WO2012171479A1 - 噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用途 - Google Patents

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WO2012171479A1
WO2012171479A1 PCT/CN2012/076982 CN2012076982W WO2012171479A1 WO 2012171479 A1 WO2012171479 A1 WO 2012171479A1 CN 2012076982 W CN2012076982 W CN 2012076982W WO 2012171479 A1 WO2012171479 A1 WO 2012171479A1
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independently
alkyl
acid
substituted phenyl
rio
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PCT/CN2012/076982
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罗有福
王震玲
魏于全
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四川大学
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and in particular relates to oxazolidinone compounds and their use in the preparation of antibiotics. Background technique
  • the oxazolidinone compound linezolid has been marketed in the United States in 2000. It is mainly used for acquired pneumonia, soft tissue infection, etc. It can also be used for the treatment of surgical infectious diseases and permeability to bones, lungs, cerebrospinal fluid, etc. And the pharmacokinetic characteristics of tissue concentration are good. The development of oxazolidinone drugs at home and abroad is a hot topic. Summary of the invention
  • R 2 to R 4 are independently H or ⁇ alkyl
  • R 5 to R 8 are independently F, Cl, 81 ⁇ or. 1 ⁇ . 8 alkyl; R 9 , Rio R u are independent of 11, ⁇ ⁇ alkyl, RR "
  • R 17 is! ! Or ⁇ alkyl
  • Ri 8 to R 29 are independently H or ⁇ alkyl
  • R 5 to R 8 are independently F, Cl, 81 ⁇ or. 1 ⁇ . 8 alkyl
  • R 9 and Rio R11 are independently 11, substituted phenyl, , or, and at least one of R 9 and IO R11 is not H ;
  • the substituents on the substituted phenyl group are each independently H, halogen, ⁇ alkoxy, ⁇ alkyl or ⁇ sulfanyl;
  • R 17 is hydrazine or ⁇ alkyl
  • R 26 to R 29 are independently 11, and are alkyl, halogen or carboxyl groups. Further, in the above oxazolidinone compound, R 5 to R 8 are independently 11, F, Cl, Br or ⁇ alkyl;
  • R 9 and Rio R11 are independently 11, substituted phenyl, , and at least one of R 9 and io R11 is not H ;
  • the substituents on the substituted phenyl group are each independently H, halogen, ⁇ alkoxy, ⁇ alkyl or ⁇ sulfanyl;
  • R 17 is hydrazine or ⁇ alkyl
  • R 26 to R 29 are independently 11, and are alkyl, halogen or carboxyl groups.
  • R 5 to R 8 are independently F, Cl, Br or ⁇ alkyl;
  • R 9 , Rio , Rii are independently 11, substituted phenyl, R “ , R “ or , and at least one of Rio and Ru is not H;
  • the substituents on the substituted phenyl group are each independently H, F, Cl, Br, C alkoxy, Ci ⁇ C alkyl or ⁇ sulfanyl;
  • R 17 is H or ⁇ . 4 ⁇ base
  • R 26 to R 29 are independently 11, and are alkyl, halogen or carboxyl groups.
  • R 5 to R 8 are independently F, C1 or Br;
  • R 9 , RlO , and Rn are independently 11, a substituted phenyl group
  • At least one of Rio and Ru is not H
  • the substituents on the substituted phenyl group are each independently H, F, Cl, Br, C4 alkoxy, Ci ⁇ alkyl or ⁇ sulfanyl;
  • R 17 is H or ⁇ alkyl
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 independently 13 ⁇ 4, F, Cl, Br or carboxy.
  • R 5 to R 8 are independently F or C1;
  • R 9 , Rio , Rii are independently 11, substituted phenyl, , and at least one of Rio and Rii is not H;
  • the substituents on the substituted phenyl group are each independently H, F, Cl, Br, 1-4 alkoxy, decyl or sulphthyl;
  • R 17 is ⁇ alkyl
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 11 independently, - ⁇ alkyl, F, Cl, Br or carboxy.
  • R 5 to R 8 are independently H or F;
  • R 9 , Rio , Rn are independently 11, substituted phenyl, And at least one of R 9 Rio and Ru is not H;
  • the substituted phenyl group is mono- or di-substituted, and the substituents thereof are independently 11, F, Cl, Br, Ci ⁇
  • R 17 is ⁇ alkyl
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 independently 13 ⁇ 4, Ci ⁇ C 4 embankment group, F, Cl, Br or carboxy.
  • R 5 to R 8 are independently H or F;
  • R 9 , Rio , Rii are independently 11, substituted phenyl, , and at least one of R 9 , Rio , Rii is not H;
  • the substituted phenyl group is mono- or di-substituted, and the substituents thereof are independently 11, Cl, Br, ⁇ . 4 alkoxy, ⁇ alkyl or ⁇ sulfanyl;
  • R 17 is ⁇ alkyl
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 independently 11, F, Cl, Br or carboxy.
  • R 5 and R 7 are both H; and independently H
  • R 9 , Rio , Rii are independently 11, substituted phenyl, , and at least one of R 9 , Rio and Rii is not H;
  • the substituted phenyl group is mono- or di-substituted, and the substituents thereof are each independently H, F, Cl, Br, alkoxy, ⁇ alkyl or ⁇ sulfanyl; R 17 is ⁇ alkyl ;
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 independently is 11, Br or carboxyl.
  • R 5 and R 7 are both H;
  • R 9 , Rio , Rii are independently 11, And at least one of R 9 , R 10 , Ru is not H;
  • R 17 is ⁇ alkyl
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 independently is 11, Br or carboxyl.
  • R 5 to R 8 are independently F, Cl, Br or ⁇ . 8 alkyl;
  • R, R 1Q are independently H
  • R 17 is H or ⁇ alkyl
  • R 5 to R 8 are independently F, Cl, Br or ⁇ alkyl; R 9 and R 1Q are independently H;
  • R 17 is H or ⁇ base
  • R 5 to R 8 are independently F, CI or Br;
  • R 9 , R 1 () are independently H;
  • R 17 is H or ⁇ alkyl
  • R 2 6 to R 29 are H.
  • R 5 to R 8 are independently 11, F, CI or Br;
  • R 9 and R 1Q are independently H;
  • Rll is or
  • R 17 is ⁇ (: 4 alkyl
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 is H.
  • R 5 to R 8 are independently H or F;
  • R 9 , R 1 () are independently H;
  • R 17 is ⁇ . 4 alkyl
  • R 2 6 to R 2 9 is H.
  • R 5 and R 7 are both H; Re and independently are H or F;
  • R 9 and R 1Q are independently H; ll is
  • R 17 is ⁇ (: 4 alkyl
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 is H. Further, when R 17 is a methyl group, the structure of the above oxazolidinone compound is as shown in Formula II:
  • R 5 to R 8 are independently F, Cl, Br or ⁇ . 4 alkyl
  • R 9 and R 10 are independently H; , , '- N
  • R 5 to R 8 are independently F, CI or Br;
  • R 9 and R 1Q are independently H;
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 is H.
  • R 5 to R 8 are independently H or F;
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 is H.
  • R 5 and R 7 are both H; and independently 11 or? ;
  • Rll is , or R
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 is H.
  • R 5 to R 8 are independently 11, F, Cl, Br ⁇ Ci ⁇ C 4
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 is H.
  • R 5 to R 8 are independently F, CI or Br;
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 is H.
  • R 5 to R 8 are independently H or F;
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 is H.
  • R 5 and R 7 are both H; Re and independent are H or F;
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 is H. Further, the structure of the above oxazolidinone compound is as shown in Formula IV:
  • R 9 and Rio R u are independently substituted phenyl groups
  • R 9 and Rio Ru is not H ;
  • the substituents on the substituted phenyl group are each independently H, halogen, alkoxy, d
  • R 26 to R 29 are independently 11, and are alkyl, halogen or carboxyl groups.
  • R 9 and Rio R u are independently substituted phenyl groups, , or R - , and at least one of R 9 , R 10 , R u is not H;
  • the substituents on the substituted phenyl group are each independently H, F, Cl, Br, ⁇ alkoxy, ⁇ . 4 An alkyl group or a thiol group;
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 11 independently, alkyl with ⁇ ⁇ , F, Cl, B
  • R 9 , RlQ > R11 are independently 11, substituted phenyl,
  • At least one of R 9 and Rio R u is not H;
  • the substituents on the substituted phenyl group are each independently H, F, Cl, Br, decyloxy, d alkyl or thioalkyl;
  • R 26 to R 29 are independently H, F, Cl, Br or a carboxyl group.
  • R 9 and Rio R11 are independently H, substituted phenyl,
  • R 9 , R 1() , and R n is not H;
  • the substituted phenyl group is mono- or di-substituted, and the substituents thereof are each independently H, Cl, Br, d alkoxy, ⁇ alkyl or ⁇ sulfanyl;
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 independently 11, Cl, Br or carboxy. Or, and R 9 , Rl . , R n
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 independently 11, Cl, Br or carboxy. Or, and R 9 , Rl . , R n
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 independently is 11, Br or carboxyl. Further, when both R 9 and R 1 () are H, the structure of the above oxazolidinone compound is not as shown in Formula V:
  • R11 is a substituted phenyl group, Or R ;
  • the substituents on the substituted phenyl group are each independently H, F, Cl, Br, alkoxy, alkyl or ⁇ sulfanyl;
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 11 independently, - ⁇ alkyl, F, Cl, Br or carboxy.
  • R26 to R29 are independently 11, 11, F, Br or a carboxyl group.
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 Single Br or carboxyl.
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 11 independently.
  • the preparation steps are:
  • the preparation steps are:
  • the preparation steps are:
  • the catalyst of the step (1) is a common inorganic acid and an organic acid, preferably p-toluenesulfonic acid and hydrochloric acid; and the step (2) is further
  • R 9 and Rio Ru is not H ;
  • the substituents on the substituted phenyl group are independently H, halogen, d
  • R 26 to R 29 are independently 11, alkyl, halogen or carboxy
  • R 9 and Rio R u are independently substituted phenyl groups, , and at least one of R 9 , R 10 , R u is not H;
  • the substituents on the substituted phenyl group are each independently H, F, Cl, Br, ⁇ alkoxy, ⁇ . 4 alkyl or ⁇ sulfanyl;
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 11 independently, ⁇ alkyl, F, Cl, B
  • R 9 and Rio Ru are independently 11, substituted phenyl, And at least one of R 9 , R 10 , and R u is not H;
  • the substituents on the substituted phenyl group are each independently H, F, Cl, Br, ⁇ alkoxy, ⁇ . 4 alkyl or ⁇ sulfanyl;
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 independently 11, F, Cl, Br or carboxy.
  • R 9 and Rio Rii are independently H, substituted phenyl,
  • R 9 and Rio Ru is not H ;
  • the substituted phenyl group is mono- or di-substituted, and the substituents thereof are each independently H, Cl, Br, C alkoxy, -alkyl or ⁇ sulfanyl; R 2 6 ⁇ R 2 9 independently 11, Cl, Br, or
  • R 9 , Ri. Rii is independently 11,
  • At least one is not H;
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 independently 11, Cl, Br, or
  • R 9 and Rio Rii are independently 11, , and at least one of R 9 and R 10 R n is not H;
  • R 2 6 ⁇ R 2 9 independently is 11, Br or carboxyl.
  • the above compounds of the present invention include their isotopic compounds, racemates, optically active isomers, polymorphic forms or mixtures thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable salt of the above oxazolidinone compound provided by the present invention.
  • the salt is the above-mentioned oxazolidinone compound of the present invention and hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, rich Horse acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, isethionic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, trifluoro
  • Preferred are the hydrochloride or methanesulfonate salts of the above ox
  • prodrugs of the compounds of the invention are derivatives of the above compounds which may themselves have weak or even no activity, but after administration, under physiological conditions (for example It is converted to the corresponding biologically active form by metabolism, solvolysis or otherwise.
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable hydrate of the above oxazolidinone compound.
  • the present invention also provides the use of the above oxazolidinone compounds in the preparation of antibiotics.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition prepared by adding the pharmaceutically acceptable auxiliary component to the above oxazolidinone compound provided by the present invention.
  • the structure of the oxazolidinone compound provided by the present invention is as shown in the formulas I to V.
  • the above pharmaceutical composition may be in the form of an oral dosage form, an injection dosage form, an elixir dosage form or the like.
  • the beneficial effects of the present invention are as follows:
  • the oxazolidinone compounds of the present invention are novel compounds obtained on the basis of creative structural design and extensive screening, and are resistant to Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, and the like. Sensitive Or it has obvious antibacterial activity against drug-resistant Gram-positive bacteria and has lower toxicity, which provides a new choice for the development and clinical application of antibiotic drugs.
  • Example 2 Preparation of N-Benzyl-2-fluoro-4-nitroaniline (3) Take 3,4-difluoronitrobenzene 50g (34.5mL, 14.3mmol), benzylamine 44.6mL (408.6mmol), add 600mL acetonitrile, then add hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine (DIPEA) 82.3 mL (471.5 mmol), slowly warmed to reflux. After real-time TLC monitoring reaction, the basic reaction was completed after reflux for 5 hours, the heating was stopped, and the mixture was cooled to room temperature. The colorless transparent crystals were precipitated, and the filtrate was dried to obtain a yellow solid. The crystals were recrystallized from ethanol to obtain yellow crystals. After drying, weighed 72.5 g. The yield was 93.7%.
  • DIPEA hydrazine-diisopropylethylamine
  • the above diazonium salt reaction solution was slowly added dropwise to the SnCl 2 hydrochloric acid solution, and after the completion of the dropwise addition, the temperature was naturally raised to room temperature, stirred for two hours, the reaction was completed, and the pH of the reaction solution was adjusted to between 7 and 8 with a 1 ON NaOH solution. After the solvent was evaporated, the solvent was repeatedly triturated with methanol, and the solvent was evaporated to dryness, and then recrystallized from ethanol and filtered to give a pale yellow crystalline solid (2.2 g). The yield was 70%.
