KR20150075091A - 3,4-이치환된 옥사졸리디논 유도체 및 칼슘 활성화 칼륨 채널의 억제제로서 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00053

상기 식에서,
n, R1, R2a, R2b, R3a 및 R3b는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

3,4-이치환된 옥사졸리디논 유도체 및 칼슘 활성화 칼륨 채널의 억제제로서 이의 용도{3,4-DISUBSTITUTED OXAZOLIDINONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS INHIBITORS OF THE CALCIUM ACTIVATED POTASSIUM CHANNEL}
본 발명은 포유동물의 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 KCa3.1 억제제에 관한 것으로서, 이는 다양한 분비 및 세포 신호화 이벤트에 연관된 채널의 억제제이므로 예를 들어 다낭성 신장병의 치료 또는 예방에 적합하다.
화학식 I의 화합물은 KCa3.1(중간 전도성 칼슘 활성화 칼륨 채널, 달리 KCCN4, IK1, IKCA1, KCA4, SK4, hIKCa1, hKCa4, hSK4 및 가르도스(Gardos) 채널로 공지됨)의 차단제이다.
KCa3.1 채널은 조혈 유도 세포(즉, 적혈구, 혈소판, 림프구, 비만 세포 및 단핵구/대식 세포), 위장관, 폐, 내분비선 및 외분비선의 상피 조직; 뿐만 아니라 혈관 내피 세포, 섬유아 세포 및 증식하는 네오인티멀(neo-intimal) 혈관 평활근 세포에서 발견된다(문헌[H. Wulff Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2010, 3, 385]).
위장관의 상피 라이닝, 폐 상피, 유체 분비선의 관(즉, 침선, 누선, 췌장 및 전립선), 뿐만 아니라 계층화된 상피(피부, 각막, 구강 점막 및 요로 상피 포함)에 나타나는 KCa3.1 채널에 대해, KCa3.1 채널의 활성화는 염화물 분비 및 따라서 상피를 지나는 수분 수송을 용이하게 하는 칼륨 유동에 대한 경로를 제공한다. 이는 특히 cAMP-의존 염화물 분비가 낭종 확대 및 질병 진행의 핵심 동인으로 여겨지는 다낭성 신장병(PKD), 보다 특히 상염색체 우성 다낭성 신장병(ADPKD)의 치료에 관련이 있다. ADPKD의 MDCK 3-D 낭종 모델에서 KCa3.1 차단제 TRAM-34의 적용이 낭종 형성을 억제하는 것으로 나타났다(문헌[M. Albaqumi et al. Kidney International 2008, 74, 740]).
또한, 세포로부터 KCa3.1 채널을 통한 칼륨 이온의 손실은 음성 막 전위를 유지하는데 기여하여, 세포로 칼슘의 진입을 계속시키는데 도움을 준다. 세포내 Ca2+의 증가는 T-세포, 대식 세포 및 비만 세포에 의한 염증성 케모카인 및 시토카인의 생성에 필요하다. 세포내 Ca2 +의 증가는 또한, 많은 세포 유형의 증식에 대한 전제 조건이다. 나아가, Ca2 + 진입의 KCa3.1-매개 제어는 대식 세포(문헌[I. Chung et al. J. Neuroimmunol. 2002, 122, 40]), 소교 세포(문헌[T. Schilling et al. Eur.J. Neurosci. 2004, 19, 1496]), 혈관 평활근 세포(문헌[D. Tharp et al. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006, 291, H2493]) 및 비만 세포(문헌[G. Cruse et al. Thorax 2006, 61, 880])의 이동에 관여하는 것으로 나타났다.
KCa3.1 차단의 항염증성 효과는 류마티스성 관절염의 동물 모델(문헌[C Chou in IBC Assays and Celluclar Targets 2005 (CA, USA]) 및 인간(문헌[J. Wojtulewski et al Ann. Rheum. Dis. 1980, 39, 469]) 둘다에서 입증되었다. KCa3.1 차단제 세니카폭(Senicapoc)은 천식의 양 모델에서 알레르겐 시험-유발 기도 저항 및 과반응성을 감소시키는 것으로 나타났다(US 2010/0056637A1). 또한, KCa3.1 차단제는 신경보호적이어서, 래트에서 뇌부종 및 외상성 뇌손상의 경색 부피를 감소시키는 것으로 나타났다(문헌[F. Mauler et al. Eur. J. Neurosci. 2004, 20, 1761]). 인간 염증성 장질환(트라이니트로벤젠 설폰산-유발 대장염)의 모델에서 KCa3.1 차단제 TRAM-34로 마우스를 처리함은 증상의 중증도를 상당히 감소시켰다(문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 1541]). 또한, 만성 신장 이식 거부반응의 초기단계에서 Kv1.3 차단제와 조합된 KCa3.1 차단제 TRAM-34는 T-세포 및 대식 세포 침윤을 감소시키는 것으로 나타났다(문헌[I. Grgic Transplant. Proc. 2009, 41, 2601]).
KCa3.1 차단의 항증식성 효과는 다양한 동물 모델에서 입증되었다. 예를 들어 경동맥 기구 혈관 형성술을 받은 래트를 TRAM-34로 처리함은 네오인티멀 평활근 과형성을 상당히 감소시켰고(문헌[R. Kohler et al. Circulation 2003, 108, 1119]) 돼지의 돼지 관상동맥 과확장 모델에서 유사하였고(문헌[D. Tharp Thromb. Vasc. Biol. 2008, 28, 1084]), 이는 재협착증의 치료에 특히 관련된다. ApoE-/- 마우스에서 KCa3.1 차단은 평활근 세포 증식을 감소시킴으로써 죽상 경화증의 발달을 상당히 감소시켰다(문헌[K. Toyama et al. J. Clin. Invest. 2008, 118, 3025]). 일방적 요관 장애물 모델에서, KCa3.1 차단제 TRAM-34로 처리함은 섬유아 세포 증식을 예방함으로써 신장 섬유증을 상당히 감소시키는 것으로 나타났다(문헌[I. Grgic Proc. Natl. Acad. Sci.USA 2009, 106, 14518]).
또한, KCa3.1 차단은 인간 LNCaP 및 PC-3 전립선암 세포, 백혈병 HL-60 및 교아 세포종 Gl-15 세포, MCF-7 유방암 세포, BxPC-3 및 MIaPa Ca-2 췌장암 세포 및 HEC-1a 및 KLE 자궁 내막암 세포의 증식에 관련된 암의 다양한 형태의 발전에서 역할을 하는 것으로 나타났다(문헌[C. Chou et al. Expert. Rev. Mol. Diagn. 2008, 8, 179]). KCa3.1 차단제 클로트리마졸은 인간 흑색종으로 접종한 중증 복합형 면역결핍증 마우스에서 전이의 수(문헌[L. Benzaquen Nat. Med. 1995, 1, 534]) 및 인간 자궁 내막암 세포를 주입한 누드 마우스의 종양의 느려진 성장(문헌[Z. Wang et al. Oncogene 2007, 26, 5107])을 둘다 감소시키는 것으로 나타났다.
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X1은 O 또는 NH이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R1은 수소, 시아노, -C(O)R1a, -C(O)NR1bR1c, 헤테로아릴 또는 CH2OH이고;
R1a는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 C1-C6 알킬, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알킬 및 할로C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R2a는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R2b는 할로C1-C6알킬, C1-C6 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬 및 할로C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬 및 할로C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
본원은 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 다낭성 신장병의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학적 제제, 및 상기 약학적 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어는 하기에 주어진 의미를 가진다:
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 특히 클로로 또는 플루오로, 보다 특히 플루오로를 의미한다.
"하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
"(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 탄화수소 분지쇄 또는 직쇄, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 나타낸다.
