CN1172484A - 杂芳环取代的苯基噁唑烷酮抗菌剂 - Google Patents

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Abstract

杂芳环(Q)取代的苯基噁唑烷酮抗菌剂，其中Q为含1至4个氮原子的5元杂芳环,或含1至4个氮原子的苯并5元杂芳环,其中R1独立为H、OCH3、F或Cl;R2为H、C1—8烷基(随意被一个或多个取代基取代,取代基选自F、Cl、OH、C1—8烷氧基、C1—8酰氧基)、C3—6烷氧基,以及各个Q随意被单取代或多取代,取代基选自H、F、Cl、Br、OR4、SR4、S(O)nR4(n为1或2)、CH、O2CR4、NHCOR4、NHCO2R4、NHSO2R4、CO2R4、CON(R4)2、COR4、C1—8直链或支链烷基或C3—8环烷基,它们随意被(a)－(m)中的1个或多个取代基取代,随意被(a)－(n)项下的取代基单取代或多取代的苯基;R4为H、C1—6直链或支链烷基或C3—8环烷基，它们随意被单取代或多取代，取代基选自氟、氯、羟基、C1—4烷氧基、C1—4酰基、C1—4酰氧基、或O2CCH2N(CH3)2，或随意单取代或多取代苯基，取代基选自氟、氯、C1—4直链或支链烷基、羟基、C1—4烷氧基、C1—4酰基、C1—4酰氧基、或O2CCH2N(CH3)2。

Description

杂芳环取代的苯基噁唑烷酮抗菌剂
本发明的背景
本发明披露了新的、有用的苯基噁唑烷酮化合物，该类化合物具有通过一个氮原子连接的含氮杂芳环取代基。更具体讲，5-员含氮芳香环含1至4个氮原子，其中有一个氮原子与苯基噁唑烷酮相连。这些化合物是有用的抗菌剂，能够有效地抗许多人和动物病原体，包括抗格兰氏阳性需氧细菌，例如多重耐药的葡萄球菌、链球菌和肠球菌，以及厌氧微生物，例如杆菌和梭状芽胞杆菌类，以及耐酸微生物，例如结核分枝杆菌、鸟结核分枝杆菌和结核分枝杆菌种。披露的信息
本发明的化合物由于苯基噁唑烷酮环结构与下面文献中发现的化合物相关，只是本发明的化合物具有通过一个氮原子与苯基噁唑烷酮环相连的含氮杂芳环取代基是例外。这种连接方式不仅造成了与对应的碳碳键连接的结构的差异，而且更容易合成，因而比碳碳键连接的这类化合物更具优点。因而本发明的化合物是独特的，并具有有用的抗菌活性。
PCT/US93/03570申请公开了含取代二嗪基的噁唑烷酮以及它们作为抗菌剂的应用。
PCT/US92/08267申请公开了取代的芳基和杂芳基苯基噁唑烷酮用作抗菌剂。一方面，虽然没有披露通过氮原子连接的合成，但公开了连接到苯基噁唑烷酮的5员氮杂芳环(见Chart C(v，w，ee和ff))。
PCT/US89、03548申请公开了5′-二氢吲哚基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮、3-(稠合环取代的)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮和3-(氮取代的)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮用作抗菌剂。
其它参考文献公开了一系列噁唑烷酮，这些参考文献包括US专利4,801,600，4,921,869，Gregory W.A.等人，J.Med.Chem，32，1673-81(1989)；Gregory W.A.等人，J.Med.Chem，33，2569-78(1990)；Wang C.等人Tetrahedron，45，1323-26(1989)；和Brittelli等人，J.Med.Chem，35，1156(1992)。
欧洲专利公开352,781公开了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮。
欧洲专利公开316,594公开了3-取代苯乙烯基噁唑烷酮。
欧洲专利公开312,000公开了苯甲基和吡啶甲基取代的苯基噁唑烷酮。
U.S.5.254,577虽然公开了氮杂芳环连接到苯基噁唑烷酮上，但不是通过氮杂芳环的氮连接(见col.19和43)。本发明的概要
从本发明的一个方面讲，涉及通式I结构的化合物或它们的药物上可以接受的盐，其中：Q为杂芳5员环，该5员环通过结构i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii或ix的氮与通式I的芳环结合：
Figure A9619174000072
或Q为苯并成环的杂芳5员环，该5员环通过结构x、xi、xii、xiii、xiv、xv、xvi、xvii或xviii的氮与通式I的芳环结合：
Figure A9619174000081
R1独立为H、OCH3、F或Cl；R2为(a)氢
(b)随意单取代或多取代的C1-8烷基，取代基选自F、Cl、羟基、C1-8烷氧基、C1-8酰氧基；
(c)C3-6环烷基；
(d)氨基；
(e)C1-8烷氨基；
(f)C1-8二烷氨基；
(g)C1-8烷氧基；R3独立选自
(a)H，
(b)F，Cl，Br，
(c)OR4，
(d)SR4，
(e)S(O)nR4(n为1或2)，
(f)CN，
(g)O2CR4，
(h)NHCOR4，
(i)NHCO2R4，
(j)NHSO2R4，
(k)CO2R4，
(l)CON(R4)2，
(m)COR4，
(n)C1-8直链或支链烷基或C3-8环烷基，它们随意被(a)至(m)中的1个或多个取代基取代，
(o)被前述(a)至(n)项下的1个或多个取代基随意取代的苯基；R4为
(a)H，
(b)C1-6直链或支链烷基或C3-8环烷基，它们随意被下述基团单取代的或多取代：氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、C1-4酰基、C1-4酰氧基、或O2CCH2N(CH3)2或
(c)随意单取代或多取代的苯基，取代基选自氟、氯、C1-4直链或支链烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或O2CCH2N(CH3)2。本发明的详细描述
本发明披露了与上述通式I的结构相符的新的取代的5员氮杂环苯基噁唑烷酮。
“烷基”是指具有指定碳数的碳链，该碳链或为直链或为支链。
“烷氧基”是指具有指定数目的碳连接到氧上，形成象甲氧基(-OCH3)、乙氧基、丁氧基等等一类的基，以及它们的异构体。
“酰氧基”是指指定数目的碳原子形成有机酸，其中羟基已不存在，例如乙酰基，CH3CO-；苯甲酰基，C6H5CO-。
“环烷基”是指指定数目的碳原子形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等，以及它们的异构体。
“氨基”是指NH2，“烷氨基”是氨基中一个氢被烷基取代，“二烷氨基”是氨基中两个氢被烷基取代。
“药物上可以接受的盐”是指可按任何文献方法制备的酸加成盐。典型的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、环己磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐和其它药物上可以接受的胺的相反离子。
这些化合物是有用的抗菌剂，可有效地抑制一系列人和动物病原体，特别是抑制需氧格兰氏阳性细菌，包括多重耐药的葡萄球菌和链球菌，以及厌氧微生物，例如杆菌和梭状芽胞杆菌，和耐酸微生物，例如结核分枝杆菌和其它分枝杆菌。
本发明的药物组合物可以使用标准和常规技术将本发明的通式I的化合物与药物上可以接受的固体或液体载体结合，以及随意地与药物上可以接受的辅料和赋型剂结合来制备。固态组合物包括粉剂、片剂、可分散颗粒、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可以至少是一种具有如下功能的化学物质：稀释剂、调味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂、和包封剂。惰性固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、葡萄糖、淀粉、明胶、纤维素物质、低熔点蜡、可可油、等等。液态组合物包括溶液剂，悬浮剂和乳化剂。例如将本发明的化合物溶于水、水-丙二醇和水-聚乙二醇系统，随意地含有适当的常规着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，便制得溶液剂。
优选地，使用常规技术制备的药物组合物为单位剂量制剂，其中含有有效量或适当量的活性成分，该活性成分就是本发明的通式I的化合物。
药物组合物中和它们的单位剂量制剂中活性成分的量，即本发明的通式I的化合物的量，可以根据特定的应用、特定化合物的活性强度以及所需的浓度广泛变化或调节。一般地，活性成分的量占组合物重量的0.5％至90％。
在治疗或抗温血动物细菌感染的应用中，接受抗细菌感染治疗的患者应口服和/或者非肠道服用本发明的化合物或它们的药物组合物，服用的剂量应具有或保持一定的浓度，即被的治疗的动物体内活性化合物的量或血药浓度应为抗菌有效的。活性成分的抗菌有效剂量范围一般为大约0.1mg至大约100mg/kg体重/日，优选为大约3.0mg至大约50mg/kg体重/日。应理解，剂量可以根据病人的需要、被治疗的细菌感染程度，以及使用的特定化合物而变化。还应理解，服用的初始剂量应增加除上述剂量的上限以外的剂量，以便迅速达到希望的血药水平，或初始剂量小于最佳剂量，而且日剂量按照病人特殊的状态在治疗过程中逐步增大。如果希望的话，日剂量可以分成多个剂量给药，例如每天服用2至4次。
本发明的通式I的化合物可以非肠道给药，即注射给药，例如通过静脉注射或其它非肠道途径给药。非肠道给药的药物组合物一般含有溶解在药用液体载体中的药物上可接受量的通式I的化合物作为可溶盐(酸加成盐或碱盐)，例如溶解在注射用水和缓冲液中，以便提供适当缓冲的等渗溶液，例如pH为大约3.5至6。适宜的缓冲剂包括，例如正磷酸三钠盐、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基葡糖胺、L-(+)-赖氨酸和L-(+)-精氨酸，这些仅仅是少数代表性的缓冲剂。通式I的化合物一般溶解在载体中，其量足以提供药用注射浓度范围大约1mg/ml至大约400mg/ml的溶液。服用得到的液体药物组合物，以便得到上述有效抗菌剂量的量。本发明的通式I的化合物以固体或液体剂型口服更为有利。
该系列中最优选的化合物应作为光学纯的对映异构体制备，按照Ingold-Prelog命名规则，在噁唑烷酮环的C5为S构型。制备光学纯的物质时，可以使用许多不对称合成中的一种方法，或通过对盐的选择性结晶对外消旋溶液拆分，例如，中间体胺10(如路线2所述)用适当的光学活性酸，例如用二苯甲酰酒石酸或10-樟脑磺酸进行外消旋修饰，然后用碱处理，得到光学活性胺。虽然从作为抗菌剂的药理活性讲该系列化合物的S对映体为优选化合物，但外消旋体与纯S对映体有相同方式的用途：差别在于，要产生相同的抗菌作用，需要2倍量外消旋体。此外，对本领域普通技术人员讲很显然，当连接到Q上的任何取代基中存在手性中心时，都可能导致非对映异构体。这些非对映异构体，或为外消旋体，或为某一构型占多数的形式，都在本发明的通式I结构的化合物的范围内。
路线I至VIII显示了制备对映异构高富集形式的式I化合物的优选方法。
如路线I所示，通式I的5元杂环(其中n为环中的氮原子数)或可以买到，或可以按文献方法合成(例如见Katritzky，et al.，in“Comprehensivem Heterocyclic Chemistry”)，其是用取代的硝基苯衍生物2(Y为卤素或三氟甲磺酰氧基)在适宜的碱和溶剂混合物中处理，例如在碳酸钾与DMSO中处理，反应温度适宜，典型为环境温度至90℃，得到加成物3。该法对于5元杂环例如咪唑、吡唑等效果很好。对于5元杂环1，例如吡咯或吲哚等，将杂环加到强碱，例如氢化钠、叔丁醇钾等在THF或DMSO或类似溶剂的悬浮液中，以便形成碱金属盐4，4然后用硝基芳香物2处理，温度为0℃至溶剂回流温度，得到加成物3。硝基衍生物3然后在适宜的催化剂存在下催化氢化还原，催化剂如钯碳，W-2Raney镍或铂/硫化碳，适宜的溶剂为例如乙酸乙酯、THF、甲醇或它们的混合物，得到苯胺衍生物5。还原中使用THF作溶剂时，不必要滤除催化剂或分离苯胺衍生物5，只需要用惰性气体例如氮气清洗容器，并加饱和碳酸氢钠溶液，得到的冷反应混合物用氯代甲酸苄酯处理或氯代甲酸甲酯处理，生成相应的氨基甲酸苄酯(R为CH2Ph)或氨基甲酸甲酯(R为CH3)衍生物6。
氨基甲酸酯衍生物6可用锂碱在适宜的溶剂中脱质子，锂碱如正丁基锂、二异丙氨基锂(LDA)，或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDA)，适宜溶剂如THF，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或它们的混合物，适宜的温度为-78℃至-40℃，得到锂化中间体，该中间体直接用(R)-(-)-缩水甘油丁酸酯处理。反应混合物升温至环境温度或更高的温度，以对映异构高富集形式得到(羟甲基)噁唑烷酮7。