  • Example 19 target compound (S N- ⁇ [3-(3-fluoro-4-(3-(2-pyridyl)pyrazolyl)phenyl)-2-oxoxoxazol-5-yl] methyl ⁇
  • Example 22 The object compound (S)-N- ⁇ [3-(3-fluoro-4-(5-(3-pyridyl)pyrazolyl)phenyl)-2-oxooxazole-5-yl ] methyl ⁇ acetamide (1
  • the synthesis procedure of the target compound 14g was carried out in the same manner as that of the compound 14a, as a yellow solid, yield 47.9%, melting point 92.7-95.4 ° C, HPLC: 98.9%.
  • EXAMPLE 25 Determination of in vitro inhibitory activity of a series of novel oxazolone compounds against Staphylococcus aureus
  • Test strain Staphylococcus aureus standard strain from the National Collection of Cultures (ATCC25923);
  • Liquid medium MH broth medium was purchased from BD, USA;
  • Test drug Compounds 12a, 13 and 14, prepared according to the above exemplified method, were prepared from Pfizer.
  • test strain was transferred to a liquid medium, and after activation, cultured at 37 ° C for 16-18 hours, the bacterial solution and the MH medium were placed in two blank wells of a 96-well plate, and the absorbance was measured by a microplate reader, and two were taken. The difference is the absorbance of the bacteria.
  • Compounds 12a, 13 and 14 were dissolved in an appropriate amount of DMSO to a lmg/mL, 0.22 ⁇ filter. Dilute to the desired experimental concentration (2x final concentration) in liquid medium.
  • the final concentration of the test drug was set as follows: 0.03125 g/mL, 0.0625 g/mL, 0.125 g/mL, 0.25 g/mL, 0.5 g/mL, lg/mL, 2 g/mL, 4 g/mL, 8 g 14 concentration gradients of /mL, 16 g/mL, 32 g/mL, 64 g/mL, 128 g/mL, and 256 g/mL.
  • sterile physiological salt Diluted with water, coated on MH broth plate, cultured in a 37 °C incubator for 20 hours, and counted for colony, inhibiting 80% of bacterial growth compared with the increase in the number of colonies of bacteria in the drug-free control well.
  • the minimum concentration is MIC.
  • n is 4-pyridyl 0.5-16 0.125-16 0.25-16 0.25-16
  • R u is 4-methylphenyl 1-8 0.5-8 0.25-8 0.5-8
  • Rii is 4-methoxyphenyl 1-8 0.5-8 0.5-8 0.25-8
  • Rn is 4-chlorophenyl 1-4 0.25-4 0.5-8 0.5-8
  • 13e is 5-carboxy-2-pyridyl 1-8 0.5-8 0.5-4 1-8
  • Rn is 2-pyridyl 0.25-2 0.25-1 0.25-2 0.5-2
  • 14g 9 is 5-bromo-2-pyridyl 0.25-8 0.125-4 0.25-8 0.25-8
  • 14h 9 is 4-pyridyl 1-4 1-4 1-4 1-4
  • 14i R9 is 4-fluorophenyl 8-32 8-32 8-64 8-64
  • Example 26 Determination of in vitro antibacterial activity of compound 13f against clinical isolates of Gram-positive pathogens in the past three years To further understand the antibacterial spectrum of 13f, we tested the in vitro antibacterial activity of compound 13f against 120 clinical isolates of Gram-positive bacteria. The MIC values are shown in Table 2.
  • Standard strains Staphylococcus aureus ATCC29213, Streptococcus pneumoniae ATCC49619, Enterococcus faecium, ATCC29212 are from the National Collection of Cultures.
  • a total of 120 Gram-positive bacteria were isolated: 37 strains of Staphylococcus Staphylococcus (including 14 strains of methicillin-sensitive Staphylococcus aureus MSSA and 23 strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus MRSA); 27 strains of Streptococcus pneumoniae Streptococcus Pneumoniae (including 13 penicillin-sensitive Streptococcus pneumoniae PSSP and 14 penicillin-insensitive Streptococcus pneumoniae PISP+PRSP); 15 strains of Streptococcus pyogenes-, 17 strains of Streptococcus agalactiae-, 24 strains of Enterococcus faecium Enterococcus faecium (including 12 strains of vancomycin-sensitive Enterococcus faecium and 12 strains of vancomycin-resistant Enterococcus faecium).
  • Test drug Compound 13f was prepared according to the above example method, titer: 98%; linezolid was purchased from Pfizer, titer: 100%.
  • Test equipment Multi-point inoculation instrument.
  • Staphylococcus and Enterococcus were incubated in MHA medium at 35 °C for 16-20 h; Streptococcus pneumoniae was incubated in LHB (2.5-5.5%, V/V) CAMHB medium at 35 °C for 20-24 h; other streptococci were
  • the blood medium (made of 5% defibrinated sheep blood in MHA medium) was incubated for 20-24 h in a 35 ° C 5% C0 2 environment (C0 2 incubator). Each strain of bacteria was subjected to plate transfer and purified before the test, and fresh cells were used for the test. Standard strains were used as sensitive test control bacteria in each experiment; plates or test tubes containing no antibacterial drugs were used as test strain growth controls.
  • Standard plate double dilution method / macro broth double dilution method (Streptococcus pneumoniae). Antibiotics were measured at concentrations ranging from 32-0.016 mg/L. The test bacterial suspension was inoculated with a multi-point inoculation instrument, and the inoculation amount per spot was 10 4 CFU. The minimum inhibitory concentration of each antibacterial drug against various pathogenic bacteria was determined.
  • Methicillin-sensitive gold 13f 1 1 1 0.5-1 Staphylococcus aureus (14) Linezolid 1 i i 1
  • the antibacterial activity of the test drug 13f against the strain tested was almost identical to that of linezolid. It has a good antibacterial effect against Gram-positive bacteria, including MRSA VRE.
  • Bacterial strain MIC value (mg/L) MBC value (mg L) MBC MIC
  • the MBC results showed that the compound 13f had a MBC/MIC value of 4 for the 10 strains tested, showing a bactericidal effect, wherein the ratio of Staphylococcus and Streptococcus pneumoniae was 1-2, and the bactericidal effect was more obvious.
  • Three of the cocci have MBC/MIC values of 4, and the bactericidal effect is slightly weaker than Staphylococcus.
  • Example 27 In vivo antibacterial activity test of compound 13f with linezolid - experimental treatment of a bacterial systemic mouse model
  • mice SPF grade C57 mice, 4-6 weeks old, weighing 18-22 g, 10 rats in each group.
  • Infected strain ATCC25923, cultured in MHB to logarithmic growth phase.
  • Test drug Compound 13f, prepared according to the above example method; linezolid, purchased from Taizhou Xinghai Pharmaceutical Chemical Co., Ltd.
  • the main indicators include survival time, survival rate, blood and organ viable count.
  • the test results of the 10 mg/kg dose group are shown in Figure 1. 1
  • the model group began to die 4 hours after the bacteria were given.
  • the 24-hour mortality rate was 80%, the 48-hour 90%, and the 72-hour mortality rate was 100%.
  • Ten patients in the linezolid-treated group had a protection rate of 100%; the survival rate of the compound 13f-treated group was 100%, and the therapeutic effect was consistent with linezolid.
  • FIG. 2 The results of the 5 mg/kg dose group are shown in Figure 2.
  • Figure 2 The model group died 4 hours after the administration of the bacteria, with a 24-hour mortality rate of 80%, 48 hours of 90%, and a 72-hour mortality rate of 100%.
  • the linezolid-treated group started to die at the 5th hour, with a 24-hour mortality rate of 50%, a 48-hour mortality rate of 70%, and a 72-hour mortality rate of 100%.
  • the 13f treatment group also died at the 5th hour, but the mortality rate was 20% at 24 hours and survived afterwards. It is indicated that the compound 13f is superior to linezolid in the experimental model of bacterial systemic mouse in the 5mg/kg dose group, and has better anti-infection protection effect in vivo.
  • Inoculated cells The cells in the logarithmic growth phase were collected, and the cell suspension concentration was adjusted, and 10 3 - 10 4 cells per well were seeded into 96-well plates at a volume of 200 ⁇ 1 per well;
  • n 4-pyridyl 11% 4%
  • Rii is 4-methoxyphenyl 32% 10.36%
  • Rn is 4-chlorophenyl 21% 39.34%
