicillin)/100mg/ml鏈黴素(streptomycin)及250μg/ml G418。
使用補充有10%胎牛血清、2mM穀胺醯胺、100U/ml盤尼西林/100mg/ml鏈黴素之F12/漢氏(Ham’s)培養基繼代培養CHOK1野生型細胞。所有細胞均培養在T175燒瓶中。
在分析日之前，利用標準胰蛋白酶消化，自培養瓶收集細胞。計算細胞數，調整密度，並依7500個細胞/50μl/孔分配於已塗覆聚D-離胺酸的384-孔板中，將分析板培養在37℃ CO2培養箱中一夜。
第二天，移除生長培養基，隨後添加25ul/孔之含於基於葡萄糖酸鹽之分析緩衝液(135mM葡萄糖酸鈉、2.5mM葡萄糖酸鉀、2mM CaNO3、1mM MgNO3、10mM HEPES(酸)、5mM葡萄糖，pH調整為7.4)之FluxORTM(Invitrogen)加樣染料。分析板在37℃下培育1小時。然後以含有丙磺舒之葡萄糖酸鹽分析緩衝液替換該加樣染料。
將稀釋於葡萄糖酸鹽緩衝液中之化合物轉移至分析板(25μl/孔)中，隨後在室溫下培育20分鐘。然後將該等分析板轉移至螢光成像板讀取器(FLIPR)，捕捉二十秒讀出基線，隨後添加25μl/孔之通道活化溶液至葡萄糖酸鹽緩衝液中(針對KCa3.1細胞使用使用鉈(3.3mM)/離子黴素(ionomycin)(1μM)，且針對野生型則僅使用離子黴素)，然後再監測螢光90秒。
本發明化合物I在鉈分析法中，針對鉈流入量之IC50值為10nM至20μM，較佳10nM至1μM。下表顯示一些選定的本發明化合物之測量值。
電生理學膜片鉗
在ChanTest Corporation,14656 Neo Parkway,Cleveland,Ohio，利用PatchXpress®(Model 7000A,Molecular Devices,Union City CA)，在過度表現h KCa3.1之CHO細胞上測試化合物。
本發明化合物I在膜片鉗分析法中，針對膜片鉗之IC50值為10nM至10μM，較佳10nM至1μM。下表顯示一些選定的本發明化合物之測量值。

Claims (27)

  1. 一種式(I)化合物或醫藥上可接受的鹽 其中X1為O或NH；n為介於1至4間之整數；R1為氫、氰基、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c、雜芳基或CH2OH；R1a為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基或雜芳基；R1b及R1c各自獨立為氫、C1-C6烷基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基、該苯基或該雜芳基係視情況經一或多個(特定言之，一至三個)獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基C1-C6烷基及鹵基C1-C6烷氧基；R2a為氫或C1-C6烷基；R2b為鹵基C1-C6烷基、C1-C6烷基、苯基或雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係視情況經一或多個(特定言之，經一個或兩個)獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、C1-C6烷基及鹵基C1-C6烷基；R3a及R3b各自獨立為氫、苯基或雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係視情況經一或多個(特定言之，一至三個)獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C6烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中X1為O。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中n為1或2，更特定言之，其中n為1。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1為氫、氰基、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c或1,2,4-三唑基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R1為氰基、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c或三唑基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R1為氰基、-C(O)R1a或-C(O)NR1bR1c。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R1為-C(O)R1a或-C(O)NR1bR1c。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R1a為氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，更特定言之，其中R1a為C1-C3烷氧基，最特定言之，其中R1a為甲氧基或乙氧基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R1b及R1c各自獨立為氫、C1-C3烷基、苯基或雜芳基，更特定言之，其中R1b及R1c各自獨立為氫或C1-C3烷基，最特定言之，其中R1b及R1c各自獨立為氫、甲基或乙基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R2a為氫。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R2b為全鹵基C1-C3烷基、C1-C3烷基、苯基或雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係視情況經一或多個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、C1-C3烷基及鹵基C1-C3烷基。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R2b為全鹵基C1-C3烷基、C1-C3烷基、苯基或吡啶基，其中該苯基或該吡啶基係視情況經一或兩個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基及鹵基C1-C3烷基。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R2b為苯基或吡啶基，其中該苯基 或該吡啶基係視情況經一或兩個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素及C1-C3烷基。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R2b為視情況經一或兩個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代之苯基：鹵素及C1-C3烷基。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中R2b為視情況經一或兩個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代之苯基：氯、氟及甲基。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中R3a及R3b各自獨立為氫、苯基或雜芳基，其中該苯基或該雜芳基係視情況經一或多個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C6烷基及鹵基C1-C6烷基。
  17. 如請求項1或2之化合物，其中R3a及R3b各自獨立為視情況經一或多個鹵素取代之苯基。
  18. 如請求項1或2之化合物，其中R3a及R3b各自獨立為視情況經一或多個(特定言之一至兩個)鹵素取代之苯基。
  19. 如請求項1或2之化合物，其中R3a及R3b係相同且係視情況經一或多個氯或氟取代之苯基。
  20. 如請求項1或2之化合物，其中R3a及R3b各自獨立為視情況經一至兩個氯或氟取代之苯基。
  21. 如請求項1或2之化合物，其中R3a及R3b二者均為經一個氟取代之苯基。
  22. 如請求項1或2之化合物，其係選自：-2-[(S)-4-(2,4-二氟-苯基)-5,5-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺；-2-[(S)-4,5,5-參-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺；-2-[(S)-5,5-雙-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺； -2-[(S)-4,5,5-參-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺；-2-[(S)-5,5-雙-(3-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺；-2-[(S)-4-(2-氟-苯基)-2-側氧基-5,5-二苯基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺；-2-[(S)-4-(2-氯-苯基)-5,5-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-乙醯胺；-(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)乙酸甲酯；-(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5,5-雙(4-氟苯基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)-N-甲基乙醯胺；-(S)-2-(5,5-雙(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-4-苯基噁唑啶-3-基)乙醯胺；及其醫藥上可接受的鹽。
  23. 如請求項1或2之化合物，其係用於治療或預防多囊性腎病、哮喘、腦水腫、發炎性腸病、移植排斥、動脈粥樣硬化、腎纖維化、癌症、再狹窄症。
  24. 如請求項1或2之化合物，其係用作治療活性物質。
  25. 如請求項22之化合物，其係用於治療或預防多囊性腎病。
  26. 一種醫藥組合物，其包含與至少一種醫藥上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑混和之如請求項1至22中任一項之化合物。
  27. 一種如請求項1至22中任一項之化合物之用途，其係用於製備供治療或預防多囊性腎病、哮喘、腦水腫、發炎性腸病、移植排斥、動脈粥樣硬化、腎纖維化、癌症、再狹窄症之藥劑。
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