JP3176626B2 - 抗菌剤として有用な置換アリール−およびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類 - Google Patents

抗菌剤として有用な置換アリール−およびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類

Info

Publication number
JP3176626B2
JP3176626B2 JP50840593A JP50840593A JP3176626B2 JP 3176626 B2 JP3176626 B2 JP 3176626B2 JP 50840593 A JP50840593 A JP 50840593A JP 50840593 A JP50840593 A JP 50840593A JP 3176626 B2 JP3176626 B2 JP 3176626B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxazolidinone
acetamidomethyl
alkyl
substituted
difluorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP50840593A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH07500603A (ja
Inventor
バーバカイン，マイケル・ロバート
ブリックナー，スティーブン・ヨセフ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co filed Critical Pharmacia and Upjohn Co
Publication of JPH07500603A publication Critical patent/JPH07500603A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3176626B2 publication Critical patent/JP3176626B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、抗菌剤として有用な新規置換アリール−お
よびヘテロアリール−フェニルオキサゾリジノン類に関
する。
発明の背景 オキサゾリジノン類は、経口的に活性のある合成抗菌
剤の１つの族であり、種々のオキサゾリジノン誘導体を
開示した当該分野における多くの文献が存在する。例え
ば、フェニル環上に１または２カ所の置換を有する３−
フェニル−２−オキサゾリジノン化合物に関して多くの
文献がある。フェニル環上の１カ所の置換を開示した文
献は、米国特許第4,948,801号；第4,461,773号；第4,34
0,606号;4476,136号;4,250,318号;4,128,654号および再
発行特許29,607を包含する。さらに３−［（一置換）フ
ェニル］−２−オキサゾリジノン類に関する文献が欧州
特許公開第０ 312 000号、グレゴリー（Gregory）
ら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）第32巻:1673頁（1989年）、グレゴリー
ら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー第
33巻:2569頁（1990年）およびワン（Wang）ら，テトラ
ヘドロン（Tetrahedron）第45巻:1323頁（1989年）にお
いて見られる。このタイプの化合物は抗菌剤DuP721をも
包含する。
３−［（二置換または縮合環置換）フェニル］−２−
オキサゾリジノン類が米国特許第4,977,173号、第4,92
1,869号および4,801,600号；欧州特許公開第０ 316 5
94号、第０ 184 170号および第０ 127 902号；なら
びにPCT出願PCT/US89/03548およびPCT/US90/06220に報
告されている。
本発明者らは、抗菌剤として有用な３−［（二および
三置換）フェニル］−２−オキサゾリジノン類を見いだ
した。本発明化合物は、３−フェニル環のｐ−位にアリ
ールまたはヘテロアリール基、そして該フェニル環のｍ
−位に電子吸引効果を有する基によるさらなる置換を有
するオキサゾリジノン類によって特徴づけられる。グレ
ゴリーら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー第33巻:2569頁（1990年）による初期の研究によ
り、フェニル環のｐ−位のかかる置換基を有する化合物
はあまり有効でない抗菌剤であることが示されていた
が、本発明化合物は、驚くべきことに、抗菌剤として有
効である。
３−フェニル−２−オキサゾリジノン類およびその誘
導体の合成は、当該分野においてよく知られている。し
かしながら、その置換基の性質により、本発明の置換フ
ェニルの合成は困難である。したがって、本発明者ら
は、本発明化合物の合成法も開示する。
情報開示の陳述 以下の文献には、フェニル環上の１カ所の置換を有す
る３−フェニル−２−オキサゾリジノン類が開示されて
いる。
米国特許第4,948,801号には、抗菌活性を有する３−
［（アリールおよびヘテロアリール）フェニル］−２−
オキサゾリジノン類が開示されている。
米国特許第4,976,136号には、抗菌活性を有する３−
［（ｐ−アリールアルキル，アリールアルケニルおよび
アリールアセチレニック置換）フェニル］−５−（アミ
ノメチル）−２−オキサゾリジノン類が開示されてい
る。
米国特許第4,461,773号には、抗菌活性を有する置換
３−フェニル−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキサ
ゾリジノン類が開示されている。
米国特許第4,340,606号には、哺乳動物において抗菌
活性のある置換３−［（ｐ−アルキルスルホニル）フェ
ニル］−５−（ヒドロキシメチル）−または（アシルオ
キシメチル）−２−オキサゾリジノン類が開示されてい
る。
米国特許第4,250,318号には、抗鬱病に有用性のある
置換３−フェニル−５−（ヒドロキシメチル）−２−オ
キサゾリジノン類が開示されている。
米国特許第4,128,654号には、植物病のカビおよび細
菌を抑制するのに有用な置換３−フェニル−５−（ハロ
メチル）−２−オキサゾリジノン類が開示されている。
米国再発行特許第29,607号には、抗鬱病および鎮静に
有用性のある置換３−フェニル−５−（ヒドロキシメチ
ル）−２−オキサゾリジノン類が開示されている。
ベルギー国特許第892,270号には、上記米国特許第4,4
76,136号に対応する３−［（アリールアルキル，アリー
ルアルケニルまたはアリールアセチリック置換）フェニ
ル］−５−（アミノメチル）−２−オキサゾリジノン類
が開示されている。
欧州特許公開第０ 352 781号には、上記米国特許第
4,948,801号に対応するアリールおよびヘテロアリール
置換３−フェニル−２−オキサゾリジノン類が開示され
ている。
欧州特許公開第０ 312 000号には、フェニルメチル
およびピリジニルメチル置換３−フェニル−２−オキサ
ゾリジノン類ケミカル・アブストラクツ89−116142/16
に報告されているのと同じ）が開示されている。
ダブリュウ・エイ・グレゴリー（W.A.Gregory）ら，
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー第33
巻:2569頁（1990年）およびジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー第32巻:1673頁（1989年）；シー
・ジェイ・ワン（C.J.Wang）ら，テトラヘドロン第45
巻:1323頁（1989年）；ならびにエイ・エム・スリー
（A.M.Slee）ら，アンチマイクロバイアル・エイジェン
ツ・アンド・ケモセラピー1971（Antimicrobial Agents
and Chemotherapy 1971）（1978年）は、３−［ｐ−置
換）フェニル］−２−オキサゾリジノン類を開示してい
るさらなる最近の文献である。
上記文献は、本発明の３−［（二または三置換）フェ
ニル］−２−オキサゾリジノン類を開示していない。
以下の文献には、３−［（二置換）フェニル］−また
は３−［（縮合環置換）フェニル］−２−オキサゾリジ
ノン類が開示されている。
米国特許第4,977,173号には、フェニル環のｐ−位に
ラクタムを、そしてｍ−位にフッ素を有する３−フェニ
ル−２−オキサゾリジノン類（式XIII）が開示されてい
る。しかしながら、本発明の３−［（二または三置換）
フェニル］−２−オキサゾリジノン類は、そのｐ−位に
芳香族環を有している。
米国特許第4,921,869号および第4,801,600号には、
６′−インドリニル−またはアルカノンオキサゾリジノ