  • Rn is 2-pyridyl 2.7% 2.74%
  • the novel oxazolidinone compounds of the present invention are significantly less toxic than the marketed line of linezolid, indicating that the clinical drug is more tolerant.

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Abstract

本发明属于医药领域，特别涉及噁唑烷酮类化合物及其制备抗生素药物中的用途。本发明所要解决的技术问题是提供一类新的噁唑烷酮类化合物，结构如式Ⅰ所示，本发明的噁唑烷酮类化合物是在大量筛选的基础上得到的新化合物，具有对耐药性金黄色葡萄球菌、粪肠杆菌、肺炎链球菌等细菌明显抗菌活性，且有较低的毒性，为抗生素药物的开发和应用提供了新的选择。

Description

噁唑垸酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用途 技术领域
本发明属于医药领域， 特别涉及噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用 途。 背景技术
抗生素的发现和应用是人类在 20世纪医药领域最伟大的成就之一， 堪称人类同疾 病斗争史上的一场革命。 自此， 医药领域进入了细菌所致疾病大大减少的黄金时代。 然 而时至今日， 由于抗生素的广泛使用甚至滥用， 细菌的耐药性问题日益严重， 人类正在 逐步临近 "后抗生素时代" ，抗生素的疗效正逐渐降低。临床上已发现许多新的耐药株， 其中耐甲氧西林的金葡菌（MRSA)、 耐万古霉素的肠球菌 （VRE) 、 耐青霉素的肺炎链 球菌 （PRSP) 等已严重危及临床治疗， 其相关治疗药物的品种数量较少。
噁唑烷酮类化合物利奈唑胺已于 2000年在美国上市， 临床主要用于获得性肺炎、 软组织感染等， 也可用于外科感染性疾病的治疗， 对骨骼、 肺部、 脑脊液等的渗透性和 组织浓度的药动学特征良好。 国内外对噁唑烷酮类药物的开发属于热点领域。 发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的噁唑烷酮类化合物， 结构如式 VI 所示：
其中， ！^为
Figure imgf000003_0001
R2〜R4独立的为 H或 〜^烷基；
R5〜R8独立的为 F、 Cl、 81~或。1〜。8烷基; R9、 Rio Ru独立的为11、 〜^烷基、 R R"
Figure imgf000004_0001
R17为！！或 〜^烷基；
Ri8〜R29独立的为 H或 〜^烷基；
v=l〜2， x=0〜2， y=0〜2， z=0〜2。
进一步的， 当 v=l， x=y=z=0， R22、 R23均为 H时， 上述噁唑烷酮类化合物的结构 如式 I所示：
Figure imgf000004_0002
I
其中， R5〜R8独立的为 F、 Cl、 81~或。1〜。8烷基；
R9、 Rio R11独立地为11、 取代的苯基、
Figure imgf000004_0003
、 或 , 且 R9、 IO R11至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 卤素、 〜^烷氧基、 〜^烷基或 〜^硫烷基；
R17为 Η或 〜^烷基；
R26〜R29独立地为11、 〜^烷基、 卤素或羧基。 进一步地， 上述噁唑烷酮类化合物， R5〜R8独立的为11、 F、 Cl、 Br或 〜^烷基；
R9、 Rio R11独立地为11、 取代的苯基、
Figure imgf000004_0004
, 且 R9、 io R11至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 卤素、 〜^烷氧基、 〜^烷基或 〜^硫烷基；
R17为 Η或 〜^烷基；
R26〜R29独立地为11、 〜^烷基、 卤素或羧基。
优选的， R5〜R8独立的为 F、 Cl、 Br或 〜^烷基； R9、 Rio 、 Rii独立地为11、 取代的苯基、 R" 、 R" 或 ， 且 Rio 、 Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 C 烷氧基、 Ci〜C 烷基或 〜^硫烷基；
R17为 H或 〜。4垸基；
R26〜R29独立地为11、 〜^烷基、 卤素或羧基。
优选的， R5〜R8独立的为 F、 C1或 Br;
R9、 RlO 、 Rn独立地为11、 取代的苯基、
Figure imgf000005_0001
且
Rio 、 Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 C4烷氧基、 Ci〜 烷基或 〜 硫烷基；
R17为 H或 〜^烷基；
R26〜R29独立地为1¾、 F、 Cl、 Br或羧基。
优选的， R5〜R8独立的为 F或 C1 ；
R9、 Rio 、 Rii独立地为11、 取代的苯基、
Figure imgf000005_0002
, 且 Rio 、 Rii至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 〜 4烷氧基、 〜 垸基或 〜 硫烷基；
R17为 〜^烷基；
R26〜R29独立地为11、 〜^烷基、 F、 Cl、 Br或羧基。
优选的， R5〜R8独立的为 H或 F ；
R9、 Rio 、 Rn独立地为11、 取代的苯基、
Figure imgf000005_0003
且 R9 Rio 、 Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基为单取代或双取代， 其取代基分别独立地为11、 F、 Cl、 Br、 Ci〜
C4垸氧基、 〜^烷基或 〜^硫烷基，； R17为 〜^烷基；
R26〜R29独立地为1¾、 Ci〜C4垸基、 F、 Cl、 Br或羧基。 优选的， R5〜R8独立的为 H或 F ；
R9、 Rio 、 Rii独立地为11、 取代的苯基、
Figure imgf000006_0001
, 且 R9、 Rio 、 Rii至少有一个不为 H;
所述的取代苯基为单取代或双取代， 其取代基分别独立地为11、 Cl、 Br、 〜。4烷 氧基、 〜 烷基或 〜 硫烷基；
R17为 〜^烷基；
R26〜R29独立地为11、 F、 Cl、 Br或羧基。
优选的， R5和 R7均为 H; 和 独立的为 H
R9、 Rio 、 Rii独立地为11、 取代的苯基、
Figure imgf000006_0002
, 且 R9, Rio 、 Rii至少有一个不为 H;
所述的取代苯基为单取代或双取代， 其取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 烷氧基、 〜^烷基或 〜^硫烷基； R17为 〜^烷基；
R26〜R29独立地为11、 Br或羧基。
最优选的， R5和 R7均为 H;
R9、 Rio 、 Rii独立地为11、
Figure imgf000006_0003
且 R9、 R10 、 Ru至 少有一个不为 H;
R17为 〜^烷基；
R26〜R29独立地为11、 Br或羧基。 再进一步地， 上述噁唑烷酮类化合物， R5〜R8独立的为 F、 Cl、 Br或 〜。8烷 基；
R、 R1Q独立地为 H;
Figure imgf000006_0004
R17为 H或 〜^烷基;
R26〜R29为
优选的， R5〜R8独立的为 F、 Cl、 Br或 〜^烷基; R9、 R1Q独立地为 H;
Rll为
Figure imgf000007_0001
R17为 H或 〜^垸基；
R26〜R2^ H。
优选的， R5〜R8独立的为 F、 CI或 Br;
R9、 R1()独立地为 H;
Rll
Figure imgf000007_0002
R17为 H或 〜^烷基；
R26〜R29为 H。
优选的， R5〜R8独立的为11、 F、 CI或 Br;
R9、 R1Q独立地为 H;
Rll为
Figure imgf000007_0003
或
R17为 ^〜(：4烷基;
R26〜R29为 H。
优选的， R5〜R8独立的为 H或 F;
R9、 R1()独立地为 H;
Rll为
Figure imgf000007_0004
R17为 〜。4烷基；
R26~R29为 H。
最优选的， R5和 R7均为 H; Re和 独立的为 H或 F;
R9、 R1Q独立地为 H; ll为
Figure imgf000007_0005
R17为 ^〜(：4烷基;
R26〜R29为 H。 进一歩的， 当 R17为甲基时， 上述噁唑烷酮类化合物的结构如式 II所示:
Figure imgf000008_0001
II
其中， R5〜R8独立的为 F、 Cl、 Br或 〜。4烷基;
R9、 R10独立地为 H; 、 ,'-N
Rn
Figure imgf000008_0002
、 或 F½ R2;
R26〜R2 H。
优选的， R5〜R8独立的为 F、 CI或 Br;
R9、 R1Q独立地为 H;
Figure imgf000008_0003
R26〜R29为 H。
优选的， R5〜R8独立的为 H或 F;
R9、 Rio为 H;
,〈N
Figure imgf000008_0004
、 或 R26 R27 ；
R26〜R29为 H。
最优选的， R5和 R7均为 H; 和 独立的为11或？；
R9、 Rio为 H;
Rll为
Figure imgf000008_0005
、 或 R
R26〜R29为 H。
进一步的， 当 R17为甲基， Ru为
Figure imgf000008_0006
时， 上述噁唑垸酮类化合物的结构如式 III所示:
Figure imgf000009_0001
III
其中， R5〜R8独立的为11、 F、 Cl、 Br ^ Ci~C4
R26〜R29为 H。
优选的， R5〜R8独立的为 F、 CI或 Br;
R26〜R29为 H。
优选的， R5〜R8独立的为 H或 F;
R26〜R29为 H。
最优的， R5和 R7均为 H; Re和 独立的为 H或 F;
R26〜R29为 H。 进一步的， 上述噁唑烷酮类化合物的结构如式 IV所示:
Figure imgf000009_0002
IV
其中， R9、 Rio Ru独立的为 取代的苯基、
Figure imgf000009_0003
且 R9、 Rio Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 卤素、 〜^烷氧基、 d
〜^硫烷基；
R26〜R29独立地为11、 〜^烷基、 卤素或羧基。
优选的， R9、 Rio Ru独立的为 取代的苯基、
Figure imgf000009_0004
、 或 R- , 且 R9、 R10、 Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 〜^烷氧基、 〜。4 烷基或 〜^硫垸基;
R26〜R29独立地为11、 〜^垸基、 F、 Cl、 B
优选的， R9、 RlQ > Rll独立地为11、 取代的苯基、
Figure imgf000010_0001
R9、 Rio Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 〜^垸氧基、 d 烷基或 〜 硫烷基；
R26〜R29独立地为 H、 F、 Cl、 Br或羧基。
优选的， R9、 Rio R11独立地为 H、 取代的苯基、
Figure imgf000010_0002
且 R9、 R1()、 Rn至少有一个不为 H;
所述的取代苯基为单取代或双取代， 其取代基分别独立地为 H、 Cl、 Br、 d 烷氧基、 〜 烷基或 〜 硫烷基；
R26〜R29独立地为11、 Cl、 Br或羧基。 或 ， 且 R9、 Rl。、 Rn
Figure imgf000010_0003
R26〜R29独立地为11、 Cl、 Br或羧基。 或 ， 且 R9、 Rl。、 Rn
Figure imgf000010_0004
R26〜R29独立地为11、 Br或羧基。 进一步的， 当 R9和 R1()均为 H时， 上述噁唑烷酮类化合物的结构如式 V所不：
Figure imgf000010_0005
其中， Rll为取代的苯基、
Figure imgf000011_0001
、 或 R ； 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 〜^烷氧基、 烷基或 〜 硫烷基；
R26〜R29独立地为11、 〜^烷基、 F、 Cl、 Br或羧基。
优选的， Rn
Figure imgf000011_0002
R26〜R29独立地为11、 F、 Cl、 Br或羧基。
优选的， Ru
R26〜R29
优选的， Ru
Figure imgf000011_0003
R26〜R29独 Br或羧基。
最优的， Ru为
Figure imgf000011_0004
R26〜R29独立地为11。
Figure imgf000011_0005
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
制备步骤为：
(1) 化合物 1与苯甲醛和 Ac20 反应， 得到化合物 11;
(2) 化合物 2和苄胺反应， 得到化合物 3;
(3) 化合物 3用铁粉还原， 得到化合物 4;
(4) 化合物 4和苄氧羰基氯 （Cbz-Cl) 反应， 得到化合物 5;
(5) 化合物 5和化合物 11反应， 得到化合物 6; (6) 化合物 6用钯碳还原， 得到化合物 7;
(7) 化合物 7与 NaN02和 SnCl2反应， 得到化合物 8;
.CHO
(8) 化合物 8和 " CHO反应， 得到产物 13;
(9) 化合物 9和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 （DMF-DMA) 反应， 得到化合物 10;
(10) 化合物 10和化合物 8反应， 得到产物 14。
制
Figure imgf000013_0001
制备步骤为：
(1) 化合物 15和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应， 得到化合物 16;
(2) 化合物 16和水合肼反应， 得到化合物 17;
(3) 化合物 17和 3, 4-二氟硝基苯 2反应， 得到化合物 18;
(4) 化合物 18用钯碳还原， 得到化合物 19;
(5) 化合物 19和苄氧羰基氯 （Cbz-Cl)反应， 得到化合物 20;
(6) 化合物 20和化合物 11在叔丁醇锂作用下发生环合反应， 得到产物 12。
制备方法三 合成路线为：
Figure imgf000013_0002
制备步骤为：
( 1 ) 化合物 22和 23反应得化合物 24;
( 2 ) 化合物 24还原得化合物 25 ;
( 3 ) 化合物 25与苄氧羰基氯 （Cbz-Cl ) 反应得化合物 26;
( 4 ) 化合物 26与化合物 11在 t-BuOLi作用下发生环合反应得式 IV所示的产物。
其中， 步骤（1 ) 的催化剂为常见的无机酸和有机酸， 优选的为对甲苯磺酸和盐酸; 步骤 （2 ) 的还
其中，上述
Figure imgf000014_0001
且 R9、 Rio Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 卤素、 d
〜^硫烷基；
R26〜R29独立地为11、 〜^烷基、 卤素或羧
优选的， R9、 Rio Ru独立的为 取代的苯基、
Figure imgf000014_0002
, 且 R9、 R10、 Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 〜^烷氧基、 〜。4 烷基或 〜 硫烷基；
R26〜R29独立地为11、 〜 烷基、 F、 Cl、 B
优选的， R9、 Rio Ru独立地为11、 取代的苯基、
Figure imgf000014_0003
且 R9、 R10、 Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 〜^烷氧基、 〜。4 烷基或 〜 硫烷基；
R26〜R29独立地为11、 F、 Cl、 Br或羧基。
优选的， R9、 Rio Rii独立地为 H、 取代的苯基、
Figure imgf000014_0004
且 R9、 Rio Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基为单取代或双取代， 其取代基分别独立地为 H、 Cl、 Br、 C 烷氧基、 〜 烷基或 〜 硫烷基； R26〜R29独立地为11、 Cl、 Br或
优选的， R9、 Ri。、 Rii独立地为11、
Figure imgf000015_0001
至少有一个不为 H;
R26〜R29独立地为11、 Cl、 Br或
最优的， R9、 Rio Rii独立地为11、
Figure imgf000015_0002
, 且 R9、 R10 Rn 至少有一个不为 H;
R26〜R29独立地为11、 Br或羧基。
本发明上述化合物包括了它们的同位素化合物、 外消旋体、 旋光活性异构体、 多晶 型形式或其混合物。
本发明还提供了本发明所提供的上述噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐。 其中， 所述的盐为本发明上述噁唑烷酮类化合物与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 羟乙磺酸、 对甲基苯磺酸、 苯磺酸、 萘磺酸、 三氟 乙酸或天冬氨酸生成的药学上可接受的盐。优选的为上述噁唑烷酮类化合物的盐酸盐或 甲磺酸盐， 最优选的为盐酸盐。
