KR100629327B1

KR100629327B1 - 신규 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체

Info

Publication number: KR100629327B1
Application number: KR1020040084112A
Authority: KR
Inventors: 최경일; 배애님; 남길수; 신효님; 강재훈; 김맹섭
Original assignee: 한국과학기술연구원
Priority date: 2004-10-20
Filing date: 2004-10-20
Publication date: 2006-09-29
Also published as: KR20060035035A

Abstract

본 발명은 메티실린 저항성 스태필로코커스 아우레우스(MRSA) 및 벤코마이신 저항성 엔테로콕사이(VRE) 등의 내성균주를 포함한 그람 양성균주에 대하여 우수한 항균력을 가지는 신규 구조의 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체와 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물의 항생제로서의 의약적 용도에 관한 것이다.

트리아졸릴메틸옥사졸리디논, 항생제, 내성균주, 그람 양성균주

Description

신규 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체 {Novel Triazolylmethyloxazolidinone Derivatives}

2차 대전 이후 항생제에 관한 연구는 많이 진행 되어왔다. 이들 항생제의 화학구조를 보면 베타락탐, 아미노글루코사이드, 마크로리이드, 퀴놀론, 테트라사이클린, 글리코 펩타이드 등 계열로 구분 할 수 있다. 그러나 현재 이러한 항생제들은 내성균의 발현으로 인해 무능화되는 추세가 심각해지고 있다.

이것은 사회생활이 다양화되고 복잡해지면서 일반인들의 세균 감염 기회가 많아졌으며, 병원에서는 이러한 감염증을 치료하기 위하여 고단위 항생제를 사용 하는 등의 항생제 오용 및 남용으로 인하여 다양한 내성균주들이 신속히 증가되었기 때문이다. 현재까지 알려진 바에 의하면, 메티실린 저항성 스태필로코커스 아우레우스(MRSA), 메티실린 저항성 스태필로코커스 에피더미스(MRSE), 엔테로코커스 뉴모니에(Enterococcus pneumoniae), 퀴놀론 저항성 스태필로코커스 아우레우스(QRSA), 벤코마이신 저항성 엔테로콕사이(VRE), 그리고 다제 내성 마이코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)와 같은 균주들이 이미 사용 중인 대부분의 항생제에 대해 내성을 나타내고 있다. 따라서, 균주의 내성문제를 해결 할 수 있는 새로운 구조와 새로운 기전을 갖는 항생제의 연구 개발이 절실히 요구되고 있다.

1987년 듀퐁(Dupont)사에서 Dup-105와 Dup-721의 옥사졸리디논 계열 화합물을 합성하여, 이 화합물이 메티실린 저항성 스태필로코커스 아우레우스(MRSA) 및 베타-락타마제(β-lactamase)에 대해 생리활성을 보임을 확인함으로써, 옥사졸리디논 계열 화합물이 항균활성을 지닌다는 사실을 밝혔다. 그러나 Dup-105와 Dup-721은 임상 I 단계에서 독성문제가 발생되어 개발이 중단되었다.

그 이후에도 옥사졸리디논 계열 신규 화합물 합성 및 생리활성 연구는 파마시아 업존(Pharmacia Upjohn), 머크(Merck), 바이엘(Bayer) 등의 회사에서 계속 진행되어 왔다. 2000년 4월 파마시아 업존(Pharmacia Upjohn)사에서는 지복스(Zyvox™)라는 새로운 항생제 약물을 시판하게 되었고, 이 약물은 35년만에 처음으로 선을 보인 새로운 유형의 항생제에 해당한다.

본 발명의 발명자들은 옥사졸리디논 계열의 신규 구조의 트리아졸릴메틸옥사 졸리디논 화합물을 합성하였고, 이들 화합물이 현재 세계적으로 문제가 되고 있는 내성 균주로서 메티실린 저항성 스태필로코커스 아우레우스(MRSA), 메티실린 저항성 스태필로코커스 에피더미디스(MRSE), 엔테로코커스 뉴모니에(Enterococcus pneumoniae), 퀴놀론 저항성 스태필로코커스 아우레우스(QRSA), 밴코마이신 저항성 엔테로콕사이(VRE) 등에 대하여 우수한 항균력을 가짐을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다. 본 발명에 따른 일부 화합물은 옥사졸리디논 계열 항생제로서 시판중인 지복스(Zyvox™) 제품에 비해서 선택된 MRSA 및 그람 양성균주에 대해 2 배정도 향상된 항균 활성을 보이는 것도 확인하였다.

따라서, 본 발명은 신규 구조의 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.

또한, 본 발명은 상기한 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.

또한, 본 발명은 상기한 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체를 항생제로 사용하는 의약적 용도를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.

본 발명은 항균활성이 우수한 다음 화학식 1로 표시되는 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체와 이의 제조방법 및 이의 의약적 용도를 그 특징으로 한다.

상기 화학식 1에서, R₁과 R₂는 각각 수소원자; 할로겐원자; 시아노기; 알데하이드기; 카복시기; 하이드록시, 아세톡시, 할로아세톡시, 아미노, 하이드록시이미노, 및 C₁-C₆의 알콕시이미노기 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 C₁-C ₆의 알킬기; C₁-C₆의 알킬카보닐기; C₁-C₆의 알콕시카보닐기; 또는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 헤테로원자가 포함되어 있는 불포화된 5환 헤테로 고리기를 나타내며, 단 R₁과 R₂가 동시에 수소원자인 경우는 제외한다.

또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체는 키랄 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 라세믹(racemic) 화합물 또는 이들의 모든 가능한 이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 라세믹체, 각 이성체 또는 이들 이성체 혼합물을 포함한다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.

또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 아미도황산, 인산, 질 산과 같은 무독성의 무기산, 또는 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 퓨마르산, 말레인산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 알칼리금속과 염을 형성하거나, 또는 염이 아닌 중성 아민 상태를 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 바람직하기로는 메탄설폰산 염, 퓨마르산 염, 브롬산 염, 시트르산 염, 말레인산 염, 인산 염, 황산 염, 염산 염, 소듐 염, 또는 염이 아닌 아민화합물을 포함한다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체에 있어서의 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서의 '할로겐원자'는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.

