KR100467309B1

KR100467309B1 - 옥사졸리디논유도체및그의제조방법및항균제조성물

Info

Publication number: KR100467309B1
Application number: KR1019970046317A
Authority: KR
Inventors: 이건호; 김학성; 이광혁; 윤여홍; 황호성; 이윤하
Original assignee: 씨제이 주식회사
Priority date: 1997-09-04
Filing date: 1997-09-04
Publication date: 2005-07-18
Also published as: KR19990024927A

Abstract

본 발명은 그람양성균 및 내성균에 우수한 항균활성을 나타내는 하기 화학식 1의 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 그의 염 또는 수화물 및 이의 제조방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.

[화학식 1]

상기식에서,

R1, 및 R2는 각각 독립적으로 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3 알킬 C1~C6 알콕시 또는 C1~C6 아실옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 (iii) C3~C6 시클로알킬이며;

R3은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고:

R4는 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3 알킬, C1~C6 알콕시 또는 C1~C6 아실옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 (iii)C3~C6 시클로알킬, (iv) 아미노, (v) C1~C6 알킬아미노, (vi)C1~C6 디알킬아미노 또는 (vii)C1~C6 알콕시 이며;

X는 (i)카르보닐, (ii)티오카르보닐, (iii)에틸렌케탈, 프로필렌케탈, 디메틸케탈 또는 디에틸케탈, (iv)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실에 의해서 치환되거나, 치환되지 않은 옥심 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시 또는 C1~C3 아실옥시에 의해 치환 될 수 있다), (v)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 히드라존 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시, C1~C3 아실옥시 또는 페닐에의해 치환 될 수 있다), (vi)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이민 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시, C1~C3 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환 될 수 있다), (vii)수소, C1~C4 알콕시카르보닐 또는 C1~C4 알킬에 의해 치환되거나 치환되지않은 탄소-탄소 이중결합(여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시, C1~C3 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환 될 수 있다)이다.

Description

옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조 방법 및 항균제 조성물{Oxazolidinone derivatives, a method for producing the same and antibacterial pharmaceutical composition}

본 발명은 세균에 우수한 항균활성을 나타내는 2환고리치환체를 가지는 신규한 페닐옥사졸리디논 유도체, 그의 염 또는 수화물에 관한 것이다.

종래에 항균제로서 발표된 옥사졸리디논 유도체에 관한 특허(WO96/15130호, WO95/25106)에서 보여준, 1환 또는 2환고리 피롤리디닐 유도체들은 스타필로코카스 아우레우스, 스트렙토코카스 뉴모니아 등 그람 양성균에 반코마이신과 비교하여 다소 열등하지만 유효한 약효를 보이고 있다.

이에 본 발명자들은 그람 양성균들에 반코마이신과 비교하여 동등이상의 약효를 갖는 옥사졸리디논 항균제를 찾기위해 오랜기간에 걸쳐 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 광학활성을 가진 2환 고리를 도입한 신규한 옥사졸리디논 유도체를 발명하였고, 그 유도체중 일부가 여러종의 그람양성균들에 대해 반코마이신에 비해 동등 이상의 강력한 항균활성을 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2환고리치환체를 가지는 신규한 페놀옥사졸리디논 유도체, 그의 염 또는 수화물을 제공한다:

[화학식 1]

상기식에서,

R1, 및 R2는 각각 독립적으로 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1∼C3 알킬 C1~C6 알콕시 또는 C1∼C6 아실옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 (iii) C3∼C6 시클로알킬이며;

R3은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;

R4는 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1∼C3 알킬, C1~C6 알콕시 또는 C1~C6 아실옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1∼C6 알킬 또는 (iii) C3~C6 시클로알킬, (iv) 아미노, (v) C1~C6 알킬아미노, (vi) C1~C6 다알킬아미노 또는 (vii) C1~C6 알콕시 이며;

X는 (i) 카르보닐, (ii) 티오카르보닐, (iii) 에틸렌케탈, 프로필렌케탄, 디메틸케탈 또는 디에틸케탈, (iv) 수소, C1~C5 알킬 또는 C1∼C5 아실에 의해서 치환되거나, 치환되지 않은 옥심 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시 또는 C1∼C3 아실옥시에 의해 치환 될 수 있다), (V)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 히드라존 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1∼C3알콕시, C1~C3아실옥시 또는 페닐의해 치환 될 수 있다), (vi)수소, C1∼C5 알킬 또는 C1∼C5 알킬 또는 C1~C5 아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이민(여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시, C1~C3 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환 될 수 있다), (vii) 수소, C1∼C4 알콕시카르보닐 또는 C1~C4알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소-탄소 이중결합 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1∼C3 알콕시, C1~C3 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환 될 수 있다)이다.

본 발명에 따른 페닐기에 치환된 하기 화학식2로 표시된 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 형태 유도체들은 광학활성을 가질수 있는 헤테로고리 화합물로서, 라세믹체, 광학적으로 순수한 (-)체, (+)체 등이 가능하다.