ン類（インドリニル窒素がオキサゾリジノン窒素に対し
てメタ位）が開示されている。
米国特許第4,705,799号には、抗菌活性を有する、ス
ルフィド、スルホキシド、スルホンおよびスルホンアミ
ドを含む置換アミノメチルオキソオキサゾリジニルベン
ゼン誘導体が開示されている。しかしながら、本発明化
合物は、アリールまたはヘテロアリールをフェニル環の
ｐ−位に有している。
欧州特許公開第０ 316 594号には、上記米国特許第
4,977,173号に対応する置換３−（スチリル）−２−オ
キサゾリジノン類が開示されている。
欧州特許公開第０ 184 170号および第０ 127 902
号は、上記米国特許第4,705,799号に対応している。
PCT/US89/03548号およびPCT/US90/06220号には、抗菌
剤として有用な３−［（縮合環置換）フェニル］−２−
オキサゾリジノン類が開示されている。
上記文献は、本発明の３−［（二または三置換）フェ
ニル］−２−オキサゾリジノン類を開示していない。
発明の概要 式（XII）： ［式中、 （Ｉ）R1は、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）−Ｆ、 （ｃ）−Cl、 （ｄ）−CF3、および （ｅ）−OCH3 からなる群より選択され； （II）R3は、以下の（ａ）〜（ff）からなる群より選択
され： （ａ）フェニル、 （ｂ）ピリジル、 （ｃ）ピラジニル、（ｄ）ピリダジニル、（ｅ）ピリミ
ジニル、 （ｆ）1,2,3−、（ｇ）1,2,4−、（ｈ）1,2,5−トリア
ジニル、 （ｉ）キノリニル、（ｊ）イソキノリニル、 （ｋ）キノキサリニル、（ｌ）キナゾリニル、（ｍ）フ
タラジニル、 （ｎ）シノリニル、 （ｏ）ナフチリジニル、 （ｐ）所望によりR5-1で置換されていてもよい窒素を有
するインドリル、ここにR5-1は、 −Ｈ、 所望により１個またはそれ以上のハロゲンで置換されて
いてもよいC1〜C4アルキル C3〜C6シクロアルキル、または −Ｃ（Ｏ）R5-2であり、ここにR5-2は、 −Ｈ、 所望により１個またはそれ以上のハロゲンで置換されて
いてもよいC1〜C4アルキル、または 所望により１個またはそれ以上のハロゲンで置換されて
いてもよいフェニル、 （ｑ）R5-1で置換された飽和窒素を有するピロロピリジ
ニル、ここにR5-1は、前記定義に同じ、（ｒ）フラノピ
リジニル、（ｓ）チエノピリジニル、 （ｔ）ベンゾチアゾリル、（ｕ）ベンゾオキサゾリル、 （ｖ）R5-1で置換された飽和窒素を有するイミダゾリ
ル、ここにR5-1は前記定義に同じ、 （ｗ）R5-1で置換された飽和窒素を有するピラゾリル、
ここにR5-1は前記定義に同じ、 （ｘ）チアゾリル、（ｙ）イソチアゾリル、 （ｚ）オキサゾリル、（aa）イソオキサゾリル、 （bb）R5-1で置換された飽和窒素を有するピロイル、こ
こにR5-1は前記定義に同じ、 （cc）フラニル、（dd）チオフェニル、ここに、置換基
（ａ）〜（dd）は所望によりＸおよびＹで置換されてい
てもよく、 （ee）R5-1で置換された飽和窒素を有する1,2,3−トリ
アゾリル、 （ff）R5-1で置換された飽和窒素を有する1,2,4−トリ
アゾリル、ここにR5-1は前記定義に同じ、ここに、置換
基（ee）および（ff）は所望によりＸで置換されていて
もよい； （III）Ｙは独立して、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）−Ｆ、（ｃ）−Cl、（ｄ）−Br、（ｅ）−Ｉ、 （ｆ）−R3-1、（ｇ）−OR3-1、ここにR3-1はＨあるい
はC1〜C4アルキル、または （ｈ）−NO2; （IV）Ｘは独立して、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）C1〜C8アルキル［所望により、１個またはそれ以
上の ハロゲン、 −OH、 アルファ位以外の＝Ｏ C1〜C8アルキル、 −Ｓ（Ｏ）nR3-2（R3-2はC1〜C4アルキルあるいはC3〜C
8シクロアルキル）または −NR3-3R3-4（R3-3およびR3-4は、独立して−Ｈ、C1〜C
8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、−（CH2）tCHO
R3-5、（CH2）tNR3-6R3-7であるか、または一緒になっ
て−（CH2）Ｏ（CH2）−、−（CH2）tCH（CO）R3-8ある
いは−（CH2）Ｎ（R3-8）（CH2）２−となり、 ここにR3-5は−ＨあるいはC1〜C4アルキル、 R3-6およびR3-7は独立して−Ｈ、C1〜C4アルキルである
か、または一緒になって−（CH2）ｒ−となる） で置換されていてもよい］ （ｃ）C2〜C5アルケニル、 （ｄ）C3〜C8シクロアルキル、 （ｅ）−OR3-3、ここにR3-3は前記定義に同じ、 （ｆ）−CN、 （ｇ）−Ｓ−（Ｏ）ｎ−R3-8、ここにR3-8は、 C1〜C4アルキル［所望により、 １個またはそれ以上のハロゲン、 −OH、 −CN、 −NR3-3R3-4（ここにR3-3およびR3-4は前記定義に同
じ） −CO2R3-5（ここにR3-5は前記定義に同じ）で置換され
ていてもよい］ C2〜C4アルケニル、 −NR3-9R3-10（R3-9は−Ｈ、C1〜C4アルキルまたはC3〜
C8シクロアルキルであって、R3-10は−Ｈ、C1〜C4アル
キル、C1〜C4アルケニル、C3〜C4シクロアルキル、−OR
3-5または−NR3-6R3-7、ここにR3-5、R3-6およびR3-7は
前記定義に同じ）、 −N3、 −NHC（Ｏ）R3-11、ここにR3-11は所望により１個また
はそれ以上のハロゲンで置換されていてもよいC1〜C4ア
ルキル、 （ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）pR3-14R3-15、ここ
にR3-14およびR3-15は独立してC1〜C2アルキルであるか
または一緒になって−（CH2）ｑ−となり、 （ｉ）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−R3-11（R3-11は前記定義に同
じ）、 （ｊ）テトラゾリル、 （ｋ）−NR3-3R3-4（R3-3およびR3-4は前記定義に同
じ）、 （ｌ）−Ｎ（R3-3）COR3-11（R3-3およびR3-11は前記定
義に同じ）、 （ｍ）−Ｎ（R3-3）Ｓ（Ｏ）nR3-11（R3-3およびR3-11
は前記定義に同じ）、 （ｎ）−CONR3-3R3-4（R3-3およびR3-4は前記定義に同
じ）、 （ｏ）−Ｃ（Ｏ）R3-16、ここにR3-16は、 −Ｈ、 C1〜C8アルキル（所望により１個またはそれ以上のハロ
ゲンで置換されていてもよい） C1〜C4アルキル（所望により、 −OR3-5、 −OC（Ｏ）R3-5、 −NR3-3R3-4, −Ｓ（Ｏ）R3-17で置換されていてもよい）、 C3〜C8シクロアルキル、または C2〜C5アルケニル（所望により−CHOまたは−CO2R3-5で
置換されていてもよく、ここにR3-3、R3-4およびR3-5は
前記定義に同じであって、R3-17はC1〜C4アルキルまた
はC3〜C8シクロアルキル） （ｐ）−Ｃ（＝NR3-18）R3-16、ここにR3-16は前記定義
に同じであって、R3-18は−NR3-3R3-4、−OR3-3、また
は−NHC（Ｏ）R3-3（R3-3およびR3-4は前記定義に同
じ）、 （ｑ）−CR3-16（OR3-19）OR3-20、ここにR3-16は前記
定義に同じであって、R3-19およびR3-20は独立してC1〜
C4アルキルであるかまたは一緒になって−（CH2）ｍ−
となり、 ここにR3-3、R3-4、R3-5、R3-9およびR3-16は前記定義
に同じであって、R3-21はR3-4または−NR3-4R3-5（R3-4
およびR3-5は前記定義に同じ）； ｍは２または3; ｎは０、１または2; ｐは０または1; ｑは３、４または5; ｔは１、２または3; （Ｖ）R4は以下の（ａ）〜（ｐ）からなる群より選択さ
れ： （ａ）−H,、 （ｂ）C1〜C12アルキル（所望により１〜３個のClで置
換されていてもよい）、 （ｃ）C3〜C12シクロアルキル、 （ｄ）C5〜C12アルケニル（１個の二重結合を有す
る）、 （ｅ）フェニル（所望により１〜３個の−OH、−OCH3、
−OC2H5、−NO2、−Ｆ、−Cl、Br、−COOHおよび−SO
3H、−Ｎ（R4-1）（R4-2）（R4-1およびR4-2は別個に−
H,およびC1〜C5アルキル）で置換されていてもよい）、 （ｆ）フラニル、 （ｇ）テトラヒドロフラニル、 （ｈ）２−チオフェン、 （ｉ）ピロリジニル、 （ｊ）ピリジニル、 （ｋ）−Ｏ−R4-3（R4-3はC1〜C4アルキル）、 （ｌ）−NH2、 （ｍ）−NHR4-4（R4-4はC1〜C3アルキルまたは−φ）、 （ｎ）−NR4-4R4-5（R4-4は前記定義に同じであって、R
4-5はC1〜C3アルキルであるかまたは結合窒素原子と一
緒になって−Ｏ−を含む飽和モノ−窒素C5〜C7複素環
