CN104873510B - 噁唑烷酮类化合物抗生物膜用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了式Ⅰ所示的噁唑烷酮类化合物在制备预防或抑制细菌生物膜形成、或去除细菌生物膜的药品、消毒剂或日化用品中的用途。本发明提供的噁唑烷酮类化合物，能够有效预防或抑制细菌生物膜形成、或去除细菌生物膜，可以有效减少生物膜内生物量和活菌数，其抗生物膜活性显著优于经典药物利奈唑胺，为治疗或预防生物膜所致感染提供了更好的选择。

Description

噁唑烷酮类化合物抗生物膜用途

技术领域

本发明涉及噁唑烷酮类化合物抗生物膜的新用途。

背景技术

细菌生物膜，是生物膜中较为常见的种类之一，又称为细菌生物被膜（Bacterialbiofilm，BF），是指细菌粘附于接触表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂质蛋白等，将其自身包绕其中而形成的大量细菌聚集膜样物，它是细菌为适应自然环境有利于生存的一种生命现象,由微生物及其分泌物积聚而形成。细菌生物膜是一种特殊的细菌群体结构，无论其形态结构、生理生化特性、致病性还是对环境因子的敏感性等都与浮游细细菌有显著的不同，尤其对抗生素和宿主免疫系统具有很强的抵抗力，从而导致严重的临床问题，引起许多慢性和难治性感染疾病的反复发作，细菌生物膜还常常粘附在各种医疗器械及导管上极难清除，以至引发大量的医源性感染。

目前认为细菌生物膜抵抗抗生素作用的原因主要有：一，大量的胞外基质以及菌株之间的狭小空间，成为阻碍抗生素穿透生物膜的一道屏障，在这种状态下，抗生素只能杀灭生物被膜表面的浮游细菌，而不能充分渗透到深部细菌以形成有效的浓度；二，多数抗菌药物对繁殖期的细菌杀伤作用更强大，而在生物膜深部的细菌受洋氧气、营养物质缺乏的影响及可能存在的密度感应系统的调控，使得细菌的生长、繁殖速度下降，影响抗菌药物对其作用；三，生物膜形成后特殊基因的表达也是生物膜对抗菌药物耐药的一个原因。

鉴于细菌生物膜这一细菌群体结构的特殊性，原本对某些抗生素敏感的浮游菌，在形成细菌生物膜后，对这些抗生素也不再敏感，生物膜内细菌对抗菌药物的敏感性较浮游菌显著降低，最低可降低1000倍，例如，目前对生物膜形成菌中研究较为深入的铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，临床发现，上述病原菌引起的感染，特别是导管相关的感染，以及肺部感染，病原菌很难被清除，常常导致感染反复发作，而这与病原菌菌在体内粘膜、各种插管、病房物表等上形成的生物膜有很大的关系。实验发现，如亚胺培南和头孢他啶等抗生素对生物膜表面的铜绿假单胞菌有不同程度的抑制作用，但穿透生物膜能力不强，生物膜可以耐受100～200倍于浮游菌MIC的亚胺培南，100～400倍于浮游菌MIC的头孢他啶，32～512倍于浮游菌MIC的哌拉西林（曾吉，等，铜绿假单胞菌生物膜的抵抗性研究，中华医院感染学杂志，2004年14卷5期）。因此，目前医药领域也无法预测，哪些对浮游菌有效的抗菌药物也具有对抗细菌生物膜的作用。

中国专利申请号：201210197568.8中，公开了式Ⅰ所示的噁唑烷酮类化合物以及该类化合物的制备方法，经试验表明，该类化合物具有良好的抗菌活性，对耐药性金黄色葡萄球菌、粪肠杆菌、肺炎链球菌等细菌具有明显的抗菌活性，且有较低的毒性。

然而，由于细菌生物膜在形态结构、生理生化性质等方面的特殊性，目前还无从知晓该类噁唑烷酮类化合物能否对细菌生物膜产生显著影响，从而有效预防或治疗由生物膜引发或与生物膜相关的感染。

发明内容

本发明的目的在于提供噁唑烷酮类化合物抗细菌生物膜的新用途。

本发明提供了式Ⅰ所示的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐或前体药物在制备预防或抑制细菌生物膜形成、或去除细菌生物膜的药品、消毒剂或日化用品中的用途；