"(C1-C6)알콕시"는 Ra가 본원에 정의된 (C1-C6)알킬 잔기인 화학식 -ORa의 잔기를 의미한다. (C1-C6)알콕시 잔기의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
용어 "퍼할로(C1-C3)알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 상기에 정의된 (C1-C3)알킬 기를 의미한다. 보다 특히 "(C1-C3)퍼할로알킬"은 (C1-C3)퍼플루오로알킬이고, 가장 바람직하게 트라이플루오로메틸이다.
"할로-(C1-C6)알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자, 특히 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 상기에 정의된 알킬을 나타낸다. 보다 특히 할로-(C1-C6)알킬은 클로로- 및 플루오로-(C1-C6)알킬이다. 일부 특정 실시양태에서, 할로-(C1-C6)알킬은 퍼할로(C1-C3)알킬, 예컨대 트라이플루오로메틸을 나타낸다.
"할로-(C1-C6)알콕시"는 1개 이상의 할로겐 원자, 특히 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 상기에 정의된 알콕시를 나타낸다. 보다 특히 할로-(C1-C6)알콕시는 클로로- 및 플루오로-(C1-C6)알콕시이다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S(바람직하게 N 또는 O)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리원자는 C인 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 일환형 또는 이환형 잔기를 의미하되, 헤테로아릴 잔기의 부착점은 방향족 고리 상에 존재할 것이다. 보다 구체적으로 용어 헤테로아릴은 비제한적으로 피리딘일, 퓨란일, 티엔일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딘일, 벤조퓨란일, 테트라하이드로벤조퓨란일, 이소벤조퓨란일, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀린일, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴 또는 벤조티엔일, 이미다조[1,2-a]-피리딘일, 이미다조[2,1-b]티아졸릴 및 이의 유도체를 포함한다. 가장 특히 "헤테로아릴"은 피리딘일, 옥사졸릴 또는 트라이아졸릴(보다 특히 1,2,4-트라이아졸릴)을 나타낸다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 연속적으로 개시된 사건 또는 상황이 필요하지는 않지만 일어날 수 있음을 의미하고, 이러한 기술은 사건 또는 상황이 일어난 예 및 일어나지 않은 예를 포함한다. 예를 들어, "알킬 기로 임의적으로 치환된 아릴 기"는 알킬이 필요하지는 않지만 존재할 수 있음을 의미하며, 이러한 서술은 아릴 기가 알킬 기로 치환된 상황 및 아릴 기가 알킬 기로 치환되지 않은 상황을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고 달리 생물학적으로 바람직한 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 수의과 사용뿐만 아니라 인간 약학적 사용을 위해 허용되는 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 부형제"는 하나의 부형제 및 하나 초과의 부형제 둘다를 포함한다. 이러한 염은 하기를 포함한다: (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성된 산부가 염; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 시남산, 만달산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등으로 형성된 산부가 염; 또는 (2) 모화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체된 경우 형성된 염; 또는 모화합물에 존재하는 산성 양성자가 유기염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위결합한 경우 형성된 염.
용어 "독립적으로"는 동일한 화합물 내의 동일하거나 상이한 정의를 가지는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 하나의 예에서 변수가 적용됨을 지시하기 위해 본원에 사용된다.
특히, 정의가 상기에 제공된 용어는 실시예에 구체적으로 예시된 것이다.
동일한 분자식을 가지나 성질, 또는 원자의 결합의 순서 또는 공간내 원자의 배열이 다른 화합물을 "이성질체"라고 칭한다. 공간내 원자의 배열이 다른 화합물을 "입체이성질체"라고 칭한다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 칭하고, 서로 겹쳐지지 않는 거울상 이미지인 입체이성질체를 "거울상이성질체"라고 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 가지는 경우, 예를 들어 탄소 원자가 4개의 상이한 기와 결합된 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배열에 의해 특징될 수 있고, 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 R- 및 S-순서 규칙 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 개시되고 우회전성 또는 좌회전성으로 표시된다(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로 표시). 키랄 화합물은 개개의 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미체 혼합물"이라고 칭한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있다. 달리 지시하지 않는한, 본원의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개개의 거울상이성질체 및 이의 혼합물, 라세미체 또는 다른 것, 뿐만 아니라 개개의 에피머 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 방법 및 입체이성질체의 분리 방법은 당분야에 주지되어 있다(문헌[discussion in Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992] 참조)
특정 화합물은 호변이성질성을 나타낼 수 있다. 호변이성질체 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로 존재할 수 있다. 양성자성 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유결합된 수소 원자의 이동으로부터 야기된다. 호변이성질체는 일반적으로 평형으로 존재하고 개개의 호변이성질체의 단리를 시도하고, 일반적으로 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물에 부합하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자내 화학적 특성에 의존한다. 예를 들어, 많은 지방적 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서, 케토 형태가 우세한 반면; 페놀에서 에톨 형태가 우세하다. 통상적 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH-
Figure pct00002
-C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH-
Figure pct00003
-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-
Figure pct00004
-C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 마지막 2개는 특히 헤테로 아릴 및 헤테로환형 고리에서 통상적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 망라한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가진다. 본원에서 참고 물질은 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질로 제조된다. 약리학의 원리를 제시하는 표준 참고 작업은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법은 본 발명을 실행하는데 활용될 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법이 개시되어 있다. 달리 언급하지 않는 한, 하기 설명 및 실시예에서 참고 물질을 제조하는 물질, 시약 등은 상업적 공급원으로부터 수득가능하다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물을 제공한다:
[화학식 I']
Figure pct00005
상기 식에서,
R1, R2a, R2b, R3a 및 R3b는 본원에 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I"의 화합물을 제공한다:
[화학식 I"]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1, R2a, R2b, R3a 및 R3b는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 X1이 O인, 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 n이 1 또는 2인, 보다 특히 n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소, 시아노, -C(O)R1a, -C(O)NR1bR1c 또는 헤테로아릴인, 특히 R1이 수소, 시아노, -C(O)R1a, -C(O)NR1bR1c 또는 트라이아졸릴(보다 특히 1,2,4-트라이아졸릴)인, 보다 특히 R1이 시아노, -C(O)R1a, -C(O)NR1bR1c 또는 트라이아졸릴(보다 특히 1,2,4-트라이아졸릴)인, 보다 더 특히 R1이 시아노, -C(O)R1a 또는 -C(O)NR1bR1c인, 가장 특히 R1이 -C(O)R1a 또는 -C(O)NR1bR1c인, 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R1a가 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시인, 보다 특히 R1a가 C1-C3 알콕시인, 가장 특히 R1a가 메톡시 또는 에톡시인, 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R1b 및 R1c가 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴, 보다 특히 R1b 및 R1c가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬인, 가장 특히 R1b 및 R1c가 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸인, 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2a가 수소인, 본원에 개시된 화학식 I 또는 I'의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2b가 퍼할로C1-C3알킬, C1-C3 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 하이드록시, 할로겐, C1-C3 알킬 및 할로C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 본원에 개시된 화학식 I 또는 I'의 화합물을 제공한다.
또다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 R2b가 퍼할로C1-C3알킬, C1-C3 알킬, 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 페닐 또는 상기 피리딘일은 할로겐, C1-C3 알킬 및 할로C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 특히 R2b가 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 페닐 또는 상기 피리딘일은 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2b가 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐인, 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2b가 클로로, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐인, 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 1개 이상, 특히1 또는 2개의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐인, 특히 R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 1 또는 2개의 클로로 또는 플루오로로 임의적으로 치환된 페닐인, 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R3a 및 R3b가 동일하고, 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 클로로 또는 플루오로로 임의적으로 치환된 페닐인, 보다 특히 R3a 및 R3b 둘다가 1개의 플루오로로 치환된 페닐인, 가장 특히 R3a 및 R3b 둘다가 1개의 플루오로로 파라치환된 페닐인, 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물을 제공한다.