本发明还提供了本发明化合物的前药， 依据本发明， 前药是上述化合物的衍生物， 它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性， 但是在给药后， 在生理条件下（例如通 过代谢、 溶剂分解或另外的方式） 被转化成相应的生物活性形式。
本发明还提供了上述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的水合物。
本发明还提供了上述的噁唑烷酮类化合物在制备抗生素药物中的用途。
本发明还提供一种药物组合物， 是由本发明提供的上述噁唑烷酮类化合物添加药学 上可以接受的辅助性成分制备而成的。本发明提供的的噁唑烷酮类化合物结构如式 I〜 V所示。
上述药物组合物可为口服剂型、 注射剂型、 搽剂剂型等剂型。
实验结果显示本发明提供的上述噁唑烷酮衍生物整体具有明显的抗菌效果，毒性整 体明显低于利奈唑胺， 且部分化合物活性优于利奈唑胺， 具备更好的临床应用前景。
本发明的有益效果为： 本发明的噁唑烷酮类化合物是在创造性的结构设计和大量筛 选的基础上得到的新化合物， 对耐药性金黄色葡萄球菌、 粪肠杆菌、 肺炎链球菌等敏感 或对耐药革兰氏阳性菌具有明显抗菌活性， 毒性更低， 为抗生素药物的开发和临床应用 提供了新的选择。
附图说明
图 1、 10mg/kg剂量组试验结果。
图 2、 5mg/kg剂量组试验结果。 具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。 实施例仅用于说明本发明， 而不是以任 何方式来限制本发明。
表 1 新型噁唑烷酮类化合物结构
编号 取代基 化合物名称
(5)-Ν-[[3-[3-氟 -4-[3-(2-吡啶基)吡唑基]苯基] -2-氧代 噁唑垸 -5-基]甲基] -乙酰胺
(S)-N-[[3-[3-氟 -4-[4-(4-吡啶基)吡唑基]苯基] -2-氧代 噁唑垸 -5-基]甲基] -乙酰胺
(S)-N-[[3-[3-氟 -4-[4-(4-甲基苯基)吡唑基]苯基] -2-氧
Figure imgf000016_0001
代噁唑垸 -5-基]甲基] -乙酰胺
χ (S)-N-[[3-[3-氟 -4-[4-(4-甲氧基苯基)吡唑基]苯基] -2-
13c
氧代噁唑垸 -5-基]甲基] -乙酰胺
(S)-N-[[3-[3-氟 -4-[4-(4-氯苯基)吡唑基]苯基] -2-氧代
Figure imgf000016_0002
噁唑垸 -5-基]甲基] -乙酰胺
(5)-Ν-[[3-[3-氟 -4-[4-(5-羧基 -2-吡啶基）吡唑基]苯
13e
卜 CCC' 基] -2-氧代噁唑垸 -5-基]甲基] -乙酰胺
(S)-N-[[3-[3-氟 -4-[4-(2-吡啶基)吡唑基]苯基] -2-氧代 -5-噁唑垸基]甲基] -乙酰胺
(S)-N-[[3-[3-氟 -4-[5-(3-吡啶基)吡唑基]苯基] -2-氧代 -5-噁唑垸基]甲基] -乙酰胺
(5)-Ν-[[3-[3-氟 -4-[5-(3-溴 -2-吡啶基）吡唑基]苯 基] -2-氧代噁唑垸 -5-基]甲基] -乙酰胺
(S)-N-[[3-[3-氟 -4-[5-(4-甲基苯基)吡唑基]苯基] -2-氧 代噁唑垸 -5-基]甲基] -乙酰胺
(S)-N-[[3-[3-氟 -4-[5-(4-溴苯基)吡唑基]苯基] -2-氧代
Figure imgf000016_0003
噁唑垸 -5-基]甲基] -乙酰胺
(S)-N-[[3-[3-氟 -4-[5-(2-吡啶基)吡唑基]苯基] -2-氧代 噁唑垸 -5-基]甲基] -乙酰胺
(S)-N-[[3-[3-氟 -4-[5-(4-甲硫基苯基)吡唑基]苯基] -2- 氧代噁唑垸 -5-基]甲基] -乙酰胺
(S)-N-[[3-[3-氟 -4-[5-(5-溴 -2-吡啶）口比唑基]苯基] -2- 氧代噁唑垸 -5-基]甲基] -乙酰胺
(S)-N-[[3-[3-氟 -4-[5-(4-吡啶基)吡唑基]苯基] -2-氧代
Figure imgf000017_0001
噁唑垸 -5-基]甲基] -乙酰胺
14i Fjav (S)-N-[[3-[3-氟 -4-[5-(4-氟苯基)吡唑基]苯基] -2-氧代 噁唑垸 -5-基]甲基] -乙酰胺
(S)-N-[[3-[3-氟 -4-[5-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑基]苯
14j
。、 基] -2-氧代噁唑垸 -5-基]甲基] -乙酰胺
实施例 1 中间体 -N-(2-乙酰氧基 -3-氯丙垸)乙酰胺 （11 ) 的制备
- CI ,, - OH ^ OAc
¾>■■■■/ Ν Η3· Η2。' CI^^ NH2- CIH ^ CI^^ NHAc 1 PhCHO y 1 1
量取 环氧氯丙烷 42.26mLC540mmoi;)， 加入 250mL 乙醇， 搅拌下加入 57mL氨 水， 然后加入 56.5mL苯甲醛， 有白色固体生成， 短时间内消失， 室温下继续搅拌 20小 时， 旋干反应液后， 加入 81.7mL浓盐酸， 室温搅拌 2小时。 旋干溶剂， 用乙醇重结晶， 置入冰箱冷却析晶， 次日过滤， 得到 53.6g ¾j-l-氨基 -3-氯 -2-丙醇盐酸盐白色粉末。 称 取 53.6g (S)-l-氨基 -3-氯 -2-丙醇盐酸盐 ( 281mmol ) , 用 165mL ( 2050mmol ) 吡啶溶解， 室温下缓慢滴加乙酸酐 （Ac20 ) 106mL ( 1123mmol ) , 90分钟滴毕。 搅拌过夜， 旋干溶 剂后， 用稀盐酸溶液调 pH至酸性， 二氯甲烷萃取三次， 弃水层， 旋干二氯甲烷后， 用 乙酸乙酯： 正庚烷 =1 :3重结晶， 得到白色晶体 50.2g。 两步反应总收率 47.98%。
1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 5.78 (br, s, 1H), 5.11-5.08(m, 1H), 3.69(dd, J=12Hz, J=
4.4Hz, 1H), 3.67-3.57(m, 2H), 3.55-3.48(m, 1H)。
ESI-MS m/z (M+H+): 194.14。
实施例 2 N-苄基 -2-氟 -4-硝基苯胺 （3) 的制备 量取 3,4-二氟硝基苯 50g ( 34.5mL, 14.3mmol)、 苄胺 44.6mL (408.6mmol)， 加入 600mL乙腈后， 再加入 Ν,Ν-二异丙基乙基胺 （DIPEA) 82.3mL (471.5mmol)， 缓慢升 温至回流。 经过实时 TLC监测反应， 回流 5小时基本反应完毕， 停止加热， 冷却至室 温， 有无色透明晶体析出， 待 旋干滤液得黄色固体， 用乙 醇重结晶得到黄色晶体， 干燥后称重 72.5g， 收率 93.7%。
1H- MR(400 MHz, CDC13): δ 7.93(m, 2Η), 7.36(m, 5H), 6.63(t, J=8.4Hz, 1H), 4.41(s, 2H), 4.07(broad s, 3H)。
实施例 3 N-(2-氟 -4-氨 -N-苄基胺 （4) 的制备
Figure imgf000018_0001
称取 60g (243.7mmol) 中间体 N-苄基 -2-氟 -4-硝基苯胺 （3)， 加入 600mL 乙醇做 溶剂，缓慢升温至回流，加入 60mL浓盐酸后， 固体基本溶解完全。分批次加入铁粉 55g ( 974.6mmol), 一小时内加完。铁粉加毕， 继续回流 5小时， 基本反应完全。停止反应， 冷却至室温， 用饱和 Na2C03溶液调 pH至 8~9， 过滤后， 旋去乙醇， 水层用乙酸乙酯萃 取， 乙酸乙酯层用 10%稀盐酸溶液反萃取后， 弃乙酸乙酯层， 酸水层用 NaOH溶液调至 碱性， 再用乙酸乙酯萃取， 弃水层， 乙酸乙酯层干燥， 旋干得深褐色油状物 47g， 收率 89.2%。
实施例 4 中间体 -N- 2-乙酰氧基 -3-氯丙垸)乙酰胺 （5) 的制备
Figure imgf000018_0002
步得到的产品 N-(2-氟 -4-氨基苯基) -N-苄基胺（4)7g(217.3mmol)溶于 500mL 二氯甲烷后， 加入 60g K2CO3 (434.6mmol)， 冰浴下搅拌 10分钟， 缓慢滴加苄氧羰基 氯（Cbz-Cl) 92mL ( 652mmol)， 1个小时滴毕， 升温至室温， 反应完毕后， 加入 200mL 水于反应液中， 搅拌一个小时， 分液， 二氯甲烷层依此用 10%稀盐酸溶液和 NaHC03 溶液洗涤， 二氯甲烷层干燥， 旋干得到淡黄色油状物， 柱层析纯化得到白色固体 80g， 收率 76.2%.。 ¾- MR(400 MHz, CDC13): δ 6.73-7.36(m, 19H), 5.16(m, 4H), 4.74(d, J=2.4Hz, 1H)。 实施例 5 （6) 的制备
Figure imgf000019_0001
称量 80g化合物 ( 5 ) (165.1mmol)和叔丁醇锂 (t-BuOLi) 39.7g (495.3mmol), 加 入 300mL重蒸的四氢呋喃（THF)，氮气置换瓶内空气，冰浴下搅拌 15分钟，加入 13.4mL
(330.2mmol) 甲醇， 搅拌 15分钟后加入 80mL THF溶解好的化合物¾j-N-(2-乙酰氧基 -3-氯丙烷；)乙酰胺（11 )的溶液，加毕， 自然升温至室温搅拌过夜， 反应结束，加入 19mL
(330.2mmol)乙酸于反应液中，搅拌 5分钟后，反应液直接加入 400mL水和 400mL二 氯甲烷分液， 用二氯甲烷萃取三次， 合并二氯甲烷层， Na2S04干燥， 旋干， 柱层析纯化 得到无色油状物， 用石油醚研磨后析出固体， 真空过滤干燥得到 37.8g白色固体， 收率 51.1%。
1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 7.47(d, J = 11.6 Hz 1H), 7.27 (m, 10H), 7.00 (dd, J = 8 Hz, J= 24.4 Hz, 2H), 6.17 (s, H), 5.19(d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.81-4.71(m, 3H), 3.98(t, J=8.8 Hz: 1H), 3.73-3.55(m, 3H), 2.00(s, 1H)。
实施例 6 中间体 -N-[[3-(3-氟 -4-氨基苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基]甲基]乙酰胺 （7) 的 制备
Figure imgf000019_0002
称量 37g化合物 （6)， 加入 350mL乙醇溶解后， 加入 7g Pd/C， 通上氢气， 室温搅 拌过夜， 反应完全， 真空抽滤， 滤去 Pd/C， 滤液旋干除去溶剂， 用乙醇重结晶得到灰白 色固体 19g， 收率 94.5%。
1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 8.25(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 2 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 1.6Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76(t, J = 10Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 4.66(m, 1H), 4.01(t, J =8.8 Hz, 1H), 3.64(dd, J= 6.4 Hz, J= 12.8 Hz, 1H), 3.40-3.36(m, 2H), 1.83(s, 1H)。 实施例 7 中间体 -N-[[3-(3-氟 -4-肼基苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基]甲基]乙酰胺 （8) 的 制备
Figure imgf000020_0001
称取 -N-((3-(4-氨基 -3-氟苯基）-2-氧代 -5-噁唑烷基）甲基）乙酰胺 （7 ) 3g(11.22mmol), 加入甲醇 6mL、 12mL水和 3mL浓盐酸溶解底物 （7)， 冰盐浴下搅拌 10分钟， 保持内温在 -5 °C以下， 缓慢滴加已经配制好的 NaN02溶液， 滴加完毕后， 冰 盐浴搅拌 30分钟。 同时称量 6.08g SnCl2用浓盐酸溶解， 冰盐浴下剧烈搅拌。 将上述重 氮盐反应液缓慢滴加到 SnCl2盐酸溶液中， 滴加完毕后， 自然升温至室温， 搅拌两个小 时， 反应完全， 用 lON NaOH溶液将反应液 pH调至 7~8之间， 旋干溶剂后， 用甲醇进 行反复研磨， 将溶剂旋干后， 用乙醇重结晶， 过滤， 得到淡黄色晶状固体 2.2g， 干燥低 温保存。 收率 70%。
1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 8.25(t, J = 6 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 2.4 Hz, J = 14 Hz, 1H), 7.14(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07(dd, J = 2Hz, J = 9.2Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 4.67(m, 1H), 4.01(m, 3H), 3.67(dd, J= 6.8 Hz, J= 9.2 Hz, 1H), 3.39(t, J= 5.2Hz 2H), 1.83(s, 1H)。
实施例 8 中间体 -3- ( -l-(3-吡啶基)丙 -2-烯 -1-酮 （10a) 的制备
Figure imgf000020_0002
称量三乙酰基吡啶 0.907mL ( 8.25mmol )， 加入 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二甲缩醛 (DMF-DMA) 2.2mL ( 16.5mmol)， 缓慢升温至回流， 回流 6个小时， TLC监测， 反 应完毕， 停止加热， 冷却至室温， 加入石油醚： 乙酸乙酯 =3 : 1的溶液 4mL， 析出固体后， 过滤， 用石油醚： 乙酸乙酯 =3 : 1的溶液洗涤， 干燥， 得到黄色固体 1.15g， 收率 79.4%。
1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 9.08(s, 1H), 8.67(m, 1H), 8.2 l(m, 1H), 7.85(d, J=12.4Hz: 1H), 7.37(m, 1H)。
实施例 9 中间体 lOb-j的制备
( 1 ) 中间体 10b的制备操作步骤与制备 10a的操作步骤相同， 收率为 72.8%。 1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 8.10(d, J=7.2Hz, 1H), 7.91(d, J=12.8Hz, 1H), 7.65(t,
J=8Hz, 1H), 7.54(d, J=8Hz, 1H), 6.40(d, J=12Hz, 1H), 3.19(s, 3H), 3.02(s, 3H)。
(2) 中间体 10c的制备操作步骤与制备 10a的操作步骤相同， 收率为 82.6%。
1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 7.80(m, 3H), 7.2 l(t, J=8Hz, 2H), 5.72(d, J=12.4Hz, 1H), 3.12(s, 3H), 2.94(s, 3H), 2.393(s, 3H)。
( 3 ) 中间体 lOd的制备操作步骤与制备 10a的操作步骤相同,收率为 73.1% 。 1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 7.82(d, J=12.4Hz, 1H), 7.77(t, J=14.8Hz, 2H), 7.54(t, J=2Hz, 2H), 5.66(d, J=12.4Hz, 1H), 3.16(s, 3H), 2.94(d, J=8.4Hz, 3H)。
(4) 中间体 10e的制备操作步骤与制备 10a的操作步骤相同,收率为 70.3%。
1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 8.62(d, J=0.4Hz, 1H), 8.15(d, J=8Hz, 1H), 7.92(d, J=12.8Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 7.36(m, 1H), 6.45(d, J=12.4, 1H), 3.18(s, 3H), 3.00(s, 3H)。
( 5 ) 中间体 lOf的制备操作步骤与制备 10a的操作步骤相同,收率为 82.2%。
1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 7.83(m, 4H), 7.26(m, 1H), 5.70(d, J=12Hz, 1H), 3.11(m, 6H), 2.54(m, 3H)。
( 6) 中间体 10g的制备操作步骤与制备 10a的操作步骤相同,收率为 80.1%。
1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 8.81(d, J=2.4Hz, 1H), 8.05(m, 1H), 7.85(d, J=12.4Hz,