路线II描述了(羟甲基)噁唑烷酮7转化为通式I结构的噁唑烷酮抗菌剂。如路线所示，化合物7在三乙胺或吡啶存在下用对-甲磺酰氯处理，或在吡啶存在下用甲苯磺酰氯处理，可分别转化为对应的甲磺酸酯(R为CH3基)或对-甲苯磺酸酯(R为对甲基苯基)。得到的磺酸酯8在非质子偶极溶剂中，例如在DMF或N-甲基吡咯烷酮(NMP)与随意的催化剂例如18-冠醚-6中，在50℃至90℃的温度范围内与碱金属叠氮化物反应，例如与叠氮化钠或叠氮化钾反应，得到叠氮化物9。在钯、铂或镍催化剂存在下，在适宜的溶剂中，例如在乙酸乙酯、THF或甲醇中，叠氮化物9可以被氢化还原为对应的胺10。另外，叠氮化合物9与三苯基膦或其它三价膦化合物在溶剂中，例如在THF中反应，然后加水，也可还原成胺10。磺酸酯8在DMF中于40至60℃，或在乙腈中回流，用邻苯二甲酰亚胺钾处理，生成的邻苯二甲酰亚胺11脱保护，例如与甲胺水溶液在乙醇中回流，亦可制备胺10。制备胺10的更直接的方法是，将磺酸酯8与氨水在异丙醇-THF溶剂系统中于75℃至105℃的油浴上封管加热。然后将胺20按照文献熟知的反应酰化，得到通式12结构的(酰氨甲基)噁唑烷酮。例如，在碱，例如在吡啶或三乙胺存在下，在-40℃至40℃温度范围内，胺10与酰氯或酸酐反应，得到酰化衍生物12。还可以看出，在相似的反应条件下，亦可制备其它酰化衍生物，例如制备氨基甲酸酯。人们很容易看出，制备12提供了通式I结构的化合物的实例。还可以看出，在一些条件下，在二甲基亚砜中在90℃至150℃的温度范围内，随意地在酸性催化剂的存在下，12与40％甲醛水溶液反应，12可以转变为通式I结构的其它化合物，即得到对应的羟甲基衍生物13。
此外，可以通过间接的路线制备化合物13，间接路线提供以羟甲基化不容易得到的其它几何异构体。如路线III所示，5元杂环的烷氧羰基衍生物14(其中m为亚甲基数)或可以买到，或可按文献方法制备，在适宜的溶剂中，例如在DMSO、DMF等溶剂中，在适宜的碱存在下，例如在碳酸钾存在下，在适宜的温度范围，例如在环境温度至90℃，与硝基苯衍生物2反应，得到联芳基衍生物15。得到的硝基衍生物然后在适合的催化剂的存在下，例如在钯碳、W-2Raney镍或铂/硫化碳(sulfidecarbon)存在下，在适宜的溶剂中，例如在乙酸乙酯、THF、甲醇或它们的混合溶剂中催化氢化还原，得到苯胺衍生物16。该还原反应用THF作溶剂时，不必要滤除催化剂或分离苯胺衍生物16，仅需用惰性气体清洗容器，例如用氮气清洗容器，并加饱和碳酸氢钠溶液，且用氯甲酸苄酯或氯甲酸甲酯处理相应的混合物，可得到相应的氨基甲酸苄酯(R为CH2Ph)或氨基甲酸甲酯(R为CH3)的衍生物17。氨基甲酸酯17的两种酯基均可被硼氢化锂还原，或可用硼烷-THF络合物还原，得到相应的醇18。本领域普通技术人员可以看出，18随后的转化必需保护羟基。例如，18在碱存在下，例如在咪唑或二异丙基乙胺存在下，随意在催化剂4-二甲氨基吡啶存在下，在适宜的溶剂中，例如在DMF、THF或二氯甲烷中与叔丁基二甲基氯硅烷反应，生成叔丁基二甲基硅基(TBS)醚19(R为Si(CH3)2t-Bu)，来完成羟基保护。氨基甲酸酯衍生物19可用锂碱，例如用二异丙氨基锂(LDA)，或双(三甲基硅基)氨基锂(LHMDS)在适宜的溶剂中，例如在THF、DMF或它们的混合物中，在适宜的温度范围内，典型地在-78℃至-40℃，脱保护，得到的锂化中间体直接与(R)-(-)-缩水甘油丁酸酯反应。反应混合物升温至室温或更高的温度，然后高度对映异构富集型地得到(羟甲基)噁唑烷酮20。
路线IV描述了(羟甲基)噁唑烷酮20转变为通式I结构的噁唑烷酮抗菌剂。如路线所示，接着使用路线II中7转变成12的相同反应，化合物20可以转变为对应的(酰化氨甲基)噁唑烷酮21(R为直链或支链烷基)。(酰化氨甲基)噁唑烷酮21可以通过一系列方法脱保护，著名的方法是用氯化氢的甲醇溶液回流，或与乙酸的THF-水混合物于40℃至90℃反应，得到醇22。醇22是通式I结构的噁唑烷酮抗菌剂的一个例子。路线IV中列出的进一步转化可用于从化合物22制备通式I结构的其它化合物。如路线所示，醇22在DMF中用吡啶重络酸盐氧化，或以贵金属作催化剂在水溶液中用氧气氧化，或按文献已知的其它方法氧化，可得到羧酸23。在适宜的溶剂中，例如在丙酮中，在碱存在下，例如在碳酸钾存在下，羧酸23与适宜的卤代烷反应，生成酯24(R为直链或支链烷基)。此外，将羧酸23加到通有气态氯化氢的适宜醇溶液中，或按文献的其它方法处理，也可制得醇24。
路线V列出了将醇22转变成通式I结构的其它化合物的方法。如路线所示，在三乙胺或吡啶存在下，22与甲磺酰氯反应，生成对应的甲磺酸酯(R为CH3)，或在吡啶存在下，22与对甲苯磺酰氯反应，生成对应的对甲苯磺酸酯(R为P-CH3C6H4)。在非质子偶极性溶剂中，例如在DMF、DMSO、或乙腈中，使用选择性催化剂如18-冠-6-醚类，在温度范围为环境温度至90℃下，得到的磺酸酯衍生物25与硫醇的碱金属盐(R为直链或支链烷基或芳基)反应，得到硫醚26。硫醚26用适宜的化学计量的氧化剂，例如用间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)，在适宜的溶剂中，例如在二氯甲烷、乙醚等溶剂中进行氧化，可进一步转变为亚砜27或砜28。此外，在高碘酸钠存在下，硫醚26直接与四氧化锇或四氧化钌反应，或与过硫酸氢钾反应，可直接得到砜28。化合物26，27或28构成了通式I结构的化合物的例子。
V描述了醇22的其它可能的转变。如路线所示，在偶极非质子溶剂中，例如在DMF、DMSO、乙腈等溶剂中，选择性地在如18-冠-6醚类催化剂存在下，在50℃至90℃的温度范围里，磺酸酯衍生物25与碱金属叠氮化物反应，得叠氮化物29。在钯、铂或镍催化剂存在下，在适宜的溶剂中，例如在乙酸乙酯、THF或甲醇中，叠氮化物29可被氢化还原为对应的胺30。此外，在THF一类的溶剂中，叠氮化物29与三苯基膦或其它三价膦化合物反应，再加水，亦可还原。然后，在吡啶一类的适宜溶剂中，胺30与适宜的磺酰氯反应(R为直链或支链烷基，或芳基)，可生成对应的磺酰胺衍生物31。可以看出，磺酰胺衍生物31是通式I结构的化合物的一个例子。
由于吡咯、吡唑和三唑系列中的3-取代杂环不易买到，通式I结构的一些可能的化合物不容易按前面路线中描述的方法制备。结果是在路线VI、VII、VIII和IX中描述由苯胺衍生物37制备这些其它杂环噁唑烷酮衍生物的合成。
路线VI描述苯胺衍生物37的制备。如路线所示，在适宜的碱例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，在如乙腈的溶剂中，芳香硝基化合物2与苄胺反应，得到取代产物32。使用路线I和路线II中将硝基衍生物3转变为噁唑烷酮12的方法可使硝基化合物32转变为光学活性的噁唑烷酮衍生物36。在合成的这一点上，用钯碳作催化剂，用甲醇作溶剂，将36氢解，可除去CbZ和苄基两种保护基，得到苯胺37。
按路线VI的方法可完成3-取代吡咯衍生物的制备。在酸催化的条件下，例如在乙酸中回流，苯胺37与市售3，5-二甲氧基-3-四氢呋喃羧甲醛反应，得到3-吡咯羧甲醛38。按照本领域已知方法，醛38可转变为其它吡咯类似物，例如转变为羟甲基吡咯39，酯40或肟衍生物41。可以看出，吡咯30、40和41构成了通式I结构的化合物的例子。
路线VII描述了苯胺37转变为取代的三唑衍生物。如路线所示，苯胺37与亚硝酸重氮化，接着加叠氮化钠，得到的叠氮化物42是通过1，3-偶极环加成与取代乙炔43反应生成三唑的有用前体。如路线所示，在如苯、甲苯等的溶剂中叠氮化物42与取代的乙炔衍生物43在温度范围为环境温度至120℃，选择使用路易斯酸作催化剂，例如用三氯化铝、三氟化硼醚化物，四氯化锑等作催化剂，反应得到取代的三唑衍生物44。另外，当43的R3基之一为酰基，例如为乙炔45中的R4CO时，在前述的条件下进行环加成将优选得到4-酰基三唑衍生物46，以及少量相应5-酰基三唑衍生物47。此外，44的R3功能基可将44转变为酰基衍生物46和/或47。按照本领域已知方法，4-酰基三唑噁唑烷酮46可以转化为肟衍生物48或羟基化合物49。可以看出，46，48和49构成了通式I结构的化合物的例子。
路线VIII显示了苯胺37转化为取代吡唑衍生物的两种可能的几何异构体。如路线所示，苯胺37重氮化，得到的重氮盐或用氯化亚锡(II)还原，或用就地生成的亚硫酸钠还原，得到肼衍生物50。可以看出，肼50可以和三甲酰基甲烷51(Synthesis，1989，858)反应，生成吡唑-4-羧甲醛52。此外，肼50与4-甲氧基-2-氧代-3-丁烯酸乙酯53(Helv.Chim.Acta 1967，50，128)反应，将生成几何异构体3-羰乙氧基吡唑54。可以看出，按照路线IV、V和VI中描述的转化，醛52和酯54可以转变为其它系列的类似物。可以看出，52和54构成了通式I结构的化合物的例子。
作为本发明的组成部分的杂芳基-苯基噁唑烷酮的例子如下：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-羰甲氧基-1H-吡咯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基-3-羧甲醛)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-(羟基亚氨甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-(甲氧基亚氨基甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-羟甲基-1H-吡咯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(2-羰基乙氧基乙烯基)-1H-吡咯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(2-羰乙氧乙基)-1H-吡咯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(3-羟基丙基)-1H-吡咯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(3-甲磺酰氨基丙基)-1H-吡咯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(羰甲氧基)-1H-咪唑-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-羟乙基)-1H-咪唑-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1H-咪唑-1-基-4-羧甲醛]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(羟基亚氨基甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(甲氧基亚氨基甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(羰甲氧基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基-3-羧甲醛)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-(羟基亚氨甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-(甲氧基亚氨基甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羰甲氧基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1H-吡唑-1-基-4-羧甲醛)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(羟基亚氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(甲氧基亚氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-巯基-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲硫基-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-羰甲氧基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(1-羟乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基-4-羧甲醛)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(羟基亚氨基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(甲氧基亚氨基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(1-羟基亚氨基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(1-甲氧基亚氨基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(2H-1，2，3，4-四唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-吲唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(7-氮杂-1H-吲哚-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-吲哚-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-苯并三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；和(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-1，2，3-三唑并[4，5b]-吡啶-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。抗菌活性