본 발명에서의 '알킬기'는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸기, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, 싸이클로헥실기를 포함하는 C₁-C₆의 알킬기를 의미한다. 또한, 본 발명은 하이드록시, 아세톡시, 할로아세톡시, 아미노, 하이드록시이미노, 및 알콕시이미노기 중에서 선택된 치환기에 의해 부분적으로 치환된 알킬기를 포함한다.

본 발명에서의 '알킬카보닐기'는 아세틸기와 같이 카르보닐기가 알킬기에 의하여 케톤화된 기를 의미하며, 이러한 알킬카보닐기는 할로겐원자가 1 내지 3개 치환된 할로알킬카보닐기를 포함한다.

본 발명에서의 '알콕시카보닐기'는 에톡시카보닐기와 같이 카르보닐기가 알콕시기에 의하여 에스테르화된 기를 의미한다

본 발명에서의 '헤테로 고리기'는 산소(O), 질소(N) 및 황(S) 원자 중에서 선택된 헤테로원자가 포함되어 있는 불포화된 5환 헤테로 고리기를 의미하며, 이러한 예로는 이소옥사졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸 등이 포함된다.

상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 보다 구체적으로는 R₁과 R₂는 각각 수소원자(-H), 클로로(-Cl), 시아노기(-CN), 알데하이드기(-CHO), 카복시기(-COOH), 카복시 나트륨염(-COONa), 메틸기(-CH₃), 에틸기(-CH₂CH₃), 아세틸기(-COCH₃), 에톡시카보닐기(-CO₂CH₂CH₃), 1-하이드록시에틸기(-CH(OH)CH ₃), 1-아세톡시에틸기(-CH(OAc)CH₃), 1-클로로아세톡시에틸기(-CH(OCOCH₂Cl)CH₃), 1-다이클로로아세톡시에틸기(-CH(OCOCHCl₂)CH₃), 2-아미노에틸기(-CH₂CH₂NH ₂), 하이드록시이미노메틸기(-CH(=NOH)), 1-하이드록시이미노에틸기(-C(=NOH)CH₃), 메톡시이미노메틸기(-CH(=NOCH₃)), 1-메톡시이미노에틸기(-C(=NOCH₃)CH₃) 중에서 선택된다.

상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음 표 1과 같다:

화합물 1. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-다이시아노메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 2. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(1-시아노-1-에톡시카보닐메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 3. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-시아노메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 4. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(3-(2-티오펜닐)-5-이소옥사졸릴메틸 리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 5. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(3-(3-메틸-4-이소티아졸릴)-5-이소옥사졸릴)메틸리덴)피페리디닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 6. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-에톡시카보닐메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 7. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-아세틸메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 8. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-에톡시카보닐에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 9. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-카복시메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 나트륨 염

화합물 10. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-클로로-1-에톡시카보닐메틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 11. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-시아노에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 12. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-옥소에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 13. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-하이드록시이미노에틸리덴)피페리 디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 14. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-메톡시이미노에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 15. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-하이드록시이미노프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 16. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-메톡시이미노프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 17. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-하이드록시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 18. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-아세톡시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 19. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-클로로아세톡시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 20. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-다이클로로아세톡시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

화합물 21. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-시아노-3-아미노프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유 도체의 제조방법을 포함한다. 본 발명에 따른 제조방법은 크게 두 가지 방법으로 구분되는 바, 첫 번째 방법은 크뇌베나겔 축합(Knoevenagel Condensation)을 이용한 제법이고, 두 번째 방법은 HWE(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응을 이용한 제법이다.

본 발명에 따른 제조방법은 다음 반응식 1과 2로부터 알 수 있듯이, 다음 화학식 2로 표시되는 옥사졸리디논 중간체를 다음 화학식 3 또느 4로 표시되는 여러 가지 치환기가 치환된 화합물을 반응시켜, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 화합물을 제조하는 것이다. 또한, 본 발명의 제조방법에서 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 옥사졸리디논 중간체는 공지 화합물(국제특허공개 2001/081350호)로서, 공지방법에 의해 합성하여 사용할 수 있다.

다음 반응식 1은 크뇌베나겔 축합(Knoevenagel Condensation)을 이용한 제조방법을 간략히 나타낸 것이다.

상기 반응식 1에서, R₁과 R₂는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 반응식 1에 따른 제조방법에서는 반응용매로서 다이클로로메탄, 벤젠 등과 같은 적당한 유기용매를 사용하거나, 또는 무용매 조건에서 진행한다. 사 용이 가능한 촉매로는 암모니아, 암모니아 염, 아민, 피페리딘, 포타슘 플루오라이드, 세륨 플루오라이드, 타이타늄 클로라이드, 알루미늄 옥사이드 등이 가능하다. 반응 온도는 실온 내지 150 ℃ 범위가 가능하나, 바람직하기로는 90 ℃ 내지 100 ℃ 범위를 유지하는 것이다.

다음 반응식 2는 HWE(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응을 이용한 제조방법을 간략히 나타낸 것이다.

상기 반응식 2에서, R₁과 R₂는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 반응식 2에 따른 방법에 의하면, 다양한 유도체의 도입이 가능하다. 우선 상기 화학식 4로 표시되는 포스포네이트 화합물을 활성화하는 과정이 필요하다. 활성화하기 위해서 사용하는 염기 중 가장 적당한 것으로는 소듐 하이드라이드, n-부틸 리튬, 포타슘 tert-부톡사이드 등이 있다. 사용 가능한 용매로는 깨끗이 정제된 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에테르, 다이메톡시에탄 등이 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 25 ℃ 온도범위가 적당하다. 이렇게 활성화된 상기 화학식 4로 표시되는 포스포네이트 화합물의 용액에 상기 화학식 2로 표시되는 옥사졸리디논 중간체를 첨가한 후 교반한다. 반응온도는 실온이며 가열 환류도 가능하며, 구체적으로는 20 ℃ 내지 100 ℃ 온도범위이다. 모든 반응 과정은 질 소 하에서 진행한다.