（モルホリン）を形成する）、 （ｏ）−CH2−OH、 （ｐ）−CH2−OR4-6（R4-6はC1〜C4アルキルまたは−CO
−R4-7、ここにR4-7はC1〜C4アルキルまたは−φ） からなる群より選択される］ で示される置換アリール−およびヘテロアリール−フェ
ニルオキサゾリジノン類およびその医薬上許容される塩
を開示する。
より詳細には、本発明は、R3が所望により−Ｈ、C1〜
C4アルキルまたは−NR3-3R3-4で置換されていてもよい
ピリジルまたはフェニル環である式（XII）で示される
化合物を開示する。
最も詳細には、化合物（±）−５−（アセトアミドメ
チル）−３−［４−（３−ピリジル）−3,5−ジフルオ
ロフェニル］−２−オキサゾリジノンおよび（±）−５
−（アセトアミドメチル）−３−［４−（４−ピリジ
ル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキサゾリジ
ノンを開示する。
本発明のもう１つの態様は、 （ａ）置換アニリンをスタベース（stabase）誘導体に
変換し、 （ｂ）スタベース誘導体を処理してアリール−またはヘ
テロアリール−置換アニリンを得、 （ｃ）アリール−またはヘテロアリール−置換アニリン
をアリール−またはヘテロアリール−置換フェニルオキ
サゾリジノンに変換することからなる、式（XII）で示
される化合物の製造法を開示する。
より詳細には、本発明のこの態様は、段階（ｂ）が、
スタベース誘導体を適当なアルキル−またはアリールリ
チウムで処理してリシア化誘導体を得、適当な親電子金
属種で金属交換反応させ、適当な触媒の存在下で適当な
アリール−またはハロゲン化ヘテロアリールあるいはス
ルホン酸前駆体を付加させ、水性無機酸でスタベース保
護基を除去することからなる式（XII）の化合物の製造
法を開示する。
最も詳細には、本発明のこの態様は、テトラヒドロフ
ラン中のｎ−ブチルリチウムでスタベース誘導体を脱プ
ロトン化してリシア化誘導体を得、酸化亜鉛とともに金
属交換反応を行い、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）−パラジウム触媒の存在下でアリール−またはヘテ
ロアリール−の臭化物、、ヨウ化物、トリフレートある
いはフルオロスルホネートを付加させ、塩酸水溶液で脱
保護するすることからなる一連のワン−ポット反応で段
階（ｂ）を行う式（XII）の化合物の製造法を開示す
る。
本発明のさらにもう１つの態様は、カルボベンジルオ
キシアリル化合物を過剰のピリジンおよびヨウ素（該過
剰とは２〜20モル当量の範囲）の存在下で反応させるこ
とからなるヨウ化オキサゾリジノンの製造法を開示す
る。
より詳細には、本発明のこの態様は、カルボベンジル
オキシアリル化合物を過剰のピリジンおよびヨウ素（該
過剰とは５〜15モル当量）の存在下で反応させることか
らなるヨウ化オキサゾリジノンの製造法を開示する。
最も詳細には、本発明のこの態様は、カルボベンジル
オキシアリル化合物を過剰のピリジンおよびヨウ素（該
過剰とは８〜10モル当量）の存在下で反応させることか
らなるヨウ化オキサゾリジノンの製造法を開示する。
発明の詳細な説明 R1が−Ｈまたは−Ｆであるのが好ましい。R1が−Ｆで
あるのが最も好ましい。R3がフェニルまたはピリジルで
あるのが好ましい。R3が３−ピリジルまたは４−ピリジ
ルであるのが最も好ましい。
Ｘが−Ｈ、C1〜C4アルキルまたは−NR3-3R3-4である
のが好ましい。Ｘが−Ｈであるのが最も好ましい。
Ｙが−ＨまたはC1〜C4アルキルであるのが好ましい。
Ｙが−Ｈであるのが最も好ましい。
R4が、所望によりC1〜C4アルキル（所望により１〜３
個のハロゲン、C3〜C5シクロアルキル、−NR3-3R3-4お
よび−OR3-3で置換されていてもよい）で置換されてい
てもよいアシル基であるのが好ましい。R4が−CH3であ
るのが最も好ましい。
R5がC1〜C4アルキルであるのが好ましい。
R3（Ｉ〜XII）からなるアリールおよびヘテロアリー
ル基をチャートＣに示す。構造式（ｏ）（ナフチリジニ
ル）、（ｑ）（ピロロピリジニル）、（ｒ）（フラノリ
ジニル、および（ｓ）（チエノピリジニル）は、Ｚと略
された窒素含有ヘテロアリールを示す（Ｚは、１個の窒
素および３個の炭素を有する不飽和４原子リンカーであ
る）。このように、ヘテロアールに対する４つの可能な
位置関係は、構造式（ｏ）、（ｑ）、（ｒ）および
（ｓ）に含まれる。
本発明のアリール−およびヘテロアリール−置換フェ
ニルオキサゾリジノン類（XII）は、グラム陽性菌およ
び嫌気性菌の感染により引き起こされる哺乳動物の感染
症の治療における抗菌剤として有用である。ヒトおよび
ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ等のごとき温血
哺乳動物を、本発明のアリール−およびヘテロアリール
−置換フェニルオキサゾリジノン類（XII）で治療する
のが好ましい。
本発明のアリール−およびヘテロアリール−置換フェ
ニルオキサゾリジノン類（XII）はまた、１種またはそ
れ以上のミコバクテリウム（Mycobacterium）スピーシ
ズに感染した患者の治療に有用である。本発明のアリー
ル−およびヘテロアリール−置換フェニルオキサゾリジ
ノン類（XII）が、エム・ツベルクローシス（M.tubercu
losis）およびエム・アビウム（M.avium）に感染した患
者の治療に有用であることは興味深い。
本発明のアリール−およびヘテロアリール−置換フェ
ニルオキサゾリジノン類（XII）を、前記の既知フェニ
ルオキサゾリジノン類と同様の方法および投薬形態で投
与することができる。例えば、非経口的（静脈注射、筋
肉注射、皮下注射）または経口的に投与することができ
る。１日の用量は約３ないし約30mg/kgである。好まし
くは、この用量を分けて、１日２〜４回投与する。好ま
しい非経口または経口投与についての個々の投薬形態の
みならず好ましい投与経路は、感染の性質および患者の
状態を含めた個々の事情による。非経口的（溶液、油中
懸濁液）および経口的（錠剤、カプセル、シロップ、懸
濁液等）投与に適する通常の医薬の投与形態は、当業者
に知られており、アリール−およびヘテロアリール−置
換フェニルオキサゾリジノン類（XII）に関する投薬形
態については通常でないところはない。投与すべきアリ
ール−およびヘテロアリール−置換フェニルオキサゾリ
ジノン類（XII）の正確な用量、投与頻度、投与経路お
よび投薬形態は、感染症の治療を行う医師によく知られ
ているように、患者の年令、体重、性別、一般的症状、
感染の性質（個々の微生物、その毒性、感染の程度）、
患者に対する他の薬剤の問題等を含めた当業者に知られ
た多くの要因に依存して変更される。
アリール−およびヘテロアリール−置換フェニルオキ
サゾリジノン類（XII）を、単独で、または当業者に知
られた他の抗菌剤と組み合わせて用いることができるさ
らに、アリール−およびヘテロアリール−置換フェニル
オキサゾリジノン類（XII）を、当業者に知られた抗菌
剤でない薬剤と組み合わせて用いることができる。
好ましいピリジル基のごとき塩基性基が存在する場
合、適当な医薬用の塩は酸付加塩である。酸付加塩は、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸等のごとき無機酸、メ
タンスルホン酸のごとき有機スルホン酸、アミノのごと
き有機カルボン酸、グルコン酸、ガラクツロン酸等のご
とき炭水化物酸から調製されるものを包含する。R3ヘテ
ロアリールおよび４級アミノ置換アリールの適当なＮ−
オキシドも本発明のアリール−およびヘテロアリール−
置換フェニルオキサゾリジノン類（XII）の範囲内であ
ることが当業者に理解されよう。
本発明の医薬的に活性なアリール−およびヘテロアリ
ール−置換フェニルオキサゾリジノン類（XII）を、こ
こに簡単に記載したように合成し、より詳細には後記実
施例のようにして合成する。チャートＡは、アリール−
およびヘテロアリール−置換アニリン（VI）化合物の合
成を示す。
ついで、当業者により知られたまたは容易に知得され
る以下の方法に従い、これらのアニリン化合物（VI）を
順次反応させる。これらの一連の反応は、米国特許第4,
705,799号、PCT/US89/03548号、PCT/US90/06220号およ
びダブリュウ・エイ・グレゴリーら，ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー第32巻:1673頁（1989
年）記載の方法と相似であり、それらすべてを出典明示
により本明細書の一部とする。カージロ−オーノ（Card
illo−Ohno）反応がテトラヘドロン第43巻:2505頁（197
9年）およびテトラヘドロン・レターズ（Tetorahedron
Letters）第28巻:3123頁（1987年）にて論議されてお
り、どちらも出典明示により本明細書の一部とする。
チャートＡは、本発明のアリール−およびヘテロアリ
ール−置換アニリン類の合成法を示す。出発物質は一ま