1H), 7.55(s, 1H), 5.61(d, J=12Hz, 1H), 3.20(s, 3H), 2.96(s, 3H)0
( 7) 中间体 lOh的制备操作步骤与制备 10a的操作步骤相同， 收率为 75.4%。 1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 8.70(d, J=5.2Hz, 2H), 7.85(d, J=14Hz, 1H), 7.68(d,
J=5.6Hz, 2H), 5.65(d, J=12.4Hz, 1H), 3.19(s, 3H), 3.00(s, 3H)。
( 8 ) 中间体 lOi的制备操作步骤与制备 10a的操作步骤相同,收率为 85.7%。
( 9) 中间体 10j的制备操作步骤与制备 10a的操作步骤相同,收率为 83.8%。
H- MR (400 MHz, CDC13): δ 7.81(d, J=12.4Hz, 1H), 7.56(d, J=1.6Hz, 1H), 7.51(m:
1H), 6.87(d, J=8.4Hz, 1H), 5.72(d, J=12.4Hz, 1H), 3.94(d, J=9.2Hz, 6H), 2.84(m, 6H)。
实施例 10 2-氟 -4-硝基苯肼 (22)的制备
Figure imgf000021_0001
量取 690μί 3,4-二氟硝基苯加入 15mL无水乙醇中，升温至回流，缓慢滴加 611.5μί 水合肼， 回流 2小时， 反应完毕。冷却至室温， 析出黄色固体， 过滤， 滤饼用石油醚洗， 干燥滤饼得黄色固体 884.5mg， 收率 92.2%。
1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 8.05(dd, J = 6.4Hz, J= 2.4Hz, 1H), 7.89(dd, J = 12Hz, J = 2.4Hz, 1H), 7.23(d, J= 8.8Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 3.75(s, 2H)。
实施例 11 2-[l-(2-氟 -4-硝基苯基) -1H-吡唑 -4-基]吡啶 (24f)的制备
Figure imgf000022_0001
称取 700mg 2-氟 -4-硝基苯肼和 610mg 2-(2-吡啶基)丙二醛， 溶于 30mL乙醇， 随之 加入 70mg对甲苯磺酸做催化剂， 升温至回流 2小时， 反应完毕。 冷却至室温， 过滤得 棕色固体 993mg， 收率 85.4%。
1H- MR (400 MHz, OMSO-d6): δ 9.09(s, 1H), 8.69(d, J = 5.2Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.50(dd, J= 11.6Hz, J = 2.4Hz), 8.30-8.21(m, 2H), 7.50-7.46(m, 2H), 7.11(d, J= 8.8Hz, 1H)。 实施例 12 2-[l-(2-氟 -4-氨基苯基) -1H-吡唑 -4-基]吡啶 (25f)的合成
Figure imgf000022_0002
称取 900mg 2-(1-(2-氟 -4-硝基苯基) -1H-吡唑 -4-基)吡啶 (24f)溶于 25mL 95% 乙醇 中， 升温至回流， 加入 66(^L HC1 (4N)， 分批加入 886.5mg铁粉， 15分钟加毕， 回流 搅拌， TLC监测至反应完毕。 反应液冷却至室温， 用饱和 Na2C03溶 pH=9~10， 真空抽滤除去铁泥， 滤液旋干。 再用 20mL水溶解， 用乙酸乙酯提取三次， 弃水层， 合 并有机相， 用 5%的稀盐酸溶液洗涤至有机相无荧光， 弃有机相， 合并水层， 用饱和碳 酸氢钠溶液调水层 pH>7， 用乙酸乙酯萃取三次， 合并有机相， 干燥， 旋干得淡棕色固 体 540mg，收率 67.2%。所得粗产品无需纯化可以直接作为下一步反应的原料进行反应。
1H- MR (400 MHz, DMSO-i¾): δ 9.89(s, 2H), 9.48(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.73(d, J=6Hz, 1H), 8.58-8.54(m, 1H), 8.46(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.84(t, J = 6.8Hz, 1H), 7.66(t, J = 8.4Hz, 1H), 7.04(d, J= 12.8Hz, 1H), 6.95(d, J= 8.8Hz, 1H)。
实施例 13 N- -3-氟 -4-[4-(2-吡啶基)吡唑基]苯胺 (26f)的合成
Figure imgf000022_0003
称取 200mg 2-OC2-氟 -4-氨基苯基) -1H-吡唑 -4-基)吡啶 C25f)用 5mL二氯甲烷溶解， 加入 194.3 mg K2C03， 冰浴下缓慢滴加 990μ1 苄氧羰基氯 （Cbz-Cl)， 滴加完毕后， 移 去冰浴， 自然升温至室温， 反应两个小时， TLC监测至反应完毕。 反应液中加入水， 用 二氯甲烷提取三次， 合并有机相， 干燥， 旋干， 固体用石油醚反复洗涤至无 Cbz-Cl， 得 淡黄色固体 260mg， 收率 95.1%。
1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 8.60(d, J =4.8Hz, IH), 8.48(d, J =2Hz, IH), 8.21(s, IH), 7.82(t, J=8.8Hz, IH), 7.72-7.68(m, IH), 7.64(d, J =12.8Hz, IH), 7.54(d, J = 8Hz, IH), 7.43-7.36(m, 4H), 7.17-7.14(m, IH), 7.09(dd, J =8.8Hz, J =1.2Hz, IH), 6.86(s, IH), 5.23(s, 1H)。
实施例 14 (Z 3- (二甲氨基) -l-(2-吡啶基)丙 -2-烯 -1-酮 （16a) 的合成
Figure imgf000023_0001
将 2-乙酰基吡啶（15a) 5 g, 4.6 mL, 41 mmol和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 8.8 g, 9.8 mL, 73.8 mmol混合， 在 90 °C下反应 6 h。 此时， 将反应液冷却至室温， 有大量黄色 沉淀析出， 抽滤， 滤饼用乙酸乙酯重结晶， 得到产物 16a 6.1 g, 产率 92.3%, 黄色块状晶 体。
1H- MR(400 MHz, CDC13): δ 8.63(d, J=4Hz, 2H), 8.15(d, J=8Hz, IH), 7.92(d, J=12.8Hz, IH), 7.80(m, IH), 7.36(m, IH), 6.45(d, J=12.4Hz, IH), 3.18(s, 3H), 3.00(s, 3H)。 实施例 15 2- (3- ） 吡啶 （17a) 的合成
Figure imgf000023_0002
将上述产物 16a ( 1 g, 6.2mmol) 和水合肼 （2 mL) 溶于乙醇 （3.3 mL) 中， 60 °C 下反应 0.5 h，停止反应，冷却至室温，真空除去溶剂，得到产物（17a)淡黄色固体 874.7 mg, 产率 97.3%。
H- MR (400MHz, CDC13 ): δ 8.66 (d, J=4.8 Hz, IH), 7.75 (d, J=3.6 Hz, 2H), 7.67 (d
J=2 Hz, IH), 7.23-7.27 (m, IH), 6.81 (d, J=2 Hz, 1H)。
实施例 16 2- ( 1- (2-氟 -4-硝基苯基） -3-吡唑基） 吡啶 （18a) 的合成
Figure imgf000023_0003
将上述产物 17a ( 1 g, 6.9mmol)和 3, 4-二氟硝基苯 （0.74 mL)溶于 Ν, Ν-二甲基甲 酰胺 （20 mL) 中， 加入无水碳酸钾 （1.9 g) , 100 °C下反应 4 h， 停止反应。 冷却至室 温， 加入水， 有大量沉淀析出， 抽滤， 将滤饼用丙酮重结晶得到产物（18a) , 白色粉末， 1.7 g, 产率 93.4%。
1H- MR (400 MHz, CDC13 ): S 8.69-8.70 (m, IH), 8.39-8.44 (m, IH), 8.26-8.27 (m, IH), 8.15-8.21 (m, 2H), 8.11-8.13 (m, IH), 7.78-7.82 (m, IH), 7.30-7.32 (m, IH), 7.22 (d, J=2.4 Hz, 1H)。
实施例 17 3-氟 -4- 3-(2-吡啶基 )-1-吡唑基]苯胺 （19a) 的合成
Figure imgf000024_0001
18a 19a 将上述产物 18a ( 7.87g, 27.7mmol)和钯碳 （0.787 g)溶于乙醇 （50 mL) 中， 通入 氢气室温条件下反应过夜。停止反应， 真空蒸除溶剂， 用乙酸乙酯 /石油醚重结晶得到产 物 19a, 白色固体 5.9 g, 产率 83.4%。
1H- MR(400 MHz, CDC13): δ 8.62(d, J=4Hz, IH), 8.07(d, J=8Hz, IH), 7.87(t, J=2.4Hz, IH), 7.73(m, IH), 7.65(t, J=8.8Hz, IH), 7.22(m, IH), 7.08(d, J=2.4Hz, IH), 6.55-6.50(m, 2H): 3.89(s, 2H)。
实施例 18 3-氟 -4- (3- (2-吡啶基） -1-吡唑基） 苯基氨基甲酸苄酯 （20a) 的合成
Figure imgf000024_0002
将上述产物 19a ( 1 g, 3.9 mmol)溶于二氯甲烷（4 mL)中， 加入无水碳酸钾（0.6 g) 冰盐浴条件下滴加苄氧羰基氯 （ 1.863 g, 1.537 mL)， 控制速度为每秒 1-2滴， 然后室温 反应 4 h， 停止反应， 向反应液中加入水， 用乙酸乙酯萃取， 合并乙酸乙酯萃取液， 并 真空蒸除乙酸乙酯， 用丙酮重结晶得到产物 （20a)， 白色固体 1.235 g, 产率 80.8%。
1H- MR(400 MHz, CDC13): δ 8.66(dd, J=0.8Hz, J=4Hz, IH), 8.08(d, J=7.6Hz, IH), 8.00(t, J=2.8Hz, IH), 7.90(t, J=8.8Hz, IH), 7.76(m, IH), 7.61(d, J=13.2Hz, IH), 7.42-7.34(m: 5H), 7.26-7.23(m, IH), 7.14(d, J=2.4Hz, IH), 7.09(dd, J=1.6Hz, J=8.8Hz, IH), 6.93(s, IH), 5.22(s, 2H)。
实施例 19 目标化合物 (S N-{[3-(3-氟 -4-(3-(2-吡啶基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基] 甲基 }
Figure imgf000025_0001
称取上述产物 20a ( 1.235 g, 3.18mmol)和叔丁醇锂（0.762 g)， 用氮气置换空气后， 加入四氢呋喃 （5 mL)， 冰水浴冷却 5min, 加入甲醇 （0.204 g, 0.258 mL)， 2min后加入 溶于四氢呋喃 （5 mL) 的化合物 11(1.237 g), 移去冰水浴， 室温反应 14 h, 停止反应， 向反应液中加入乙酸乙酯， 有大量沉淀析出， 抽滤， 滤饼用乙酸乙酯 /石油醚重结晶得到 产物 （12a) , 白色粉末 575 mg, 产率 45.7%。
1H- MR (400 MHz,CDCl3 ): S 8.64 (d, J=4.8 Hz, IH), 8.29 (d, J=5.6 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8 Hz, IH), 7.86-7.94 (m, 2H), 7.75-7.79 (m, IH), 7.50-7.52 (m, IH), 7.37-7.39 (m, IH), 7.11 (d. J=2.4 Hz, IH), 4.77-4.80 (m, IH), 4.20 (t, J=8.8Hz, IH), 3.79-3.83 (m, IH), 3.44-3.47 (m, 2H), 1.85 (s, 3H). 13C- MR (DMSO-d6): S 170.04, 154.62, 153.98, 152.52, 152.17, 151.00, 149.38, 138.58, 136.94, 133.07, 125.20, 123.07, 119.75, 114.03, 106.24, 106.03, 71.81, 47.24, 41.37, 22.41. ESI-MS m/z 396.1 (M+H+)。
实施例 20 目标化合物 (S N-{[3-(3-氟 -4-(4-(4-吡啶基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基] 甲基 }乙
Figure imgf000025_0002
称量 ON-{[3-(3-氟 -4-肼基苯基）-2-氧代噁唑烷 -5-基]甲基 }乙酰胺 100mg(0.354mmol)和 2- (4-吡啶基) 丙二醛 52.8mg ( 0.354mmol), 加入 5mL乙醇做溶 齐 IJ， 缓慢升温至回流， 基本溶解。 TLC监测至反应完毕后， 冷却至室温， 真空抽滤， 得 到产物 （13a) 淡黄色固体， 收率 66.3%， 熔点 203.8-205.0°C， HPLC: 99.97%。
1H- MR(DMSO- 6): δ 8.89(s, IH), 8.56(d, J=5.2Hz, 2H), 8.449(s, IH), 8.30(t, J=5.6Hz, IH), 7.85(t, J=8.8Hz, IH), 7.78(d, J=14Hz, IH), 7.73(d, J=5.2Hz, 2H), 7.5 l(d, J=8.8Hz, IH), 4.78(m, IH), 4.19(t, J=8.8Hz, IH), 3.81(t, J=7.2Hz, IH), 3.45(t, J=5.2Hz, 2H), 1.85(s, 3H)。
13C- MR (DMSO-de): δ 170.01, 154.61, 153.98, 152.15, 150.12, 139.05, 138.92, 138.81 129.73, 125.37, 122.70, 121.28, 119.83, 114.00, 106.16, 105.90, 71.82, 47.20, 41.34, 22.42。
MS(ITMS) m/z 418.1 (M+Na+)。 实施例 21 目标化合物 13b-f的合成
( 1 ) 目标化合物 -N-{[3-(3-氟 -4-(4-(4-甲苯基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基] 甲基 }乙酰胺 （13b) 的合成
目标化合物 13b的合成操作步骤与合成 13a的操作步骤相同， 淡黄色固体， 收率为 69.5%, 熔点 221.5-222.8°C， HPLC:99.8%。
1H- MR(DMSO-d6): δ 8.59(s, IH), 8.30(t, J=5.6Hz, IH), 8.23(s, IH), 7.84(t, J=9.2Hz, IH), 7.77(d, J= 13.6Hz, IH), 7.61(d, J=8.0Hz, 2H), 7.49(d, J=8.8Hz, IH), 7.22(d, J=8Hz, 2H): 4.78(m, IH), 4.19(t, J=9.2Hz, IH), 3.80(t, J=7.2Hz, IH), 3.45(t, J=4.8Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 1.85(s, 3H)。
13C- MR (DMSO-de): δ 170.00, 154.42, 153.99, 151.96, 138.41, 135.77, 129.41, 128.70:
127.54, 125.26, 125.06, 123.76, 120.56, 120.08, 114.00, 106.21, 105.96, 71.79, 47.19, 41.34, 22.42, 20.71。
ESI-MS m/z 431.1 (M+Na+)。
(2) 目标化合物 -N-{[3-(3-氟 -4-(4-(4-甲氧基苯基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5- 基]甲基 }乙酰胺 （13c) 的合成
目标化合物 13c的合成操作步骤与合成 13a的操作步骤相同， 淡黄色固体， 收率为 80.7%, 熔点 226.1-227.8°C， HPLC:98.7%。
1H- MR(DMSO- 6): δ 8.53(d, J=1.6Hz, IH), 8.30(t, J=5.6Hz, IH), 8.19(s, IH), 7.85(t, J=8.8Hz, IH), 7.76(dd, J=14Hz, J=2Hz, IH), 7.64(d, J=8.8Hz, 2H), 7.49(d, J=8.8Hz, IH), 6.97(d, J=8.4Hz, 2H), 4.78(m, IH), 4.19(t, J=9.2Hz, IH), 3.80(m, 4H), 3.45(t, J=5.6Hz, 2H), 1.85(s,3H)。