其中，R₅～R₈各自独立地为H、F、Cl、Br或C₁～C₈烷基；

R₉、R₁₀、R₁₁各自独立地为H或或且R₉、R₁₀、R₁₁至少有一个不为H；

R₁₇为H或C1～C4烷基；

R₂₆～R₂₉各自独立地为H、C1～C4烷基、卤素或羧基。

进一步地，R₅～R₈各自独立地为H、F、Cl、Br或C1-C4烷基；R₂₆～R₂₉各自独立地为H、C1～C4烷基、F、Cl、Br或羧基。

进一步地，R₅～R₈独立的为H、F、Cl、Br；R₂₆～R₂₉各自独立地为H、F、Cl、Br。

进一步地，R₁₇为甲基，所述化合物的结构如式II所示：

R₉、R₁₀各自独立地为H；

R₁₁为或

R₂₆～R₂₉为H。

进一步地，R₁₁为所述化合物的结构如式III所示：

进一步地，R₁₇为甲基，R₅、R₆、R₇为H，R₈为F；所述化合物的结构如式IV所示：

进一步地，R₉、R₁₀为H，所述化合物的结构如式V所示：

R₁₁为或

更进一步地，所述噁唑烷酮类化合物结构式选自如下之一：

优选地，所述噁唑烷酮类化合物为FYL-60,FYL-61，FYL-62或FYL-67，其中，更以FYL-67的活性最佳。

所述药学上可接受的盐为所述噁唑烷酮类化合物与金属离子或酸形成的盐。

其中，其中，所述药学上可接受的盐为所述噁唑烷酮类化合物与金属离子或酸形成的盐。其金属盐成盐形式多采用所述噁唑烷酮类化合物与金属离子形成的钾盐、钠盐、镁盐、铁盐、锌盐等；所述噁唑烷酮类化合物还可以与较其酸性更强的酸成盐，包括药学上常见的有机酸或无机酸，如盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等。

本发明所述药学上可接受的前体药物，是指所述噁唑烷酮类化合物经过化学结构修饰后得到的在体内经酶或非酶的转化释放出活性成分而发挥药效的化合物。

本发明使用的各种化合物的制备方法可参照专利申请号：201210197568.8。

进一步地，所述细菌为革兰氏阳性菌。

更进一步地，所述革兰氏阳性菌为葡萄球菌或肠球菌。

其中，所述葡萄球菌为金黄色葡萄球菌。

其中，所述葡萄球菌为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)；所述肠球菌为耐万古霉素肠球菌(VRE)。

其中，所述药品、消毒剂或日化用品是降低生物膜中细胞外基质量、减少生物膜内生物量和活菌数的药品、消毒剂或日化用品。

其中，所述药品、消毒剂或日化用品是治疗或预防生物膜所致感染的药品、消毒剂或日化用品。

其中，本发明所述细菌生物膜包括早期生物膜和成熟生物膜。根据目前对细菌生物膜的研究发现，早期生物膜主要以细菌的附着、增殖为主要特征，EPS产生较少，而成熟生物膜则以细菌的EPS产生为主要特征。其中，成熟生物膜对抗生素的耐药性更强。

虽然，细菌生物膜在形态结构、生理生化性质等方面的特殊性，使得细菌生物膜能够有效抵抗传统抗生素，然而，本发明意外发现，本发明提供的噁唑烷酮类化合物（尤其是化合物FYL-67及其药学上可接受的盐或前体药物），能够有效预防或抑制细菌生物膜形成、或去除细菌生物膜，可以明显降低生物膜中细胞外基质量、减少生物膜内生物量和活菌数，其抗生物膜活性显著优于经典药物利奈唑胺，为治疗或预防生物膜所致感染提供了更好的选择。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1.MSSA，MRSA标准株和MRSA临床分离株的生物膜形成的表型机制。利用结晶紫和刃天青染色法检测葡萄球菌（ATCC25923、ATCC33591和ATCC43300和MRSA临床分离株AU-1，AU-2和Au-3）早期生物膜和成熟生物膜的生物量和活菌量。每个数据6个复孔取平均值。