たは二置換アニリン（Ｉ）である。これらの物質は、種
々の業者から容易に入手できる。かかる業者の１つは、
ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ・ケミ
カル・カンパニー（Aldrich Chemical Co.）である。別
法として、アニリン（Ｉ）は化学文献において知られて
おり当業者により容易に合成され得る。該置換アニリン
（Ｉ）をｎ−ブチルリチウムおよび1,2−ビス（クロロ
ジメチルシリル）エタンで処理してスタベース（SB）誘
導体（II）を得る。一連のワン−ポット反応により、該
SB誘導体を粗アリール−およびヘテロアリール−置換ア
ニリン（VI）に変換する。この一連の操作は、ｎ−ブチ
ルリチウムの（II）へのゆっくりとした付加を含み、ア
リールリチウム（III）を生じる。該アリールリチウム
（III）を、テトラヒドロフラン（THF）中の無水塩化亜
鉛で金属交換して有機亜鉛誘導体（IV）を得る。別法と
して、ホウ酸トリメチルで金属交換を行って対応するホ
ウ酸を得るか、または塩化トリブチルすずを用いて対応
するスタンナンを得る。これらの種を、有機亜鉛誘導体
（IV）と類似の方法で反応させる。適当なアリールまた
はヘテロアリールのヨウ化物、臭化物、トリフルオロメ
タンスルホネート（トリフレート）またはフルオロスル
ホネート、およびパラジウム触媒（好ましくはテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）を添加し、
ついで暖めて還流させて結合した生成物（Ｖ）を得る。
反応を水性無機酸（好ましくは塩酸）で停止してアリー
ル−またはヘテロアリール−置換アニリン（VI）を得
る。ついで生成物（VI）を、当該分野で知られたクロマ
トグラフィー法によりさらに精製する。別法としてクロ
マトグラフィーによる精製を、カルボベンゾキシ基を付
加した後に行ってもよい。
本発明のアリール−およびヘテロアリール−置換フェ
ニルオキサゾリジノン類（XII）までの残りの合成段階
を、チャートＢに示し、これらは米国特許第4,705,799
号、PCT/US90/06220号、PCT/US89/03548号およびダブリ
ュウ・エイ・グレゴリーら，ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー第32巻:1673頁（1989年）記載の
方法と非常に相似である。簡単に、説明すると、該アニ
リン（VI）を、塩基およびTHFの存在下でカルボベンゾ
キシ誘導体（VII）に変換する。ハロゲン化アリル（好
ましくは臭化物）でのアルキル化によりアリル化生成物
（VII）を得る。この中間体（VIII）を改変カージロ−
オーノのヨードシクロカルバメーション反応に供す。こ
の反応においてヨウ素を伴う過剰のピリジンを添加して
ヨウ化オキサゾリジノン（IX）の生成を容易にする。カ
ージロ−オーノにより開示されたヨードシクロカルバメ
ーション反応には２〜３当量のヨウ素（I2）が必要であ
るが、本発明化合物合成の際には、添加するピリジンお
よびヨウ素の量は、それぞれ２〜20モル当量の範囲であ
る。好ましくは５〜15当量を用い、最も好ましくは８〜
10当量を用いる。さらに、本発明者らは、この方法がヨ
ウ化ベンジルを生成する反応において有用であるが、そ
のようにして得られた生成物が、反応において基質およ
び／または生成物と競争して望ましくない生成物を生じ
ることを見いだした。そしてこの方法は、収率の向上に
有用である。なぜならば、過剰のピリジンはヨウ化ベン
ジルをトラップしてこの競争反応を阻害すると考えられ
ているからである。本発明化合物の合成においては、過
剰のピリジンが必要である。ピリジンを反応混合物から
除いた場合には、本質的に本発明化合物は得られない。
ヨウ化物（IX）の生成後、当該分野で知られたクロマ
トグラフィー法により精製を行う。しかしながら、DMF
の存在下において該ヨウ化物（IX）を対応するアザイド
（Ｘ）に直接変換できるため、精製を必ずしも要さな
い。水素、メタノールまたは酢酸エチルの存在下での
（Ｘ）の還元はアミン（XI）を生じる。該アミン（XI）
のアセチル化により本発明のアリール−およびヘテロア
リール−置換フェニルオキサゾリジノン類（XII）を得
る。
本発明のアリール−およびヘテロアリール−置換フェ
ニルオキサゾリジノン類（XII）は、少なくとも１個の
キラル中心を有する。１個のキラル中心が存在する場
合、その化合物は、２種の光学活性異性体［（Ｒ）およ
び（Ｓ）エナンチオマー］のうちの１つとして、または
その両方のラセミ混合物として存在しうることが当業者
に明らかである。個々の（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオ
マーのいずれもが、それらの混合物と同様、本発明のア
リール−およびヘテロアリール−置換フェニルオキサゾ
リジノン類（XII）の範囲内である。本発明のアリール
−およびヘテロアリール−置換フェニルオキサゾリジノ
ン類（XII）に２つ目のキラル中心が存在する場合、ラ
セミ体およびエナンチオマーに富む形態の得られたジア
ステレオマーもまた本発明のアリール−およびヘテロア
リール−置換フェニルオキサゾリジノン類（XII）の範
囲内である。
医薬的に活性のあるエナンチオマーは「Ｓ」体であ
る。ラセミ混合物は同様に有用であり、Ｓ−エナンチオ
マーと同じ目的に用いられる。その相違は、同じ効果を
得るためには、純粋なＳ−体の２倍のラセミ体を用いな
ければならない。所望ならば、ラセミ体を当業者に知ら
れた方法により分割する。当業者に知られた方法によ
り、ラセミ混合物をアミノ化合物（XI）の段階で分割す
るのが好ましい。例えば、ポール・ニューマン（Paul N
ewman），オプティカル・リゾリューション・プロシジ
ャーズ、フォー・ケミカル・コンパウンズ（Optical Re
solution Procedures for Chemical Compounds）第１
巻：アミン・アンド・リレイティッド・コンパウンズ
（Amine and Related Compounds）（ニューヨークリバ
ーデール（Riverdale）10471のマンハッタン・カレッジ
（Manhattan College）のオプティカル・リゾリューシ
ョン・インフォーメーション・センター（Optical Reso
lution Information Center）（1978年）参照。例え
ば、（＋）−酒石酸または（−）−酒石酸のごとき光学
活性な酸でのd,l−アミノ混合物（XI）の処理により、
ジアステレオマー塩混合物が得られる。これを、最も便
利には、分別結晶化により分離してラセミ混合物のうち
のただ１つのエナンチオマーを含有する塩を有すること
ができる。他の適当な光学活性な酸には、（−）−ジベ
ンゾイル酒石酸、（＋）−しょうのう酸、（＋）−およ
び（−）−しょうのう−10−スルホン酸が包含される。
ジアステレオマー塩を塩基と反応させることにより、エ
ナンチオマーを遊離アミノ化合物（XI）として得る。つ
いで、これらの光学的に純粋な化合物を、ラセミ混合物
と同じ方法で用いる。
チャートＤおよびＥは、本発明の目的物質であるエナ
ンチオマーに富む置換アリール−およびヘテロアリール
フェニルオキサゾリジノン類（式XII）合成の別法であ
って好ましい合成経路を示す。これらが単に説明的な例
であって、示された合成方法のわずかな変更により、さ
らにエナンチオマーに富む本発明オキサゾリジノンを調
製できることは、当業者に明らかであろう。
イソシアネートとラセミ体およびエナンチオマーに富
むグリシドール誘導体との反応によりオキサゾリジノン
類を得ることは、既知であり簡単な方法である。（ジェ
イ・イー・ハーウェー（J.E.Herweh）、ダブリュウ・ジ
ェイ・カウフマン（W.J.Kauffman），テトラヘドロン・
レターズ809頁（1971年）；ダブリュウ・エイ・グレゴ
リーら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー第32巻:1673頁（1989年）；ダブリュウ・エイ・グレ
ゴリーら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー第33巻:2569頁（1990年）；シー・エイチ・パーク
（C.H.Park）ら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー第35巻:1156頁（1992年）；ダブリュウ・エ
イ・グレゴリーの米国特許第4,705,799号（1987年）参
照）。チャートＤに示すように、適当な温度（例えば還
流）において、キシレンのごとき適当な溶媒中で、触媒
的な臭化リチウムおよびトリブチルホスフィンオキシド
の存在下で、構造下（１）のイソシアネートを、市販の
酪酸（Ｒ）−グリシジル（例えばダブリュウ・イー・ラ
ンドナー（W.E.Landner）、ジー・エム・ホワイトサイ