本发明的噁唑烷酮抗菌剂对各种微生物有有用的抗菌活性。本发明的化合物的体外活性可以按照标准测定方法，例如按照“测定细菌需氧生长的稀释抗菌敏感方法”(MFT)(见于1983年1月临床实验标准国家委员会发表的，771 East Lancaster Avenue，Villanova，Pennsylvania，19084，USA)中描述的通过琼脂稀释测定最小抑制浓度(MIC)进行评价。本发明的选择的化合物抗金黄色葡萄球菌和肺炎双球菌活性见表1。
  表1.体外活性：最低抑制浓度(μg/mL)
  实施例No.   金黄色葡萄球菌UC9213     肺炎双球菌UC9912
    1     ＜0.5     ＜0.5
    2     2     1
    3     2     ＜0.5
    4     4     1
    5     4     1
    6     1     ＜0.5
    7     1     ＜0.5
    8     4     1
    9     ＞32     8
    10     8     1
    11     ＞16     1
    12     0.25     ＜0.06
    13     1     0.25
    14     2     0.25
    15     1     0.25
    16     1     ＜0.25
    17     1     0.5
    18     4     0.5
    19     4     0.5
    20     4     1
    21     0.5     0.25
    22     8     0.5
    23     4     0.5
    24     4     0.5
    25     4     0.5
    26     8     0.5
    万古霉素     1     0.5
使用Murine测定方法测定了体内抗菌活性。雌性小鼠组(每组6只18-20g小鼠)腹膜内注射，该细菌用前解冻并悬浮含4％酿酒酵母UC9213的脑心灌流液或脑心灌注液(链球菌)中。感染后1小时和5小时或经口管或皮下给药进行测定，每种药用6种剂量浓度进行抗菌治疗。每天进行存活观察，共观察6天。根据概率分析计算的死亡率得出ED50值。标题化合物与已知抗菌素(万古霉素，对照)进行比较。数据见表2。
   表2.体内活性：ED50(mg/Kg)
  实施例No. 金黄色葡萄球菌UC9213     对照ED50
    3     9.5     万古霉素2.2
    4     5.7     万古霉素2.4
    6     4.7     万古霉素2.0
    7     11.9     万古霉素1.2
    15     7.3        --
    16     5.5        --
实施例实施例1：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：3-氟-1-硝基-4-(1H-吡咯-1-基)苯：403mg(630mg 60％油悬浮液，15.75mmol)氢化钠在85ml THF中的泥浆状物与1.01g(1.04ml，15mmol)吡咯反应，然后在50℃温热15分钟。该溶液然后用2.51g(1.74ml，15.75mmol)3，4-二氟硝基苯处理，接看加热回流18小时。混合物冷却后用10ml饱和氯化铵溶液处理。混合物用乙酸乙酯稀释，用水萃取2次。用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得棕黑色固体，该固体在75g 230-400目硅胶上色谱纯化，用30％(v/v)二氯甲烷-己烷洗脱。得到2.05g(66％)标题吡咯衍生物，为浅黄色固体。1HNMR(CDCl3)：δ8.14，7.57，7.16，6.44。3-氟-1-(苯基甲氧基羰氨基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯：
500mg(2.43mmol)前面吡咯衍生物的50ml 4∶1 THF-水的溶液用75mg 5％铂/硫化碳处理，然后在1大气压下氢化18小时。混合物用10ml饱和NaHCO3溶液处理并冷至-20℃。混合物用477mg(0.42ml，2.79mmol)氯甲酸苄酯处理，接着升温至环境温度反应48小时。混合物用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗。混合物浓缩至原体积大约一半，混合物用乙酸乙酯稀释，用水萃取4次，用饱和氯化钠溶液萃取1次。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得棕色固体，该固体在35g 230-400目硅胶上色谱纯化，用1∶3∶32的甲醇-二氯甲烷-己烷洗脱，然后用1∶3∶16的甲醇-二氯甲烷-己烷洗脱。得到581mg标题CBZ衍生物，为棕色固体，适用于下步反应。1H NMR(CDCl3)：7.50，7.40，7.30，7.09，6.98，6.35，5.23。(S)-[[3-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇：
300mg(0.97mmol)CBZ衍生物2的5ml THF溶液于-78℃与1.06ml(1.0M，1.06mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂反应，接着在-78℃搅拌30分钟。该溶液与153mg(0.15mmol)(R)-(-)-缩水甘油丁酸酯反应，接着升温至0℃，然后逐渐升至环境温度反应48小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水及饱和NaCl溶液萃取。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的红棕色油状物在2mm厚的色谱板上径向色谱纯化，依次用2％(v/v)甲醇-二氯甲烷和5％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得157mg(59％)标题噁唑烷酮，为浅褐色固体。高分辨质谱：C14H13FN2O3，计算值：276.0910；实测值：276.0918。(S)-[[3-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮：1.94g(7.0mmol)前面的醇和1.24g(1.71ml，12.25mmol)三乙胺的60ml二氯甲烷溶液于0℃与1.0g(0.68ml，8.78mmol)甲磺酰氯反应，然后在0℃搅拌30分钟。溶液升温至环境温度，用二氯甲烷稀释，接着用水萃取(3次)和用饱和NaCl水溶液萃取。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的琥珀色油状物溶在120ml DMF中并用4.5g(70mmol)叠氮化钠处理，升温至60℃反应18小时。混合物冷却后用75ml 1∶1乙醚-乙酸乙酯稀释，用水萃取(6×40ml)。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得2.13g(100％)标题叠氮化物，为黄棕色固体，纯度足以供下步反应使用。高分辨质谱：C14H12FN5O2，计算值：302.1053；实测值：302.1056。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
1.0g(3.32mmol)前面的叠氮化物的30ml甲醇及15ml THF的溶液用200mg铂/硫化碳处理，然后在1大气压下氢化24小时。溶液用硅藻土过滤，滤饼用THF洗。滤液减压浓缩，残留物溶入吡啶中并与乙酸酐反应，然后在环境温度下搅拌48小时。溶液在高真空下浓缩，得到的棕色固体溶到乙酸乙酯中，用水萃取2次。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的棕色固体在50g 230-400目硅胶上色谱纯化，先用1％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱，再用2％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得582mg(56％)标题化合物，为米色固体，mp198-199.5℃。高分辨质谱：CHFNO计算值：317.1176；实测值：317.1182。实施例2：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：3-氟-1-硝基-4-(1H-吡唑-1-基)苯：
2.0g(29.37mmol)吡唑、8.12g(58.75mmol)碳酸钾的70ml DMSO溶液与4.67g(3.25ml，29.37mmol)3，4-二氟硝基苯反应，接着升温至90℃反应18小时。溶液冷却后用100ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。有机层用水萃取(5×100ml)，用饱和NaCl水溶液(75ml)萃取。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的米色固体用热己烷重结晶，得5.3g(87％)标题吡唑衍生物，为米色固体，mp128-129℃。3-氟-1-(苯基甲氧羰基氨基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯：
前面制备的吡唑的120ml THF溶液用1.5g W-2阮内镍处理后，在40磅/英寸2氢气压下氢化16小时。溶液用硅藻土过滤，滤饼用丙酮洗，滤液减压浓缩。得到的黄色残留物溶于100ml THF，并用75ml饱和碳酸氢钠溶液处理，接着冷至0℃。溶液用7.30g(42.72mmol)氯甲酸苄酯处理，0℃搅拌30分钟，升温至环境温度反应1小时。混合物用125ml乙酸乙酯和100ml水稀释。分层，水层用100ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取(2×100ml)，用饱和氯化钠溶液萃取。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得浅米色固体，用氯仿-己烷重结晶，得5.92g(79％)标题化合物，为闪光的白色片状结晶，mp82-83℃。(S)-N-[3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇：
3.0g(9.63mmol)CBZ衍生物2的130ml THF溶液在-78℃用10.6ml(1.0M，10.60mmol)双(三甲基硅基)氨基锂的THF溶液处理，然后在-78℃搅拌30分钟。溶液然后用1.53g(1.50ml，10.60mmol)纯(R)-(-)-缩水甘油丁酸酯处理，-78℃搅拌30分钟，升至环境温度反应18小时。混合物用2ml饱和氯化铵水溶液处理，再用400ml乙酸乙酯稀释。混合物用水萃取(2×100ml)，用饱和氯化钠溶液萃取(200ml)。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的黄色固体用热甲醇重结晶，得2.28g(85％)化合物3，为白色针状晶体，mp180-181℃。(S)-N-[3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯：
403mg(1.45mmol)前面制备的化合物、882mg(1.22ml，8.71mmol)三乙胺的15ml二氯甲烷状物于0℃下滴加500mg(0.34ml，4.36mmol)甲磺酰氯处理。溶液于0℃搅拌30分钟，然后升温至环境温度。混合物用20ml二氯甲烷稀释，用水萃取(2×25ml)，用饱和碳酸氢钠溶液萃取。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得520mg(约100％)标题甲磺酸酯，纯度足于下步使用。1H NMR(DMSO·d6)：δ8.16、7.80、7.48、6.55、5.05、4.53、4.23、3.89、3.25。(S)-[3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮：
518mg(1.45mmol)前面的甲磺酸酯的15ml N，N-二甲基甲酰胺溶液用1.89g(29.07mmol)叠氮化钠处理后升温至70℃反应48小时。混合物用100ml乙酸乙酯稀释，然后用水萃取(6×75ml)，用饱和氯化钠溶液萃取(75ml)。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的米色固体在50g 230-400目的硅胶上色谱纯化，先用3％(v/v)丙酮-二氯甲烷洗脱，再用3.5％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得355mg(81％)标题叠氮化物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)；δ7.99、7.92、7.76、7.24、6.49、4.83、4.12、3.99、3.74、3.62。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基[苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