13C- MR (DMSO-de): δ 170.00, 158.10, 154.37, 153.99, 151.92, 138.30, 127.09, 126.60: 125.00, 124.06, 123.61, 123.19, 123.09, 114.14, 114.01, 106.22, 105.96, 71.79, 55.06, 47.19, 41.34, 22.42。
ESI-MS m/z 447.1 (M+Na+)。
( 3 ) 目标化合物 (S N-{[3-(3-氟 -4-(4-(4-氯苯基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基] 甲基 }乙酰胺 （13d) 的合成
目标化合物 13d的合成操作步骤与合成 13a的操作步骤相同， 浅白色固体， 收率为 72.2%, 熔点 237.5-138.2°C， HPLC:98.2%。
1H- MR(DMSO- 6): δ 8.69(s, IH), 8.31(s, 2H), 7.84(t, J=8.8Hz, IH), 7.77(m, 3H), 7.48(m, 3H), 4.78(m, IH), 4.19(t, J=9.2Hz, IH), 3.80(t, J=6.8Hz, IH), 3.45(t, J=5.2Hz, 2H), 1.85(s,3H)。
13C- MR (DMSO- e): δ 170.00, 154.48, 153.98, 152.02, 138.60, 138.52, 130.94, 130.58: 128.81, 128.27, 127.04, 125.16, 123.01, 122.75, 114.00, 106.20, 105.94, 71.80, 47.20, 41.35, 22.42。
ESI-MS m/z 451.1 (M+Na+)。
(4) 目标化合物 (S N-{[3-(3-氟 -4-(4-(5-羧基 -2-吡啶基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基]甲基 }乙酰胺 （13e) 的合成
目标化合物 13e 的合成操作步骤与合成 13a 的操作步骤相同， 白色固体， 收率为 78.1%, 熔点 279.6-280.2°C， HPLC:98.5%。
1H- MR(DMSO- 6): δ 13.34(s, IH), 9.05(d, J=0.8Hz, IH), 8.88(d, J=1.6Hz, IH), 8.46(s: IH), 8.29(m, 2H), 7.96(d, J=8.4Hz, IH), 7.88(t, J=8.8Hz, IH), 7.78(dd, J=13.6Hz, J=1.6Hz, IH), 7.51(d, J=9.2Hz, IH), 4.79(m, IH), 4.19(t, J=9.2Hz, IH), 3.81(m, IH), 3.45(t, J=5.2Hz, 2H), 1.85(s,3H)。
13C- MR (DMSO- e): δ 170.01, 166.15, 154.44, 153.96, 152.09, 150.53, 139.73, 138.82:
137.76, 130.56, 125.20, 123.95, 122.68, 119.46, 114.00, 106.18, 105.92, 71.80, 47.20, 41.35, 22.42。
ESI-MS m/z 440.2 (M+H+)。
( 5 ) 目标化合物 (S N-{[3-(3-氟 -4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基] 甲基 }
Figure imgf000027_0001
称取 150mg化合物（26f)，用 10ml 无水 THF溶解，氮气保护，冰水浴下加入 154.1 mg t-BuOLi, 冰水浴搅拌 5分钟后， 加入 149.9 mg化合物 11， 随之移去冰水浴， 转至 室温反应 36个小时， 停止反应， 加入 10mL二氯甲烷、 10mL水和 22μί乙酸， 搅拌 1 分钟， 分液， 水相用二氯甲烷萃取三次， 合并有机相， 干燥， 柱层析纯化得产物 （130 白色固体 58mg， 产率 38.2%。
1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 8.61(d, J = 4Hz, IH), 8.52(d, J = 6.8Hz, 2.4H), 8.22(s, IH), 7.94(t, J = 8.8Hz, IH), 7.77-7.69(m, 2H), 7.55(d, J = 8Hz, IH), 7.27-7.26(m, IH), 7.18-7.15(m, IH), 6.06(t, J = 6Hz, IH), 4.86-4.80(m, IH), 4.11(t, J = 9.2Hz, IH), 3.86-3.82(m, IH), 3.78-3.62(m, 2H), 2.04(s, 3H；)。
13C- MR (DMSO- e): δ 170.51, 154.47, 152.94, 151.26, 149.94, 139.70, 139.15, 137.43 129.96, 125.61, 125.19, 123.42, 122.19, 120.38, 114.52, 106.68, 72.29, 47.70, 41.84, 22.91。
ESI-MSm/z 418.08 (M+Na+)。
实施例 22 目标化合物 (S)-N-{[3-(3-氟 -4-(5-(3-吡啶基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基] 甲基 }乙酰胺 （1
Figure imgf000028_0001
称量 (二甲氨基) -1-(3-吡啶基)丙 -2-烯 -1-酮 58mg ( 0.327mmol) 和 ON-[[3-(3- 氟 -4-肼基苯基) -2-氧代噁唑烷 -5-基]甲基]乙酰胺 94mg ( 0.327mmol), 加入 3mL乙醇做 溶剂， 缓慢升温至回流， 加入 40μ1浓盐酸， 继续回流， TLC监测反应完毕后， 将反应 液倾入水中，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层干燥旋干，柱层析纯化得到淡黄色固体 55mg， 收率 40.7%， 熔点 83.7-85.9°C。 HPLC:98.2%。
1H- MR(400 MHz, CDC13): δ 8.54(d, J=4.4Hz, IH), 8.49(s, IH), 7.80(d, J=2Hz, IH),
7.52(m, 4H), 7.26(m, IH), 6.61(d, J=2Hz, IH), 6.08(d, J=6Hz, IH), 4.81(m, IH), 4.06(t, J=9.2Hz, IH), 3.79(m, IH), 3.69(m, 2H), 2.03(s, 3H)。
13C- MR (DMSO- e): δ 169.96, 156.99, 154.53, 153.93, 149.32, 148.00, 141.12, 140.44: 134.89, 129.72, 125.73, 123.60, 122.20, 113.85, 107.49, 105.47, 71.80, 47.14, 41.32, 22.40。
ESI-MS m/z 418.2 (M+Na+).
实施例 23 目标化合物 14b-j的合成
( 1 ) 目标化合物 (S)-N-{[3-(3-氟 -4-(5-(6-溴 -2-吡啶基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5- 基]甲基 }乙酰胺 （14b) 的合成
目标化合物 14b的合成操作步骤与合成 14a的操作步骤相同， 浅黄色固体， 收率为 47.3%, 熔点 90.5-92.3 °C， HPLC:98.8%。
1H- MR(400 MHz, CDC13): δ 7.34(dd, J=8Hz, J=1.6Hz, 2H), 7.28(m, IH), 6.84(d, J=2Hz, IH), 6.15(s, IH), 4.82(t, J=3.2Hz, IH), 4.10(t, J=8.8Hz, IH), 3.83(m, IH), 3.68(m, 2H), 2.03(s, 3H)。
13C- MR (DMSO- e): δ 170.10, 157.25, 154.80, 153.95, 148.85, 140.92, 140.36, 139.86: 128.89, 127.13, 123.78, 121.21, 113.40, 108.16, 105.14, 71.78, 7.14, 41.32, 22.40。
ESI-MS m/z 496.1 (M+Na+).
( 2 ) 目标化合物 (S)-N-{[3-(3-氟 -4-(5-(4-甲苯基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基] 甲基 }乙酰胺 （14c) 的合成
目标化合物 14c的合成操作步骤与合成 14a的操作步骤相同， 浅黄色固体， 收率为 50.9%, 熔点 89.5-91.9°C， HPLC:98.3%。
1H- MR(400 MHz, CDC13): δ 7.74(d, J=2Hz, IH), 7.52(dd, J=12Hz, J=2.8Hz, IH), 7.43(t, J=8.8Hz, IH), 7.24(m, IH), 7.09(m, 4H), 6.50(d, J=2Hz, IH), 6.24(s, IH), 4.78(t, J=2.4Hz, IH), 4.05(t, J=8.8Hz, IH), 3.79(m, IH), 3.66(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.02(s, 3H)。
13C- MR (DMSO- e): S 169.97, 157.21, 154.74, 153.94, 144.30, 140.72, 140.12, 137.89: 129.64, 129.19, 127.39, 126.77, 122.77, 113.70, 106.38, 105.59, 105.34, 71.79, 47.14, 41.33, 22.40, 20.68。
ESI-MS m/z 431.2 (M+Na+).
( 3 ) 目标化合物 (S)-N-{[3-(3-氟 -4-(5-(4-溴苯基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基] 甲基 }乙酰胺 （14d) 的合成
目标化合物 14d的合成操作步骤与合成 14a的操作步骤相同， 浅黄色固体， 收率为 44.0%, 熔点 96.8-98.8 °C， HPLC:98.5%。
1H- MR(400 MHz, CDC13): S 7.81(s, IH), 7.48(m, 4H), 7.26(m, 2H), 7.07(m, 2H),
6.54(d, J=1.6Hz, IH), 5.95(d, J=6.4Hz, IH), 4.80(m, IH), 4.07(m, IH), 3.70(m, 3H), 2.04(s, 3H
13C- MR (DMSO- e): S 169.97, 157.02, 154.56, 153.92, 143.09, 140.92, 140.28, 139.39: 131.72, 130.99, 129.60, 128.84, 121.86, 113.82, 107.04, 105.62, 105.37, 71.79, 47.14, 41.33, 22.40。
ESI-MS m/z 473.2 (M+H+).
( 4 ) 目标化合物 (S)-N-{[3-(3-氟 -4-(5-(2-吡啶基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基] 甲基 }乙酰胺 （14e) 的合成
目标化合物 14e的合成操作步骤与合成 14a的操作步骤相同， 黄棕色固体， 收率为 31.1%, 熔点 79.9-82.1 °C， HPLC:98.1%。 Ή- MR (400 MHz, CDC13): δ 8.44(d, J=4.8Hz, IH), 7.78(s, IH), 7.67(t, J=8Hz, IH), 7.56(m, 2H), 7.39(d, J=8Hz, IH), 7.21(m, 2H), 6.81(s, IH), 6.30(m, IH), 4.80(t, J=2.4Hz, IH), 4.08(t, J=9.2Hz, IH), 3.81(t, J=8.4Hz, IH), 3.66(m, 2H), 2.02(s, 3H)。
13C- MR (DMSO- e): S 169.99, 153.97, 149.11, 148.42, 142.94, 140.65, 139.56, 137.07: 128.82, 124.14, 123.04, 122.23, 113.37, 107.69, 105.23, 104.97, 71.75, 47.18, 41.34, 22.41。
ESI-MS m/z 396.2 (M+H+).
( 5 ) 目标化合物 (S)-N-{[3-(3-氟 -4-(5-(4-甲硫基苯基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5- 基]甲基 }乙酰胺 （140 的合成
目标化合物 14f的合成操作步骤与合成 14a的操作步骤相同， 浅黄色固体， 收率为 34.0%, 熔点为 175.4-177.6°C， HPLC:99.4%。
1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 7.75(s, IH), 7.52(dd, J=12Hz, J=2Hz, IH), 7.44(t, J=8.4Hz, IH), 7.26(d, J=8.4Hz, IH), 7.13(s, 4H), 6.5 l(d, J=1.2Hz, IH), 6.22(s, IH), 4.79(t, J=2.8Hz, IH), 4.06(t, J=8.8Hz, IH), 3.79(t, J=7.2Hz, IH), 3.71(m, IH), 3.60(m, IH), 2.46(s, 3H), 2.02(s, 3H)。
13C- MR (DMSO- e): S 169.97, 157.18, 154.72, 153.93, 143.83, 140.79, 140.23, 140.13:
138.96, 129.64, 127.87, 125.69, 122.67, 113.75, 106.49, 105.62, 105.37, 71.80, 47.15, 41.33, 22.40, 14.14。
ESI-MS m/z 441.2 (M+H+).
( 6 ) 目标化合物 (S)-N-{[3-(3-氟 -4-(5-(5-溴 -2-吡啶基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5- 基]甲基 }乙酰胺 （14g) 的合成
目标化合物 14g 的合成操作步骤与合成 14a 的操作步骤相同， 黄色固体， 收率为 47.9%, 熔点 92.7-95.4°C， HPLC:98.9%。
1H- MR (400 MHz, CDC13): δ 8.20(d, J=2Hz, IH), 7.90(d, J=2 Hz, IH), 7.52(m, 2H), 7.42(m, 2H), 7.30(d, J=8Hz, IH), 6.61(d, J=2Hz, IH), 6.17(s, IH), 4.82(t, J=2.8Hz, IH), 4.04(t, J=8.8Hz, IH), 3.81(t, J=7.6Hz, IH), 3.68(m, 2H), 2.04(s, 3H)。
13C- MR (DMSO-de): δ 169.97, 156.87, 154.41, 153.92, 148.65, 141.12, 140.55, 139.91: 138.05, 129.66, 128.02, 125.46, 121.78, 113.92, 107.87, 105.54, 71.81, 47.14, 41.34, 22.40。
ESI-MS m/z 496.0 (M+Na+).
( 7 ) 目标化合物 (S)-N-{[3-(3-氟 -4-(5-(4-吡啶基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基] 甲基 }乙酰胺 （14h) 的合成 目标化合物 14h 的合成操作步骤与合成 14a的操作步骤相同， 黄色固体， 收率为 32.1%, 熔点 74.5-76.3 °C， HPLC:98.7%。
1H- MR(400 MHz, CDC13): S 8.54(d, J=5.2Hz, 2H), 7.80(d, J=2 Hz, IH), 7.49(m, 2H), 7.33(dd, J=2.4Hz, J=0.8Hz, IH), 7.12(d, J=6Hz, 2H), 6.67(d, J=1.6Hz, IH), 6.22(s, IH), 4.81(m, IH), 4.08(t, J=9.2Hz, IH), 3.82(m, IH), 3.64(m, 2H), 2.03(s, 3H)。
13C- MR (DMSO- e): δ 169.98, 156.98, 154.52, 153.94, 150.05, 141.56, 141.16, 140.55: 136.73, 129.49, 122.16, 121.50, 113.92, 108.10, 105.53, 71.83, 47.16, 41.33, 22.40, 18.61。
ESI-MS m/z 396.1 (M+H+).