보다 특정한 실시양태에서, 본 발명은 X1이 O이고, R1이 -C(O)NR1bR1c이고, R1b 및 R1c가 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, R2a가 수소이고, R2b가 퍼할로C1-C3알킬, C1-C3 알킬, 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 페닐 또는 상기 피리딘일은 할로겐, C1-C3 알킬 및 할로C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐인, 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 II"의 화합물을 제공한다.
보다 특히, 본 발명은 X1이 O이고, R1이 -C(O)NR1bR1c이고, R1b 및 R1c가 수소이고, R2a가 수소이고, R2b가 클로로, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이고, R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 1개 이상 특히 1 또는 2개의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐인, 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 II"의 화합물을 제공한다.
보다 특히, 본 발명은 X1이 O이고, R1이 -C(O)NR1bR1c이고, R1b 및 R1c가 수소이고, R2a가 수소이고, R2b가 클로로, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이고, R3a 및 R3b가 1개의 플루오로로 치환된 페닐인, 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 II"의 화합물을 제공한다.
보다 특히, 본 발명은 X1이 O이고, R1이 -C(O)NR1bR1c이고, R1b 및 R1c가 수소이고, R2a가 수소이고, R2b가 클로로, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이고, R3a 및 R3b가 플루오로로 파라치환된 페닐인, 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 II"의 화합물을 제공한다.
본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 특정 예는 하기로부터 선택된다:
2-[(S)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드;
2-[(S)-4,5,5-트리스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드;
2-[(S)-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드;
2-[(S)-4,5,5-트리스-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드;
2-[(S)-5,5-비스-(3-플루오로-페닐)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드;
2-[(S)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-5,5-다이페닐-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드;
2-[(S)-4-(2-클로로-페닐)-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드;
(S)-메틸 2-(4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)아세테이트;
(S)-2-(4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(5,5-비스(3,4-다이플루오로페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)아세트아미드; 및
이의 약학적으로 허용되는 염.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 II"의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 다낭성 신장병, 천식, 뇌부종, 염증성 장질환, 이식 거부반응, 죽상 경화증, 신장 섬유증, 암 또는 재협착증의 치료용 또는 예방용 화학식 I, I' 또는 II"의 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 다낭성 신장병의 치료용 또는 예방용 화학식 I, I' 또는 II"의 화합물을 제공한다.
본 발명에 따라, 암은 특히 흑색종, 백혈병, 유방암, 췌장암 및 자궁 내막암을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 다낭성 신장병, 천식, 뇌부종, 염증성 장질환, 이식 거부반응, 죽상 경화증, 신장 섬유증, 암 또는 재협착증의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물의 용도를 제공한다.
한 양상에서, 본원은 KCa3.1 관련 장애를 가진 개체에서 KCa3.1 장애의 치료 방법을 제공하되, 상기 방법은 임의의 상기 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 다낭성 신장병, 천식, 뇌부종, 염증성 장질환, 이식 거부반응, 죽상 경화증, 신장 섬유증, 암 또는 재협착증의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 다낭성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
특히 KCa3.1 장애 또는 KCa3.1 관련 질병은 다낭성 신장병, 천식, 뇌부종, 염증성 장질환, 이식 거부반응, 죽상 경화증, 신장 섬유증, 암 또는 재협착증이다.
한 양상에서, 본원은 상기 실시양태 중 임의의 하나의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 KCa3.1에 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물의 용도를 제공한다.
조성물은 양호한 의료 행위에 부합하는 방식으로 제형화, 투약 및 투여된다. 이러한 맥락에 있어서 고려 요인은 치료될 특정 장애, 치료 받을 특정 포유동물, 개개의 환자의 임상적 조건, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여의 방법, 투여의 일정 및 개업의에게 공지된 다른 요인을 포함한다. 예를 들어, 이러한 양은 정상적 세포, 또는 전체적 포유동물에게 독성인 양 미만일 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질내, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 경막내 및 경막외, 및 비강내, 및 국소 치료의 필요에 따라, 병소내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단으로 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 종래의 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 유화액, 배취 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 종래의 약학적 제제 구성성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌킹제 및 추가적 활성 제제를 함유할 수 있다.
전형적 제형은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 당업자에게 주지되어 예를 들어 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipeints. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 개시되어 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 향낭, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 방부제, 정제 분해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 고체로 미세하게 분할되고, 이는 미세하게 분할된 활성 구성성분과의 혼합물이다. 정제에서, 활성 구성성분은 일반적으로 적합한 비율의 필요한 결합력을 가지는 담체와 혼합되고 바람직한 모양 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게 약 1 내지 약 70 %의 활성 화합물을 포함한다. 적합한 담체는 비제한적으로 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스 나트륨 카르복시메틸세룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다.
투여량은 광범위하게 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개개의 요구조건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 바람직하게 예를 들어 동일한 양으로 이루어질 수 있는 1 내지 3개의 개개의 투여량으로 분할된 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 20 mg, 바람직하게 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 4 mg(예를 들어 한 사람 당 약 300 mg)의 일일 투여량이 적절할 수 있다. 그러나, 지시된 경우, 본원에 주어진 상한치는 초과될 수 있음이 분명할 것이다.
따라서, 한 실시양태는 본원에 개시된 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 추가적 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체와 함께 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
또다른 실시양태는 KCa3.1 관련 질병의 치료용 본원에 개시된 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 또다른 실시양태는 KCa3.1 관련 질병의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 제조를 제공한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식에 나타냈다. 반응 및 생성된 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 반응시 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 이러한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 본원에 개시되거나 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 또는 결정화로 분리될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있거나 당업자에게 공지된 일반적 합성 기술 및 절차의 사용에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조에 적합한 반응식을 하기 반응식 1에 간략히 나타냈다. 하기 과정의 설명에 사용된 치환기 및 지수는 본원에 주어진 의미를 가진다. 추가적 예시를 하기에 상세히 나타낸 구체적 실시예에서 찾아볼 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00007
상기 반응식 1에서, R1, R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
일반적 합성 절차