355mg前面叠氮化物的30ml乙酸乙酯溶液用150mg钯碳酸钙处理后，在1大气压下氢化18小时。溶液用15ml吡啶和10ml乙酸酐处理后在环境温度下搅拌反应18小时。混合物用100ml乙酸乙酯稀释后用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗。混合物减压浓缩，在高真空(0.2mmHg/热水浴)下短程蒸馏除去剩余的吡啶和乙酸酐。得到的固体残留物用热丙酮-己烷重结晶，得到192mg(51％)标题化合物，为白色固体，mp183-184℃。实施例3：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)硝基苯：
2.14g(31.4mmol)咪唑和10.9g(62.8mmol)磷酸二钾(dibasicpotassium phosphate)与190ml DMSO溶液用5.25g(3.7ml，32.9mmol)3，4-二氯硝基苯处理，然后升温至90℃反应18小时。溶液用乙酸乙酯稀释，用水萃取。水层用乙酸乙酯反萃取，合并有机层，用水萃取2次。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩，得棕色固体。该棕色固体在250g 230-400目硅胶上色谱纯化，先用二氯甲烷洗脱，再用1％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱，最后用2％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得6.0g(92％)标题化合物，为青铜以固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.17、7.96、7.63、7.35、7.26。3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)-1-(苯基甲氧羰基氨基)苯：
500mg(2.41mmol)前面的硝基化合物的50ml THF溶液用100mg 10％钯碳处理后，在1大气压下氢化20小时。混合物再用60mg钯碳处理并在1大气压下再氢化5小时。混合物用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗。滤液减压浓缩，得到的棕色油状物溶于50ml无水THF，然后用405mg(4.82mmol)固体碳酸氢钠处理。溶液冷至-20℃，然后滴加493mg(0.43ml，2.89mmol)氯代甲酸苄酯。混合物升温至环境温度反应18小时，然后用乙酸乙酯稀释。溶液用水萃取(3次)，用饱和氯化钠水溶液萃取。硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅棕色固体用热氯仿-己烷重结晶，得692mg(92％)标题化合物，为浅棕色结晶，高分辨质谱：C17H14FN3O2，计算值：311.1070；实测值：311.1092。(S)-[3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇：
500mg(1.61mmol)前述CBZ衍生物的22ml THF和4ml DMF溶液于-78℃用1.69ml(1.69mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂处理，然后于-78℃搅拌20分钟。该溶液用243mg(0.24ml，1.69mmol)(R)-(-)-缩水甘油丁酸酯处理，然后升温至0℃，再升温至环境温度。在环境温度搅拌3小时后，TLC表明无反应发生。溶液升温至40℃反应2小时，冷却，在环境温度搅拌18小时。溶液用乙酸乙酯稀释，用水萃取3次。硫酸钠干燥，减压浓缩，得棕色固体。该固体在40g 230-400目硅胶上色谱纯化，先用2％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱，再用5％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得214mg(48％)标题化合物，为浅黄色固体。高分辨质谱：C13H12FN3O3，计算值：277.0863；实测值：277.0876。(S)-[3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮：
150mg(0.54mmol)前面的噁唑烷酮及96mg(0.13ml，0.95mmol)三乙胺的5ml二氯甲烷溶液于0℃用77mg(52μl，0.68mmol)甲磺酰氯处理，然后0℃搅拌30分钟。溶液升温至环境温度，然后用二氯甲烷稀释，用水萃取3次。硫酸钠干燥，减压浓缩，得浅棕色泡泡糖状物。该泡泡糖状物溶入10ml DMF，用525mg(8.1mmol)叠氮化钠处理，升温至60℃反应48小时。溶液冷却，用乙酸乙酯稀释，用水萃取3次。硫酸钠干燥，减压浓缩，得163mg(100％)标题叠氮化物，为黄色油状物。1HNMR(CDCl3)；δ8.15、7.74、7.46、7.35、7.29、4.85、4.12、3.90、3.76、3.59。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
163mg(0.54mmol)叠氮化物的8ml吡啶溶液用85mg钯/碳酸钙和110mg(0.10ml，1.08mmol)乙酸酐处理该混合物在1大气压下氢化20小时。混合物用80mg钯/碳酸钙处理后在1大气压下氢化4小时。溶液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗。滤液在高真空下浓缩，残留物用2mm厚的径向色谱板纯化，先用2％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱，然后用5％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得84mg(49％)标题化合物，为白色固体。高分辨质谱：C15H15FN4O3，计算值：318.1128；实测值：318.1140。实施例4：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：3-氟-1-硝基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯：
5.0g(72.4mmol)1H-1，2，4-三唑和25.22g(144.8mmol)磷酸二钾的150ml DMSO溶液用11.52g(72.4mmol)3，4-二氟硝基苯处理，然后升温至90℃反应3小时。溶液冷却后加500ml水，过滤收集生成的白色固体并用水洗。得到的白色固体真空干燥(60℃/10mmHg)，得10.79g(72％)标题化合物，为白色固体。高分辨质谱：C8H5FN4O2，计算值：208.0396；实测值：208.0408。3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺：
8.7g(41.83mmol)前面的硝基化合物的350ml 1∶1甲醇-THF溶液用3.5g 10％钯碳处理，然后在45磅/英寸2氢气压下氢化18小时。该溶液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗。滤液减压浓缩，残留物在200g 230-400目硅胶上色谱纯化，先用1％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱，后用3％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得到4.0g(54％)苯胺衍生物，为米色固体。高分辨质谱：C8H7FN4，计算值：178.0655；实测值178.0673。3-氟-1-(苯基甲氧羰基氨基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯：
4.0g(22.5mmol)前面的苯胺衍生物的50ml丙酮溶液用50ml饱和碳酸氢钠溶液处理，然后冷至0℃，该溶液用8.0g(6.78ml，47.26mmol)氯甲酸苄酯处理。溶液升温至环境温度并反应1小时，然后加300ml水，并用乙酸乙酯萃取(2×300ml)。有机层用300ml水萃取，用硫酸钠干燥。减压浓缩得米色固体，用氯仿-己烷重结晶，得到2.6g(37％)标题CBZ衍生物。高分解质谱：C16H13FN4O2，计算值：312.1022；实测值312.1033。(S)-[3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇：
2.5g(8.0mmol)前面制备的CBZ衍生物的115ml THF溶液于-78℃用8.8ml(1.0M，8.8mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂处理，接着在-78℃搅拌30分钟。该溶液用1.27g(1.25ml，8.8mmol)(R)-(-)缩水甘油丁酸酯处理，然后在-78℃搅拌15分钟。该溶液升温至环境温度，反应18小时。该混合物用2ml饱和氯化铵溶液处理，用100ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。硫酸钠干燥，减压浓缩得半固体，用氯仿研磨后得1.4g(57％)标题噁唑烷酮。高分辨质谱：C12H11FN4O3，计算值：278.0815；实测值：278.0836。(S)-[3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮：
1.0g(3.6mmol)前面制备的噁唑烷酮及548mg(0.76ml，5.42mmol)三乙胺的20ml二氯甲烷浆状物于0℃用495mg(0.33ml，4.32mmol)甲磺酰氯处理。溶液升温至环境温度反应2小时。该溶液用20ml水处理，然后分层。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩，得1.0g(75％)甲磺酸酯中间体，为褐色固体。1.34g(3.6mmol)该固体和2.35g(36mmol)叠氮化钠的36ml DMF溶液在70℃温热18小时。溶液冷却后用100ml乙酸乙酯稀释，接着用水萃取(5×75ml)。硫酸钠干燥，减压浓缩，得1g(88％)标题叠氮化物，为米色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.65、8.13、7.91、7.83、7.32、4.85、4.14、3.92、3.77、3.63。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
100mg(0.36mmol)叠氮的3ml吡啶溶液用50mg钯/碳酸钙处理，然后在1大气压下氢化18小时。该溶液用0.2ml乙酸酐处理后在环境温度下搅拌18小时。减压除去溶剂，残留物溶入乙酸乙酯中，用水萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅米色固体。该固体用2mm厚的径向色谱板纯化，先用2％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱，后用4％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得62mg(54％)标题化合物，为白色固体。高分辨质谱：C14H14FN5O3，计算值：319.1018；实测值：319.1087。实施例5：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-吲哚-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：3-氟-4-(1H-吲哚-1-基)硝基苯：
334mg(374mg，60％油悬浮液，9.35mmol)氢化钠的5ml THF浆状物用1.0g(8.5mmol)吲哚的5ml THF溶液处理，然后在环境温度搅拌15分钟。该溶液然后用1.35g(8.5mmol)3，4-二氟硝基苯处理。溶液在环境温度搅拌48小时，然后减压浓缩，得到的棕色油溶入乙酸乙酯中，用水洗。硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的油状物在100g 230-400目硅胶上色谱纯化，用20％(v/v)乙酸乙酯-己烷洗脱。得1.1g(51％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.23、7.74、7.40、7.35、7.30、6.80。3-氟-4-(1H-吲哚-1-基)-1-(苯基甲氧羰基氨基)苯：
1.0g(3.9mnmol)前面制备的硝基化合物的5ml THF溶液用200mgW-2阮内镍处理后，在1大气压下氢化18小时。该溶液用硅藻土过滤，滤饼用THF洗。滤液减压浓缩，残留物溶入10ml丙酮中，用8.2ml饱和碳酸氢钠溶液处理，冷至0℃，加699mg(4.1mmol)氯代甲酸苄酯。溶液升温至环境温度反应18小时，用乙酸乙酯稀释，用水萃取。硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的油状物在75g 230-400目硅胶上色谱纯化，用50％(v/v)乙酸乙酯-己烷洗脱。得1.03g(71％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.69、7.60、7.40、7.25、7.15、6.70。(S)-[3-[3-氟-4-(1H-吲哚-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇：