( 8 ) 目标化合物 (S)-N-{[3-(3-氟 -4-(5-(4-氟苯基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基] 甲基 }乙酰胺 （14i) 的合成
目标化合物 14i 的合成操作步骤与合成 14a 的操作步骤相同， 黄色固体， 收率为 42.2%, 熔点 111.4-112.9°C， HPLC:98.5%。
1H- MR (400 MHz CDC13): δ 7.75(d, J=2Hz, IH), 7.51(dd, J=12Hz, J=2.4Hz, IH), 7.45(t, J=8.4Hz, IH), 7.25(m, IH), 7.19(m, 2H), 6.98(t, J=8.4Hz, 2H), 6.50(d, J=2Hz, IH), 6.03(t, J=6Hz, IH), 4.80(m, IH), 4.06(t, J=8.8Hz, IH), 3.71(m, 3H), 2.03(s, 3H)。
13C- MR (DMSO- e): S 169.98, 163.16, 157.10, 154.64, 153.93, 143.28, 140.78, 140.23: 129.80, 129.65, 126.17, 122.43, 115.66, 113.75, 106.84, 105.58, 105.33, 71.80, 47.14, 41.32, 22.39。
ESI-MS m/z 435.1 (M+Na+).
( 9 ) 目标化合物 (S)-N-{[3-(3-氟 -4-(5-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑基)苯基) -2-氧代噁唑 垸 -5-基]甲基 }乙酰胺 （14j ) 的合成
目标化合物 14j 的合成操作步骤与合成 14a 的操作步骤相同， 黄色固体， 收率为 42.6%, 熔点 153.7-156.1 °C， HPLC:98.3%。
1H- MR(400 MHz CDC13): δ 7.74(d, J=1.6Hz, IH), 7.52(dd, J=12Hz, J=2.4Hz, IH), 7.43(t, J=8.4Hz, IH), 7.25(dd, J=9.6Hz, J=2.4Hz, IH), 6.75(m, 3H), 6.49(d, J=2Hz, IH), 6.19(t, J=8.4Hz, IH), 4.79(m, IH), 4.05(t, J=9.2Hz, IH), 3.86(s, 3H), 3.79(m, IH), 3.69(m, 4H), 3.62(m, IH), 2.02(s, 3H)。
13C- MR (DMSO- e): S 169.98, 157.44, 154.97, 153.95, 148.84, 148.37, 144.31, 140.59: 140.16, 129.82, 122.93, 121.98, 120.05, 113.72, 111.45, 106.65, 105.65, 105.40, 71.80, 55.34, 47.18, 41.33, 22.38。 ESI-MS m/z 477.1 (M+Na )。
实施例 24化合物 12a的盐酸盐的制备
准确称量 12a 2.5g于 250ml圆底烧瓶中， 用 100ml丙酮完全溶解， 室温搅拌下缓慢 滴加乙醚饱和 HC1溶液， 至白色沉淀无明显增加， 停止滴加。 室温搅拌 30分钟后， 停 止搅拌， 真空抽滤干燥， 得到淡黄色固体 2.41g。 收率 88.3%。
实施例 25 系列新型噁唑垸酮类化合物对金黄色葡萄球菌体外抑制活性测定
1 试验材料
受试菌株： 金黄色葡萄球菌标准株来自国家菌种保藏中心 (ATCC25923);
液体培养基： MH 肉汤培养基购自美国 BD公司；
受试药物： 按上述实例方法制备的化合物 12a、 13和 14， 利奈唑胺购买自辉瑞公 司。
Figure imgf000032_0001
2 试验方法
( 1 ) 受试菌株的准备：
将受试菌株转入液体培养基， 活化后， 于 37°C培养 16-18小时， 取菌液和 MH培养基 置于 96孔板两空白孔中， 用酶标仪检测其吸光度， 取两者差值即为细菌的吸光度， 通过 lOD=5000万个 /mL计算得到细菌浓度， 再用 MH肉汤培养基稀释至 5000个 /mL， 备用。
(2) 受试药物的准备：
将化合物 12a、 13和 14用适量 DMSO溶解至 lmg/mL， 0.22μιη滤器过滤。 再以液 体培养基稀释至所需实验浓度 (2x终浓度)。受试药物的终浓度设置如下： 0.03125 g/mL、 0.0625 g/mL、 0.125 g/mL、 0.25 g/mL、 0.5 g/mL、 l g/mL、 2 g/mL、 4 g/mL、 8 g/mL、 16 g/mL、 32 g/mL、 64 g/mL、 128 g/mL和 256 g/mL共 14个浓度梯度。
( 3 ) 操作步骤：
检测时， 各取上述药物溶液 10μί， 加到 96孔微孔板中， 再加入 5000个 /mL的菌 液 90μί， 使药物浓度达到设置的终浓度。 37°C培养 16-18个小时， 检测 OD63Q。 空白对 照组不加任何药物， 同一药物稀释度设三组平行对照。 观察各药对金黄色葡萄球菌的最 低抑菌浓度 (MIC)。 取可见细菌生长的前三孔及不含药物对照孔各自混匀， 无菌生理盐 水稀释， 涂布在 MH肉汤平板上， 于 37°C孵箱中培养 20个小时， 进行菌落计数， 与不 含药物对照孔中细菌的菌落数的增长相比， 抑制 80%细菌生长的最小浓度为 MIC。
3 结果
表 2 目标化合物对金葡球菌 )、 肺炎链球菌 S.pn oniae 无乳链球菌 （S. agalactiae )、 屎肠球菌 iE. faecalis ' 的体外抑制 MIC范围 ^g/mL)
S. aureus S.pneumoniae S. agalactiae E.faecalis 化合物 取代基
(12株) (10株) (5株) (7株)
13a n为 4-吡啶基 0.5-16 0.125-16 0.25-16 0.25-16
13b Ru为 4-甲基苯基 1-8 0.5-8 0.25-8 0.5-8
13c Rii为 4-甲氧基苯基 1-8 0.5-8 0.5-8 0.25-8
13d Rn为 4-氯苯基 1-4 0.25-4 0.5-8 0.5-8
13e 为 5-羧基 -2-吡啶基 1-8 0.5-8 0.5-4 1-8
13f Rn为 2-吡啶基 0.25-2 0.25-1 0.25-2 0.5-2
14a 9为 3-吡啶基 2-16 1-16 2-16 2-16
14b 9为 2-溴 -6-吡啶基 4-32 2-32 4-32 4-32
14c 为4-甲基苯基 4-32 2-16 2-32 2-32
14d 为 4-溴苯基 2-16 1-8 2-16 2-16
14e 9为 2-吡啶基 4-32 4-32 4-32 4-32
14f R9为 4-甲硫基苯基 1-32 1-32 1-32 4-32
14g 9为 5-溴 -2-吡啶基 0.25-8 0.125-4 0.25-8 0.25-8
14h 9为 4-吡啶基 1-4 1-4 1-4 1-4
14i R9为 4-氟苯基 8-32 8-32 8-64 8-64
14j R9为 3,4-二甲氧基苯基 4-16 4-16 4-16 4-16
12a 10为 2-吡啶基 0.5-4 0.25-4 0.5-8 0.5-8 利奈唑胺 - 0.5-2 0.25-2 0.25-2 0.25-2 从上表可知， 系列新型噁唑烷酮类化合物 12， 13 和 14 均显示出对金葡球菌 ( S. aureus )、 肺炎链球菌 ( S.pneumoniae ) ^ 无乳链球菌 ( S. agalactiae )、 尿肠球菌 (E. faecalis ) 具有一定抑菌活性， 体现出较好的开发前景， 其中化合物 13f活性最优。
实施例 26 化合物 13f对近三年临床分离革兰氏阳性致病菌的体外抗菌活性测定 为了进一步了解 13f的抗菌谱， 我们测试了化合物 13f对 120株临床分离革兰阳性 菌的体外抑菌活性， 其 MIC值如表 2所示。
为了明确化合物 13f对革兰氏阳性菌的作用是抑菌还是杀菌， 我们测定了其对临床 分离的 10株革兰氏阳性菌的 MBC (最低杀菌浓度 minimal bacteriocidal concentration), 其结果如表 3所示。
1 试验材料
( 1 ) 受试菌株：
标准菌株： 金黄色葡萄球菌 ATCC29213 , 肺炎链球菌 ATCC49619, 粪肠球菌， ATCC29212均来自国家菌种保藏中心。
临床分离革兰氏阳性菌一共 120株： 37株金黄色葡萄球菌 Staphylococcus (包 括 14株甲氧西林敏感金葡菌 MSSA和 23株甲氧西林耐药金葡菌 MRSA); 27株肺炎 链球菌 Streptococcus pneumoniae (包括 13株青霉素敏感肺炎链球菌 PSSP和 14株青 霉素不敏感肺炎链球菌 PISP+PRSP); 15 株化脓性链球菌 Streptococcus pyogenes-, 17 株无乳链球菌 Streptococcus agalactiae-, 24株屎肠球菌 Enterococcus faecium (包括 12 株万古霉素敏感屎肠球菌和 12株万古霉素耐药屎肠球菌）。
(2)受试药物： 化合物 13f为按上述实例方法制备， 效价： 98%； 利奈唑胺购买自 辉瑞公司， 效价： 100%。
( 3 ) 试验仪器： 多点接种仪。
2 试验方法
( 1 ) 受试菌株的准备：
葡萄球菌和肠球菌在 MHA培养基 35 °C 下孵育 16-20h; 肺炎链球菌在含 LHB (2.5-5.5%, V/V) CAMHB培养液， 35 °C 孵育 20-24h; 其它链球菌在血培养基 （MHA 培养基中加入 5%脱纤维羊血制成）上， 35 °C 5% C02环境 （C02培养箱）中孵育 20-24h。 每株细菌在试验前都经过平板转活分纯， 以新鲜菌体用于试验。 每次实验均用标准菌株 作为敏感实验质控菌； 用不含抗菌药物的平皿或试管做为试验菌株生长对照。
(2) 最低抑菌浓度 （MIC) 测定
采用标准平皿二倍稀释法 /宏量肉汤二倍稀释法 （肺炎链球菌）。 抗菌药物测定浓度 范围 32-0.016 mg/L。 被试菌悬液用多点接种仪接种， 每点接种量为 104CFU。测定各抗 菌药物对各种致病菌的最低抑菌浓度。
( 3 ) 最低杀菌浓度 （MBC) 测定 采用试管二倍稀释法，将系列稀释的抗菌药物溶液与菌应用液（106CFU/mL)混合， 经上 35 °C过夜孵育后， 取各澄清试管培养物 O. lmL接种于不含抗生素的平皿， 经 35 °C 18小时孵育， 平皿上菌落数小于 50个的最低抗菌药物浓度为最低杀菌浓度。
3 结果
表 3 化合物 13f对 120株临床分离革兰阳性菌 MIC结果
MIC (mg/L)
抗菌药物
MIC5 MIC9 MIC MIC
(株数）
甲氧西林敏感金 13f 1 1 1 0.5-1 黄色葡萄球菌 (14) 利奈唑胺 1 i i 1
甲氧西林耐药金 13f 1 1 1 0.5-1 黄色葡萄球菌 (23) 利奈唑胺 1 1 1 0.5-1 青霉素敏感 肺炎 13f 1 1 1 0.5-1 链球菌 (13) 利奈唑胺 1 1 1 0.5-1 青霉素不敏感 肺 13f 0.5 1 0.5 0.5-1 炎链球菌 (14) 利奈唑胺 0.5 1 0.5 0.5-1
13f 0.25 0.5 0.25 0.25-0.5 化脓性链球菌 (15)
利奈唑胺 0.25 1 0.25 0.25-1
13f 1 i i 0.5-1
无乳链球菌 (17)
利奈唑胺 0.5-1
万古霉素敏感屎 13f 1 1 1 1-2 肠球菌 (12) 利奈唑胺 1 1 1 1-2 万古霉素耐药屎 13f 1 1 1 1-2 肠球菌 (12) 利奈唑胺 1 1 i 1-2 霉素敏感肺炎链球菌的判定标准为： 青霉素 MIC值≤ 0.062 mg/L。
从表 3可见， 试验药 13f对所测菌株的抗菌活性与利奈唑胺几乎完整一致。 对革兰 氏阳性菌， 包括 MRSA VRE都具有很好的抗菌作用。
表 4 化合物 13f对 10株临床分离革兰氏阳性菌 MBC结果
菌号 菌种 MIC值 （mg/L) MBC值 （mg L) MBC MIC
09U035 MSSA 2 2 1
090077 MSSA 1 2 2
09L075 MRSA 2 4 2 09N120 MRSA 2 2 1
09G343 PSSP 0.5 1 2
09J699 PNSSP 1 2 2
09D263 VSE 4 8 2
09H202 VSE 4 8 2
09ZB145 VRE 4 8 2
09ZB137 VRE 4 8 2
MBC结果显示，化合物 13f对所测试的 10株细菌的 MBC/MIC值均 4，表现为杀 菌作用， 其中对葡萄球菌和肺炎链球菌的比值为 1-2， 杀菌作用更明显， 对 4株肠球菌 的其中 3株 MBC/MIC值为 4， 杀菌作用略弱于葡萄球菌。
实施例 27 化合物 13f与利奈唑胺的体内抗菌活性实验-细菌性全身小鼠动物模型的实 验治疗
1 试验材料
实验动物： SPF级 C57小鼠， 4~6周龄， 体重 18~22g， 每组 10只。
感染菌种： ATCC25923 , 在 MHB中培养至对数生长期。
试验药品： 化合物 13f， 为按上述实例方法制备； 利奈唑胺， 购自台州市星海医药 化工有限公司。
受试药物的配制及剂量选择： 我们在小鼠腹腔感染模型中给与利奈唑胺治疗组和
13f治疗组相同的剂量以评价 13f的治疗效果。
2 试验方法
( 1 ) 感染菌量及感染途径：
最小致死菌量 MLD的测定。 选取隔夜培养的细菌原液， 用生理盐水校正至 0.5麦 氏比浊管标准， 再给予适当的稀释。 从中选取 3~5个细菌浓度， 分别给予腹腔感染 10 只小鼠， 每只腹腔注射量为 0.5mL, 以 100%细菌死亡的最低菌液浓度为最小致死菌量。 实验设立 MLD对照组和 1/10MLD对照组， 两组动物死亡率分别在 100%和 30%， 则表 明感染菌量合适， 实验具有可靠性。 为增强细菌毒力， 感染菌液中加入 15%的酵母。 根 据前期试验结果得到 ATCC25923细菌在 C57小鼠上腹腔感染的 MLD为 0.2OD细菌 +15%酵母。
(2) 试验操作步骤 实验动物及分组： SPF级 C57小鼠， 4~6周龄， 体重 18~22g， 购自华西实验动物中 心， 分为模型组、 13f治疗组和利奈唑胺治疗组， 每组 10只， 每个治疗组又设两个剂量 组， 10mg/kg和 5mg/kg。
1 ) 根据 MLD预实验结果， 以含有 15%酵母的 ATCC25923生理盐水重悬液， 腹腔 注射。 菌量为 0.2OD/mice。
2) 给药时间和频率： 13f治疗组和利奈唑胺治疗组在给菌前 lh， 给菌后 4h， 分别 各组给予 10mg/kg和 5mg/kg的上述药物， 同时， 模型组给予同样体积的溶媒。
3 ) 给药方式： 静脉注射；
4) 药物溶解： 30%羟丙基 β环糊精；