[화학식 2]

화학식1에서 사용되어진 용어중에 예로서 C1~C6는 탄소수가 1개에서 6개까지의 탄화수소골격구조로 이루어진 것을 의미하고 또한 그것의 구조이성질체형태를 가질 수 있다.

여러 가지 탄소그룹은 다음과 같이 정의할 수있다.

알킬기는 지방족 탄화수소기라 일컫고 여기에는 직쇄형(unbranched)과 측쇄형(branched)이 가능하다. 예로서 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, neo-펜틸기 등을 들 수 있다.

아실기는 예로서 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등과 그들의 이성체를 일컫는다.

R3 치환체는 페닐기의 양쪽에 H나 F가 될 수있다. 특히, 바람직하게는 한쪽에는 수소원자로 치환되고 다른 쪽에는 F로 치환되는 것이다.

R4 치환체는 바람직하게는 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 히드록시메틸이나 메톡시가 될 수있고, 가장 좋은 효과를 주는 것은 R4가 메틸기이다.

본 발명에 있어서 옥사졸리디논 환의 C-5탄소의 가장 바람직한 절대배치는 Cahn-Ingold-Prelog명명법 하에서 (S)-에난티오머를 가지는 것이다. 약리적으로 항균활성을 지니는 것은 (S)-에난티오머이다. 라세믹체도 항생항균제로서 사용될 수 있는데, 그것의 항균력 차이는 순수한 (S)-에난티오머의 절반 정도이다.

본 발명에서는 라세믹체 뿐아니라 가장 바람직하게는 광학적으로 활성을 가지는 2환고리 헤테로화합물로 치환된 C-5가 (S)-에난티오머인 옥사졸리디논유도체가 본 발명의 근간을 이루고있다.

본 발명의 화합물들은 항생항균제로서 유용하게 사용될 수 있다. 항생항균제로서 사용가능한 본 발명의 화합물들은 기존 항생항균제에 내성을 가지는 스타필로코카이, 스트렙토코카이. 엔테로코카이 같은 그람양성 호기성 박테리아 뿐만 아니라, 박테로이데스종, 클로스티리디아종 같은 혐기성 미생물과 마이코박테리움 투베르큘로시스, 마이코박테리움 아비움 등의 마이코박테리움종 같은 항산성 미생물들을 포함하는 사람, 동물 병원균에 효과적이다.

이에 본 발명은 또한 상기 화학식1의 화합물을 유효성분으로 함으로써 항생 항균제로 사용할 수 있는 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물은 그대로 사용해도 좋으나, 제제용 담체와 화학식1의 화합물을 배합하여 경구, 비경구 및 국소투여에 적합한 액체, 고체 또는 반고체 형태로 제형화시켜 투여할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 담체는 고체이거나 액체인데, 일반적으로 정체, 액제, 캅셀제, 과립제, 세립제, 산제, 시럽제, 주사제 및 연고제 등이 가능하다.

본 발명에서 약제학적으로 허용되는 구성성분으로는, 약제학적으로 허용된, 고체나 액체의 담체(carrier), 보조제(adjuvants), 첨가제(excipients) 등이 혼합 될수 있는데, 혼합방법으로는 표준방법이거나 편리한 기술적 방법으로서 적용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 투여상 바람직한 양은 치료되어야 할 환자의 연령, 체중, 증상, 투여경로 등에 따라 가변적이나, 통상 하루에 1mg/kg에서 1000㎎/kg을 1회 내지는 수회에 걸쳐 투여 할 수 있으며, 가장 바람직스러운 투여양은 10㎎/kg에서 500mg/kg이다.

본 발명의 조성물에 있어서 고체형태는 파우더, 타블렛, 캡슐, 좌약, 카세 등을 포함한다. 고체 담체는 중량제, 감미제, 융해보조제, 활택제, 현탁제, 결합제, 붕해제, 포합제로서 기능을 할 수 있는 최소한 1가지 이상의 물질이 될 수 있다. 비활성 고체 담체는 마그네슘카보네이트. 마그네슘스테아레이트. 탈크, 슈거, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 저융점의 왁스, 코코아버터, 그리고 그들과 유사한 것들을 포함한다.

본 발명의 조성물에 있어서 액체형태는 용액, 현탁액, 에멀젼 등을 포함한다. 예로서 물, 물과 프로필렌글리콜, 물과 폴리프로필렌글리콜 시스템의 용액형태가 가능하고, 그 용액에 색소, 감미제, 안정화제, 점도증가제 등이 첨가제로 선택적으로 가능하다. 액체 또는 연고제는 이비인후과나 안과에서 치료목적으로 특히 사용될 수있다.

바람직하게는 약제학적 구성은 본 발명의 항균활성을 가지는 물질의 효과적이거나, 적절한 투여량이 포함된 단위복용량을 통상의 방법으로 적용하는 것이라 하겠다. 사람이나 동물의 미생물감염에 대한 치료에 있어서, 항균활성을 갖는 화합물이나 그것의 약제학적 구성성분은 경구나 주사제로서 가능하고, 항균활성을 주기위한 혈중농도를 유지하기위해 투여량 및 투여횟수를 조절할 수 있다.