1.0g(2.77mmol)前面的CBZ衍生物的5ml THF溶液于-78℃用3.05ml(1.0N，3.05mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液处理，然后在-78℃搅拌45分钟。该溶液用440mg(0.43ml，3.05mmol)(R)-(-)-缩水甘油丁酸酯处理，然后于-78℃搅拌15分钟，升温至0℃反应15分钟，最后升温至环境温度反应18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水萃取。硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的半固体在60g 230-400目硅胶上色谱纯化，用2％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得630mg(70％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.50、7.38、7.25、6.71、4.80、4.09、3.79。(S)-[3-[3-氟-4-(1H-吲哚-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮：
484mg(1.2mmol)前面的甲磺酸酯的10ml DMF溶液用390mg(6mmol)叠氮化钠处理，然后升温至90℃反应18小时。该溶液冷却，用乙酸乙酯稀释，用水萃取。硫酸钠干燥，减压浓缩，得336mg(80％)标题叠氮化合物，为果胶状，纯度足以满足进一步使用。1HNMR(CDCl3)：δ7.72、7.68、7.51、7.37、7.20、6.71、4.85、4.13、3.91、3.77、3.62。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-吲哚-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
336mg(0.96mmol)前面的叠氮化物的5ml乙酸乙酯溶液用150mg10％钯碳处理，然后在1大气压下氢化18小时。溶液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗。滤液减压浓缩，得到的浅棕色油状物溶于2ml吡啶，然后用0.2ml乙酸酐处理，在环境温度下搅拌60小时。该溶液在高真空下浓缩，残留物溶于氯仿，用水萃取。硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的胶状物用4mm厚的径向色谱板纯化，先用1.5％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱，后用2.5％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得277mg(81％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.70、7.51、7.33、7.20、6.71、6.11、4.84、4.12、3.87、3.70、2.06。实施例6：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：3-氟-1-硝基-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯：
向磷酸二钾38.0g(0.218mol)及1H-1，2，3-三唑7.53g(6.3ml，0.109mol)的325ml二甲基亚砜浆状物滴加3，4-二氟硝基苯17.3g(12.1ml，0.109mol)，加热至90℃反应18小时。混合物冷至室温，用水(500ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(4×50ml)。硫酸钠干燥，减压浓缩，得浅黄色固体。该固体用600g 230-400目硅胶色谱纯化，依次用二氯甲烷、1％(v/v)、2％(v/v)和5％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱，得11.38g(50％)3-氟-1-硝基-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯，为浅黄色固体，m.p.123-124.5℃；以及9.66g(43％)几何异构体3-氟-1-硝基-4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯，为浅黄色固体，mp137-139℃。3-氟-1-(苯基甲氧羰基氨基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯：
5.0g(24.0mmol)前面的化合物的400ml 1∶1甲醇-THF溶液用3gW-2 Raney镍处理。混合物在Parr振荡仪上用45磅/英寸2氢气压氢化18小时，用硅藻土这滤，滤饼用甲醇洗。减压浓缩得到的白色固体溶于500ml无水THF，冷至-20℃，用碳酸氢钠4.0g(48.0mmol)和氯甲酸苄酯4.9g(4.3ml，28.8mmol)处理。搅拌72小时并逐渐升至室温后，减压除去溶剂，残留的油状物溶入200ml乙酸乙酯。混合物用水萃取(3×50ml)，硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色固体。该固体在400g 230-400目硅胶上色谱纯化，依次用二氯甲烷、1％(v/v)和2％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱，得6.18g(82％)标题化合物，为白色固体，mp121-122℃。(R)-[3-[3-氟-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇：
2.0g(6.4mmol)前面的化合物的100ml无水THF溶液于-78℃用6.7ml(1.0M，6.7mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液处理，接着在-78℃搅拌30分钟。混合物用960mg(6.7mmol)R-(-)缩水甘油丁酸酯处理，接着升温至0℃，再逐步升温至室温。18小时后，混合物用饱和氯化铵水溶液(30ml)淬火并用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状固体。粗产物用沸腾的2∶1甲醇-乙酸乙酯重结晶，得1.10g(62％)标题化合物，为白色固体，mp179-180.5℃。(R)-[[3-[3-氟-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮：
1.35g(4.85mmol)前面的化合物、859mg(1.18ml，8.48mmol)三乙胺的60ml二氯甲烷浆状物于0℃用695mg(0.47ml，6.07mmol)甲磺酰氯处理，升温至环境温度反应1小时。混合物冷至0℃，用三乙胺859mg(8.49mmol)、甲磺酰氯695mg(6.07mmol)处理。5分钟后，混合物用水萃取(3×20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液萃取(2×20ml)、饱和氯化钠水溶液萃取(1×20ml)。硫酸钠干燥，减压浓缩，得1.89g对应的甲磺酸酯，为浅黄色固体，该固体溶于90ml DMF，并用4.73g(72.8mmol)叠氮化钠处理，升温至60℃反应18小时。混合物冷至0℃并用水稀释(200ml)。混合物用1∶1乙酸-乙酸乙酯萃取(5×50ml)。合并有机层，然后用水萃取(4×50ml)，硫酸钠干燥，减压浓缩，得1.48g(约100％)标题化合物，为米色固体，纯度足以用于后面的反应。1H NMR(CDCl3)：δ8.09、7.98、7.87、7.29、4.86、4.16、3.94、3.70。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
300mg(0.99mmol)前面的叠氮化物的12ml THF溶液用750mg W-2 Raney镍处理。混合物在1大气压下氢化18小时。混合物用783mg(0.80ml，9.9mmol)吡啶、505mg(0.47ml，4.9mmol)乙酸酐处理后搅拌2小时。混合物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗。滤液用水萃取(3×30ml)、用饱和氯化钠水溶液萃取(1×20ml)。硫酸钠干燥，减压浓缩，得米色固体。粗产品用沸腾的10∶1乙酸乙酯-己烷重结晶，得210mg(66％)标题化合物，为白色固体，mp193-194℃。实施例7：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-2，2-二氯乙酰胺：
275mg(0.91mmol)(R)-[3-[3-氟-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮(来自实施例6)的15ml THF溶液用1.5g W-2Raney镍处理，并在1大气压下氢化。18小时后混合物用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗。滤液减压浓缩，得到的油状物在15ml二氯甲烷中浆化，冷至0℃，用138mg(0.19ml，1.36mmol)三乙胺和161mg(0.11ml，1.09mmol)二氯乙酰氯处理。在环境温度搅拌24小时后，混合物用二氯甲烷稀释，用水萃取(3×20ml)，用饱和氯化钠水溶液萃取(1×20ml)。硫酸钠干燥，减压浓缩，得米色固体。粗产品用4mm厚的径向色谱板纯化，用二氯甲烷和2％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得182mg(52％)标题化合物，为白色固体，mp195-198℃分解。实施例8：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(2H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：3-氟-1-(苯基甲氧基羰基氨基)-4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯：
6.0g(28.82mmol)3-氟-1-硝基-4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯的150ml乙酸乙酯及25ml甲醇溶液用750mg W-2Raney镍处理。混合物在Parr振荡器上在45磅/英寸2的氢气压下氢化24小时。混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残留物溶于150ml丙酮，用72ml饱和碳酸氢钠溶液处理，然后冷至0℃。混合物用6.15g(5.14mml，36.08mmol)氯代甲酸苄酯处理，然后0℃搅拌1小时，再升温至环境温度反应3小时。混合物用500ml水和400ml乙酸乙酯稀释。水相用250ml乙酸乙酯洗，合并有机层，用300ml饱和氯化钠水溶液萃取。硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的米色油状物用热氯仿-己烷重结晶，得7.52g(84％)标题化合物，为白色固体，mp99.5-101℃。(R)-[3-[3-氟-4-(2H-1，2，3-三唑-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇：
1.0g(3.20mmol)前面的化合物的45ml THF溶液于-78℃用3.52ml(1.0M，3.52mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液处理，然后在-78℃搅拌30分钟。该溶液用508mg(0.50ml，3.52mmol)(R)-(-)-缩水甘油丁酸酯处理，0℃搅拌30分钟后再在环境温度搅拌18小时。混合物用75ml乙酸乙酯稀释，用水萃取(2×75ml)，用饱和氯化钠水溶液萃取(75ml)。硫酸钠干燥，减压浓缩，得琥珀色油状物，该油状物溶于75ml甲醇，用1.0g磺酸钾处理，然后搅拌2小时。混合物过滤，减压浓缩，得到的琥珀色油状物用50g 230-400目硅胶色谱纯化，用3％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得446mg(50％)标题化合物，为白色固体，mp159-161℃.(R)-[3-[3-氟-4-(2H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮：