에스테르(1)는 상업적으로 입수가능하거나 상업적으로 입수가능한 아미노산으로부터 공지된 방법으로 용이하게 제조될 수 있다(R4는 전형적으로 (C1-C6) 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸임). 화합물(1)을 과량의 그리냐르(Grignard) 시약(상업적으로 입수가능하거나 상응하는 할라이드로부터 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 환류하는 THF 중에서 마그네슘 금속으로 처리하거나 THF 중에서 감소된 온도, 예를 들어 0 내지 10 ℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착체와 교환 반응시켜 제조함)과 직접 반응시켜 기 R3a 및 R3b를 도입시켜 아미노알코올(2)을 수득한다. 이어서, 화합물(2)을 옥사졸리딘온(3)으로 고리화함은 포스겐 또는 포스겐 등가물(예를 들어 다이포스겐 또는 트라이포스겐)을 사용하여 아민 염기(예를 들어 트라이에틸아민)의 존재하에 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 감소된 온도(0 ℃ 이하)에서 수행할 수 있거나, 1,1'-카르본일다이이미다졸을 사용하여 동일한 용매 중에서 수행할 수 있다. 또는, R5가 C1-C6 알킬인 화합물(3)은 먼저 공지된 방법으로 화합물(1)의 아민 작용기를 카르바메이트 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르본일, 에톡시카르본일로 보호함으로써 화합물(5)을 수득하고, 과량의 그리냐르 시약과 후속 반응시켜 보호된 아미노-알코올(6)을 수득하여 제조될 수 있다. R5가 tert-부틸인 경우, 산성 탈보호(예를 들어 다이옥산 중 4 N 염산, 또는 순수한 트라이플루오로아세트산 다이클로로메탄 용액 중의 트라이플루오로아세트산)로 화합물(2)을 수득한다. R5가 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸인 경우, 화합물(6)을 극성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 실온에서 또는 예를 들어 80 ℃로 가열하면서 화학양론적 양의 강염기, 예를 들어 칼륨 tert-부틸레이트로 처리하여 옥사졸리딘온(3)을 수득한다. 이어서, 옥사졸리딘온(3)을 탈양성자화 및 알킬화 기를 사용한 후속 반응에 의해 유도체합성한다. 예를 들어, 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서 주위 온도 또는 감소된 온도, 예를 들어 0 ℃에서 강염기(예를 들어 수소화 나트륨)로 탈양성자화하여 헤테로아릴 알킬할라이드와 반응시켜 생성물(4)을 수득할 수 있거나, 동일한 조건하에 할로알킬아세테이트 유도체와 반응시켜 에스테르(7; R1a는 (C1-C6)알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시임)를 수득할 수 있다. 이어서, 상기 에스테르를 공지된 방법을 사용하여 헤테로환(4)으로 전환할 수 있다. 이어서, 에스테르(7)를 표준 조건(예를 들어 알코올성 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올 중에서 수성 수산화 나트륨으로 처리)하에 비누화시켜 카르복시산(8)을 수득할 수 있다. 극성 용매, 예컨대 DMF 중에서 표준 시약(예를 들어 1,1-카르본일다이이미다졸, 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)을 사용하여 상기 산을 활성화시키고, 아민과 반응시켜 R1b 및 R1c가 본원에 정의된 바와 같은 생성물(9)을 수득하거나, 암모니아와 반응시켜 생성물(10)을 수득한다. 또는, 옥사졸리딘온(3)을 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서 주위 온도 또는 감소된 온도, 예를 들어 0 ℃에서 강염기(예를 들어 수소화 나트륨 )로 탈양성자화하고, n이 1인 경우 예를 들어 2-브로모아세트아미드로 알킬화하여 생성물(10)을 직접 제조할 수 있다. R3a 및 R3b가 동일하지 않은 경우, 대안적 접근법이 요구된다(반응식 2). R5가 본원에 정의된 바와 같은 보호된 아미노산(11)을 종래의 아미드 커플링 방법으로 상응하는 N-메톡시-N-메틸 아미드(12)로 전환할 수 있다. 화합물(12)을 과량의 그리냐르 시약(본원에 개시된 바와 같음)과 반응시켜 케톤(13)을 수득한다. 이어서, 상기 케톤을 상이한 그리냐르 시약과 반응시켜 R3a 및 R3b가 본원에 개시된 바와 같이 동일하지 않은 아미노알코올(6)을 수득할 수 있다. R3b가 H인 경우, 메탄올 중 수소화붕소 나트륨을 사용하여 케톤(13)을 cis-알코올로 선택적으로 환원시킬 수 있다. 이어서, 아미노알코올(6)을 상기 반응식 1에 개시된 방법으로 최종 생성물로 만들 수 있다.
[반응식 2]
비대칭적으로 R3a/R3b 치환된 유도체의 일반적 합성
Figure pct00008
상기 반응식 2에서, R2a, R2b, R3a, R3b 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
이미다졸린온 유도체의 합성은 아미노알코올(2; 반응식 1)로부터 출발하여, 이를 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메탄 중에서 산 불안정 기 R6, 예를 들어 4-메톡시벤질을 함유하는 이소시아네이트와 반응시켜 우레아(14)를 수득한다. 상기 화합물을 루이스산, 예컨대 삼불화 붕소 에테레이트와 함께 불활성 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 가열함으로써 동시에 고리화 및 탈보호시켜 이미다졸린온(15)을 수득할 수 있다. 이어서, 중간체를 화합물(3)과 동일한 방법으로 처리할 수 있다(반응식 1).
[반응식 3]
이미다졸린온 유도체의 일반적 합성
Figure pct00009
상기 반응식 3에서, R2a, R2b, R3a, R3b 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 이는 임의의 방식으로 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 반응은 불활성 대기하에 수행된다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 스트럭트2네임(Struct2Name, IUPA 체계 명명법의 생성에 대한 펄킨 엘머(Perkin Elmer) 컴퓨터화된 시스템)을 기초로 한다. 도시된 구조 및 상기 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치가 있는 경우, 도시된 구조에 비중을 부여한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학을 예를 들어 굵은선 및 점선을 사용하여 지시하지 않은 경우, 구조 또는 구조의 일부는 이의 모든 입체이성질체를 망라하는 것으로 이해된다.
약어
DMF: 다이메틸포름아미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
n-Hept: n-헵탄
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
MS: 질량분석법
THF: 테트라하이드로퓨란
실시예 1
(S)-2-(5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00010
A) (S)-2-아미노-1,1-비스(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄올
THF(50 ml) 중의 (S)-메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트 하이드로클로라이드(1 g, 5.0 mmol)의 매우 찬 현탁액에 (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(19.8 ml, THF 중 1 M, 20 mmol)를 적가하였다. 첨기의 완료시, 빙욕을 제거하고, 반응 생성물을 주위 온도로 도달시켰다. 이어서, 반응 생성물을 포화 염화 암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 EtOAc:n-Hept 구배 1:4 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 결정성 고체(0.8 g, 50 %)로 수득하였다. MS: (MH)+ 326.2.
B) (S)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온
메틸렌 클로라이드(15 ml) 중의 (S)-2-아미노-1,1-비스(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄올(0.8 g, 2.5 mmol) 및 트라이에틸아민(1.0 ml, 7.5 mmol)의 매우 찬 용액에 메틸렌 클로라이드(2 ml) 중의 트라이클로로메틸 클로로포르메이트(0.3 ml, 2.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 생성물을 주위 온도로 도달시켰다. 이어서, 반응 생성물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 1 N 염산으로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 EtOAc:n-Hept 구배 1:4 내지 3:2)로 정제하여 표제 화합물을 무색 결정성 고체(0.7 g, 80 %)로 수득하였다. MS: (MH)+ 352.2.
C) (S)-에틸 2-(5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)아세테이트
THF(5 ml) 중의 (S)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온(0.2 g, 0.6 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(76 μl, 0.7 mmol)의 매우 찬 용액에 수소화 나트륨(0.05 g, 미네랄 오일 중 60 % 분산액, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 생성물을 주위 온도로 도달시켰다. 이어서, 반응 생성물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 1 N 염산으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 EtOAc:n-Hept 2:3)로 정제하여 표제 화합물을 황백색 결정성 고체(0.25 g, 84 %)로 수득하였다. MS: (MH)+ 438.2.
D) (S)-2-(5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)아세트산
에탄올(5 ml) 중의 (S)-에틸 2-(5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)아세테이트(0.19 g, 0.4 mmol)의 현탁액에 수산화 나트륨(0.15 ml, 수 중 6 M, 0.9 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 앰버라이트(Amberlite, 등록상표) IR120 수지를 사용하여 산성화시키고 여과하고 농축하여 표제 화합물을 무색 포말(0.18 g, 100 %)로 수득하였다. MS: (M-H)- 408.2.
E) (S)-2-(5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)아세트아미드
DMF(1 ml) 중의 (S)-2-(5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)아세트산(0.12 g, 0.3 mmol)의 용액에 1,1-카르본일다이이미다졸(61 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후에, 수산화 암모늄(0.5 ml, 수 중 25 %, 3.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, 건조상태로 농축하였다. 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 구배 EtOAc:n-Hept 0:1 내지 1:0)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(0.083 g, 65 %)로 수득하였다. MS: (MH)+ 409.3.
실시예 2
2-[(S)-5,5-비스-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드
Figure pct00011
A) (S)-tert-부틸 2,2-비스(2-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-페닐에틸카르바메이트
수욕에서 냉각한 이소프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착체(38.5 ml, THF 중 1.3 M, 50 mmol)에 온도를 40 ℃ 미만으로 유지시키는 속도로 1-플루오로-2-요오도벤젠을 첨가하였다. 첨가의 완료시, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 수욕으로 냉각하면서 THF(20 ml) 중의 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-페닐아세테이트(3.8 g, 14.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 추가적 3시간 동안 교반한 후에, 포화 염화 암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 EtOAc:n-Hept 구배 0:1 내지 1:1)로 정제하고 EtOAc/n-헥산으로부터 후속 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정성 고체(1.8 g, 30 %)로 수득하였다. MS: (M-H)- 424.3.