주사제로서 가능한 투여경로는 정맥주사, 근육주사나 기타 다른 종래의 투여경로가 가능하다. 주사제로서의 약제학적으로 가능한 구성성분은 화합물 그 자체 뿐 아니라 화합물들의 약제학적으로 허용되는 물에 녹을 수 있는 염이 가능하다. 이때 염은 산염이나 염기염이 가능하다.

항균활성을 지닌 화합물이나 그의 약제학적으로 유용한 염은 약제학적으로 유용한 액체 담체를 사용하여 용액으로서 사용할 수 있는데, 그 예로서, 주사제로서 허용된 물, 생리식염수와 pH를 약 3~7까지 줄 수 있는 적당한 버퍼등장용액이 가능하다. 적당한 버퍼물질은 예로서 소디움 올소 포스포네이트, 소디움 비카보네이트, 소디움 시트레이트, N-메틸 글루타민, L(+)-라이신, L(+)-아르기닌 뿐아니라 그외에 약제학적으로 통용되는 버퍼물질들이 가능하다,

본 발명에 따른 화학식 1의 신규한 화합물을 유효성분으로하는 항균제 조성물은 사람 또는 동물을 대상으로 사용할 수 있을 뿐아니라, 어병약, 농약, 식품의 보존제등으로서도 사용가능하다.

또한, 본 발명은

(i) 하기화학식(17)의 화합물을 하기화학식(2)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(3)의 화합물을 생성하고:

(ii) 화학식(3)의 화합물을 환원시켜 하기 화학식(4)의 화합물을 생성하고:

(iii) 화학식(4)의 화합물을 (R)-(-)-글리시딜 부틸레이트와 반응시켜 하기 화학식(5)의 화합물을 생성하고:

(iv) 화학식(5)의 화합물을 메실 또는 토실화하여 하기 화학식(7)의 화합물을 생성하고:

(v) 화학식(7)의 화합물을 아민화화고 아실화 및 기능기의 화학적인 변화에 의하여 목적하는 화학식(1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로하여 상기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

상기식에서, R1, R2, R3, R4 및 X는 상기 정의한 바와 같고, R5는 메틸 또는 벤질이고, R6은 메틸 또는 4-메틸페닐이며, Y는 할로겐 또는 트리플루오로메탄 술포네이트이다.

또한 옥사졸리디논 유도체는 유기산과 무기산이 결합되어서 독성없는 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이때의 유기 및 무기산은 황산, 질산, 인산, 염산, 브롬산, 초산, 젖산, 타르타릭산, 파모익산, 숙시닉산, 에탄디설포닉산, 설파믹산, 벤조익산등이 가능하다.

하기 반응도식 1∼3은 화학식 1에 관계된 광학적으로 순수한 에난티오머 옥사졸리디논 유도체 합성에 관한 제법을 보여주고 있다.

도식1에서 보여준 3-아자-비시클로-[3.2.1]-옥탄 혜데로고리 아민 유도체들은 다음문헌들에서 인용 또는 응용하여서 합성할 수 있었다. Organic preparation and procedure int. 22(2), 255∼264 (1990) Stan A. Zisman 등; J. Am. Chem. Soc 88, 4 (1996) 763∼768 Leo A. Paquett; 및 J. Med. Chem. 1984, 27, 758∼767 Bruce R. Baily Ⅲ등.

도식2는 광학적으로 순수한 에난티오머 옥사졸리디논 유도체의 합성에 관한 제법이다. 이에 관련된 합성제법은 다음 문헌들을 인용 또는 응용하여서 합성할 수 있다. J. Med. Chem., 39, (1996), p 9673; J. Med. Chem., 35, (1992), p 1156.; 및 WO 96/13502.

도식2에서 보여주는 것 같이 3-아자-비시클로-[3.2.1]-옥탄 헤테로고리아민 유도체(1)는 방향족 친핵반응을 이룰 수 있는 기능화 된 니트로벤젠 유도체(Y=할로겐, 흑은 트리플루오로 메탄 술포네이트) (2)와 적절한 염기 존재 하에, 적절한 용매조건에서 반응하여 (3)화합물을 얻을 수 있다. 예로서, 디메틸술폭사이드 용매에서 2염기성 포타슘 포스페이트 염기조건, 혹은, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 또는 클로로포름같은 할로겐화 알칸용매에서 N,N-디이소프로필에틸아민 이나 트리에틸아민 같은 유기염기조건에서 반응하여 (3)화합물 유도체를 얻을 수 있다. 이때, 전형적으로 적절한 반응온도는 실온에서 약 80℃까지이다.

도식2에서 묘사된 반응 전반에 있어서 만일, X나 R₁이 불필요한 반응에 참여하여 부반응 물질이 생성될 경우를 방지하기 위하여 통상적으로 사용되는 적절한 보호기로서 보호할 수 있다. 예로서 X가 카르보닐인 경우에 케탈로 보호하여 후에 생성될 1차아민과의 반응을 사전에 방지할 수 있다. 기능기의 보호 및 탈보호에 관련된 반응들은 Greene,T.W.,등 "Protective Group in Organic Synthesis" 2nd edition, John Wiley & Sons : New York, 1991. 의 책자 및 인용문헌에서 이용 및 응용하였다.