ズ（G.M.Whitesides），ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティー（J.Am.Chem.Soc.）第106頁:
7250頁（1984年）参照、アルドリッチ・ケミカル・カン
パニーから入手できる）と反応させてオキサゾリジノン
中間体（２）を得る。ついでメタノール中のアルコキシ
ド（好ましくはナトリウムメトキシド）との反応により
ブチリル基を除去して、鍵となるヒドロキシメチルオキ
サゾリジノン中間体（３）を得る。該アルコール（３）
への最も好ましい経路には、構造式（４）の適当なCBz
−保護アニリンの脱プロトン化が含まれる。この反応
を、標準的なショッテン−バウマン条件または当業者に
知られた他の変法により、−78℃ないし−60℃のごとき
適当な温度で、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒
中、ｎ−ブチルリチウムのごとき適当な塩基とともに行
う。酪酸（Ｒ）−グリシジルを添加し、ついで室温に暖
め、ついで、すべての点でイソシアネート経路で合成さ
れる物質と同じであるヒドロキシメチルオキサゾリジノ
ン（３）を直接得る。ついで、塩化メタンスルホニル／
ピリジンまたは塩化メタンスルホニル／トリエチルアミ
ン／ジクロロメタンあるいは塩化ｐ−トルエンスルホニ
ル／ピリジンの作用により、化合物（３）を対応するメ
タンスルホネート（メシレート）またはｐ−トルエンス
ルホネート（トシレート）誘導体（５）等に変換する。
ついで、50ないし90℃において、所望ならば18−クラウ
ン−６のごとき触媒の存在下、N,N−ジメチルホルムア
ミド（DMF）または１−メチル−２−リリジノンのごと
き極性非プロトン溶媒中で、得られたスルホネートをア
ジド源（例えばアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウ
ム）と反応させてアジド（６）を得る。ついで、酢酸エ
チルまたはメタノール（あるいはそれらの混合）のごと
き適当な溶媒中で、炭素上パラジウムまたは白金ベース
触媒で水素化することにより、該アジドを還元してアミ
ノメチルオキサゾリジノン（７）を得る。別法として、
テトラヒドロフラン（THF）のごとき適当な溶媒中、ト
リフェニルホスフィンのごとき３価のリン化合物で処理
することにより、該アジドを還元してもよい。ついで化
合物（７）を当業者に知られた反応によりアシル化して
構造式（８）の中間体を得る。ついで、酢酸または酢酸
／トリフルオロ酢酸中、一塩化ヨウ素とともに、０ない
し70℃において（例えば、ダブリュウ・エイ・グレゴリ
ーの米国特許第4,705,799号（1987年）参照）、あるい
はヨウ素およびトリフルオロ酢酸銀とともに（例えば、
ダブリュウ・エイ・グレゴリーら，ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー第33巻:2569頁（1990年）
参照）化合物（８）をヨウ素化してエナンチオマーに富
む置換ヨードフェニルオキサゾリジノン中間体（９）を
得る。別法として、（８）をＮ−ブロモサクシンイミド
で臭素化して対応する構造式９のブロモフェニルオキサ
ゾリジノンを得ることができる。
式（９）の中間体をさらに反応させて、本発明の目的
物質であるエナンチオマーに富むアリール−およびヘテ
ロアリール−置換フェニルオキサゾリジノン類（XII）
を得る経路をチャートＥに示す。DMFまたは1,4−ジオキ
サンのごとき適当な溶媒中、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムまたはビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウムのごとき適当なパラジウム触媒の存
在下、適当な温度（典型的には70〜100℃）において、
式R3M（Ｍはトリアルキルスズ、ホウ素酸またはエステ
ル、あるいはハロゲン化亜鉛）の所望のアリール−また
はヘテロアリール−置換金属と化合物（９）とを反応さ
せて構造式XIIのカップルしたアリール−およびヘテロ
アリールフェニルオキサゾリジノン生成物を得る。別法
として、DMFまたは1,4−ジオキサンのごとき適当な溶媒
中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのご
とき適当なパラジウム触媒の存在下、適当な温度（典型
的には70〜100℃）において、式（９）のヨードまたは
ブロモフェニルオキサゾリジノンをヘキサメチルジスズ
で処理して対応するトリメチルスズ誘導体（11）に変換
する。ついで、DMFまたは1,4−ジオキサンのごとき適当
な溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ムのごとき適当なパラジウム触媒の存在下、適当な温度
（典型的には70〜100℃）において、中間体（11）を式R
3X（ＸはBrまたはＩ）の所望のハロゲン化アリールまた
はヘテロアリールで処理して、本発明の目的物質である
式XIIのエナンチオマーに富むアリール−およびヘテロ
アリール−置換フェニルオキサゾリジノン生成物を得
る。この後者の経路（11を経る）を、付記した実験の部
分において、ラセミ体に関する実施例55により説明す
る。
以下の定義および説明は、本明細書および請求の範囲
を含むこの開示全体における用語のためのものである。
慣用的表記法 明細書および請求の範囲中の種々の化合物または分子
断片を表す化学式は、定義した構造的特徴以外に、変数
置換基を包含してもよい。これらの変数置換基を、文字
または文字に付した数字、例えば、「ｉ」が整数である
「Z1」または「Ri」で表す。これらの変数置換基は１価
または２価であり、すなわち、該化学式に１個または２
個の化学結合で結合した置換基を表す。例えば、置換基
Z1は、式 CH3−Ｃ（＝Z1）Ｈに結合した場合、２価の変数であ
る。置換基RiおよびRiは、式CH3−CH2−Ｃ（Ri）（Ri）
−Ｈに結合した場合には、１価の変数置換基である。前
記のごとく化学式を直線状に描いた場合、かっこ内の変
数置換基は、かっこのすぐ左の原子に結合している。か
っこ内に２個またはそれ以上の変数置換基が連続してあ
る場合、変数置換基のそれぞれが、かっこのすぐ左の先
行する原子に結合している。よって、上記化学式におい
て、RiおよびRjは、いずれも前の炭素原子結合してい
る。ステロイドのごとき炭素原子の番号付けのシステム
ができているいかなる分子についても、これらの炭素原
子をCiと命名する。ここで、「ｉ」は、炭素原子の番号
に対応する整数である。例えば、C6は、ステロイド化学
の当業者により伝統的に記されるように、ステロイド核
中の６位あるいは炭素原子番号を表す。同様に、「R6」
は、C6位における変数置換基を表す。直線状に描いた化
学式またはその一部は、直鎖状に連なった原子を表す。
「−」は、一般的に鎖中の２原子間の結合を表す。よっ
て、 CH3−Ｏ−CH2−CH（Ri）−CH3は、２位を置換した１−
メトキシプロパン化合物を表す。同様に、「＝」は例え
ば、CH2＝Ｃ（Ri）−Ｏ−CH3のような二重結合を表し、
「＝」は、例えば、HC＝Ｃ−CH（Ri）−CH2−CH3のよう
な三重結合を表す。カルボニル基を２つの方法、−CO−
または −Ｃ（＝Ｏ）、のうちの１つの方法で表す。簡単のた
め、前者が好ましい。
環式（環状）化合物または分子断片の化学式を、直線
状に表してもよい。よって、化合物４−クロロ−２−メ
チルピリジンは直線的にＮ＊＝Ｃ（CH3）−CH＝CCl−CH
＝Ｃ＊Ｈと表すことができる。アステリスク（＊）を付
した原子は、たがいに結合して、環を形成しているもの
とする。同様に、環状分子断片４−（エチル）−１−ピ
ペラジニルを、−Ｎ＊−（CH2）２−Ｎ（C2H5）−CH2−
Ｃ＊H2と表すことができる。
本明細書中のいずれの化合物についても、剛直な環状
構造は、剛直な環式化合物の個々の炭素原子に結合した
置換基について、環平面に対する方向づけを定義する。
環の一部である炭素原子に結合した２個の置換基−Ｃ
（X1）（X2）を有する飽和化合物について、２個の置換
基は、環に対してアキシャルまたはエクアトリアルいず
れかであり、アキシャル／エクアトリアルの間を変化し
うる。しかしながら、環および相手方に対する２個の置
換基の位置関係は固定されたままである。いずれかの置
換基が、環の平面に対して上方または下方である（アキ
シャル）というよりむしろ寝ている（エクアトリアル）
場合には、もう一方の置換基は常に別の位置関係にあ
る。かかる構造を表す化学構造式において、一方の置換
基（X2）の「下方」にある置換基（X1）をアルファ
（α）立体配置とし、破線または点線で炭素原子と結
ぶ。すなわち、「−−−」または「...」である。一方
の置換基（X1）の「上方」に結合した対応する置換基
（X2）をベータ（β）立体配置とし、実線で炭素原子と
結ぶ。
変数置換基が２価の場合には、結合手は、変数の定義
において、一緒または別々に、あるいは共に存在しう
る。例えば、−Ｃ（＝Ri）のように炭素原子に結合した