또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 공지된 문헌에 따른 통상적인 합성방법에 의하여 쉽게 제조될 수 있으며, 별다른 정제과정 없이도 순수하게 분리해 낼 수 있다.

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체는 그람 양성균주에 대한 항균활성이 우수한 바, 이에 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 항균제를 또 다른 특징으로서 포함한다.

본 발명에 따른 항균제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에, 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 400 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.

[실시예]

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예를 통하여 보다 상세히 설명하겠는 바, 다음의 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐 본 발명의 범위가 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-다이시아노메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-옥소피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 100 mg(0.278 mmol)를 다이클로로메탄 4 mL에 녹인 다음, 말로노나이트릴 243 mg과 알루미늄 옥사이드 42 mg(Basic I, Aldrich)을 각각 과잉으로 넣고 3 시간 동안 환류한 후 반응이 완결되면 반응혼합물을 물로 닦아주고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 여기서 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 다시 재결정하여 목적화합물 95 mg(84%)를 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.79(1H), 7.74(1H), 7.35(dd, J=14.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.92(t, J=9.1 Hz, 1H), 5.08(m, 1H), 4.80(2H) 4.16(t, J=7.1Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 3.27(t, J=5.5 Hz, 4H), 2.94(t, J=5.4 Hz, 4H); ¹³C NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 179.41, 157.10, 153.82, 135.04, 133.25, 125.07, 120.09, 114.32, 111.21, 108.08, 84.24, 70.30, 51.93, 50.94, 47.24, 34.31

실시예 2. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(1-시아노-1-에톡시카보닐메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-옥소피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 100 mg(0.278 mmol)을 다이클로로메탄 4 mL에 녹인 다음, 에틸 시아노아세테이트 10 mL와 알루미늄 옥사이드 0.4 g(Basic I, Aldrich, 20.4 mmol)를 각각 과잉으로 넣고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 물로 닦아주고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 여기서 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 다시 재결정하여 목적화합물 70 mg(55%)를 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) δ 7.79(1H), 7.74(1H), 7.34(dd, J=14.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.95(dd, J=8.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.91(t, J=9.1 Hz, 1H), 5.05(m, 1H), 4.79(2H) 4.33(m, 2H) 4.13(t, J=7.1Hz, 1H), 3.93(m, 1H), 3.32-3.23(m, 4H), 3.19(t, J=5.5 Hz, 2H) 2.95(t, J=5.7 Hz, 2H), 1.38(3H); ¹³C NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 174.35, 163.35, 161.58, 156.98. 153.71, 135.75, 134.31, 132.65, 125.02, 119.63, 115.07, 114.28, 108.01, 107.67, 103.71, 70.28, 61.99, 51.93, 51.29, 47.28, 35.86, 31.10, 22.61, 14.03

실시예 3. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-시아노메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

질소 존재 하에서, 포타슘 tert-부톡사이드 65 mg(0.580 mmol)를 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 8 mL에 녹인 다음 -78 ℃로 냉각, 여기에 다이에틸 시아노메틸포스포네이트 313 μL(1.934 mmol)를 천천히 적가한 후 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 19 mL에 녹아 있는 N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-옥소피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 139 mg(0.387 mmol)를 천천히 적가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 여기서 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 다시 재결정하여 목적화합물 93 mg(63%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.79(1H), 7.75(1H), 7.32(dd, J=14.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.91(t, J=9.1 Hz, 1H), 5.19(s, 1H), 5.08(m, 1H), 4.79(2H), 4.16(t, J=7.1Hz, 1H), 3.93(m, 1H), 3.16(m, 4H), 2.78(t, J=5.28 Hz, 2H), 2.54(t, J=5.28 Hz, 2H); ¹³C NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 163.70, 157.01, 153.32, 134.55, 125.04, 119.86, 116.37, 114.27, 108.04, 93.90, 70.30, 51.97, 47.34, 35.30, 32.79; IR(KBr, cm^-1) 2232(CN).

실시예 4. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(3-(2-티오펜닐)-5-이소옥사졸릴메틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

질소 존재 하에서, 포타슘 tert-부톡사이드 62 mg(0.557 mmol)를 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 6 mL에 녹인 다음, 여기에 다이에틸 3-(2-티오펜닐)-5-이소옥사졸메틸렌 포스포네이트 430 mg(1.390 mmol)을 천천히 적가한 후 상온에서 1시간동안 교반하였다. 그런 다음, 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 16 mL에 녹아 있는 N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-옥소피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 100 mg(0.287 mmol)를 천천히 적가한 후 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 물을 넣고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 여기서 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 다시 재결정하여 목적화합물 42 mg(20%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.79(1H), 7.75(1H) 7.43(dd, J=17.0, 13.5 Hz, 2H), 7.11(t, J=3.5 Hz, 1H), 7.04(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.92(t, J=8.8 Hz, 1H), 6.32(t, J=7.2 Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 4.77(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.15(m, 4H), 2.95(t, J=4.5 Hz, 2H), 2.52(t, J=4.5 Hz, 2H)

실시예 5. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(3-(3-메틸-4-이소티아졸릴)-5-이소옥사졸릴)메틸리덴)피페리디닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

질소 존재 하에서, 포타슘 tert-부톡사이드 62 mg(0.557 mmol)를 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 6 mL에 녹인 다음, 3-(2-이소티오펜일)-5-이소옥사졸메틸렌 포스포네이트 453 mg(1.390 mmol)를 천천히 적가하고 상온에서 1시간 동안 교반였다. 여기에 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 16 mL에 녹아 있는 N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-옥소피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 100 mg(0.278 mmol)를 천천히 적가하고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 물을 넣고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 여기서 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 다시 재결정하여 목적화합물 32 mg(15%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 8.87(s, 1H), 7.79(1H) 7.75(1H) 7.3(dd, J= 18.0 Hz, J=2.46 Hz, 1H), 7.07(dd, J=18 Hz, J=1.8 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.38(t, J=6.1 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 6.23(s, 1H), 4.77(s, 1H), 4.07-3.98(m, 1H), 3.79-3.71(m, 1H), 3.69-3.52(m, 2H), 3.18(t, J=5.34 Hz, 4H), 2.99(t, J=5.1 Hz, 2H), 2.60(t, J=5.1 Hz, 2H)