화합물(3)의 니트로 기능기는 적절한 촉매, 예로서 5% 내지는 10% 팔라듐/카본, W-2라니니켈 등, 존재하에서 적당한 용매, 예로서 테트라히드로퓨란/물 같은 용매조건에서 수소반응으로 환원시킴으로서 니트로기를 아민기로 변환시킬 수 있다. 수소반응으로의 환원 이외에 기타 그에 해당하는 통용의 방법으로도 환원시킬 수 있다. 상기방법을 사용하여 생성된 아민 유도체는 정제과정을 거치지 않고 잔여 촉매를 여과하거나, 필요시 농축과정을 통해 용매를 변환 시킨 후 모액에 적절한 염기와 알킬 혹은 아릴 클로로 포메이트를 사용하여 (4)와 같은 우레탄 유도체를 만들 수 있다. 예로서 소디움비카보네이트와 벤질 혹은 메틸 클로로포메이트를 사용할 수 있다. 생성된 (4)와 같은 우레탄 유도체는 n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA)나 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 염기를 사용하고, 테트라히드로퓨란, 에테르같은 적절한 용매와 -78℃에서 -60℃까지 적당한 온도조건에서 탈수소반응을 시키고 이어서 곧바로 분리하지 않고, 상용 시판되는 (-)-(R)-글리시딜 부틸레이트와 함께 리튬화된 중간체를 얻고, 온도를 상승시키고, 물과 클로로포름, 에틸아세테이트와 같은 물에 불용인 유기용매를 첨가, 추출하여 5-(히드록시메틸) 옥사졸리디논 모핵(5)의 순수한 에난티오머를 얻을 수 있다.

화합물 (5)는 메탄술포닐클로라이드/피리딘, 메탄술포닐클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄이나 p-톨루엔술포닐클로라이드/피리딘 같은 반응조건에서 대응하는 메실레이트(R6=메틸)이나 아릴술포네이트(R6=4-메틸 페닐)(7)로 기능기를 바꿀 수 있다. 술포네이트 유도체(7)은 N,N-디메틸포름아미드나 1-메틸-2-피롤리디논 같은 아프로틱용매에서 50℃-90℃온도 상에서 소디움아지드나 포타슘아지드를 가지고 아지드 중간체를 얻을 수 있다. 이때 18-크라운-6같은 촉매를 사용하여 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 아지드 중간체는 에틸 아세테이트나 메탄올 같은 적당한 용매를 사용하고, 팔라듐/카본, 백금 촉매 등을 사용하여 수소반응으로 대응하는 아민(8) 유도체로 변환 할 수 있다. 또한 다른 방법으로의 아지드에서 아민 변환으로는 아지드 중간체를 트리페닐 포스핀 같은 인화합물에 물/테트라히드로퓨란 같은 적절한 용매조건에서 아민으로 변환시킬 수 있다.

또한, 술포네이트 유도체 (7)에서 아민으로의 변환은 프탈이미드 중간체를 경유하여 변환할 수 있다. 술포네이트 유도체 (7)을 예로써 아세트 니트릴 용매에서 포타슘 프탈이미드를 가열환류에 프탈이미드 중간체 (9)를 얻을 수 있다. 그리고, (7)의 메실레이트에서 물/이소프로판올/테드라히드로퓨란같은 적절한 용매에서 직접 아민 (8)으로 변환시킬 수도 있다.

생성된 아민 (8)은 -50℃ 내지 50℃ 온도 영역에서 피리딘같은 염기성 용매에서 산 클로라이드나 산 무수화물 등과 반응하여 통상적인 방법으로 아실화된 화합물인 (10)을 얻을 수 있다.

도식3은 아실화 반응 후 케탈로 보호된 카르보닐기를 탈보호시킴으로서, 생성된 카르보닐유도체들(11)을 여러 가지 기능기를 가지는 다른 화합물로의 변환을 도식화한 것이다. 예로서, 히드라존 유도체 (12)는 카르보닐유도체(11)을 통상의 방법인 히드라진과 반응하여 얻을 수 있고, 옥심 유도체 (13)은 카르보닐 유도체(11)에 피리딘 같은 적절한 염기성 용매에서, 히드록실 아민 염산염, 메톡실아민 염산염들과 반응하여 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 아민 유도체 (14)는 카르보닐유도체 (11)에 1차 아민과 반응하여 얻을 수 있다. 올레핀 유도체 (15)는 카르보닐 유도체 (11)에 적당한 포스포러스 일리드를 사용하는 Wittig반응을 통하여 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 티오케톤 (16)은 카르보닐 유도체 (11)에 Lawesson's 시약을 사용하여 통상적인 방법으로 얻을 수 있다.