変数Riは、２価であってよく、オキソまたはケト（よっ
て、カルボニル基（−CO−）を形成する）あるいは２個
の別々に結合した１価の変数置換基α−Ri-jおよびβ−
Ri-kと定義する。２価の変数Riを、２個の１価の変数置
換基からなると定義する場合、規則により、２価の変数
置換基を、「α−Ri-j:β−Ri-k」の形にするか、いく
つかのその変形とする。かかる場合、α−Ri-jおよびβ
−Ri-kは炭素原子と結合し、−Ｃ（α−Ri-j）（β−R
i-k）−を形成する。例えば、２価の変数R6、−Ｃ（＝R
6）−を、２個の１価の変数置換基からなると定義する
場合、該２個の１価の変数置換基は、α−R6-1:β−R
6-2、.....α−R6-9:β−R6-10、などであり、−Ｃ（α
−R6-1）（β−R6-2）−、.....−Ｃ（α−R6-9）（β
−R6-10）−、などを与える。同様に、２価の変数R11、
−Ｃ（＝R11）−については、２個の１価の変数置換基
がα−R11-1:β−R11-2である。αおよびβの方向づけ
のない（炭素、炭素間に二重結合が存在するため）環状
置換基および上の規則による環の一部でない炭素原子に
結合した置換基については、αおよびβの命名を省略す
る。
２価の変数置換基を、２個の別々の１価の変数置換基
と定義できるのとちょうど同じように、２個の別々の１
価の変数置換基を、一緒になって２価の変数置換基を形
成するものと定義してもよい。例えば、式−C1（Ri）Ｈ
−C2（Rj）Ｈ−（C1およびC2を、任意に１番目、２番目
の炭素原子と定義する）において、RiおよびRjを、一緒
になって、（１）C1およびC2間に２番目の結合を形成す
るもの、（２）オキサ（−Ｏ−）およびエポキシドを形
成するような２価の残基を形成するものと定義してもよ
い。RiおよびRjが、一緒になって、−Ｘ−Ｙ−のごと
き、より複雑な本体を形成する場合、上記の式中のC1は
Ｘに結合し、C2はＹに結合するものとする。よって、規
則により、「....RiおよびRjは一緒になって−CH2−CH2
−Ｏ−CO−を形成し、....」という表現は、カルボニル
がC2に結合したラクトンを表す。しかしながら「....Ri
およびRjは一緒になって−CO−Ｏ−CH2−CH2−を形成
し、....」という表現は、カルボニルがC1に結合したラ
クトンを表す。
変数置換基の炭素原子の含有数を、２通りの方法で示
す。１番目の方法は、「C1−C4」のごとき接頭語を変数
置換基に付して用いる。ここで、「１」および「４」は
両方とも整数であり、変数置換基中の炭素原子の最小数
および最大数を表す。接頭語を変数置換基からスペース
をあけて記す。例えば、「C1−C4アルキル」は、１ない
し４個の炭素原子を有するアルキル基を表す（特に断ら
ないかぎり、その異性体を含む）。この単一の接頭語を
用いるかぎり、接頭語は、定義すべき変数置換基の全体
の炭素数を表す。よって、C2−C4アルコキシカルボニル
は、ｎは０、１または２の数である残基CH3−（CH2）ｎ
−Ｏ−CO−を表す。２番目の方法により、「Ci−Cj」を
かっこに入れ、定義すべき各部分のすぐ前に記す（スペ
ースをあけない）ことにより、定義すべき各部分の炭素
原子数を別々に示す。この規則によれば、（C1−C3）ア
ルコキシカルボニルはC2−C4アルコキシカルボニルと同
じ意味である。なぜならば、「C1−C3」はアルコキシ基
の炭素原子数のみを表すからである。同様に、C2−C6ア
ルコキシアルキルおよび（C1−C3）アルコキシ（C1−
C3）アルキルは、２ないし６個の炭素原子を有するアル
コキシアルキル基を定義するが、前者の定義では、アル
コキシまたはアルキル部分のいずれかのみが４ないし５
個の炭素原子を有するのに対し、後者の定義では、これ
らの基の炭素原子を３個までに限定するため、２つの定
義は異なる。
定義 すべての温度はセ氏温度である。
TLCは薄層クロマトグラフィーである。
ブラインは塩化ナトリウム飽和水溶液である。
DMFはN,N−ジメチルホムルアミドである。
THFはテトラヒドロフランである。
CBZはカルボベンジルオキシである。
ｎ−BuLiはｎ−ブチルリチウムである。
SGはシリカゲルである。
IRは赤外吸収スペクトル法である。
1H−NMRは核（プロトン）磁気共鳴スペクトル法であ
り、化学シフトをテトラメチルシランからの低磁場側へ
のシフト（ppm）で表す。
φはフェニル（C6H5）である。
MSは質量スペクトル法であり、m/eまたは質量／電荷
単位で表す。
［Ｍ＋Ｈ］＋は親物質に水素原子を加えた陽イオンで
ある。
EIは電子衝撃である。
CIは化学イオン化である。
FABは高速原子衝撃である。
エーテルはジエチルエーテルである。
医薬上許容されるとは、薬理学的／毒素学的見地か
ら、かつ成分、処方、安定性、患者への投与可能性およ
び生体での利用性に関する物理学／化学的見地から、患
者に与えることができる性質および／または物質をい
う。
対の溶媒を用いる場合、用いる溶媒の割合は体積／体
積（v/v）である。
溶媒中への固体の溶解度を用いる場合、溶媒に対する
固体の割合は重量／体積（w/v）である。
実施例 さらに工夫することなく、当業者は、以上の記載を用
いて、本発明を最も十分に実施できると確信する。以下
の詳細な実施例は、いかにして本発明の種々の化合物を
合成し、そして／または本発明の種々の方法を行うのか
を記載するものであって、単に説明的なものであり、以
上の記載を何ら限定するものではない。当業者は、反応
物質および反応条件ならびに手法に関する方法から、適
当な変法を思い付くであろう。
調製例１ N,N−［1,2−ビス（ジメチルシリル）エタ
ン］−3,5−ジフルオロアニリン 炎乾燥した500ml3つ首丸底フラスコにクライゼン管、
メカニカルスターラーおよび低温用温度計を備え付け
る。フラスコに、8.64g（66.9mmol）の出発物質ジフル
オロアニリンを入れる。クライゼン管にガス導入アダプ
ターおよびゴム製仕切りを取り付ける。該出発物質を窒
素雰囲気下に置き、135mlの無水THFを添加する。得られ
た溶液をドライアイス−イソプロパノール浴で冷却し、
機械的に攪拌する。冷反応溶液に、88ml（141mmol,2.1
当量）のｎ−BuLi（ヘキサン中1.6M）をゆっくりと添加
する。添加中、反応温度を−70ないし−40℃に維持す
る。添加20分後、135mlの無水THF中の14.4gの1,2−ビス
（クロロジメチルシリル）エタン（66.9mmol,1当量）を
ゆっくりと添加する。均一化した溶液をさらに45分攪拌
し、ついで室温まで暖める。200mlの水で反応を注意深
く停止し、ジエチルエーテル（4x200ml）で抽出する。
合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、減圧濃縮して黄褐色ロウ状固体（19.6
g）を得る。該組成物を昇華（５トール,40℃）により精
製する。11.8g（65％）の標記化合物を白色固体として
回収する。融点71〜72℃。
元素分析C12H19F2NSi2として， 計算値:C,53.10;H,7.05;N,5.15 実測値:C,52.04;H,7.33;N,4.99 FTIR（ニート）:cm-12958,2928,1626,1581,1476,145
3,1345,1248,995 MS（EI）:m/z（相対強度）271［M+］（28）,256（10
0）,228（11）,73（10） 1H−NMR（CDCl3）：δ6.36（dd,2H,JHF＝8.1H,JHH＝
2.1Hz）,6.29（dd,1H,JHF＝9.0Hz,JHH＝2.1Hz）,0.85
（s,4H）,0.25（s,12H） 調製例２ ４−（３−ピリジル）−3,5−ジフルオロア
ニリン 炎乾燥した３つ首丸底フラスコに、1.82g（6.72mmo
l）の保護化アニリン（調製例１）を入れ、ゴム製仕切
り、低温用温度計およびガス導入アダプターを備え付け
る。出発物質を窒素雰囲気下に置き、27mlの無水THFを
添加する。得られた溶液を−70℃に冷却する。該冷溶液
に、5.03ml（8.06mmol,1.2当量）のｎ−BuLi（ヘキサン
中1.6M）をシリンジポンプ（0.12ml/分）を通して添加
する。添加終了後、黄色反応溶液をさらに20分攪拌し、
ついで8.06ml（8.06mmol,1.2当量）の塩化亜鉛（THF中
1.0M）を添加する。反応物を−40℃で15分暖める。黄色
溶液に、50ml THF中の773mg（0.672mmol,0.10当量）のP
d（PPh3）、ついで647μｌ（6.72mmol,1.0当量）の３−
ブロモピリジンを添加する。冷浴を除去し、反応物を室
温まで暖める。温度計をコンデンサーに置き換え、仕切
りをガラス製ストッパーに置き換える。反応物を還流温
度に16時間加熱する。その後、100mlの10％HCl（aq）で
反応停止する。得られた懸濁液を0.5時間激しく攪拌
し、ついでジエチルエーテル（3x50ml）で洗浄する。回
収した水層のpHを50％水酸化ナトリウムで14に合わせ、
ついでジエチルエーテル（4x50mL）で抽出する。合一し