350mg(1.26mmol)前面的醇及2ml三乙胺的8ml二氯甲烷溶液于0℃用362mg(1.64mmol)甲苯磺酰氯处理，然后于0℃搅拌30分钟，再升温至环境温度反应1小时。混合物用50ml二氯甲烷稀释，用水萃取(215.8g×50ml)。硫酸钠干燥，减压浓缩，得540mg(92％)对应的甲苯磺酸酯，该酯溶于12ml N，N-二甲基甲酰胺，用2.0g叠氮化钠处理，在环境温度下搅拌48小时。该溶液用125ml乙酸乙酯稀释，用水萃取(5×50ml)。硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色固体，该固体用50g 230-400目硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和5％(v/v)丙酮-二氯甲烷洗脱。得333mg(94％)标题叠氮化物，为微黄色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.87、7.70、7.38、4.84、4.13、3.91、3.75、3.63。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(2H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
前面的叠氮化合物的50ml乙酸乙酯溶液用500mg W-2 Raney镍处理，然后在Paar振荡器上在30磅/英寸2氢气压下氢化18小时。混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残留物溶解于8ml吡啶中，用4ml乙酸酐处理，然后在环境温度搅拌24小时。在高真空下(0.2mmHg)除去溶剂，残留物溶于75ml乙酸乙酯，用水萃取(2×50ml)，用饱和氯化钠水溶液萃取(50ml)。硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的琥珀色油状物用4mm厚的径向色谱板纯化，用4％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得到的产物用热氯仿-己烷重结晶，得164mg(47％)标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.87、7.82、7.70、7.32、6.21、4.83、4.10、3.84、3.68、2.03。实施例9：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-巯基-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：4-(N-苄基氨基)-3-氟硝基苯：
23.9g(16.9ml，0.15mmol)3，4-二氟硝基苯、29.1g(39.2ml，0.23mol)N，N-二异丙基乙胺的285ml乙腈溶液用19.3g(19.7ml，0.18mol)苄胺处理，接着加热回流5小时。混合物减压浓缩，残留物溶在200ml乙酸乙酯中，然后用水萃取(3×50ml)。硫酸钠干燥，真空浓缩得到的黄色固体用热乙酸乙酯-己烷重结晶，得32.25g(87％)标题化合物，为桔黄色针状结晶，mp97.5-99℃。4-(N-苄基苄氧羰基氨基)-1-(苄氧羰基氨基)-3-氟苯：
14.25g(0.058mol)前面的化合物的800ml THF溶液用1.0g 5％铂碳处理，然在Parr振荡器上在30磅/英寸2氢气压下氢化18小时。混合物用硅薄土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗。滤液减压浓缩，得到的油状残留物溶于1.0升THF并用15.8g(16.5ml，0.13mol)N，N-二甲基苯胺处理。溶液冷至0℃，滴加21.72g(18.18ml，0.127mol)氯甲酸苄酯历时3分钟。该溶液0℃搅拌30分钟。然后逐渐升温至环境温度，搅拌23小时。溶液减压浓缩，残留物溶于1升乙酸乙酯。混合物依次用80ml冷的1N盐酸洗，80ml水洗、80ml饱和碳酸氢钠溶液洗。溶液用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到的油状物用500g 230-400目硅胶色谱纯化，用10％至15％(v/v)乙酸乙酯-己烷洗脱。得到12.42g(44％)标题化合物，为白色固体，mp101-102.5℃。(R)-[3-[3-氟-4-(N-苄基苄氧羰基氨基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇：
往12.42g(0.026mol)前面的化合物的375ml THF溶液中于-78℃滴加16.7ml(1.6M，0.027mol)正丁基锂的己烷溶液，历时6分钟，接着于-78℃搅拌30分钟.该溶液用4.6g(4.5ml，0.032mol)(R)-(-)缩水甘油丁酸酯处理，在-78℃搅拌1小时后升温至环境温度反应20小时。该溶液用25ml饱和氯化铵溶液处理，再加25ml水和300ml乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的油状物用400g 230-400目硅胶色谱纯化，用1％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得7.56g(66％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)：δ7.48、7.25、7.07、6.95、5.15、4.18、4.67、3.91、3.69。(S)-N-[3-[3-氟-4-(N-苄基苄氧羰基氨基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
8.23g(18.3mmol)前面的化合物、3.24g(4.5ml，32.0mmol)三乙胺的107ml二氯甲烷溶液于0℃用甲苯磺酰氯处理并于0℃搅拌4小时。混合物用二氯甲烷稀释，用水萃取(2次)。硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色泡泡糖状产物，该产物溶于58ml异丙醇、93ml乙腈和116ml氢氧化铵，然后于40℃温热18小时。混合物放冷，用乙酸乙酯稀释，用水萃取(3次)、用饱和氯化钠溶液萃取。硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的黄色泡泡糖状物溶于200ml乙酸乙酯，用4.67g(4.3ml，45.75mmol)吡啶和7.24g(7.4ml，91.5mmol)乙酸酐处理。溶液于环境温度搅拌18小时，用水萃取(3次)，饱和氯化钠溶液萃取1次。硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的琥珀泡泡糖状物用450g 230-400目硅胶色谱纯化，用1％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得7.04g(78％)标题化合物，为浅黄色硬泡泡糖状产物。高分辨质谱(EI)：C27H26FN3O5，计算值：491.1856；实测值：491.1860。(S)-N-[3-[3-氟-4-氨基苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
5.6g(11.4mmol)前面的化合物的200ml乙醇溶液用200mg 10％钯碳处理，然后在Parr振荡器上在45磅/英寸2氢气压下氢化24小时。混合物用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗。滤液减压浓缩，得到的米色固体用热乙酸乙酯-己烷重结晶，得2.81g(92％)标题化合物，为米色固体。1HNMR(DMSO)：δ8.20、7.29、6.95、6.76、5.00、4.65、4.00、3.63、3.37、1.83。(S)-N-[3-[3-氟-4-异硫氰基苯基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
960mg(4.12mmol)1，1′-硫代羰基-二-2(1H)-吡啶酮的30ml二氯甲烷溶液于0℃一次加入1.0g(3.74mmol)前面的化合物。混合物0℃搅拌2.5小时，升温至环境温度反应2小时。混合物减压浓缩，得到的固体用15ml水研磨。过滤收集产物，用少量水洗，真空干燥过夜。得1.09g(94％)标题化合物，为白色固体，mp172.5-176℃。(S)-N-[3-[3-氟-4-[3-巯基-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
1.11g(3.59mmol)前面的化合物的26ml THF溶液用230mg(3.77mmol)甲酰肼处理，然后在70℃温热3.5小时。混合物冷却，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗。固体于60℃真空干燥，得到1.2g固体。将该固体中的100mg(0.27mmol)悬浮于2ml水中，用0.28mg(0.97M，0.27mmol)氢氧化钾水溶液处理，搅拌45分钟。该溶液用0.28mg(1.0N，0.28mmol)盐酸处理，过滤收集沉淀，用少量1N盐酸洗。固体在环境温度下真空干燥。得83mg标题化合物，为白色固体，mp269-271℃。实施例10：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-甲硫基-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
200mg(0.57mmol)实施例9的化合物，121mg(53μl，0.85mmol)碘甲烷的5ml甲醇悬浮液用53mg(0.63mmol)固体碳酸氢钠处理。混合物在环境温度下搅拌23小时，过滤收集沉淀的固体，滤饼用甲醇洗。滤液减压浓缩，得到的胶状物用25g 230-400目硅胶色谱纯化，依次用5％(v/v)甲醇-二氯甲烷和0.5％(v/v)氢氧化铵-二氯甲烷洗脱。得到的白色固体用甲醇重结晶，得到128mg(61％)标题化合物，为白色固体。mp188.5-190.5℃。实施例11：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
将330mg(0.938mmol)实施例9的硫醇加到0.6ml 20％硝酸溶液中，接着在蒸汽浴上温热大约1分钟。此后，再加0.6ml 20％硝酸溶液，在蒸汽浴上温热6-7分钟，此时所有的固体溶入溶液。混合物冷至0℃，用氢氧化铵调pH至9。混合物减压浓缩，得到的棕色胶状油在25g230-400目硅胶上色谱纯化，依次用5％(v/v)甲醇-二氯甲烷和0.5％(v.v)氢氧化铵-二氯甲烷洗脱，得到的固体用乙腈重结晶，得标题化合物，mp204.5-206℃。实施例12：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基-3-羧甲醛)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
2.0g(7.5mmol)实施例9的苯胺衍生物、1.68g(10.5mmol)2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃羧甲醛的55ml冰乙酸溶液加热回流2小时。溶液冷却，在高真空下除去溶剂，残留物用甲苯共沸除去微量乙酸。残留物用300g 230-400目硅胶色谱纯化，先用二氯甲烷洗脱，再用1-3％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得到2.21g标题化合物，为浅黄色无定型固体。高分辨质谱：C17H16FN3O4，计算值：345.1125；实测值：345.1129。实施例13：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-羟甲基-1H-吡咯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
125mg(0.36mmol)前面的化合物的4ml甲醇及2ml二氯甲烷溶液于0℃用7mg(0.18mmol)氢化钠处理。该溶液升温至环境温度反应4小时，然后用30ml二氯甲烷稀释，用水萃取。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的白色固体用乙酸乙酯-甲醇-己烷重结晶。得到106mg(84％)标题化合物，为白色固体。高分辨质谱(EI)：C17H18FN3O4，计算值：347.1281；实测值：347.1274。实施例14：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-羰甲氧基-1H-吡咯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
220mg(0.64mmol)实施例12化合物的10ml 1∶1乙腈-甲醇溶液用164mg(0.64mmol)氰化钠、1.15g(13.2mmol)活性氧化镁和60mg(58μl，1.0mmol)冰乙酸处理。混合物在环境温度下搅拌36小时，然后再加550mg(6.32mmol)活性氧化镁和60mg(58μl，1.0mmol)冰乙酸。溶液再搅拌24小时，用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗。滤液减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水萃取3次。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩，得粉红色固体。该固体用2mm厚的径向色谱板纯化，先用二氯甲烷洗脱，再用1-2％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得170mg(71％)标题化合物，为白色固体。元素分析：C18H18FN3O5，计算值：C57.60、H4.83、N11.20；实测值C57.29、H5.19、N11.07。实施例15：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基-3-羧甲醛)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，甲氧基肟：