5 ) 药效观察： 感染及给药后， 定期观察实验动物的食欲、 活动度、 症状及体征。 每隔 4小时监测生存率。 观察期对于濒死动物立即进行解剖， 必要时进行组织病理学检 查， 观察期为 7天。
6) 结果判定： 主要指标包括生存时间、 生存率、 血液及脏器活菌数。
3 结果
在本实验中， 我们分别给两种治疗组 10mg/kg和 5mg/kg的剂量， 通过观察其死亡 率来评价化合物 13f和利奈唑胺的体内药效， 并进行对比。
10mg/kg剂量组试验结果见图 1。 1 模型组在给菌后 4小时开始死亡， 24小时死亡 率达 80%， 48小时 90%， 72小时死亡率 100%。利奈唑胺治疗组存活十只， 其保护率为 100%； 化合物 13f治疗组的存活率为 100%， 其治疗效果与利奈唑胺一致。
5mg/kg剂量组试验结果见图 2。 图 2 模型组在给菌后 4小时开始死亡， 24小时死 亡率达 80%， 48小时 90%， 72小时死亡率 100%。利奈唑胺治疗组在第 5小时开始死亡， 24小时死亡率达到 50%， 48小时死亡率达到 70%， 72小时死亡率达到 100%。 而 13f 治疗组也是在第 5小时开始死亡， 但在 24小时死亡率为 20%， 之后一直存活。 说明化 合物 13f在 5mg/kg剂量组下对细菌性全身小鼠动物模型的实验治疗效果要优于利奈唑 胺， 在体内具有更好的抗感染保护作用。
实施例 28系列新型噁唑垸酮类化合物的体外毒性实验
(1)接种细胞： 收集对数生长期细胞， 调整细胞悬液浓度， 以每孔 103— 104个细胞接 种到 96孔板， 每孔体积 200 μ 1 ;
(2)培养细胞： 同一般培养条件， 培养 3天， 给予 50uM浓度的待测药物；
(3)呈色： 在 24、 48、 72小时， 每孔加含 20 μ 1 MTT溶液 （5mg/ml)的培养液 200 μ 1， 继续培养 2小时， 终止培养， 小心吸弃孔内培养上清液， 对于悬浮细胞需要离心后再吸 弃孔内培养上清液。 每孔加 150 μ ΐ DMS0, 振荡 10分钟， 使结晶物充分融解；
(4)比色： 选择 490nm波长， 在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值， 记录结果， 以 时间为横坐标， 吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线。 需计算抑制率时， 抑制率 = (对照- 给药) /对照 X 100%。
(5)实验结果，见表 5 :
表 5 系列新型噁唑烷酮类化合物（50uM)对正常细胞的抑制率 (48小时） 化合物 取代基 HEK-293 L-02
13a n为 4-吡啶基 11% 4%
13b Ru为 4-甲基苯基 12% 5.58%
13c Rii为 4-甲氧基苯基 32% 10.36%
13d Rn为 4-氯苯基 21% 39.34%
13e 为 5-羧基 -2-吡啶基 36.3% 38%
13f Rn为 2-吡啶基 2.7% 2.74%
7.51%
14a 9为 3-吡啶基 14%
10.36%
14b 9为 2-溴 -6-吡啶基 19.5% 21%
14c 为4-甲基苯基 40% 39%
14d 为 4-溴苯基 55% 39%
14e 9为 2-吡啶基 47% 39%
14f R9为 4-甲硫基苯基 40% 29%
14g 9为 5-溴 -2-吡啶基 10% 5.9%
14h 9为 4-吡啶基 5% 14%
14i R9为 4-氟苯基 5.5% 9%
14j R9为 3,4-二甲氧基苯基 7% 12%
12a 10为 2-吡啶基 5.5% 20% 利奈唑胺 - >50% >50%
从表 5可知，本发明中的新型噁唑烷酮类化合物明显较上市药利奈唑胺的毒性小， 预示着临床用药具有更好的耐受性。

Claims

权利要求书
噁唑烷酮类化合物， 结构如 I所示:
Figure imgf000039_0001
其中， R5〜R8独立的为11、 F、 Cl、 Br或 C
R9、 R1()、 Ru独立地为 H、取代苯基、
Figure imgf000039_0002
且 R9、 R10、 Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 卤素、 〜^烷氧基、 〜^烷基或 〜^硫烷基；
R17为 Η或 〜^烷基；
R26〜R29独立地为11、 〜^烷基、 卤素或羧基。
2. 根据权利要求 1所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于： R5〜R8独立的为 F、 Cl、 Br或 〜 烷基;
R9、 Rio Ru独立地为 取代苯基、
Figure imgf000039_0003
Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 卤素、 〜^烷氧基、 〜^烷基或 〜^硫烷基；
R17为 Η或 〜^烷基；
R26〜R29独立地为11、 〜^烷基、 卤素或羧基；
优选的， R5〜R8独立的为 F、 Cl、 Br或 〜^烷基；
R9、 RlO 、 Rll独立地为11、 取代苯基、
Figure imgf000039_0004
且:^
、 Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 〜 烷氧基、 Ci〜' 烷基或 〜 硫垸基
R17为 H或 Ci〜C4烷基;
R29独立地为11、 〜^烷基、 卤素或羧基;
优选的 独立的为 F、 C1或 Br;
R9、 Rio 、 Ru独立地为11、 取代苯基、
Figure imgf000040_0001
且 Rio 、 Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 〜 4垸氧基、 d 烷基或 〜^硫垸基；
R17为 H或 〜0(烷基；
R26〜R29独立地为1¾、 F、 Cl、 Br或羧基；
优选的， R5〜R8独立的为 F或 C1 ；
R9、 Rio 、 Rn独立地为11、 取代苯基、
Figure imgf000040_0002
， 且 R9、 Rio 、 Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 〜 垸氧基、 〜。4 烷基或 〜 硫烷基；
R17为 〜^垸基；
R26〜R29独立地为 〜^烷基、 F、 Cl、 Br或羧基；
优选的， R5〜R8独立的为 H或 F ；
R9、 Rio 、 Ru独立地为11、 取代苯基、
Figure imgf000040_0003
, 且 R9、 Rio 、 Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基为单取代或双取代， 其取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 烷氧基、 〜 烷基或 〜^硫烷基，； R17为 〜^烷基；
R26〜R29独立地为 C!〜C4烷基、 F、 Cl、 Br或羧基;
优选的， R5〜R8独立的为 H或 F ；
R9、 Rio 、 Ru独立地为11、 取代苯基、
Figure imgf000040_0004
、 Ru至少有一个不为 H; 所述的取代苯基为单取代或双取代， 其取代基分别独立地为^ Cl、 Br、 〜。4烷 氧基、 〜 烷基或 〜 硫烷基；
R17为 〜^烷基；
R26〜R29独立地为11、 F、 Cl、 Br或羧基；
优选的， R5和 R7均为 H; 和 独立的为
R9、 Rio 、 Rii独立地为11、 取代苯基、
Figure imgf000041_0001
, 且 R9、 Rio 、 R11至少有一个不为 H;
所述的取代苯基为单取代或双取代， 其取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 烷氧基、 〜^烷基或 〜^硫烷基； R17为 〜^烷基；
R26〜R29独立地为11、 Br或羧基；
最优选的， R5和 R7均为 H;
R9、 Rio 、 R11独立地为11、
Figure imgf000041_0002
且 R9、 R10 、 Ru至 少有一个不为 H;
R17为 〜^烷基；
R26〜R29独立地为11、 Br或羧基。
3. 根据权利要求 1所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于： R5〜R8独立的为 H、 F、
Cl、 81~或。1〜。8烷基；
R9、 R1Q独立地为 H;
Figure imgf000041_0003
R17为 H或 〜^烷基;
R26〜R29为
优选的， R5〜R8独立的为 F Br或 C
R9、 R1Q独立地为 H;
Figure imgf000041_0004
R17为 H或 〜^烷基;
R26〜R29为 优选的， R5〜R8独立的为 F、 CI或 Br;
R9、 R1Q独立地为 H;
Rll
Figure imgf000042_0001
R17为 H或 〜^烷基；
R 〜R 为 H;
优选的， R5〜R8独立的为 F、 CI或 Br;
R9、 R1Q独立地为 H;
Rll
Figure imgf000042_0002
R17为 〜^烷基；
R 〜R 为 H;
优选的， R5〜R8独立的为 H或 F;
R9、 R1Q独立地为 H;
Rll
Figure imgf000042_0003
R17为 (^〜(：4烷基;
R 〜R 为 H;
最优选的， R5和 R7均为 H; Re和 独立的为 H或 F;
R9、 R1Q独立地为 H;
Rll
Figure imgf000042_0004
R17为 (^〜(：4烷基;
R 〜R 为 H。
4. 根据权利要求 3所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于： R17为甲基， 结构如式 II所
Figure imgf000042_0005
II 其中， R5〜R8独立的为 F、 Cl、 Br或 〜^烷基;
R9、 R1()独立地为 H;
Rll为
Figure imgf000043_0001
R26〜R29为 H;
优选的， R5〜R8独立的为11、 F、 CI或 Br;
R9、 R1Q独立地为 H;
Rll为
Figure imgf000043_0002
R26〜R29为 H;
优选的， R5〜R8独立的为 H或 F;
R9、
Rll
Figure imgf000043_0003
R26〜R29为 H;
R9、 io为 H;
Rll为
Figure imgf000043_0004
R26〜R29为 Ho
根据权利要求 4所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于： R17为甲基， R„为
Figure imgf000043_0005
结构如式 III所示：
Figure imgf000043_0006
III
其中， 1 5〜 独立的为11、 F、 Cl、 Br或 〜^烷基； R26〜R29为 H;
优选的， R5〜R8独立的为 F、 CI或 Br;
R26〜R29为 H;
优选的， R5〜R8独立的为 H或 F ;
R26〜R29为 H;
最优的， R5和 R7均为 H; Re和 独立的为 H或 F ;
R26〜R29为 H。
6. 权利要求 1所述的噁唑烷酮类化合物， 其结构如式 IV所示:
Figure imgf000044_0001
其中， R9、 Rio Ru独立的为 取代的苯基、
Figure imgf000044_0002
且 R9、 Rio Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 卤素、 〜^烷氧基、 d
〜^硫烷基；
R26〜R29独立地为11、 〜^烷基、 卤素
优选的， R9、 R1()、 Ru独立的为 H、取代苯基、
Figure imgf000044_0003
且 Rs io Rii至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 〜^烷氧基、 烷基或 〜 硫烷基；
R26〜R29独立地为11、 〜^烷基、 F、 Cl、
优选的， R9、 R1()、 Ru独立地为 H、取代苯基、
Figure imgf000044_0004
且 R9 - io Rii至少有一个不为 H;
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 〜^烷氧基、 烷基或 〜 硫烷基；
R26〜R29独立地为11、 F、 Cl、 Br或羧基; 优选的， R9、 Rl0 Rll独立地为 H、 取代苯基、
Figure imgf000045_0001
R9、 R10、 Ru至少有一个不为 H;
所述的取代苯基为单取代或双取代， 其取代基分别独立地为 H、 Cl、 Br、 d 烷氧基、 〜 烷基或 〜 硫烷基；
R26〜R29独立地为11、 Cl、 Br
优选的， R9、 Ri。、 Rii独立地为11、
Figure imgf000045_0002
, 且 R9、 RL。、 RN 至少有一个不为 H;
R26〜R29独立地为11、 Cl、 Br
最优的， R9、 Rl0 Rll独立地为11、
Figure imgf000045_0003
, 且 、 R1Q R 至少有一个不为 H;
R26〜R29独立地为11、 Br或羧基。
7. 权利要求 6所述的噁唑烷酮 其结构如式 V所示：
其中， Ru为取代苯基、
Figure imgf000045_0004
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 〜 烷氧基、 d 烷基或 〜 硫烷基；
R26〜R29 〜 烷基、 F、 Cl、 Br或羧基；
优选的， Rll
R26〜R29
优选的， Rll
Figure imgf000045_0005
;
R26〜R29独立地为11、 Cl、 Br或羧基;
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
权利要求 1〜8任一项所述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐； 其中， 所述的盐 优选的为本发明通式 I化合物可以与盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒 石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 羟乙磺酸、 对甲基苯磺酸、 苯磺酸、 萘 磺酸、 三氟乙酸或天冬氨酸生成的药学上可接受的盐； 最优的为盐酸盐或甲磺酸盐。 权利要求 1〜9任一项所述的噁唑烷酮类化合物的前药或水合物。
权利要求 1〜10任一项所述的噁唑烷酮类化合物在制备抗生素药物中的用途。
药物组合物， 是由权利要求 1〜10任一项所述的噁唑烷酮类化合物添加药学上可以 接受的辅助性成分制备而成的。
根据权利要求 12所述的药物组合物， 其特征在于： 药物组合物的剂型为口服剂、 注 射剂或搽剂。
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