상기 반응들에 관련된 반응이나 반응 조건은 Greene, T.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd editon; John Wiley & Sons; New York, 1991., Francis A. Carey "Advanced Organic Chemistry" 3rd edition; Plenum Press, March J. "Advanced Organic Chemistry" 4th edition, John Wiley & Sons; New York, 1992 등의 문헌 및 문헌에 인용된 논문이나 특허에서 얻을 수 있다.

[도식 1]

[도식 2]

(상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 위에서 정의 한바와 같다)

[도식 3]

(상기식에서 R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식(1)에서 정의한 바와 같고 R은 화학식(1)에서 정의된 X치환제와 관련된 치환체이다).

다음의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법 및 항균활성을 구체적으로 설명하는 것이다.

[실시예]

[참고예 1]

3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-은

시클로펜탄은 88.5㎖, 벤질아민 109.2㎖, 진한염산 82.2㎖, 파라포름알데히드 126.2gr, 빙초산 2000㎖ 혼합물을 4시간 동안 가열환류시킨다. 반응 종료후에 감압농축하여 초산을 제거하고 잔사에 물 1000㎖와 에틸에테르 1000㎖를 넣고 추출하여 유기층을 분리하고 제거한다. 물층을 포화 소디움비카보네이트로 중화(pH=7.5) 시킨 후 에틸에테르 1000㎖로 3회 추출하여 유기층을 분리하고 무수황산 나트륨으로 건조한 후 여과하고, 감압농축한다. 잔사를 실리카젤상으로 칼럼크로마토그라피 (에틸아세테이트 : 헥산=1 : 5)하여 표제화합물 41gr을 얻었다.

400MHz-¹H-NMR (CDCl3)

7.3(5H,m), 3.5(2H,s), 3.0(2H,m), 2.5(2H,d, J=11Hz), 2.2∼1.7(6H,m)

[참고예 2]

스피로-[3-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8.2'-퍼히드로[1.3]디옥소란]

참고예 1의 화합물 7.8gr, 에틸렌글리콜 4.0gr과 파라톨루엔술포닐산.일수화물 7.7gr을 벤젠 250㎖에 가하고 딘-스탁기구를 이용하여 물을 제거하면서 24시간 동안 가열환류한다. 반응 완료후, 반응액에 에틸아세테이트 200㎖와 포화 소디움카보네이트 수용액 200㎖를 가한다. 유기층을 물층으로부터 추출하고 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과후 농축하여 얻어진 정제되지 않은 스피로[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일(페닐)메탄에 메탄올 100㎖를 가하여 녹이고, 팔라디움히드록사이드 (Degussa type E101, Pd=20%) 3gr을 가한후 수소압력 50psi에서 수소반응을 시킨 후 (탈벤질화반응), 여과하여 얻어진 정제되지 않은 스피로[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]을 클로로포름 70㎖에 녹이고 N,N-디이소프로필 에틸아민 4.1gr을 반응액에 가하고 5℃로 냉각시킨후, 3,4-디플루오로니트로벤젠 3.5㎖을 서서히 가한다. 반응액을 24시간동안 40℃에서 반응 시킨 후, 서서히 25℃로 방치한 다음 반응액을 감압농축한다. 농축된 잔사에 메탄올 50㎖를 가하고 5℃로 냉각한다. 서서히 증류수를 노란 고체가 생길 때까지 가한다. 이때, 생성된 노란 고체를 1시간 동안 5℃에서 교반시키고, 여과 건조하여서 표제화합물 2.5gr을 수득하였다.

400MHz-¹H-NMR (CDCl3)

7.7∼8.0(2H,m), 6.8(1H,m), 4.0(4H,s), 3.4~3.5(4H,m), 2.0(4H,s), 1.8(2H,m), 1.7(2H,m)

[참고예 3]

N-카보벤족시-3-플루오로-4-(스피로-[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)아닐린

참고예 3의 화합물 2.3gr을 테트라히드로퓨란 50㎖와 메탄올 50㎖의 혼합용매에 녹이고, 암모늄포메이트 2.0gr과 10%-팔라듐/카본 0.1gr을 가한 후, 3시간 동안 가열환류한 다음 25℃로 냉각시키고, 여과한다. 여과한 모액을 감압농축하여 얻어진 잔사에 아세톤 50㎖를 가하고 녹이고, 소디움비카보네이트 2.0gr이 녹은 수용액 5㎖를 가한다. 5℃로 반응액을 냉각하고 벤질클로로포메이트 1.6㎖를 서서히 가한 다음 25℃에서 12시간동안 반응시킨다. 반응완료 후, 에틸아세테이트 200㎖를 가하여 유기층을 분리하고, 포화 소금물로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압여과하고, 농축하여 표제화합물 3.5gr을 수득하였다.