B) (S)-2-아미노-1,1-비스(2-플루오로페닐)-2-페닐에탄올
메틸렌 클로라이드(25 ml) 중의 (S)-tert-부틸 2,2-비스(2-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-페닐에틸카르바메이트(1.8 g, 4.2 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3.6 ml, 46 mol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 용액에 주의하여 붓고, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하여 표제 화합물을 무색 고체(1.4 g, 96 %)로 수득하였다. MS: (MH)+ 326.1.
C) (S)-5,5-비스(2-플루오로페닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온
메틸렌 클로라이드(6 ml) 중의 (S)-2-아미노-1,1-비스(2-플루오로페닐)-2-페닐에탄올(0.3 g, 0.9 mmol) 및 트라이에틸아민(0.4 ml, 2.8 mmol)의 매우 찬 용액에 메틸렌 클로라이드(2.5 ml) 중의 트라이클로로메틸 클로로포르메이트(0.06 ml, 0.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 생성물을 주위 온도로 도달시켰다. 이어서, 반응 생성물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 1 N 염산 및 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 EtOAc:n-Hept 구배 0:1 내지 1:0)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(0.2 g, 58 %)로 수득하였다. MS: (MH)+ 352.2.
D) 2-[(S)-5,5-비스-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드
(S)-5,5-비스(2-플루오로페닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온으로부터 실시예 1(단계 C, D 및 E)과 유사하게 표제 화합물을 백색 포말로 제조하였다. MS: (MH)+ 409.3.
실시예 3
Figure pct00012
2-[(S)-5,5-비스-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드
(S)-메틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-페닐아세테이트 및 1-플루오로-3-요오도벤젠으로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (MH)+ 409.2.
실시예 4
Figure pct00013
[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
A) tert-부톡시카르본일아미노-(2,4-다이플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(100 ml) 중의 메틸 2-아미노-2-(2,4-다이플루오로페닐)아세테이트(2.7 g, 13.4 mmol)에 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(2.9 g, 13.4 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 증발시켜 표제 화합물(4.2 g, 100 %)을 미가공물로 사용하기에 충분한 순도로 수득하였다. MS: (MH)+ 302.2.
B) [4-(2,4-다이플루오로-페닐)-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
tert-부톡시카르본일아미노-(2,4-다이플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이트로부터 실시예 2(단계 A, B, C) 후에 실시예 1(단계 C)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (MH)+ 474.4.
실시예 5
Figure pct00014
2-[(S)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드
[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 4)로부터 실시예 1(단계 D, E)과 유사하게 표제 화합물을 라세미체로 제조하였다. 키랄팩(Chiralpak, 등록상표) AD 컬럼(용리제 에탄올:n-헵탄 1:3)을 사용하여 키랄 분리를 수행하여 목적하는 (-) 이성질체를 백색 고체로 수득하였다. MS: (MH)+ 445.5.
실시예 6
Figure pct00015
[(S)-4,5,5-트리스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
(S)-메틸 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 및 (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드로부터 실시예 1(단계 A, B, C) 후에 실시예 1(단계 C)과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 포말을 수득하였다. MS: (MH)+ 456.2.
실시예 7
Figure pct00016
2-[(S)-4,5,5-트리스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드
[(S)-4,5,5-트리스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 6)로부터 실시예 1(단계 D, E)과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 포말을 수득하였다. MS: (MH)+ 427.3.
실시예 8
Figure pct00017
2-[4-(2,6-다이플루오로-페닐)-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드
A) 메틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)아세테이트
메틸 2-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐 아세테이트)로부터 실시예 4(단계 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 점성 오일을 수득하였다. MS: (MH)+ 302.2.
B) 2-[4-(2,6-다이플루오로-페닐)-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드
메틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)아세테이트 및 (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 수득하였다. MS: (MH)+ 445.4.
실시예 9
Figure pct00018
2-(4-(3-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)아세트아미드
A) 메틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-(3-플루오로페닐)아세테이트
메틸 2-아미노-2-(3-플루오로페닐 아세테이트)로부터 실시예 4(단계 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 점성 오일을 수득하였다. MS: (MH)+ 284.2.
B) 2-(4-(3-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)아세트아미드
메틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-(3-플루오로페닐)아세테이트 및 (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 수득하였다. MS: (MH)+ 427.3.
실시예 10
Figure pct00019
[5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
A) (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트
(S)-메틸 2-아미노-2-(2-플루오로페닐)아세테이트로부터 실시예 4(단계 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 결정성 고체로 수득하였다. MS: (MH)+ 284.1.
B) (S)-4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
메틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 및 (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드로부터 실시예 2(단계 A, B, C)와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 고체를 수득하였다. MS: (MH+MeCN)+ 411.1.
C) [5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
(S)-4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온으로부터 실시예 후에 실시예 1(단계 C)과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 검을 수득하였다. MS: (MH)+ 456.2.
실시예 11
Figure pct00020
2-[(S)-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드
아르곤하에 THF(1 ml) 중의 (S)-4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온(0.2 g, 0.5 mmol, 실시예 10, 단계 B)의 용액에 수소화 나트륨(0.03 g, 미네랄 오일 중 60 % 분산액, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 5분 동안 교반한 후에, 고체 2-브로모아세트아미드(0.1 g, 0.8 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 추가적 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 1 N 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 EtOAc:n-Hept 구배 2:8 내지 7:3)로 정제하여 표제 화합물을 무색 포말(0.2 g, 86 %)로 수득하였다. MS: (MH)+ 427.2.
실시예 12
Figure pct00021
[(S)-4,5,5-트리스-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
(S)-메틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트(실시예 11, 단계 A) 및 1-플루오로-2-요오도벤젠으로부터 실시예 2(단계 A, B, C) 후에 실시예 1(단계 C)과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 검을 수득하였다. MS: (MH)+ 456.1.
실시예 13
Figure pct00022
2-[(S)-4,5,5-트리스-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드
[(S)-4,5,5-트리스-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 12)로부터 실시예 1(단계 D, E)과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 포말을 수득하였다. MS: (MH)+ 427.5.
실시예 14
Figure pct00023
[(S)-5,5-비스-(3-플루오로-페닐)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
(S)-메틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트(실시예 11, 단계 A) 및 1-플루오로-3-요오도벤젠으로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 검을 수득하였다. MS: (MH)+ 456.5.
실시예 15
Figure pct00024
2-[(S)-5,5-비스-(3-플루오로-페닐)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드
[(S)-5,5-비스-(3-플루오로-페닐)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 14)로부터 실시예 1(단계 D, E)과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 포말을 수득하였다. MS: (MH)+ 427.4.
실시예 16
Figure pct00025
[(S)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-5,5-다이페닐-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
(S)-메틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트(실시예 11, 단계 A) 및 페닐마그네슘 브로마이드로부터 실시예 2(단계 A, B, C) 후에 실시예 1(단계 C)과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 검을 수득하였다. MS: (MH)+ 420.5.
실시예 17
Figure pct00026
2-[(S)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-5,5-다이페닐-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드
[(S)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-5,5-다이페닐-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 16)로부터 실시예 1 (단계 D, E)과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 포말을 수득하였다. MS: (MH)+ 391.5.
실시예 18
Figure pct00027
(S)-2-(4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-5-페닐이미다졸리딘-1-일)아세트아미드
A) (S)-1-(2,2-비스(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-페닐에틸)-3-(2,4-다이메톡시벤질)우레아
메틸렌 클로라이드(10 ml) 중의 (S)-2-아미노-1,1-비스(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄올(실시예 1, 단계 A, 0.75 g, 2.3 mmol)의 용액에 1-(이소시아네이토메틸)-2,4-다이메톡시벤젠 0.53 g, 2.8 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실리카겔 상에 흡수시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 구배 EtOAc:n-Hept 1:9 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 결정성 고체(0.89 g, 75 %)로 수득하였다. MS: (MH)+ 518.5.