150mg(0.43mmol)实施例12化合物的5ml 1∶1甲醇-二氯甲烷的溶液用44mg(0.52mmol)甲氧基胺盐酸盐和36mg(0.26mmol)碳酸钾处理，然后在环境温度搅拌18小时。混合物用二氯甲烷稀释，用水萃取3次。硫酸钠干燥，减压浓缩，得红棕色固体。该固体用2mm厚的径向色谱板纯化，先用二氯甲烷洗脱，再用1-2％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得101mg(63％)标题化合物，为白色固体，该固体为E-和Z-双键立体异构体的混合物。高分辨质谱(EI)：C18H19FN4O4，计算值：374.1390；实测值：374.1390。实施例16：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-(羟基亚氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
150mg(0.43mmol)实施例12醛、36mg(0.26mmol)碳酸钾的10ml1∶1甲醇-二氯甲烷溶液用36mg(0.52mmol)盐酸羟胺处理，然后在环境温度搅拌48小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水萃取3次，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得米色固体。该固体用2mm厚的径向色谱板纯化，用2-4％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得90mg(58％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(DMSO)：δ11.07、10.50、8.24、8.01、7.85、7.70、7.62、7.40、7.30、7.14、6.63、6.48、4.75、4.16、3.77、3.42、1.83。实施例17：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：(S)-N-[[3-[4-叠氮基-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
往实施例9的4.0g(14.96mmol)(S)-N-[3-[3-氟-4-氨基苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的40ml 6N盐酸溶液于0℃分次加入4.12g(59.84mmol)亚硝酸钠，然后在0℃搅拌2小时。该混合物分次用1.94g(29.92mmol)叠氮化钠、24.52g(0.30mmol)乙酸钠的50ml水溶液处理。加完后，溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩，得4.1g(93％)标题化合物，为浅黄色固体，纯度足以用于后面的反应。1HNMR(CDCl3)：δ8.22、7.59、7.33、4.72、4.10、3.72、3.40、1.90。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
500mg(1.7mmol)前面的叠氮化合物的25ml苯溶液用347mg(5.1mmol)3-丁炔-2-酮处理，然后加热回流18小时。混合物冷却，过滤反应混合物得到407mg(66％)标题化合物。高分辨质谱(EI)：C16H16FN5O4，计算值：361.1186；实测值：361.1183。实施例18：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(1-羟乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
150mg(0.40mmol)实施例17的化合物的10ml 1∶1 THF-甲醇溶液用15mg(0.4mmol)硼氢化钠处理，然后在环境温度下搅拌18小时。混合物减压浓缩，残留物溶于1∶1甲醇-二氯甲烷溶液，过滤。滤液减压浓缩，残留物用2mm厚的径向色谱板纯化。得120mg(80％)标题化合物，为白色固体。质谱(EI)：m/z 363、291、276、232、217、207、191、179、163、148、135、123、85、56。实施例19：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(1-羟基亚氨基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
150mg(0.40mmol)实施例17化合物的10ml 1∶1 THF-甲醇溶液用66mg(0.96mmol)盐酸羟胺和66mg(0.48mmol)碳酸钾处理，然后在环境温度下搅拌8小时，加热回流2小时。混合物减压浓缩，残留物用2mm厚的径向色谱板纯化，用5％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得30mg(20％)标题化合物，为白色固体，质谱(EI)：m/z 376、332、318、287、274、245、220、202、187、175、163、149、139、82、56。实施例20：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-羰甲氧基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
1.0g(3.4mmol)实施例17叠氮化合物的50ml苯溶液用573mg(6.8mmol)丙酸甲酯处理，然后加热回流24小时。混合物冷却，过滤从反应混合物中分离产物。得880mg标题化合物，为白色固体。高分辨质谱(EI)：C16H16FN5O5，计算值：377.1135；实测值：377.1131、实施例21：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基-4-羧甲醛)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
1.70g(5.8mmol)实施例17叠氮化物的50ml苯溶液用4.46g(34.8mmol)1，1-二乙氧基-2-丙炔处理，加热回流18小时。该溶液用1.0g(7.80mmol)1，1-二乙氧基-2-丙炔处理，再加热回流3小时。溶液冷却，减压浓缩，得到的油状物用200g 230-400目的硅胶色谱纯化，用2-3％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱，得2.0g(80％)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(二乙氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-(二乙氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，为不可分离的异构体混合物。410mg(0.973mmol)该产物溶于10ml THF，用1ml 1N盐酸处理，环境温度下搅拌48小时，加热回流1小时。该混合物溶于乙酸乙酯，用水萃取。硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的油状物用2mm厚的径向色谱板纯化，用7％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。从色谱得到的低极性馏份[110mg(330％]证明为标题化合物，为白色固体。1HNMR)CDCl3：δ8.60、7.99、7.85、7.36、6.10、4.86、4.12、3.89、3.72、2.04。实施例22：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-羟甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：3-吡唑甲酸甲酯盐酸盐：
向10ml甲醇中于0℃滴加1ml乙酰氯，然后加2.0g(17.84mmol)4-吡唑甲酸，加热回流18小时。溶液冷却，减压浓缩，得2.6g(90％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(CD3OD)：δ8.25，3.86。4-(4-羰甲氧基-1H-吡唑-1-基)-3-氟-1-硝基苯：
2.9g(17.84mmol)前面的化合物和4.93g(35.68mmol)碳酸钾的85mlDMSO溶液用2.83g(17.84mmol)3，4-二氟硝基苯处理。溶液升温至90℃反应16小时后冷却，用氯仿稀释，用水萃取5次。硫酸钠干燥，减压浓缩，得4.17g(88％)标题化合物，为米色固体。1HNMR(CDCl3)：δ8.65、8.28、8.20、3.91。4-(4-羰甲氧基-1H-吡唑-1-基)-3-氟-1-(苯基甲氧羰基氨基)苯：
4.17g(15.7mmol)前面的化合物的200ml THF溶液用1g W-2Raney镍处理，然后在Parr振荡器上在45磅/英寸2氢气压下氢化18小时。混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到的米色固体溶于30ml THF和5ml丙醇，用34ml饱和碳酸氢钠溶液处理，然后冷至0℃，加3.21g(2.69ml，18.8mmol)氯代甲酸苄酯。溶液在0℃搅拌1小时，升温至环境温度反应18小时。混合物减压浓缩，水层用乙酸乙酯萃取3次。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩，得3.1g(53％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)：δ8.41、8.10、7.79、7.64、7.40、7.10、6.88、5.23、3.88。4-(4-羟甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟-1-(苯基甲氧羰基氨基)苯：
3.0g(8.13mmol)前面的化合物的20ml无水THF溶液用1.42g(65.04mmol)硼氢化锂处理，然后于环境温度搅拌18小时。该溶液用5ml饱和碳酸氢钠溶液处理，然后减压浓缩。混合物用乙酸乙酯稀释，用水萃取。硫酸钠干燥，减压浓缩得到的残留物用150g 230-400目硅胶色谱纯化，用2％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱.得1.63g(59％)标题化合物，为白色固体。高分辨质谱(EI)：C18H16FN3O3，计算值：341.1176；实测值：341.1180。4-(4-[(四氢吡喃-2-基)氧甲基]-1H-吡唑-1-基)-3-氟-1-(苯基甲氧羰基氨基)苯：
1.63g(4.77mmol)前面的化合物的30ml二氯甲烷溶液用400mg(4.75mmol)二氢吡喃和10mg对甲苯磺酸处理。该溶液在环境温度搅拌18小时，用30ml饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用水(30ml)萃取。硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的固体用85g 230-400目硅胶色谱纯化，用20％(v/v)乙酸乙酯-己烷洗脱。得2.0g(99％)标题化合物，为白色固体。高分辨质谱(EI)：C23H24FN3O4，计算值：425.1751；实施值：425.1747。(R)-[3-[3-氟-4-(4-[(四氢吡喃-2-基)氧甲基]-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇：
1.43g(3.36mmol)前面的化合物的10ml THF溶液于-78℃用3.7ml(1.0M，3.7mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液处理，然后在-78℃搅拌30分钟。该溶液然后用533mg(0.52ml，3.7mmol)(R)-(-)缩水甘油丁酸酯处理，-78℃搅拌30分钟，升温至0℃反应30分钟，然后逐渐升温至环境温度反应18小时。该溶液用1ml饱和氯化铵溶液处理，用乙酸乙酯稀释。混合物用水萃取，用硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用70g 230-400目硅胶色谱纯化，用2％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得910mg(70％)标题化合物、为白色固体。高分辨质谱(EI)：C19H22FN3O5，计算值：391.1543；实测值：391.1542。(R)-[3-[3-氟-4-(4-[(四氢吡喃-2-基)氧甲基]-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲磺酰氧基甲烷：