た有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、減圧濃縮して黄色固体（935mg）を得る。
このその後物質をシリカゲルクロマトグラフィー（シリ
カゲル200g,5％CH3CN/CHCl3 1L,10％CH3CN/CHCl3 1L,
15％CH3CN/CHCl31Lで溶離）625mgの標記化合物を白色固
体として得る。融点141〜142℃。
元素分析C11H8F2N2として、 計算値:C,64.08;H,3.91;N,13.59 実測値:C,63.92;H,3.74;N,13.24 FTIR（マル）:cm-13141,1634,1460,1164,1012,708 MS（EI）:m/z（相対強度）206［M+］（100）,205
（７）,179（５）,158（４）,89（４） 1H−NMR（CDCl3）：δ8.67（s,1H）,8.55（dd,1H,J＝
4.9,1.7Hz）,7.75（dm,1H,J＝8.1Hz）,7.35（ddd,1H,7.
8,4.9,0.8Hz）,6.31（ddd,2H,JHF＝9.8,1.5Hz,JHH＝3.7
Hz）,4.01（ｓ（ｂ）,2H） 調製例３ Ｎ−カルボベンジルオキシ４−（３−ピリジ
ル）−3,5−ジフルオロアニリン 60mlの乾THF中で、625mg（3.03mmol）の出発物質アニ
リン（調製例２）および382mg（4.55mmol,1.5当量）の
重炭酸ナトリウムを合一する。得られた混合物を窒素雰
囲気下に置き、394μｌ（4.55mmol,1.5当量）のクロロ
ぎ酸ベンジルを添加する。反応物を室温で16時間攪拌す
る。その後、該反応物を150mlの塩化メチレンに添加
し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、ついでブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して白
色固体（1.09g）を得る。該物質を、シリカゲルクロマ
トグラフィー（シリカゲル200g,3％CH3CH/CHCl3 1L,5
％CH3CN/CHCl3 2Lで溶離）により精製して990mgの標記
化合物を白色固体として得る。融点188〜190℃。
FTIR（ニート）:cm-13030,1737,1642,1478,1408,123
1,1029,723 元素分析C19H14F2N2O2として、 計算値:C,67.06;H,4.15;N,8.23 実測値:C,66.18;H,4.22;N,7.34 MS（EI）:m/z（相対強度）340［M+］（21）,296
（５）,232（４）,205（２）,91（100）,79（３） 1H−NMR（CD3OD）：δ8.59（ｓ（ｂ）,1H）,8.53〜8.
51（m,1H）,7.95〜7.92（m,1H）,7.56〜7.51（m,1H）,
7.44〜7.31（m,5H）,7.28（d,2H,JHF＝10.4Hz）,5.21
（s,2H） 調製例４ Ｎ−アリル−Ｎ−カルボベンジルオキシ−４
−（３−ピリジル）−3,5−ジフルオロアニリン 40mlの無水THF中の543mg（1.60mmol）の出発物質カル
バメート（調製例３）の溶液を、128mg（3.19mmol,2当
量）の水素化ナトリウム（鉱物油中60％分散物）で処理
する。反応物を室温で窒素雰囲気下に0.5時間置く。そ
の後、691μｌ（7.99mmol,5当量）の臭化アリルを添加
する。室温で16時間攪拌を続ける。その後、20mlの水で
反応を注意深く停止する。層分離させ、水層を酢酸エチ
ル（3x25ml）で抽出する。合一して有機層をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
て暗いコハク色の油状物質を得る。この物質をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（シリカゲル125g,3％CH3CN/CHCl
3で溶離）により精製して497mg（82％）の標記化合物を
黄色固体として回収する。分析用試料を調製用TLC（シ
リカゲル,6％CH3CN/CHCl3）により調製する。該分析対
象物用試料を白色固体として回収する。融点92〜93℃。
FTIR（マル）:cm-13068,3061,1710,1705,1643,1412,1
263,1024,733 元素分析C22H18F2N2O2として、 計算値:C,69.47;H,4.77;N,7.36 実測値:C,68.38;H,4.83;N,7.19 MS（EI）:m/z（相対強度）380［M+］（15）,336
（４）,309（３）,245（４）,91（100）,65（６） 1H−NMR（CDCl3）：δ8.72（s,1H）,8.62（s,（ｂ）,
1H）,7.99（d,1H,J＝7.8Hz）,7.42〜7.36（m,6H）,7.03
（d,2H,JHF＝9.2Hz）,5.94（ddt,1H,J＝11.7,10.4,5.2H
z）,5.23〜5.18（m,4H）,4.34（d,2H,J＝5.4Hz） 調製例５ （±）−５−（インドメチル）−３−［４−
（３−（ピリジル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２
−オキサゾリジノン 25mlのクロロホルム中で、496mg（1.31mmol）の調製
例４の化合物、1.58ml（19.6mmol,15当量）のリジンお
よび4.97g（19.6mmol,15当量）のI2を合一する。得られ
た混合物を窒素雰囲気下に置き、攪拌しながら50℃に加
熱する。1.5時間後、反応物を70mlのクロロホルム中に
デカンテーションする。残りのスラッジをクロロホルム
（3x15ml）で濯ぐ。合一した有機溶液を20％チオ硫酸ナ
トリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、減圧濃縮して黄色固体泡状物質（491m
g）を得る。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー
（シリカゲル100g,0.5％MeOH/CHCl3 1L,1％MeOH/CHCl3
1Lで溶離）により精製する。269mg（49％）の標記化
合物を黄色固体として回収する。融点133〜134℃。
FTIR（マル）:cm-13130,1758,1650,1414,1241,1017,8
46 元素分析C15H11F2IN2O4として、 計算値:C,43.29;H,2.66;N,6.73 実測値:C,43.19;H,2.56;N,6.59 1H−NMR（CDCl3）：δ8.72（s,1H）,8.62（ｓ（ｂ）,
1H）,7.79（d,1H,J＝10.7Hz）,7.43〜7.38（m,1H）,7.3
2（d,2H,JHF＝9.9Hz）,4.84〜4.72（m,1H）,4.19（dd,1
H,J＝8.9,8.9Hz）,3.80（dd,1H,J＝6.0,9.2Hz）,3.51
（dd,1H,J＝3.8,10.5Hz）,3.39（dd,1H,J＝8.2,10.5H
z） 調製例６ （±）−５−（アジドメチル）−３−［４−
（３−（ピリジル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２
−オキサゾリジノン 15mlのDMF（4Aシーブで乾燥）中で、577mg（1.31mmo
l）の出発物質インドール（調製例５）および681mg（1
0.5mmol,8当量）のアジ化ナトリウムを合一する。反応
物を窒素雰囲気下に置き、55℃に加熱する。２時間後、
該反応物を100mlの水に添加し、ついで酢酸エチル（4x2
5ml）で抽出する。合一した有機層を、水ついでブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃
縮してコハク色の油状物質（354mg,粗収率82％）を得
る。該粗アジドは、さらに精製しなくても還元に適す
る。分析用試料を、調製用TLC（シリカゲル,10％CH3CN/
CHCl3）により調製する。22mgの標記化合物を、わずか
に灰色がかった白い固体（融点97〜98℃）として得る。
FTIR（マル）:cm-13483,2110,1746,1640,1417,1237,1
064,716 元素分析C15H11F2N5O2として、 計算値:C,54.38;H,3.35;N,21.14 実測値:C,54.33;H,3.38;N,19.39 MS（EI）:m/z（相対強度）331［M+］（100）,274（1
4）,258（23）,232（15）,217（22）,190（22）,43（1
4） 1H−NMR（CDCl3）：δ8.72（ｓ（ｂ）,1H）,8.63（ｓ
（ｂ）,1H）,7.79（d,1H,J＝7.9Hz）,7.42〜7.38（m,1
H）,7.34（d,2H,JHF＝9.9Hz）,4.90〜4.82（m,1H）,4.1
1（dd,1H,J＝8.9,8.9Hz）,3.88（dd,1H,J＝6.2,8.9H
z）,3.77（dd,1H,J＝4.4,13.4Hz）,3.63（dd,1H,J＝4.