B) (S)-4,4-비스(4-플루오로페닐)-5-페닐이미다졸리딘-2-온
밀폐관에서 메틸렌 클로라이드(5 ml) 중의 (S)-1-(2,2-비스(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-페닐에틸)-3-(2,4-다이메톡시벤질)우레아(0.89 g, 1.7 mmol)의 현탁액에 삼불화 붕소 에테레이트(0.4 ml, 3.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 생성물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 포화 탄산 수소 나트륨 용액으로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 EtOAc:n-Hept 구배 1:1 내지 1:0)로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(0.48 g, 80 %)으로 수득하였다. MS: (MH)+ 351.2.
C) (S)-2-(4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-5-페닐이미다졸리딘-1-일)-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)아세트아미드
무수 THF(3 ml) 중의 2-클로로-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)아세트아미드(0.17 g, 0.4 mmol, 2-클로로아세트산 무수물과 비스(2,4-다이메톡시벤질)아민의 반응으로 제조, MS: (MH, Cl)+ 394.1) 및 (S)-4,4-비스(4-플루오로페닐)-5-페닐이미다졸리딘-2-온(0.1 g, 0.3 mmol)의 매우 찬 용액에 수소화 나트륨(0.03 g, 미네랄 오일 중 60 % 분산액, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 1시간 동안 0 ℃에서, 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 EtOAc:MeOH 구배 1:0 내지 1:9)로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(0.2 g, 50 %)으로 수득하였다. MS: (MH)+ 708.6.
D) (S)-2-(4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-5-페닐이미다졸리딘-1-일)아세트아미드
메틸렌 클로라이드(2 ml) 중의 (S)-2-(4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-5-페닐이미다졸리딘-1-일)-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)아세트아미드(0.1 g, 0.1 mmol)이 용액에 삼불화 붕소 에테레이트(0.04 ml, 0.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 추가적 삼불화 붕소 에테레이트(0.04 ml, 0.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한 후에, 반응 생성물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 포화 탄산 수소 나트륨 용액으로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(0.02 g, 33 %)로 수득하였다. MS: (MH)+ 408.3.
실시예 19
Figure pct00028
2-[(S)-4-(2-클로로-페닐)-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드
A) (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-(2-클로로페닐)아세테이트
(S)-메틸 2-아미노-2-(2-클로로페닐)아세테이트로부터 실시예 4(단계 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 옅은 갈색 검을 수득하였다. MS: (MH-Boc, Cl)+ 200.2.
B) [5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4-(2-클로로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
메틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 및 (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 결정성 고체를 수득하였다. MS: (MH)+ 456.2.
실시예 20
Figure pct00029
2-[(S)-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-4-o-톨릴-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드
A) (메틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-o-톨릴아세테이트
메틸 2-아미노-2-o-톨릴아세테이트 하이드로클로라이드로부터 실시예 4(단계 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 옅은 황색 검을 수득하였다. MS: (MH-Boc)+ 180.2.
B) [5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4-(2-클로로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
메틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-o-톨릴아세테이트 및 (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 결정성 고체를 수득하였다. 키랄 분리를 키랄팩(등록상표) AD 컬럼(용리제 이소-프로판올:n-헵탄 1:9)을 사용하여 수행하여 목적하는 (-) 이성질체를 백색 고체로 수득하였다. MS: (MH)+ 423.5.
실시예 21
Figure pct00030
(S)-메틸 2-(4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)아세테이트
(S)-4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온(실시예 10, 단계 B) 및 브로모아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 10(단계 C)과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 검을 수득하였다. MS: (MH)+ 442.3.
실시예 22
Figure pct00031
(S)-2-(4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드
A) [5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산
[5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 10)로부터 실시예 1(단계 D)과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 포말을 수득하였다. MS: (MH)+ 428.4.
B) (S)-2-(4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드
다이메틸포름아미드(0.5 ml) 중의 [5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산(50 mg, 0.10 mmol) 및 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(41 mg, 0.13 mmol)의 용액에 다이-이소프로필에틸아민(0.1 ml, 0.59 mmol)을 첨가한 후에, 메틸아민 하이드로클로라이드(9 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 생성물을 1 N 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 EtOAc:n-헵탄 구배 0:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(23 mg, 45 %)으로 수득하였다. MS: (MH)+ 441.5.
실시예 23
Figure pct00032
(S)-N-에틸-2-(4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)아세트아미드
[5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산(실시예 22, 단계 A) 및 에틸아민 하이드로클로라이드로부터 실시예 22와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 검을 수득하였다. MS: (MH)+ 455.5.
실시예 24
Figure pct00033
[(S)-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세토니트릴
아르곤하에 THF 중의 (S)-4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온(0.035 g, 0.09 mmol, 실시예 10, 단계 B) 및 3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸(0.015g, 0.12 mmol)의 혼합물에 수소화 나트륨(0.008 g, 미네랄 오일 중 60 % 분산액, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 앰버라이트(등록상표) IR120 수지로 중성화시키고 여과하고 농축하였다. 20 % EtOAc/n-헵탄으로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다. MS: (MH)+ 408.1.
실시예 25
Figure pct00034
(S)-3-((4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
A) (S)-2-(4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)아세토하이드라지드
에탄올(3 ml) 중의 [5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(0.17 g, 0.36 mmol, 실시예 10)의 용액에 하이드라진 일수화물(0.18 ml, 3.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 건조상태로 증발시켜 표제 화합물을 무색 포말(0.16 g, 100 %)로 수득하였다. MS: (MH)+ 442.3.
B) (S)-3-((4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
NMP(0.6 ml) 중의 (S)-2-(4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)아세토하이드라지드(0.05 g, 0.1 mmol)의 용액에 에틸 포름이미데이트 하이드로클로라이드(0.06 g, 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 200 ℃로 마이크로파로 15분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 반복적으로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 EtOAc:n-헵탄 구배 4:6 내지 7:3)로 정제하여 표제 화합물을 결정성 고체(8 mg, 15 %)로 수득하였다. MS: (MH)+ 451.3.
실시예 26
Figure pct00035
에틸 2-(5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-(피리딘-3-일)옥사졸리딘-3-일)아세테이트
A) 에틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-(피리딘-3-일)아세테이트
에틸 2-아미노-2-(피리딘-3-일)아세테이트로부터 실시예 4(단계 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 결정성 고체를 수득하였다. MS: (MH)+ 284.1.
B) 에틸 2-(5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-(피리딘-3-일)옥사졸리딘-3-일)아세테이트
에틸 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-(피리딘-3-일)아세테이트 및 (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드로부터 실시예 1(단계 A, B, C) 후에 실시예 1(단계 C)과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 주황색 포말을 수득하였다. MS: (MH)+ 439.4.
실시예 27
Figure pct00036
2-(5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-(피리딘-3-일)옥사졸리딘-3-일)아세트아미드
에틸 2-(5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-(피리딘-3-일)옥사졸리딘-3-일)아세테이트(실시예 26) 로부터 실시예 1(단계 D, E)과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 포말로 수득하였다. MS: (MH)+ 410.4.
실시예 28
Figure pct00037
(S)-2-(5,5-비스(3,4-다이플루오로페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)아세트아미드
A) (S)-에틸 2,2-비스(3,4-다이플루오로페닐)-2-하이드록시-1-페닐에틸카르바메이트
(S)-메틸 2-(에톡시카르본일아미노)-2-페닐아세테이트, 그리냐르 시약 및 1,2-다이플루오로-4-요오도벤젠으로부터 실시예 2(단계 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 포말로 수득하였다. MS: (M-OH)+ 416.