실시예 6. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-에톡시카보닐메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

질소 존재 하에서, 포타슘 tert-부톡사이드 71 mg(0.629 mmol)를 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 6 mL에 녹인 다음 -78 ℃로 냉각, 여기에 트리에틸 포스포노아세테이트 312 μL(1.572 mmol)를 천천히 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 16 mL에 녹아 있는 N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-옥소피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 113 mg(0.314 mmol)를 천천히 적가하고 1 시간 동안 교반하였다. 그리고 온도를 상온으로 올려 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 여기서 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 다시 재결정하여 목적화합물 107 mg(79%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.79(1H) 7.74(1H) 7.31(dd, J=14.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.91(t, J=9.1 Hz, 1H), 5.71(s, 1H), 5.05(m, 1H), 4.84(2H), 4.20(m, 3H), 3.91(m, 1H), 3.15(6H), 2.48(t, J=5.7 Hz, 2H), 1.31(3H); ¹³C NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 166.46, 157.99, 153.75, 136.94, 134.53, 132.14, 125.02, 119.59, 114.80, 108.00, 70.34, 59.74, 52.34, 47.40, 36.83, 29.58, 14.29

실시예 7. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸카보닐메틸리덴피페리디닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸트리아졸 및 그의 염산염의 제조

질소 존재 하에서, 포타슘 tert-부톡사이드 131 mg(1.169 mmol)를 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 6 mL에 녹인 다음, 다이에톡시 2-옥소프로필포스포네이트 281 μL(1.461 mmol)를 천천히 적가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 15 mL에 녹아 있는 N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-옥소피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 105 mg(0.29 mmol)를 천천히 적가하고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 물을 넣고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 여기서 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 다시 재결정하여 목적 화합물 81 mg(69%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.79(1H) 7.78(1H) 7.30(dd, J=14.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 6.90(t, J=9.1 Hz, 1H), 6.09(s, 1H), 5.07(m, 1H), 4.79(m, 1H). 4.15(t, 1H), 3.91(1H) 3.16(m, 2H), 3.09(m, 4H), 2.46(t, J=5.1 Hz, 2H), 2.21(s, 3H)

실시예 8. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-에톡시카보닐에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

질소 존재하에서, 포타슘 tert-부톡사이드 44 mg(0.3911 mmol)를 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 6 mL에 녹인 다음 -78 ℃로 냉각, 여기에 트리에틸 2-포스포노아세테이트 356 μL(1.661 mmol)를 천천히 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 16 mL에 녹아 있는 N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-옥소피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 117 mg(0.326 mmol)를 천천히 적가하고 1시간동안 교반한 다음 온도를 상온으로 올려 20 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 물을 넣고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 여기서 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 다시 재결정하여 목적화합물 50 mg(35%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.79(1H) 7.78(1H) 7.30(d, J=14.1 Hz, 1H), 7.09-6.93(m, 2H), 6.20(t, J=2.97 Hz, 1H), 4.77(m, 1H), 4.21(q, J=14.3 Hz, 2H), 4.01(t, J=8.79 Hz, 1H), 3.79-3.60(m, 3H), 3.10(s, br, 4H), 2.81(s, br, 2H), 2.54(s, br, 2H), 1.91(s, 3H), 1.31(t, J=14.3 Hz, 3H)

실시예 9. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-카복시메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 나트륨 염의 제조

9-1) 알릴 다이에톡시포스포릴 아세테이트의 제조

다이에틸 포스포노아세트산 1.11 g(5.659 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드 6 mL에 녹인 다음, 차례로 포타슘 카보네이트 1.17 g(8.489 mmol), 알릴 브로마이드 1.22 mL(14.148 mmol)를 첨가해 주고, 30-40 ℃에서 공기를 주입하면서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 온도를 상온으로 내린 후 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하여 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시켜 1 g(75%)의 목적 화합물을 얻었다.

9-2) (5R)-N-[3-[플루오로-4-(4-알릴옥시카보닐메틸리덴)피페리디닐]페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온의 제조

질소 존재 하에서, 포타슘 tert-부톡사이드 139 mg(1.235 mmol)를 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 6 mL에 녹이고, 상기 실시예 9-1에서 합성한 알릴 다이 에톡시포스포릴 아세테이트 365 μL(1.544 mmol)를 천천히 적가하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 여기에 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 16 mL에 녹아있는 N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-옥소피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 111 mg(0.309 mmol)를 천천히 적가한 후 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 물을 넣고 다이클로로메탄으로 추출한 다음, 여기서 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 다시 재결정하여 목적 화합물 140 mg(99%)를 얻었다.

9-3) N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-카르복시메틸리덴피페리덴)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 나트륨 염의 제조

상기 실시예 9-2에서 얻은 (5R)-N-[3-[플루오로-4-(4-알릴옥시카보닐메틸리덴)피페리디닐]페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 98 mg(0.227 mmol)을 다이클로로메탄 2 mL에 녹인 다음, 차례로 소듐 2-에틸 헥사노에이트 56 mg(0.341 mmol), 트리페닐포스핀 6 mg(0.023 mmol)과 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐(0) 5.2 mg(0.005 mmol)를 첨가하고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 아세톤을 넣고 고체가 생성되면 이를 여과하고 에테르로 닦아주어 흰색의 목적 화합물 55.8 mg(59%)를 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CD₃OD) δ 7.79(1H) 7.78(1H) 7.47(dd, J=14.5 MHz, J= 1.86 MHz, 1H), 7.12(dd, J=8.79 MHz, J=1.14 MHz, 1H), 7.03(t, J=9.09 MHz, 1H), 5.73(s, 1H), 4.76(m, 1H), 4.10(t, J=9.06 MHz, 1H), 3.77(dd, J=9.06 MHz, J=6.57 MHz, 1H), 3.54(d, J=4.95 MHz, 2H), 3.06(m, 4H), 2.95(d, J=4.74 MHz, 2H), 2.38(t, J=12.2 MHz, 2H)