本发明中，依据文献，以培育了6小时的金葡菌生物膜为早期生物膜，以培育了24小时的金葡菌生物膜为成熟生物膜，进行相关研究。

a.结晶紫染色；b.刃天青染色。

图2.结晶紫染色法测定FYL-67或linezolid对抑制早期和成熟生物膜生物量的影响。生物膜在96孔板上生长6小时形成早期生物膜或24h形成成熟生物膜，更换培养基后用相同培养基（对照）或含有不同浓度抗生素（1/8-1MIC浓度的FYL-67或linezolid）的培养基。生物膜在抗生素处理下继续37℃孵育24h。每个数据10-12个复孔取平均值。

图3.刃天青染色法测定FYL-67或linezolid对抑制早期和成熟的生物膜的活菌量的影响。用1/8的MIC，1/4的MIC，1/2MIC和1MIC四个浓度的FYL-67或linezolid分别处理早期和成熟生物膜。用刃天青染色法检测，每个数据6个复孔取平均值。

图4.SEM和激光共聚焦显微镜技术分析金黄色葡萄球菌菌株早期生物膜的形成。

金黄色葡萄球菌在玻璃盖玻片上形成6h生物膜后，用1/2MIC FYL-67或1/2MIClinezolid处理24h，电镜扫描其形成的早期生物膜情况（比例尺2微米）。激光共聚焦扫描显微镜分析1/2MIC FYL-67或1/2MIC linezolid处理后的MRSA和MSSA形成的早期生物膜情况。金黄色葡萄球菌生物膜在6孔板上培养6h，然后用1/2MIC FYL-67或1/2MIC linezolid处理24h。conA-FITC标记EPS，PI标记死细胞DNA，比例尺是10微米。

图5.SEM和激光共聚焦显微镜技术分析金黄色葡萄球菌成熟生物膜的形成。

金黄色葡萄球菌在玻璃盖玻片上形成24h生物膜后，用1/2MIC FYL-67或1/2MIClinezolid处理24h，电镜扫描其形成的成熟生物膜情况（比例尺2微米）。激光共聚焦扫描显微镜分析1/2MIC FYL-67或1/2MIC linezolid处理的MRSA和MSSA形成的成熟生物膜情况，比例尺是10微米。

图6.扫描电镜技术观察亚MIC浓度的FYL-67，linezolid或VAN对ATCC25923形态的影响情况。

（a）Control，（b）FYL-67，（C）linezolid，（d）VAN。

图7.激光共聚焦显微镜观察MSSA ATTCC25923和MRSA临床分离株Au-1静置生物膜的厚度。亚MIC浓度的FYL-67或linezolid处理静置成熟生物膜24h后，采用conA和PI染料共染，激光共聚焦显微镜观察。

图8.偏高碘酸钠，蛋白酶K或DNAse I分别测定金黄色葡萄球菌生物膜的碳水化合物、蛋白质和DNA含量。静置培养MSSA（ATCC25923），葡萄球菌（ATCC33591和ATCC43300）和临床分离株生物膜，用亚MIC浓度的FYL-67或linezolid处理，在490nm处测定OD值（空白测定值-处理组的测定值）/对照组的测定值。*P<0.05表示显著性差异。

图9.FYL-67抗导管感染小鼠模型实验研究，电镜扫描图是金黄色葡萄球菌体内形成的生物膜情况（×20000）。

图10.结晶紫染色法测定FYL-67和linezolid处理浮游细菌6h和24h后对生物膜生物量的影响。

预防性治疗实验是用1/8MIC、1/4MIC、1/2MIC和1MIC浓度的FYL-67和linezolid处理MSSA和MRSA6h和24h形成的生物膜。结晶紫染色法检测生物膜的生物量，每个数据10-12个复孔取平均值。

图11.刃天青染色法测定FYL67和linezolid处理浮游细菌6h和24h后对生物膜活菌量的影响。

不同浓度的抗生素处理金黄色葡萄球菌6h和24h形成的生物膜。每个数据6个复孔取平均值。

图12结晶紫染色法测定各化合物对生物膜的影响

以上各图中，control为未经处理的对照组。

具体实施方式

本发明具体实施方式中使用的各种化合物，均参照专利申请号：201210197568.8中的方法制备。

下述各实施例中使用的化合物FYL-67，其结构式如下：

经测定，该化合物纯度在98%以上。

本发明中记载的VAN为万古霉素（Vancomycin）；linezolid（LZD）为利奈唑胺。

实施例1金黄色葡萄球菌MSSA、MRSA和临床分离株生物膜表型

采用微孔板法^[1]、[2]培养生物膜，通过结晶紫及刃天青染色法检测金黄色葡萄球菌的生物膜细菌数量和细菌活性，以检测MSSA、MRSA和临床分离株生物膜形成的表型机制。