B) (S)-5,5-비스(3,4-다이플루오로페닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온
EtOH 중의 (S)-에틸 2,2-비스(3,4-다이플루오로페닐)-2-하이드록시-1-페닐에틸카르바메이트(1.5 g, 3.5 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부틸레이트(0.4 g, 3.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 앰버라이트(등록상표) IR120 수지로 산성화시키고 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(1.2 g, 89 %)로 수득하였다. MS: (M-H)- 386.5.
C) (S)-2-(5,5-비스(3,4-다이플루오로페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)아세트아미드
(S)-5,5-비스(3,4-다이플루오로페닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온으로부터 실시예 1(단계 C, D, E)과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 포말을 수득하였다. MS: (MH)+ 445.3.
실시예 29
Figure pct00038
2-[(S)-5,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드
(S)-메틸 2-(에톡시카르본일아미노)-2-페닐아세테이트 및 (3-클로로페닐)마그네슘 브로마이드로부터 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 수득하였다. MS: (MH, 2Cl)+ 441.3.
실시예 30
Figure pct00039
2-(5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-(피리딘-2-일)옥사졸리딘-3-일)아세트아미드
에틸 2-아미노-2-(피리딘-2-일)아세테이트로부터 실시예 27과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 검을 수득하였다. MS: (MH)+ 410.5.
실시예 31
Figure pct00040
[(4RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
A) (4-플루오로페닐)(2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이티안-2-일)메탄올
THF(40 mL) 중의 2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이티안(2.00 g, 7.57 mmol, 문헌[J. Organometallic Chem. 2000, 220])의 용액에 -78 ℃에서 n-BuLi(5.2 mL, 8.32 mmol, 헥산 중 1.6 M)를 첨가하였다. -78 ℃에서 2시간 동안 교반한 후에, THF(6 mL) 중의 4-플루오로벤즈알데하이드(0.85 mL, 7.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 주위 온도로 가온하였다. 이어서, 포화 염화 암모늄 용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 EtOAc:n-헵탄 구배 0:1 내지 3:7)로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(2.70 g, 92 %)으로 수득하였다. MS: (M+ NH4)+ 406.3.
B) 2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄온
아세토니트릴(12 mL) 및 물(2 mL) 중의 (4-플루오로페닐)(2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이티안-2-일)메탄올(2.67 g, 6.9 mmol)의 용액에 아세토니트릴(8 mL) 중의 [비스(트라이플루오로아세톡시)요오도]벤젠(4.43 g, 10.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 생성물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 주의하여 포화 탄산 수소 나트륨 용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 EtOAc:n-헵탄 구배 0:1 내지 4:6)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.5 g, 25 %)로 수득하였다. MS: (M-H)- 297.2.
C) (2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄온 O-벤질 옥심
THF(7 mL) 및 물(3 mL) 중의 2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄온(487 mg, 1.6 mmol) 및 O-벤질하이드록시아민 하이드로클로라이드(287 mg, 1.8 mmol)의 용액에 아세트산 나트륨(147 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 가열하여 12시간 동안 환류한 후에, 냉각하고 EtOAc 및 물에 분배하였다. 혼합물을 EtOAc로 반복적으로 추추하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 EtOAc:n-헵탄 구배 0:1 내지 3:7)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(603 mg, 92 %)로 수득하였다. MS: (M+H)+ 404.3.
D) (1SR,2RR)-2-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄올
메탄올(5 mL) 중의 (2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄온 O-벤질 옥심(200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 10 % Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 1기압(벌룬)의 수소하에 16시간 동안 교반한 후에, 하이플로(Hyflo)를 통해 여과하고 농축하여 표제 화합물을 무색 오일(111 mg, 75 %)로 수득하였다. MS: (M+H)+ 300.2.
E) [(4RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
(1SR,2RR)-2-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄올로부터 실시예 1(단계 B, C)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+H)+ 412.3.
실시예 32
Figure pct00041
[(4RS,5SR)-4-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
A) tert-부틸 1-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸카르바메이트
0 ℃에서 다이클로로메탄(150 mL) 및 다이메틸포름아미드(32 mL) 중의 2-(tert-부톡시카르본일아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세트산(14.5 g, 54 mmol), N,O-다이메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드(8.4 g, 86 mmol), N-메틸모르폴린(9.5 mL, 86 mmol) 및 다이메틸아미노피리딘(0.7 g, 5 mmol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드(12.4 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한 후에, 찬 1 N 염산에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산 수소 나트륨 용액 및 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(14.5 g, 99 %)로 수득하였다. MS: (M+H)+ 313.4.
B) tert-부틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸카르바메이트
3-요오도벤조트라이플루오라이드(2.3 mL, 16 mmol)를 수욕을 사용하여 40 ℃ 미만으로 온도를 유지하면서 이소-프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드(12.3 mL, 16 mmol, THF 중 1.3 M)에 적가하였다. 30분 후에, 0 ℃에서 THF(26 mL) 중의 tert-부틸 1-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸카르바메이트(2.00 g, 6.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 생성물을 0 ℃에서 15분 동안, 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 포화 염화 암모늄 용액에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리제 EtOAc:n-헵탄 구배 0:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(2.42 g, 95 %)로 수득하였다. MS: (M-H)- 396.4.
C) tert-부틸 (1RS,2SR)-1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸카르바메이트
메탄올(40 mL) 중의 tert-부틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸카르바메이트(2.4 g, 6.0 mmol)의 용액에 수소화붕소 나트륨(248 mg, 6.6 mmol)을 버블링하며 첨가하였다, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 10분 동안 교반한 후에, 여과하고 물로 세척하고 건조하여 생성물을 백색 고체(2.23 g 95 %)로 수득하였다. MS: (M-H)- 398.5.
D) (1SR,2RS)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄올
다이클로로메탄(35 mL) 중의 tert-부틸 (1RS,2SR)-1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸카르바메이트(2.2 g, 5.6 mmol)의 현탁액에 트라이플루오로아세트산(4.8 mL, 62.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 90분 동안 교반한 후에, 포화 탄산 수소 나트륨 용액에 주의하여 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하여 표제 화합물을 무색 검(1.8 g, 100 %)으로 수득하였다. MS: (M+H)+ 300.4.
E) (4RS,5SR)-4-(4-플루오로페닐)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온
다이클로로메탄(45 mL) 중의 (1SR,2RS)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄올(1.7 g, 5.7 mmol) 및 트라이에틸아민(2.4 mL, 16.9 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 다이클로로메탄(5 mL) 중의 다이포스겐(375 μL, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 1 M 염산 및 다이클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리제 EtOAc:n-헵탄 구배 0:1 내지 1:0)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.4 g, 77 %)로 수득하였다. MS: (M+H)+ 326.4.
F) [(4RS,5SR)-4-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
(4RS,5SR)-4-(4-플루오로페닐)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온으로부터 실시예 1(단계 C)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+H)+ 412.2.
실시예 33
Figure pct00042
(4RS,5SR)-2-옥소-4,5-비스-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이티안 및 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드로부터 실시예 31과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+H)+ 462.0.
실시예 34
Figure pct00043
(4RS,5SR)-2-옥소-4,5-비스-(4-플루오로페닐)-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
2-(4-플루오로페닐)-1,3-다이티안 및 4-플루오로벤즈알데하이드로부터 실시예 31과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+H)+ 362.2.
실시예 35
Figure pct00044
[(S)-4-tert-부틸-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
(S)-메틸 2-아미노-3,3-다이메틸부타노에이트 하이드로클로라이드로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+H)+ 417.4.
실시예 36
Figure pct00045
2-((4RS,5SR)-4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드
[(4RS,5SR)-4-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 32, 단계 E)로부터 실시예 22와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+H)+ 397.4.
실시예 37
Figure pct00046
N-에틸-2-((4RS,5SR)-4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-3-일)아세트아미드
[(4RS,5SR)-4-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 32, 단계 E)로부터 실시예 23과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+H)+ 411.4.