실시예 10. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-클로로-1-에톡시카보닐메틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

질소 존재 하에서, 소듐 하이드라이드 22 mg(60%, 0.556 mmol)를 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 6 mL에 녹인 다음, 트리에틸 2-클로로-2-포스포노아세테이트 297 μL(1.391 mmol)를 천천히 적가하고 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 여기에 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 14 mL에 녹아 있는 N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-옥소피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 100 mg(0.278 mmol)를 천천히 적가하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 물을 넣고 다이클로로메탄으로 추출하여 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 다시 재결정하여 목적화합물 23 mg(95%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.80(1H) 7.74(1H) 7.31(dd, J=14.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.90(t, J=9.1 Hz, 1H), 5.09(m, 1H), 4.79(2H) 4.32(1H), 4.22(m, 2H), 3.92(m, 1H), 3.15(m, 4H), 2.99(t, J=5.5 Hz, 2H) 2.81(t, J=5.7 Hz, 2H), 1.37(3H)

실시예 11. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-시아노에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

질소 존재 하에서, 포타슘 tert-부톡사이드 40 mg(0.351 mmol)를 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 6 mL에 녹인 다음 -78 ℃로 냉각, 여기에 다이에틸 2-시아노메틸포스포노아세테이트 263 μL(1.490 mmol)를 천천히 적가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 15 mL에 녹아 있는 N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-옥소피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 105 mg(0.292 mmol)를 천천히 적가하고 1시간 동안 교반한 다음 온도를 올려 0 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하여 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨후 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 다시 재결정하여 목적화합물 62 mg(54%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.79(1H), 7.74(1H), 7.32(dd, J=14.2 Hz, 2.6 Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.90(t, J=9.1 Hz, 1H), 5.09(m, 1H), 4.80(2H) 4.16(1H), 3.93(1H), 3.12(m, 4H), 2.78(t, J=5.4 Hz, 2H), 2.55(t, J=5.5 Hz, 2H), 2.00(s, 3H), 1.93(s, 3H); ¹³C NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 157.95, 154.18, 153.38, 136.54, 134.53, 132.45, 125.08, 119.68, 114.31, 107.99, 102.32, 70.34, 51.98, 47.35, 34.15, 29.85, 15.45

실시예 12. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-옥소에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

12-1) N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-알릴-4-하이드록시피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온의 제조

N-[(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-옥소피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 1 g(2.783 mmol)를 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 10 mL 와 물 40 mL에 녹인 다음, 차례로 인듐 0.38 g(3.339 mmol), 알릴 브로마이드 361 μL(4.174 mmol)를 첨가해 주었다. 그리고 25 ℃에서 3시간 동안 교반하고 반응이 완결되면 반응혼합물을 셀라이트 패드를 사용해 여과하였다. 여과액을 다이클로로메탄으로 추출하여 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 재결정하여 목적 화합물 811 mg(73%)를 얻었다.

12-2) N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(2,3,4-트리하이드록시프로필리덴)피페리디닐]페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온의 제조

상기 실시예 12-1에서 얻어진 N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-알릴-4-하이드록시 피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 755 mg(1.880 mmol)을 아세톤 16 mL와 물 2 mL에 녹인 다음, 차례로 N-메틸모폴린 N-옥사이드 441 mg(3.761 mmol), 촉매양의 오스뮴 테트록사이드(OsO₄) 3 mL를 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 여기에 소듐 설페이트를 넣고 10분 동안 교반한 후 고체를 여과하고 감압 농축시킨 후 재결정하여 목적화합물 365 mg(45%)를 얻었다.

12-3) N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-2-포르밀프로필)피페리디닐]페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온의 제조

상기 실시예 12-2에서 얻어진 N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(2,3,4-트리하이드록시프로필리덴)피페리디닐]페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 337 mg(0.773 mmol)를 50% 메탄올 수용액에 녹인 후, 소듐 퍼아이오데이트 248 mg(1.160 mmol)를 가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 여기에 포화된 소금물과 에틸 아세테이트를 넣어 여러 번 추출하고, 여기서 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 다시 재결정하여 목적화합물 259 mg(83%)을 얻었다.

12-4) N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-옥소에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

상기 실시예 12-3에서 얻어진 N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-2-포르밀프로필)피페리디닐]페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 228 mg(0.565 mmol)를 다이클로로메탄 6 mL에 녹이고 0 ℃로 냉각, 여기에 트리에틸아민 197 μL(1.413 mmol)을 가하고 10분 동안 교반한 다음, 차례로 4-N,N-다이메틸아미노피리딘 138 mg(1.130 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 88 μL(2.90 mmol)를 천천히 가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 물로 닦아주고 다이클로로메탄으로 추출하여 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 다시 재결정하여 목적화합물 78 mg(36%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) δ 10.05(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79(1H), 7.74(1H), 7.33(dd, J=14.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.94(t, J=9.1 Hz, 1H), 5.94(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.06(m, 1H), 4.80(2H), 4.16(t, J=8.9 Hz, 1H), 3.93(1H), 3.27(m, 4H), 3.00(t, J=5.7 Hz, 2H), 2.58(t, J=5.5 Hz, 2H); ¹³C NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 190.04, 162.27, 157.06, 153.37, 136.42, 134.51, 132.52, 126.33, 125.06, 119.76, 114.35, 108.04, 70.34, 51.97, 47.37, 36.95, 29.38, 15.26