MSSA菌株ATCC25923在24小时形成成熟生物膜，与在6h形成的早期生物膜相比，成熟生物膜的生物量（Biomass）和活菌数分别增加了4.5和2.7倍。MRSA菌株ATCC33591和ATCC43300，其成熟生物膜与早期生物膜相比较，生物膜的生物量和活菌数分别增加了7-8倍和2-4倍。临床分离株（Au-1、Au-2和Au-3）所形成的成熟生物膜表现出相似的趋势，与6h生物膜相比细菌量增加15-20倍，细菌活性增加了4.5-6倍（图1）。

根据以上结果，表现出细菌量增长率与细胞增殖过程中生物膜的成熟程度并不一致的特征，特别是MRSA的ATCC标准菌株和临床分离株在形成成熟生物膜的过程中，细菌的生物量增长明显高于细菌活性增加量。

实施例2本发明药物的MIC，MBC和MBEC检测

用NCCLS推荐的微量稀释法检测FYL-67或linezolid对浮游状态的金葡菌的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)。采用肉汤对倍稀释平板活菌计数法测定最小杀菌浓度(minimal bactericidal concentration，MBC)及生物膜形成以后使用菌落计数法测定最小生物膜清除浓度(minimum biofilm eliminating concentration，MBEC)。

FYL-67对临床分离株MSSA和MRSA的体外活性结果见表1。

表1

由表1结果可知，FYL-67对MRSA和MSSA的MIC值范围在0.5-1ug/ml。FYL-67和linezolid对MSSA和MRSA的MBEC值分别在128-256mg/l和256-516mg/l之间。对照菌株金黄色葡萄球菌ATCC25923对抗生素linezolid的MIC值参照CLSI。

实施例3FYL-67对生物膜形成的影响

采用微孔板法培养生物膜，利用结晶紫和刃天青染色法检测FYL-67与linezolid早期生物膜以及成熟生物膜形成的影响，以linezolid为对照（图2和3）。

用1/8、1/4、1/2、1MIC浓度的FYL-67或linezolid对ATCC25923形成的早期生物膜进行处理，与未经药物处理的对照组相比较，早期生物膜的生物量减少了约50％。

1/8-1/4MIC的FYL-67或linezolid处理MRSA菌株时，生物量并没有减少。然而，FYL-67在1/2MIC和1MIC时，MRSA的生物量分别减少20-25％和63-72％。1/2MIC和1MIClinezolid处理MRSA早期生物膜，生物量分别降低了10-15％和59-63％。三个临床分离株形成的早期生物膜，经不同浓度的FYL-67和linezolid处理后，生物量的变化基本一致：1/2MIC浓度时生物量降低20％到35％，1MIC降低50％到80％。

刃天青染色法分析FYL-67与linezolid的杀菌活性见（图3）。

MSSA ATCC25923早期生物膜经亚MIC浓度的FYL-67或linezolid处理后，细菌活性量减少了约50％。而亚MIC浓度的FYL-67或linezolid对MRSA标准株(ATCC33591和ATCC43300)和临床分离菌株（Au-1、Au-2和Au-3）形成的早期生物膜的细菌活性影响却较小，仅在1MIC浓度时，细菌活性量能减少50-60％。

1/2MIC浓度的FYL-67对ATCC25923、ATCC33591、ATCC43300、Au–1、Au-2和Au-3生物膜中生物量的抑制率分别为50%、40%、45%、30%、32%和40%，而1/2MIC浓度的linezolid仅能减少ATCC25923生物膜中的25%生物量（图2）。

1/4MIC，1/2MIC和1MIC时的FYL-67对MSSA生物膜活菌数分别减少3％，19％和65％，linezolid相同浓度下分别减少了0.5％，5.4％和17.1％。对于ATCC33591，ATCC43300和临床株分离株，linezolid和FYL-67在1/2MIC时抑菌性相同，在30-45％之间。以上结果表明，FYL-67不论是抑制早期生物膜还是抑制成熟的生物膜都比linezolid效果好。