400MHz-¹H-NMR (CDCl3)

7.2∼7.4(6H,m), 6.9∼7.0(2H,m), 6.5(1H,s). 5.2(2H,s), 4.0(4H,s), 3.0∼3.2(4H,m), 1.9(2H,s), 1.8(4H,s)

[참고예 4]

(R)-[N-3-[3-플루오로-4-(스피로-[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8.2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올

참고예 4의 화합물 3.5gr을 무수 테트라히드로퓨란 100㎖에 녹이고 반응액을 -78℃로 건조된 질소하에서 냉각시킨다. 2.5M n-부틸리튬 6㎖를 서서히 가하고 같은 온도에서 1.5시간 반응시킨다. 반용액에 R-(-)-글리시딜 부틸레이트 1.5㎖를 서서히 적가하고, 같은 온도에서 2시간동안 반응시키고, 서서히 25℃로 방치하면서 24시간동안 반응시킨다. 반응완료후, 5℃로 냉각하고, ㅍ포화 암모늄클로라이드 수용액 30㎖를 서서히 가한 다음 에틸아세테이트 200㎖와 물 20㎖를 차례로 가한다.

유기층을 물층으로부터 분리하고, 유기층에 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 감압농축한다. 농축한 잔사를 실리카젤 상하에 칼럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트:메탄올=7:1)하여 표제화합물 2gr을 수득하였다.

400MHz-¹H-NMR (CDCl3)

7.4(1H,m), 7.1(1H,m), 6.9(1H,m), 4.7∼4.8(1H,m), 4.0(4H,s), 3.8∼4.0(3H,m), 3.7∼3.8(1H,m), 3.1∼3.3(4H,m), 1.9(2H,s). 1.8(4H,s)

[참고예 5]

(R)-[N-3-[3-플루오로-4-(스피로-[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 아지드

참고예 4의 화합물 2gr을 디클로로메탄 30㎖에 녹이고 트리에틸아민 1.6㎖를 가한다. 반응액을 5℃로 냉각시키고, 메탄술포닐클로라이드 0.5㎖를 서서히 가한후 25℃에서 24시간동안 반응시킨다. 반응완료를 확인하고 (TLC ; 에틸아세테이트 Rf=0.6) 반응액에 물 50㎖와 디클로로메탄 50㎖를 가한다. 유기층을 물층으로부터 분리하고, 포화 소금물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축하여 얻은 정제되지 않은 (R)-[N-3-[3-플루오로-4-(스피로-3-아자비시클로[3.2.1]헵탄-8.2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸메탄술포네이트 2.6gr을 N,N-디메틸포름아미드 15㎖에 녹이고 소디움아지드 1.6gr을 가한 후, 75℃로 24시간동안 가열하여 반응시킨다. 반응완료 후에 반응액을 25℃로 방치하고 에틸아세테이트 200㎖와 물 100㎖를 가하여 유기층을 분리하고, 유기층을 물 100㎖와 포화소금물로 차례로 세척하고. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축하여 표제화합물 1.7gr을 수득하였다.

400MHz-¹H-NMR (CDCl3)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.9(1H,m), 4.7∼4.8(1H,m), 4.0(4H,s), 3.8∼4.0(3H,m), 3.7∼3.8(1H,m), 3.1∼3.3(4H,m), 1.9(2H,s), 1.8(4H,s)

[실시예 1]

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(스피로-[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8.2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드

참고예 5의 화합물 1.7gr을 에틸아세테이트 30㎖에 녹이고 10%-팔라듐/카본 0.5gr을 가한 후 50 psi 수소압력으로 수소반응을 시킨다. 반응완결은

로 수시로 확인한다.(TLC; 클로로포름:메탄올=2:l에서 Rf=0.3) 반응이 미완결될 때, 필요시 10%-팔라듐/카본을 촉매량씩 더 가한다. 반응완료 후에 여과한다. 여과한 모액에 피리딘 0.6gr을 가하고 5℃로 냉각시키고, 아세틱안히드리드 1.4gr을 가하여 25℃에서 24시간 반응시킨다. 반응완결을 확인하고 (TLC; 에틸아세테이트:메탄올=7:1에서 Rf=0.3) 물 20ml와 에틸아세테이트 50ml를 가하여 유기층을 분리하고, 유기층을 물과 포화소금물로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축한다. 잔사를 에틸 에테르와 n-헥산으로 고체화하여 백색고체상태의 표제화합물 1.3gr을 수득하였다.

녹는점=130~135℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl3)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.9(1H,m), 6.0(1H,m), 4.7(1H,m), 4.0(4H,s), 3.6∼4.0(4H,m), 3.1∼3.3(4H,m), 2.0(3H,s), 1.9(2H,s), 1.8(4H,s)

[실시예 2]

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(8-옥소-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드

실시예 1의 화합물 0.7gr을 아세톤 20ml와 물 2ml에 녹이고, 파라톨루엔술폰산 일수화물 0.5gr을 가하고 7시간동안 가열환류시킨다. 반응완료후 에틸아세테이트 50ml와 포화 소디움카보네이트 수용액 20ml를 가하고 추출하여 유기층을 분리하고, 물층을 다시 클로로포름 30ml로 세척한다. 분리된 유기층들을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축한다. 농축한 잔사를 실리카젤 상에서 칼럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트:메탄올=5:1) 하여 표제화합물 200mg을 수득하였다.