실시예 13. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-하이드록시이미노에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-옥소에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 25 mg(0.065 mmol)를 에탄올 2 mL와 물 3 mL에 녹인 다음, 차례로 소듐 카보네이트 8 mg(0.078 mmol), 하이드록시아민 염산염 9 mg(0.130 mmol)를 넣고 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하여 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 재결정하여 목적화합물 14 mg(60%)를 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(300 MHz, CD₃OD) δ 10.05(1H) 8.10(1H), 7.74(1H), 7.30(dd, J=14.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.96(t, J=9.1 Hz, 1H), 5.94(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.06(m, 1H), 4.86(2H), 4.16(t, J=8.9 Hz, 1H), 3.93(1H), 3.27(m, 4H), 3.00(t, J=5.7 Hz, 2H), 2.58(t, J=5.5 Hz, 2H)

실시예 14. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-메톡시이미노에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-옥소에틸리덴)피페리디닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸트리아졸 25 mg(0.065 mmol)를 에탄올 2 mL와 물 3 mL에 녹인 다 음, 차례로 소듐 카보네이트 8 mg(0.078 mmol), 메톡시아민 염산염 9 mg(0.130 mmol)를 넣고 50 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하여 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한고 여과하여 감압 농축시킨 후 재결정하여 목적화합물 10 mg(35%)를 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(300 MHz, CD₃OD) δ 10.05(1H) 8.16(1H), 7.74(1H), 7.30(dd, J= 14.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.96(t, J=9.1 Hz, 1H), 5.90(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.06(m, 1H), 4.86(2H), 4.10(t, J=8.9 Hz, 1H), 3.93(1H), 3.27(m, 7H), 3.00(t, 2H), 2.52(t, 2H)

실시예 15. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-하이드록시이미노프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

N-(5R)-3-(3-플루오로-4-(4-아세틸에틸리덴피페리디닐))-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 33 mg(0.083 mmol)를 에탄올 1 mL와 물 2 mL에 녹인 다음, 차례로 소듐 카보네이트 10.5 mg(0.099 mmol), 하이드록시아민 염산염 11.5 mg(0.165 mmol)를 넣고 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하여 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 재결정하여 목적화합물 18 mg(53%)를 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산 염을 합성하였다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.79(1H), 7.74 7.42(dd, J=14.6 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.11(dd, J=8.9 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.06(m, 1H), 5.70(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.08(t, J=8.9 Hz, 1H), 3.75(dd, J=9.1Hz, 6.5 Hz, 1H), 3.52(m, 2H), 3.18(t, J=5.5 Hz, 1H), 3.08(t, J=11.8 Hz, 2H), 2.99(t, J=5.7 Hz, 2H), 2.69(t, J=5.5 Hz, 1H), 2.42(m, 2H)

실시예 16. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-메톡시이미노프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

N-(5R)-3-(3-플루오로-4-(4-아세틸에틸리덴피페리디닐))-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 100 mg(0.250 mmol)를 메탄올 4 mL와 다이클로로메탄 4 mL에 녹인 다음, 차례로 포타슘 카보네이트 41.5 mg(0.300 mmol), 메톡시아민 염산염 42 mg(0.500 mmol)를 넣고 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하여 얻어진 유기층을 마스네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 재결정하여 목적화합물 50 mg(47%)를 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.79(1H), 7.72(1H) 7.45(dd, J=14.5 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.23(dd, J=5.5 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.04(m, 1H), 5.65(s, br, 1H), 4.75(m, 1H), 4.08(t, J=9.0 Hz, 1H), 3.76(m, 4H), 3.55(d, J=5.0 Hz, 2H), 3.18(t, J=4.5 Hz, 1H), 3.04(m, 4H), 2.74(t, J=4.5 Hz, 1H), 2.42(t, J=3.0 Hz, 2H)

실시예 17. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-하이드록시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

N-(5R)-3-(3-플루오로-4-(4-아세틸에틸리덴피페리디닐))-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 81 mg(0.203 mmol)를 다이클로로메탄 2 mL와 메탄올 2 mL에 녹인 다음, 소듐 보로하이드라이드 15.3 mg(0.406 mmol)를 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화된 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고 다이클로로메탄으로 추출하여 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 재결정하여 흰색 고체인 목적화합물 80 mg(98%)를 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.79(1H), 7.76(1H) 7.39(dd, J=14.2 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.03(dd, J=8.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.90(t, J=9.1 Hz, 1H), 6.50(s, br, 1H), 5.28(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.75(m, 1H), 4.63(m, 1H), 3.99(t, J=9.1 Hz, 1H), 3.75(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.02(m, 4H), 2.47(m, 2H), 2.34(m, 2H), 1.29(d, J=11.3 Hz, 3H)

실시예 18. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-아세톡시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-하이드록시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 21 mg(0.052 mmol)를 다이클로로메탄 1 mL에 녹인후 0 ℃로 냉각, 여기에 차례로 피리딘 8.5 μL(0.105 mmol), 아세틸 클로라이드 9.7 μL(0.105 mmol)를 첨가하였다. 그리고 2시간 동안 교반한 후, 반응이 완결되면 반응혼합물을 물로 닦아주고 다이클로로메탄으로 추출하여 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 재결정하여 목적화합물 19 mg(82%)를 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) δ 7.79(1H), 7.74(1H) 7.39(dd, J=14.0 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.03(dd, J=8.6 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.92(t, J=9.0 Hz, 1H), 6.41(t, J=6.1 Hz, 1H), 5.62(m, 1H), 5.22(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.75(m, 1H), 4.00(t, J=9.1 Hz, 1H), 3.73(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.04(m, 4H), 2.54(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.34(m, 2H), 2.03-2.01(2s, 3H), 1.28(d, J=6.4 Hz, 3H).