0.820g(2.1mmol)前面的化合物及318mg(3.15mmol)三乙胺的25ml二氯甲烷溶液于0℃用360mg(2.62mmol)甲磺酰氯处理。该溶液于0℃搅拌1小时。溶液用二氯甲烷稀释，用水萃取。硫酸钠干燥，减压浓缩，得986mg(99％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.95、7.92、7.74、7.25、4.97、4.75、4.50、4.20、4.01、3.93、3.59、3.12、1.85、1.74、1.56。(R)-[3-[3-氟-4-(4-[(四氢吡喃-2-基)氧甲基]-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮：
986mg(2.1mmol)前面的化合物及683mg(10.5mmol)叠氮化钠的20ml DMF溶液在60℃加热18小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水萃取。硫酸钠干燥，减压浓缩，得874mg(99％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.98、7.87、7.74、7.23、4.82、4.72、4.50、4.11、3.90、3.73、3.61、3.55、1.81、1.73、1.58。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-[(四氢吡喃-2-基)氧甲基]-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
874mg(2.1mmol)前面的化合物的15ml乙酸乙酯溶液用200mg 10％钯碳处理，然后在1大气压下氢化1.5小时。溶液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到的棕色固体溶于3ml吡啶，用428mg(4.2mmol)乙酸酐处理，环境温度搅拌18小时。溶液用乙酸乙酯稀释，用水萃取。硫酸钠干燥，得到的固体用50g 230-400目硅胶色谱纯化，用1-2％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得626mg(69％)标题化合物，为白色固体。高分辨质谱(EI)：C21H25FN4O5，计算值：4321.1809；实测值：432.1811。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-羟甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
300mg(0.693mmol)前面化合物的15ml甲醇溶液用40mg对甲苯磺酸处理，然后在环境温度搅拌18小时。混合物减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液萃取、用水萃取。硫酸钠干燥，减压浓缩，得到140mg(58％)标题化合物，为白色固体。高分辨质谱(EI)：C16H17FN4O4，计算值：349.1312；实测值：349.1321。实施例23：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(2-羰乙氧基乙烯基)-1H-吡咯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
805mg(3.19mmol(乙氧羰基甲基磷酸二异丙基酯的7ml THF溶液于0℃用31.9ml(1.0M.3.19mmol)叔丁醇钾的THF溶液处理，升温至环境温度1小时。溶液冷至-78℃，用套管加500mg(1.45mmol)实施例12化合物的4ml THF溶液。该溶液在-78℃搅拌30分钟，升温至环境温度反应2小时。往溶液中加1ml饱和氯化铵溶液淬火，用乙酸乙酯稀释，用水萃取。硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的黄色固体用100g 230-400目硅胶色谱纯化，用1-2％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得497mg(83％)标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.65、7.37、7.27、7.20、6.97、6.56、6.17、6.02、4.82、4.24、4.08、3.83、3.70、2.04、1.33。实施例24：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(2-羰乙氧基乙基)-1H-吡咯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
150mg(0.36mmol)实施例23化合物和54mg(0.54mmol)氯化亚铜的15ml 1∶1甲醇-THF溶液于0℃用136mg(3.6mmol)硼氢化钠处理。该溶液于0℃搅拌30分钟，再升温至环境温度反应1小时。溶液用2ml饱和氯化铵溶液处理，用硅藻土过滤。滤液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯稀释，用水萃取3次。硫酸钠干燥，减压浓缩，得150mg(99％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.60、7.34、7.33、6.91、6.81、6.21、5.97、4.81、4.15、4.08、3.82、3.72、3.65、2.87、2.62、2.04、1.26。实施例25：(S)-N-[[3-[3-氟-4-{3-(3-羟基丙基)-1H-吡咯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
275mg(0.66mmol)实施例24的15ml THF溶液用287mg(13.2mmol)硼氢化锂处理，然后在环境温度反应18小时。溶液用1ml饱和氯化铵溶液处理，乙酸乙酯稀释，水萃取3次。硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的油状物用20g 230-400目硅胶色谱纯化，用2-4％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱。得96mg(39％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.74、7.66、7.38、7.27、7.18、6.95、6.61、5.98、4.82、4.37、4.27、4.09、3.83、3.68、2.88、2.82、2.62、2.04、1.79。实施例26：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(3-甲磺酰氨基丙基)-1H-吡咯-1-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
100mg(0.266mmol)实施例25化合物(用前于60℃，0.1mmHg压力下预干燥18小时)、88mg(120μl、0.88mmol)三乙胺的2ml二氯甲烷的溶液于0℃用85mg(58μl，0.73mmol)甲磺酰氯处理，然后0℃搅拌30分钟。溶液用二氯甲烷稀释，用水萃取(2次)，用饱和碳酸氢钠溶液萃取。硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的固体溶于2ml DMF，于0℃经套管加38mg(0.40mmol)甲磺酰胺的2ml DMF溶液，该DMF溶液预先已用10mg(17mg 66％的油悬浮液，0.43mmol)氢化钠处理。该溶液于60℃温热18小时。溶液冷却，减压除去DMF，残留物溶入乙酸乙酯，用水萃取2次。硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的固体用2mm厚的径向色谱板纯化，用1-4％(v/v)的甲醇-二氯甲烷洗脱。得到31mg(26％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.61、7.56、7.35、7.23、6.92、6.81、6.19、6.06、4.81、4.29、4.07、3.82、3.67、3.22、2.95、2.62、2.0。
路线I
Figure A9619174000471
路线II
路线III
路线IV
Figure A9619174000482
路线V
路线VI
Figure A9619174000501
路线VII
Figure A9619174000511
路线VII

Claims (10)

1.通式I结构的化合物或它们的药物上可以接受的盐，其中：
Figure A9619174000021
Q为杂芳5员环，该5员环通过结构i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii或ix的氮与通式I的芳香环结合：
Figure A9619174000022
或Q为苯并成环的杂芳5员环，该5员环在结构x、xi、xii、xiii、xiv、xv、xvi、xvii或xviii的氮上与通式I的芳香环结合：R1独立为H、OCH3、F或Cl；R2为(a)氢
(b)随意单取代或多取代的C1-8烷基，取代基选自F、Cl、羟基、C1-8烷氧基、C1-8酰氧基；
(c)C3-6环烷基；
(d)氨基；
(e)C1-8烷氨基；
(f)C1-8二烷氨基；
(g)C1-8烷氧基；R3独立选自
(a)H，
(b)F，Cl，Br，
(c)OR4，
(d)SR4，
(e)S(O)nR4(n为1或2)，
(f)CN，
(g)O2CR4，
(h)NHCOR4，
(i)NHCO2R4，
(j)NHSO2R4，
(k)CO2R4，
(l)CON(R4)2，
(m)COR4，
(n)C1-8直链或支链烷基或C3-8环烷基，它们随意被(a)至(m)中的1个或多个取代基取代，
(o)被前述(a)至(n)项下的1个或多个取代基随意取代的苯基；R4为
(a)H，
(b)C1-6直链或支链烷基或C3-8环烷基，它们随意被下述基团单取代的或多取代：氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、C1-4酰基、C1-4酰氧基、或O2CCH2N(CH3)2或
(c)随意单取代或多取代的苯基，取代基选自氟、氯、C1-4直链或支链烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或O2CCH2N(CH3)2。
2.权利要求1的化合物，其中Q为i、ii、iii或v。
3.权利要求1的化合物，其中Q为x。
4.权利要求1的化合物，其中R1独立为H或F。
5.权利要求4的化合物，其中至少1个R1为F。
6.权利要求1的化合物，其中R2为甲基、二氯甲基、甲氧基或H。
7.权利要求1的化合物，其中R3为H，C1-8烷基羟基、C1-8烷基或C1-4烷氧羰基。
8.权利要求1的化合物，为
a)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
b)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
c)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
d)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2，2-二氯乙酰胺；
e)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基-3-甲酰甲醛)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，甲氧基肟；
f)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-(羟基亚氨基甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
g)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基-4-甲酰甲醛)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
h)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(1-羟基亚氨基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；或
i)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(1-甲氧基亚氨基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
9.使用前述权利要求1的通式I的化合物制备治疗细菌感染病人的药物，包括给病人服用抗菌有效量的通式I的化合物。
10.权利要求9的用途，其中抗菌有效量为从大约0.1mg/kg体重/每日至大约100mg/kg体重/每日。
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