녹는점=110∼115℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl3)

7.4(1H,m), 7.1(1H,m), 6.9(1H,m), 6.0(1H,m), 4.8(1H,m), 3.6∼4.0(4H,m), 3.2∼3.6(4H,m), 2.3(2H,s), 2.0(3H,s), 1.8∼2.2(4H,m)

[실시예 3]

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(8-히드록시이미노-3-아지비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드

실시예 2의 화합물 0.7gr을 95%에탄올(5% 물) 용액 30ml에 녹이고, 소디움비 카보네이트 330mg과 히드록실암모늄 클로라이드 300mg을 가한다. 반응액을 6시간 가열환류 시키고, 농축시킨다. 잔사에 클로로포름 50ml와 물 30ml를 가한후 유기층을 분리하고 10%초산 수용액 20ml와 포화 소금물로 세척한다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축한다. 잔사를 에틸아세테이트와 n-헥산으로 고체화시키고, 여과, 건조시켜서 표제화합물 400mg을 수득하였다.

녹는점=147∼15O℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl3)

7.4(1H,m), 7.1(1H,m), 6.8(1H,m), 6.0(1H,m), 4.8(1H,m), 3.6∼4.0(4H,m), 3.2∼3.6(4H,m), 2.2∼2.6(2H,m), 2.0(3H,s), 1.8∼2.2(4H,m)

[실시예 4]

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(8-메톡시이미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드

실시예 2의 화합물 450mg을 피리딘 8ml에 녹이고 메톡실아민 염산염 120mg을 가한후 25℃에서 24시간 반응시킨다. 반응완료후에 감압농축하고 클로로포름 40ml와 물 20ml를 가한후 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축한다. 농축한 잔사를 실리카젤 상에시 칼럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트:메탄올=7:1) 하여 표제화합물 130mg을 수득하였다.

녹는점=120∼124℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl3)

7.4(1H,m), 7.1(1H,m), 6.8(1H,m), 6.0(1H,m), 4.8(1H,m). 4.0(3H,s), 3.6∼4.0(4H,m), 3.2∼3.6(4H,m), 2.2∼2.6(2H,m), 2.0(3H,s), 1.8∼2.2(4H,m)

[실시예 5]

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-스피로[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8.2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드

2-메틸시클로펜탄온 20gr을 출발물질로하여 참고예 1에서 참고예 5 및 실시예 1까지의 일련의 반응들과 같은 방법, 당량 및 반응조건으로 표제화합물 4.5gr을 합성할 수 있었다.

녹는점=110∼113℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl3)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.9(1H,m), 6.0(1H,m), 4.8(1H,m), 4.0(4H,m), 3.6∼4.0(4H,m), 2.8∼3.2(4H,m), 2.0(3H,s), 1.9(1H,s), 1.5∼1.8(4H,m), 0.9(3H,s)

[실시예 6]

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-8-옥소-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드

실시예 5의 화합물 4gr을 가지고 실시예 2와 같은 방법으로, 반응에 필요한 화합물 및 시약을 동일한 비율의 당량을 가하여 표제의 화합물 2.8gr을 수득하였다.

녹는점=95∼98℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl3)

7.5(1H,m), 7.1(1H,m), 6.9(1H,m), 6.2(1H,m), 4.8(1H,m), 3.6∼4.0(4H,m), 3.0∼3.6(4H,m), 2.4(1H,m), 2.0(3H,s), 1.3∼1.7(4H,m) 1.0(3H,s)

[실시예 7]

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-8-히드록시이미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드

실시예 6의 화합물 1.0gr을 가지고 실시예 3과 같은 방법으로, 반응에 필요한 화합물 및 시약을 동일한 비율의 당량을 가하여 표제의 화합물 300mg을 수득하였다.

400MHz-¹H-NMR (CDCl3)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.9(1H,m), 6.0(1H,m), 4.8(1H,m), 3.6∼4.0(4H,m), 2.8∼3.2(4H,m), 1.8(1H,m), 2.0(3H,s), 1.5∼1.7(4H,m), 1.2(3H, s)

[실시예 8]

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-8-메톡시이미노-3-아자비시클로[3.1.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드

녹는점=90℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl3)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.8(1H,m), 6.1(1H,m), 4.8(4H,m), 3.9(3H,s), 3.6∼4.0(4H,m), 2.8∼3.6(4H,m), 2.8∼3.6(4H,m), 2.0(3H,s), 1.5∼2.0(5H,m), 1.2(3H,s)

실시예들에서 표시한 것 이외의 다른 3-아자-[3.2.1]옥탄 헤테로고리 아민 유도체화합물들을 도식2와 도식3의 반응과정으로, 구체적인 반응조건으로는 참고예1에서 참고예5까지와, 실시예 1에서 실시예 4까지의 일련의 반응조건 및 과정을 통하여 실시예 화합물들 이외에 관련된 화학식 1의 유도체를 합성할 수 있다.

[실험관실시예 1]

시험관내 항균활성측정

문헌(Chemotheraphy, 29(1), 76, (1981)에 기재된 방법에 따라 실시예 1에서 실시예 8까지의 화합물에 대해 한천희석법(agar dilution)에 의한 최소발육저지농도 (MIC: mcg/㎖)를 구하였으며, 이때 반코마이신(Vancomycin)과 Phamacia & Upjhon 화합물인 U-100766(linezolide)을 대조군으로 하여 비교하였다. 측정결과는 하기 표1 에 나타낸 바와 같다.