실시예 38
Figure pct00047
2-((4RS,5SR)-4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-3-일)아세토니트릴
[(4RS,5SR)-4-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 32, 단계 E)로부터 실시예 24와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+H)+ 365.4.
실시예 39
Figure pct00048
(4RS,5SR)-4-(4-플루오로페닐)-3-(옥사졸-2-일메틸)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온
[(4RS,5SR)-4-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 32, 단계 E) 및 2-(클로로메틸)옥사졸로부터 실시예 24와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+H)+ 407.5.
실시예 40
Figure pct00049
((4RS,5SR)-4-(4-플루오로페닐)-3-((4-메틸옥사졸-2-일)메틸)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온
[(4RS,5SR)-4-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 32, 단계 E) 및 2-(클로로메틸)-5-메틸옥사졸로부터 실시예 24와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+H)+ 421.4.
KCa3 .1 채널 차단 분석
탈륨 유입 분석
탈륨 유입 분석을 에보텍(Evotec)에서 구입한 KCa3.1 과발현 CHOK1 세포를 사용하여 수행하고, 10 % 소태아 혈청, 100 U/ml 페니실린/100 mg/ml 스트렙토마이신 및 250 μg/ml G418로 보충된 MEM 알파 배지에서 유지하였다.
CHOK1 야생형 세포를 10 % 소태아 혈청, 2 mM 글루타민, 100 U/ml 페니실린/100 mg/ml 스트렙토마이신으로 보충된 F12/햄(Ham) 배지를 사용하여 계대하였다. 모든 세포를 T175 플라스크에서 배양하였다.
분석일 전에, 세포를 표준 트립신 소화를 사용하여 배양 플라스크로부터 채취하였다. 세포를 계수하고, 밀도를 조절하고, 384-웰 폴리-D-리신 코팅 플레이트에 7500개의 세포/50 μl/웰로 나누고, 분석 플레이트를 밤새 CO2 배양기에서 37 ℃에서 배양하였다.
다음날, 성장 배지를 제거한 후에, 글루콘산염-계 분석 완충제(135 mM 글루콘산 나트륨, 2.5 mM 글루콘산 칼륨, 2 mM CaNO3, 1 mM MgNO3, 10 mM 헤페스(HEPES, 산), 5 mM 글루코스, 7.4로 조절된 pH)에 25 μl/웰의 플럭스오알(FluxOR, 상표명, 인비트로겐(Invitrogen)) 로딩 염료를 첨가하였다. 분석 플레이트를 1시간 동안 37 ℃에서 배양하였다. 이어서, 로딩 염료를 프로베네시드를 함유하는 글루콘산염 분석 완충제로 대체하였다.
글루콘산염 완충제에 희석된 화합물을 분석 플레이트(25 μl/웰)에 옮긴 후에, 20분 동안 실온에서 배양하였다. 이어서, 분석 플레이트를 형광 이미지 플레이트 판독기(FLIPR)에 옮기고, 베이스라인을 20초 포획으로 판독한 후에, KCa3.1 세포 탈륨(3.3 mM)/이오노마이신(1 μM)에 대해 글루콘산염 완충제 중의 채널 활성화 용액 25 μl/웰의 첨가를 사용하고, 이어서, 야생형, 이오노마이신 단독에 대해, 형광을 추가적 90초 동안 모니터링하였다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 탈륨 분석에서 탈륨 유입에 대해 10 nM 내지 20 μM, 바람직하게 10 nM 내지 1 μM의 IC50 값을 나타냈다. 하기 표는 본 발명의 일부 선택된 화합물에 대한 측정된 값을 나타낸다.
Figure pct00050
전기생리학 패취 클램프
챈테스트 코포레이션(미국 오하이오주 클리브랜드 네오 파크웨이 14656 소재)의 h KCa3.1 과발현 CHO 세포에 대해 패취엑스프레스(PatchXpress, 등록상표, 모델 7000A, 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices), 미국 캘리포니아주 유니온 시티 소재)를 사용하여 화합물을 시험하였다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 패취 클램프 분석에서 패취 클램프에 대해 10 nM 내지 10 μM, 바람직하게 10 nM 내지 1 μM의 IC50 값을 나타냈다. 하기 표는 본 발명의 일부 선택된 화합물에 대한 측정된 값을 나타낸다.
Figure pct00051

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00052

    상기 식에서,
    X1은 O 또는 NH이고;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    R1은 수소, 시아노, -C(O)R1a, -C(O)NR1bR1c, 헤테로아릴 또는 CH2OH이고;
    R1a는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 또는 헤테로아릴이고;
    R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 C1-C6 알킬, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알킬 및 할로C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R2a는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2b는 할로C1-C6알킬, C1-C6 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬 및 할로C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 할로겐 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1이 O인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n이 1 또는 2인, 보다 특히 n이 1인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 시아노, -C(O)R1a, -C(O)NR1bR1c 또는 1,2,4-트라이아졸릴인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 시아노, -C(O)R1a, -C(O)NR1bR1c 또는 트라이아졸릴인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 시아노, -C(O)R1a 또는 -C(O)NR1bR1c인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -C(O)R1a 또는 -C(O)NR1bR1c인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a가 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시인, 보다 특히 R1a가 C1-C3 알콕시인, 가장 특히 R1a가 메톡시 또는 에톡시인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1b 및 R1c가 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴인, 보다 특히 R1b 및 R1c가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬인, 가장 특히 R1b 및 R1c가 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a가 수소인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2b가 퍼할로C1-C3알킬, C1-C3 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 하이드록시, 할로겐, C1-C3 알킬 및 할로C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2b가 퍼할로C1-C3알킬, C1-C3 알킬, 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 페닐 또는 상기 피리딘일은 할로겐, C1-C3 알킬 및 할로C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2b가 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 페닐 또는 상기 피리딘일은 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2b가 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2b가 클로로, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 수소, 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬 및 할로C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a 및 R3b가 동일하고, 1개 이상의 클로로 또는 플루오로로 임의적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 1 또는 2개의 클로로 또는 플루오로로 임의적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a 및 R3b 둘다가 1개의 플루오로로 치환된 페닐인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-[(S)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드;
    2-[(S)-4,5,5-트리스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드;
    2-[(S)-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드;
    2-[(S)-4,5,5-트리스-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드;
    2-[(S)-5,5-비스-(3-플루오로-페닐)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드;
    2-[(S)-4-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-5,5-다이페닐-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드;
    2-[(S)-4-(2-클로로-페닐)-5,5-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-아세트아미드;
    (S)-메틸 2-(4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)아세테이트;
    (S)-2-(4-(2-플루오로페닐)-5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드; 및
    (S)-2-(5,5-비스(3,4-다이플루오로페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)아세트아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    다낭성 신장병, 천식, 뇌부종, 염증성 장질환, 이식 거부반응, 죽상 경화증, 신장 섬유증, 암 또는 재협착증의 치료용 또는 예방용 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    다낭성 신장병, 천식, 뇌부종, 염증성 장질환, 이식 거부반응, 죽상 경화증, 신장 섬유증, 암 또는 재협착증의 치료용 또는 예방용 화합물.
  26. 제22항에 있어서,
    다낭성 신장병의 치료용 또는 예방용 화합물.
  27. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 다낭성 신장병, 천식, 뇌부종, 염증성 장질환, 이식 거부반응, 죽상 경화증, 신장 섬유증, 암 또는 재협착증의 치료 방법.
  28. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  29. 다낭성 신장병, 천식, 뇌부종, 염증성 장질환, 이식 거부반응, 죽상 경화증, 신장 섬유증, 암 또는 재협착증의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 상기에 개시된 바와 같은 발명.
KR1020157011024A 2012-10-29 2013-10-25 3,4-이치환된 옥사졸리디논 유도체 및 칼슘 활성화 칼륨 채널의 억제제로서 이의 용도 KR20150075091A (ko)

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