실시예 19. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-클로로아세톡시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-하이드록시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 20 mg(0.050 mmol)를 다이클로로메탄 1 mL에 녹인후 0 ℃로 냉각, 여기에 차례로 피리딘 8 μL(0.100 mmol), 클로로아세틸클로라이드 8 μL(0.100 mmol)를 첨가하였다. 그리고 1시간 동안 교반한 후, 반응이 완결되면 반응혼합물을 물로 닦아주고 다이클로로메탄으로 추출하여 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 재결정하여 목적화합물 15 mg(63%)를 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) δ 7.79(1H), 7.74(1H) 7.39(dd, J=14.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.89(t, J=9.0 Hz, 1H), 5.70(m, 1H). 5.21(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.45(m, 1H), 4.02-3.96(m, 3H), 3.74(t, J=9.0 Hz, 1H), 3.62(m, 2H), 3.10-3.06(m, 2H), 3.06-2.99(m, 2H), 2.57(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.35(m, 2H), 1.33(d, J=6.3 Hz, 3H).

실시예 20. N-[(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-다이클로로아세톡시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-하이드록시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 16 mg(0.040 mmol)를 다이클로로메탄 1 mL에 녹인 후 0 ℃로 냉각, 여기에 차례로 피리딘 6.5 μL(0.080 mmol), 다이클로 로아세틸클로라이드 7.7 μL(0.080 mmol)를 적가 하였다. 그리고 1시간 동안 교반한 후, 반응이 완결되면 반응혼합물을 물로 닦아주고 다이클로로메탄으로 추출하여 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 재결정하여 목적 화합물 12 mg(59%)를 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) δ 7.79(1H), 7.74(1H) 7.40(dd, J=14.1 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.54(t, J=5.9 Hz, 1H), 5.90(s, 1H), 5.72(m, 1H), 5.26(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.76(m, 1H), 4.00(t, J=9.1 Hz, 1H), 3.74(m, 1H), 3.62(m, 2H), 3.11(m, 2H), 2.97(m, 2H), 2.56(m, 1H), 2.49-2.32(m, 3H), 1.38(d, J=6.4 Hz, 3H).

실시예 21. N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-시아노-3-아미노프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

21-1) N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-시아노-2-에톡시카보닐에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온의 제조

질소 존재 하에서, 소듐 하이드라이드 66.8 mg(60%, 1.670 mmol)를 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 6 mL에 녹인 다음, 트리에틸 3-시아노-3-(다이에톡시포스포릴)프로피온산 에틸 아세테이트 1.099 mg(4.175 mmol)를 천천히 적가하고 상온 에서 2.5시간 동안 교반하였다. 여기에 깨끗이 정제한 테트라하이드로퓨란 16 mL에 녹아 있는 N-[(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-옥소피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 300 mg(0.835 mmol)를 천천히 적가하고 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 물을 넣고 다이클로로메탄으로 추출하여 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 85 mg(22%)를 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.79(1H), 7.74(1H) 7.43(dd, J=14.2 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.91(t, J=9.1 Hz, 1H), 6.40(t, J=6.3 Hz, 1H), 4.77(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.64(m, 2H), 3.12(m, 4H), 2.77(t, J=5.4 Hz, 2H), 2.54(t, J=5.5 Hz, 2H), 2.00(s, 3H)

21-2) N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-시아노-3-하이드록시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온의 제조

상기 실시예 21-1에서 얻어진 N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-시아노-2-에톡시카보닐에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 48 mg(0.102 mmol)를 테트라하이드로퓨란 1 mL와 물 2 mL에 녹인 다음 0 ℃로 냉각, 소듐 보로하이드라이드 4.9 mg(0.133 mmol)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 그후, 온도를 상온으로 올려 16시간 동안 더 교반하였다. 반응이 완결되면 포화된 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 얻 어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 재결정하여 목적화합물 39 mg(89%)를 얻었다.

21-3) N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-시아노-3-메탄설폰일옥시)프로필리덴)피페리디닐]페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온의 제조

상기 실시예 21-2에서 얻어진 N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-시아노-3-하이드록시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 39 mg(0.091 mmol)을 다이클로로메탄 1 mL에 녹인 다음 0 ℃로 냉각, 여기에 차례로 트리에틸아민 46.6 μL(0.337 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 20.8 uL(0.264 mmol)를 천천히 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 물로 닦아주고 다이클로로메탄으로 추출하여 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 재결정하여 목적화합물 40 mg(87%)를 얻었다.

21-4) N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-시아노-3-아지도)프로필리덴)피페리디닐]페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온의 제조

상기 실시예 21-3에서 얻어진 N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-시아노-3-메탄설폰일옥시)프로필리덴)피페리디닐]페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 40 mg(0.079 mmol)를 N,N-다이메틸 포름아마이드 1 mL에 녹인 다음, 소듐 아지드 40.8 mg(0.632 mmol)를 넣고 80 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하여 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 재결정하여 목적 화합물 30 mg(84%)를 얻었다.

21-5) N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-시아노-3-아미노프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염의 제조

상기 실시예 21-4에서 얻어진 N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-시아노-3-아지도)프로필리덴)피페리디닐]페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 30 mg(0.066 mmol)를 테트라하이드로퓨란 1.5 mL와 물 0.5 mL에 녹인 다음, 트리페닐포스핀 34.3 mg(0.119 mmol)을 첨가해 주고 30시간동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 다이클로로메탄을 넣고 추출하여 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 15 mg(53%)를 얻었다. 얻어진 화합물을 다이에틸 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염을 합성하였다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.79(1H), 7.74(1H) 7.41(dd, J=14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.89(t, J=9.2Hz, 1H), 6.73(s, br, 1H), 4.74(m, 1H), 4.98(t, J=8.9 Hz, 1H), 3.75(t, J=9.2Hz, 1H), 3.62(t, J=5.5 Hz, 2H), 3.49(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.11(m, 4H), 2.79(t, J=5.9Hz, 2H), 2.63-2.51(m, 4H)

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

제제 1 : 정제(직접 가압)

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.

제제 2 : 정제(습식 조립)

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.

제제 3 : 분말과 캡슐제

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.

제제 4 : 주사제

활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na₂HPO₄·12H₂O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.