표 1

주)

A: 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213

B: MRSA C6068

C: 스타필로코쿠스 에피더미디스 ATCC 12228

D: 엔테로코쿠스 훼시움 C 2252

E: 엔테로코쿠스 훼칼리스 ATCC 29212

F: 스트렙토코쿠스 파이오제니스 ATCC 8668

상기 표1의 경과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물들 중 일부는 공지의 항생제인 반코마이신에 비해 탁월한 시험관내 항균활성을 나타내고 있다.

본 발명에 의하여 제공되는 화학식 1의 신규한 옥사졸리디논 유도체들의 일부분이 본 명세서에서 설명한 바와 같이 대부분의 그람양성균 및 내성균에 대해서 탁월한 항균활성을 나타내고 있으므로 그람양성균 및 내성균에 대한 항균제로서 유용하게 사용할 수 있을 것이다.

Claims

하기 화학식 1의 페놀옥사졸리디논 유도체 또는 이의 염:

[화학식 1]

상기식에서,

R1, 및 R2는 각각 독립적으로 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3 알킬 C1~C6 알콕시 또는C1~C6 아실옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 (iii) C3~C6 시클로알킬이며;

R3은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;

R4는 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3 알킬, C1~C6알콕시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 (iii)C1~C6 시클로알킬, (iv)아미노, (v)C1~C6 알킬아미노, (vi)C1~C6 디알킬아미노 또는 (vii)C1~C6 알콕시이며;

X는 (i)에틸렌케탈, 프로필렌케탈, 디메틸케탈 또는 디에틸케탈, (ii)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실에 의해서 치환되거나, 치환되지 않은 옥심(여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시 또는 C1~C3 아실옥시에 의해 치환될 수 있다), (iii)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 히드라존(여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시, C1~C3 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다), (iv)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이민 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3알콕시, C1~C6 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환 될 수 있다), (v)수소, C1~C4 알콕시카르보닐 또는 C1~C4 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소-탄소 이중결합 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시, C1~C6 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환 될 수 있다)이다.
제1항에 있어서,(S)-N[[3-[3-플루오로-4-(스피로-[3-아자비시클로[3,2.1]옥탄-8,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
제1항에 있어서, (S)-N[[3-[3-플루오로-4-(8-히드록시이미노-3-아지비시클로-[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
제1항에 있어서, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(8-메톡시이미노-3-아지비시클로-[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
제1항에 있어서, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-스피로[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
제1항에 있어서, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-8-히드록시이미노-3-아지비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
제1항에 있어서, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-8-메톡시이미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
제1항에 있어서, 치환기 R3중의 하나는 불소이고, 다른 하나는 수소인 화합물.
제1항에 있어서, 치환기 R3가 모두 불소인 화합물.
제1항에 있어서, 치환기 R4가 수소, 메틸, 디플루오로 메틸, 디클로로 메틸, 히드록시 메틸 또는 메톡시인 화합물.
제1항에 있어서, 치환기 X가 옥심인 화합물.
(i) 하기화학식(17)의 화합물을 하기화학식(2)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(3)의 화합물을 생성하고; (ii) 이를 환원시켜 하기 화학식(4)의 화합물을 생성하고; (iii) 이를 (R)-(-)-글리시딜 부틸레이트와 반응시켜 하기 화학식(5)의 화합물을 생성하고; (iv) 이를 메실 또는 토실화하여 하기 화학식(7)의 화합물을 생성하고; (v) 이를 아민화화고 아실화하여 하기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법:

상기식에서,

R1, 및 R2는 각각 독립적으로 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3 알킬 C1~C6 알콕시 또는C1~C6 아실옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 (iii) C3~C6 시클로알킬이며;

R3은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;

R4는 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3알킬, C1~C6 알콕시 또는 C1~C6 아실옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 (iii)C1~C6 시클로알킬, (iv)아미노, (v)C1~C6 알킬아미노, (vi)C1~C6 디알킬아미노 또는 (vii) C1~C6 알콕시이며;

X는 (i)에틸렌케탈, 프로필렌케탈, 디메틸케탈 또는 디에틸케탈, (ii)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실에 의해서 치환되거나, 치환되지 않은 옥심(여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시 또는 C1~C3 아실옥시에 의해 치환될 수 있다), (iii)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 히드라존(여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시, C1~C3 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다), (iv)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이민 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3알콕시, C1~C6 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환 될 수 있다), (v)수소, C1~C4 알콕시카르보닐 또는 C1~C4 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소-탄소 이중결합 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시, C1~C6 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환 될 수 있다)이며;

R5는 메틸 또는 벤질이고;

R6는 메틸 또는 4-메틸페닐이며;

Y는 할로겐 또는 트리플루오로메탄 술포네이트이다.
유효량의 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함유함을 특징으로 하는 항균제 조성물.