FYL-67和linezolid处理浮游细菌6h和24h后对生物膜形成的影响。结果显示FYL-67较之linezolid具有更强的抗生物膜生物量和活菌量的作用（图10和11）。

实施例4扫描电镜和激光共聚焦显微镜检测FYL-67对金黄色葡萄球菌生物膜的影响

利用扫描电镜(scanning electron micrograph,SEM)检测FYL-67对抑制细菌聚集的影响。用1/2MIC FYL-67或linezolid处理玻璃盖玻片上形成的生物膜（此浓度是抑制金黄色葡萄球菌细菌量的有效浓度（图4和5）。

结果显示：

MRSA的标准株和临床分离株在37℃孵育24h和48h后，生物膜由多层细胞簇集，生物膜基质厚度均匀。而ATCC25923早期生物膜仅适当附着，呈细胞聚集团块，其成熟生物膜也未形成多层结构。与linezolid比较，FYL-67处理后的细菌形成的团块更小。无论用FYL-67或linezolid处理，早期和成熟的生物膜具有相似的形态变化，细胞呈现盘状和中央凹陷状(图4和5)。

利用激光共聚焦显微镜评估1/2MIC FYL-67对生物膜细胞外基质（extracellularpolymeric substance，EPS）的影响。细胞外基质的EPS组分用FITC-con A标记，死细菌用PI标记。金黄色葡萄球菌形成的所有未处理过早期生物膜保持相对较小、斑片状，且有许多死细胞在小菌落的中心，特别是那些由MRSA临床分离株形成的生物膜（图4）。所有未处理的菌株形成完整成熟的生物膜，其中残留细胞增殖占据空泡架构，替换生物膜中任何存在的死细胞（图5）。通过FYL-67处理后的菌株ATCC25923，ATCC33591和ATCC43300形成的早期和成熟的生物膜有一小部分死菌，而EPS的量与模型组相比明显降低。特别是，用FYL-67与linezolid相比除去了更多的EPS和死菌。FYL-67和linezolid对三个临床分离株产生的生物膜中有类似的效果。

实施例5FYL-67对浮游细菌形态的影响

利用SEM技术观察ATCC25923浮游菌的形态。在培养基中加入1/2MIC浓度的FYL-67，linezolid或VAN。FYL-67或linezolid处理后的浮游细菌细胞的形态与生物膜内的细菌形态类似，细胞呈圆盘状，向内弯曲（图6b，c）。VAN治疗引起细胞糙度增加（图6d）。

实施例6FYL-67对金黄色葡萄球菌生物膜厚度的影响

利用激光共聚焦显微镜评估FYL-67对成熟生物膜厚度的影响。ATCC25923形成了的生物膜厚度约为46.48μm（图7a）。1/2MIC FYL-67和MIC linezolid处理后，生物膜的平均厚度分别为6.77和11.29μm（图7b，c），这与在静态吸附试验观察到的生物量变化情况是一致的（图2和3）。临床分离株Au-1形成的生物膜厚度为53.5μm（图7d）。在用FYL-67或linezolid治疗后，AU-1细胞在整个平板上零星随机分布。用FYL-67处理过的生物膜的厚度为18.07μm（图7E），linezolid处理过的生物膜厚度约为29.36μm（图7F）。

实施例7FYL-67对生物膜组分的影响

采用偏高碘酸钠，蛋白酶K或DNAse I分别处理生物膜后，再用结晶紫法测定金黄色葡萄球菌生物膜的碳水化合物、蛋白质和DNA含量^[3]（图8）。ATCC33591菌株形成的生物膜在经1/2MIC浓度的FYL-67或linezolid处理后，碳水化合物含量分别降低了79％和60％。1/2MIC浓度的FYL-67或linezolid对4株菌（ATCC25923，ATCC43300，Au-1，Au-2和Au-3）处理后，生物膜中的蛋白质含量降低了约35％，而ATCC33591和Au-1形成的生物膜中蛋白质含量没有显著改变。本研究中，除了ATCC33591，亚1/2MIC浓度的FYL-67或linezolid对生物膜的DNA含量影响不大。这些数据表明，两种唑烷酮类化合物主要是影响金黄色葡萄球菌生物膜中碳水化合物和蛋白质的含量，而非DNA的含量；同时与linezolid比较，FYL-67通过减少EPS中的碳水化合物含量具有更强的分散生物膜的能力。