생체외 항균활성 시험 :

본 발명에서 합성된 대표적인 화합물들의 생체외 항균력은 뮐러 힌튼 아가(Mueller Hinton Agar)를 사용한 한천희석(Agar Dilution)방법에 의해 37 ℃에서 18시간 배양한 후 그 2배씩 단계적으로 희석하여 접종한 평판을 일렬로 나열하고 육안으로 관찰하여 표기화합물의 최소발육 억제농도(MIC, μg/mL)를 정하였다. 그 시험결과를 다음 표 2에 요약하였다.

상기 표 2에 의하면, 본 발명에서는 따른 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체는 메티실린 저항성 스태필로코커스 아우레우스(MRSA), 메티실린 저항성 스태필로코커스 에피더미디스(MRSE), 엔테로코커스 뉴모니에(Enterococcus pneumoniae), 퀴놀론 저항성 스태필로코커스 아우레우스(QRSA), 벤코마이신 저항성 엔테로콕사이(VRE) 등의 내성균주에 대하여 우수한 항균력을 가짐을 확인할 수 있었고, 다제 (multi-drug) 내성 균주에 효능이 높은 항균제로서의 가능성도 확인할 수 있었다.

본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 신규의 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체가 기존 항생제에 내성을 보이는 균주들에 대해 효과적으로 생리활성을 보이는 것을 생체외 실험으로부터 확인할 수 있었다. 이는 기존의 항생제로 치료할 수 없는 병원균을 치료할 수 있는 아주 획기적인 연구 결과라고 할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체는 현재 임상에서 사용되는 항생제와는 달리 간단한 화학적 구조를 갖고 있으며 병원균의 단백질 합성의 초기단계에서 억제작용을 한다.

Claims

다음 화학식 1로 표시되는 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 :

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R₁과 R₂는 각각 수소원자; 할로겐원자; 시아노기; 알데하이드기; 카복시기; 하이드록시, 아세톡시, 할로아세톡시, 아미노, 하이드록시이미노, 및 C₁-C₆의 알콕시이미노기 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 C₁-C₆의 알킬기; C₁-C₆의 알킬카보닐기; C₁-C₆의 알콕시카보닐기; 또는 티오펜 또는 이소티아졸으로 치환된 이소옥사졸기를 나타내며, 단 R₁과 R₂가 동시에 수소원자인 경우는 제외한다.
제 1 항에 있어서, 상기 R₁과 R₂는 각각

수소원자(-H), 클로로(-Cl), 시아노기(-CN), 알데하이드기(-CHO), 카복시기(-COOH), 카복시 나트륨염(-COONa), 메틸기(-CH₃), 에틸기(-CH₂CH₃), 아세틸기(- COCH₃), 에톡시카보닐기(-CO₂CH₂CH₃), 1-하이드록시에틸기(-CH(OH)CH ₃), 1-아세톡시에틸기(-CH(OAc)CH₃), 1-클로로아세톡시에틸기(-CH(OCOCH₂Cl)CH₃), 1-다이클로로아세톡시에틸기(-CH(OCOCHCl₂)CH₃), 2-아미노에틸기(-CH₂CH₂NH ₂), 하이드록시이미노메틸기(-CH(=NOH)), 1-하이드록시이미노에틸기(-C(=NOH)CH₃), 메톡시이미노메틸기(-CH(=NOCH₃)), 또는 1-메톡시이미노에틸기(-C(=NOCH₃)CH₃) 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-다이시아노메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(1-시아노-1-에톡시카보닐메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-시아노메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(3-(2-티오펜닐)-5-이소옥사졸릴메틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(3-(3-메틸-4-이소티아졸릴)-5-이소옥사졸릴)메 틸리덴)피페리디닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-에톡시카보닐메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸카보닐메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-에톡시카보닐에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-카복시메틸리덴피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 나트륨 염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-클로로-1-에톡시카보닐메틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-시아노에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-옥소에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-하이드록시이미노에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-메톡시이미노에틸리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-하이드록시이미노프로필리덴)피페리디닐)페 닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-메톡시이미노프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-하이드록시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-아세톡시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-클로로아세톡시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염;

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(2-다이클로로아세톡시프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염; 및

N-(5R)-3-[3-플루오로-4-(4-(1-시아노-3-아미노프로필리덴)피페리디닐)페닐]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸옥사졸리딘-2-온 및 그의 염산염

중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 메탄설폰산 염, 퓨마르산 염, 브롬산 염, 시트르산 염, 말레인산 염, 인산 염, 황산 염, 염산 염, 및 소듐 염 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
다음 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 크뇌베나겔 축합(Knoevenagel Condensation) 반응하여 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체의 제조방법 :

[화학식 1]

상기 화학식에서, R₁과 R₂는 각각 청구항 1에서 정의한 것과 같다.
제 5 항에 있어서, 상기 크뇌베나겔 축합(Knoevenagel Condensation) 반응은

다이클로로메탄 및 벤젠 중에서 선택된 유기용매 또는 무용매 조건에서, 암모니아, 암모니아 염, 아민, 피페리딘, 포타슘 플루오라이드, 세륨 플루오라이드, 타이타늄 클로라이드 및 알루미늄 옥사이드 중에서 선택된 촉매를 사용하여, 실온 내지 150 ℃의 온도범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
다음 화학식 2로 표시되는 화합물과 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 HWE(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응하여 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체의 제조방법 :

[화학식 2]

[화학식 1]

상기 화학식에서, R₁과 R₂는 각각 청구항 1에서 정의한 것과 같다.
제 7 항에 있어서, 상기 HWE(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응은

상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 테트라하이드로퓨란, 다이메틸에탄 및 다이메틸포름아미드 중에서 선택된 용매와 소듐 하이드라이드 및 포타슘 tert-부톡사이드 중에서 선택된 염기를 사용하여, 0 ℃ 내지 25 ℃ 온도범위에서 교반하여 활성화한 후,

여기에 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 첨가하고 20 ℃ 내지 100 ℃ 온도범위에서 교반 반응하는 과정을 포함하여 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
다음 화학식 1로 표시되는 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 항생제 :

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R₁과 R₂는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.