实施例8FYL-67对小鼠导管感染模型的治疗效果

利用小鼠导管感染模型评估FYL-67体内抗生物膜的活性。方法如下：

（1）导管植入环磷酰胺处理的小鼠（100mg/kg连用5天）后第1天;

（2）导管植入环磷酰胺处理的小鼠后第4天;

（3）插管1天后的老鼠尾静脉注射FYL-67（10毫克/千克）治疗3天;

（4）插管1天后老鼠尾静脉注射linezolid（10毫克/千克）治疗3天。每组5只老鼠。

（5）染菌导管移入小鼠体内诱导形成生物膜。感染4天后处死小鼠，在无菌条件下对小鼠体内的导管和各组织器官进行细菌数检测，在无菌条件下取出在第5天死掉动物的组织进行细菌数检测。

体外培养染菌导管^[4]，植入前，用SEM方法验证导管生物膜的形成（图9a）。将染菌导管移入小鼠右侧胁腹皮下切口并缝合，在体内诱导形成生物膜。用SEM的方法观察FYL-67或linezolid对导管生物膜的影响，与linezolid相比，FYL-67能更有效地去除导管表面的细菌（见图9c，d）。进一步对小鼠体内的导管和各组织器官进行细菌数检测（图9e）。用FYL-67治疗的小鼠与linezolid治疗的小鼠相比，残留在导管的活菌数量减少了，在10³-10⁴CFU／导管；FYL-67治疗后的小鼠皮肤上的菌落数显著下降（p<0.1），约10¹⁰-10⁷CFU／g，linezolid处理后菌落数在10¹⁰-10^8.5之间。FYL-67治疗组在肾，四头肌，股二头肌和脾的活菌数比linezolid治疗组减少约100倍。与对照（溶剂处理）进行比较，从心脏组织中计数的CFU的数量与两种处理之间并没有显著的的差异，但数值上降低了约10倍。以上结果表明，FYL-67在体内具有更强地抑制粘附到细胞表面的金黄色葡萄球菌的作用。

实施例9各化合物对细菌生物膜的影响

96孔板测定法，是用于检测微生物附着到非生物表形成生物膜常用的高通量方法。本发明通过微孔板法半定量检测FYL-67及其系列化合物（结构式如下，均可按照中国专利申请号：201210197568.8制备）对金黄色葡萄球菌生物膜形成的影响作用。细菌经37℃过夜培养后以TSBI:200稀释加入96孔板(200ul/孔),并加入每个化合物对应的MIC浓度的药物（见表2）。每个样本做六复孔,37℃静置培养24h,结晶紫法检测各组吸光值（结果见图12）。如下：

表2

结合表2和图12可知道：本发明提供的各化合物均对细菌生物膜有一定的抑制活性；其中，与阳性药物linezolid比较，化合物FYL-60,61，62和67显示了更为良好的抗生物膜活性，并以FYL-67效果最佳。

引用文献：

[1]《Current Protocols in Microbiology》2005版.

[2]李京宝，等，细菌生物膜研究技术，微生物学报，2007年47卷3期.

[3]Kelly C.Rice,et al.The cidA murein hydrolase regulator contributesto DNA release and biofilm development in Staphylococcus aureus.PNAS,2007,104(19):8113-8118.

[4]Jagath L.Kadurugamuwa,et al.Infection And Immunity,2003,71(2):882～890.

Claims (6)

1.如下结构所示的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备去除细菌生物膜的药品、消毒剂或日化用品中的用途；；

所述细菌为葡萄球菌。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药学上可接受的盐为所述噁唑烷酮类化合物与金属离子或酸形成的盐。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述金属离子为钾、钠、镁、铁或锌离子；所述酸为盐酸、硫酸、枸橼酸、苯磺酸、氢溴酸、氢氟酸、磷酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸或酒石酸。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述葡萄球菌为金黄色葡萄球菌。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述葡萄球菌为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药品、消毒剂或日化用品是治疗由生物膜引起或与生物膜相关的感染疾病、或者降低生物膜中细胞外基质量、减少生物膜内生物量和活菌数的药品、消毒剂或日化用品。