1,13.3Hz） 調製例７ （±）−５−（アミノメチル）−３−［４−
（３−（ピリジル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２
−オキサゾリジノン 40mlのメタノール中で、354mg（〜1.07mmol）の粗ア
ジド（調製例６）および50mgの10％pd−Ｃを合一する。
該混合物に窒素を通し、ついで水素雰囲気下（1atm）に
置く。反応物を室温で16時間攪拌する。その後、反応物
を濾過し、減圧濃縮してコハク色の固体泡状物質（291m
g,〜89、粗）を得る。該その後アミンは、さらに精製し
なくてもアセチル化に適する。分析用試料を、調製用TL
C（シリカゲル,10％MeOH/CHCl3）により調製する。標記
化合物を白色固体として回収する。融点143〜144℃。
FTIR（ニート）:cm-13368（ｂ）,1757,1646,1412,124
4,1025,714 元素分析C15H13F2N3O2として、 計算値:C,50.02;H,4.29;N,13.76 実測値:C,57.94;H,4.21;N,13.13 MS（EI）:m/z（相対強度）305［M+］（67）,276（1
5）,233（66）,219（12）,44（13）,29（100） 1H−NMR（CDCl3）：δ8.71（s,1H）,8.62（dd,1H,J＝
1.6,4.9Hz）,7.79（d,1H,J＝8.1Hz）,7.39（dd,1H,J＝
4.9,8.0Hz）,7.33（d,2H,JHF＝10.0Hz）,4.79〜4.70
（m,1H）,4.06（dd,1H,J＝8.7,8.7Hz）,3.92（dd,1H,J
＝6.7,8.6Hz）,3.18（dd,1H,J＝3.9,14Hz）,2.98（dd,1
H,J＝5.3,14Hz）,1.52（ｓ（ｂ）,2H） 調製例８ ４−（４−ピリジル）−3,5−ジフルオロア
ニリン 前記調製例２と同様の方法で、2.00g（7.38mmol）の
調製例１の化合物を金属交換し、Pd（PPh3）４（0.1当
量）および４−ブロモピリジン（１当量）と合一する。
４−ブロモピリジンを、その塩酸塩から新たに調製す
る。該塩を、過剰の重炭酸ナトリウム中で中和する。つ
いで遊離塩基をジエチルエーテルで抽出する。合一した
有機層を硫酸マグネシウムで15分間乾燥、濾過し、つい
で減圧濃縮して黄色油状物質を得る。該遊離塩基を使用
するまで、栓をしたフラスコ中、窒素雰囲気下に保存
し、ドライアイス中に冷凍しておく。該遊離塩基は室温
で急激に分解する。反応を前記したごとく行う。889mg
の新生成物を単離する。1H−NMRは、この物質が所望の
生成物およびその塩化亜鉛複合体（〜1:1）であること
を示す。分析用試料を調製用TLC（シリカゲル,10％CH3C
N/CHCl3）により調製する。
1H−NMR（CDCl3）：δ8.63（dd,2H,J＝1.6,4.6Hz）,
7.38（dd,2H,1.7,4.7Hz）、6.30（ddd,2H,JHF＝6.6,10.
3Hz,JHH＝8.7Hz）,4.06（ｓ（ｂ）,2H） 調製例９ Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−（４−ピリ
ジル）−3,5−ジフルオロアニリン 前記調製例３と同様の方法で、236mg（1.15mmol）の
出発物質アミン（調製例８）のカルバメート誘導体に変
換する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シ
リカゲル100g,3〜５％CH3CN/CHCl3グラジエント溶離）
により精製する。171mg（44％）の標記化合物を白色固
体として回収する。
融点:185〜186℃ FTIR（ニート）:cm-11743,1642,1605,1254,1072 HRMS:C19H14F2N2O2として、 計算値:340.1023 実測値:340,1029 1H−NMR（CDCl3）：δ8.67（ｓ（ｂ）,2H）,7.43〜7.
38（m,7H）,7.15（d,2H,JHF＝9.9Hz）,5.23（s,2H） 調製例10 Ｎ−アリル−Ｎ−カルボベンジルオキシ−４
−（４−ピリジル）−3,5−ジフルオロアニリン 前記調製例４と同様の方法で、468mg（1.38mmol）の
出発物質カルバメート（調製例９）のアリル化する。粗
組成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル12
5g,3％CH3CN/CHCl3 2Lで溶離）により精製する。216mg
（41％）の標記化合物を黄色固体として回収する。
融点:82〜83℃ FTIR（ニート）:cm-11713,1635,1598,1396,1312,123
5,1028 元素分析C22H18F2N2O2として、 計算値:C,69.47;H,4.77;N,7.36 実測値:C,69.06;H,4.80;N,7.31 MS（EI）:m/z（相対強度）380［M+］（16）,330
（６）,246（26）,219（13）,91（100）,40（16） 1H−NMR（CDCl3）：δ8.69（d,2H,J＝5.3Hz）,7.41〜
7.33（m,7H）,7.03（d,2H,JHF＝9.6Hz）,5.92（ddt,1H,
J＝11.8,10.4,5.3Hz）,525〜5.17（m,4H）,4.34（d,2H,
J＝5.4Hz） 調製例11 （±）−５−インドメチル−３−［４−（４
−ピリジル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキ
サゾリジノン 前記方法で、241mg（0.634mmol）の環化前駆体（調製
例10）をヨウ化オキサゾリジノンに変換する。粗生成物
をさらに精製しない。
1H−NMR（CDCl3）：δ8.70（ｓ（ｂ）,2H）,7.44（d,
2H,J＝5.5Hz）,7.32（d,2H,JHF＝10.2Hz）,4.85〜4.73
（m,1H）,4.19（dd,1H,J＝9.0,9.0Hz）,3.80（dd,1H,J
＝6.1,9.2Hz）,3.50（dd,1H,J＝6.1,10.5Hz）、3.40（d
d,1H,J＝8.0,10.5Hz） 実施例１ （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−
［４−（３−ピリジル）−3,5−ジフルオロフェニル］
−２−オキサゾリジノン 10mlの無水塩化メチレン中で、135mg（0.433mmol）の
出発物質アミン（調製例７）、143μｌ（1.77mmol,4当
量）のピリジンおよび167μｌ（1.77mmol,4当量）の無
水酢酸を合一する。反応物を、窒素雰囲気下、室温で攪
拌する。25時間後、該反応物を30mlの塩化メチレンに添
加し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、ついでブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して
黄色固体（138mg）を得る。この物質をシリカゲルクロ
マトグラフィー（シリカゲル70g,1〜４％MeOH/CHCl3グ
ラジエント溶離）により精製し、109mg（71％）の標記
化合物を白色固体（融点218〜219℃）として回収する。
FTIR（マル）:cm-13347,1742,1679,1648,1563,1409,1
247,1022,755 元素分析C17H15F2N3O3として、 計算値:C,58.79;H,4.35;N,12.10 実測値:C,57.29;H,4.38;N,11.73 MS（EI）:m/z（相対強度）347［M+］（100）,303（4
7）,275（42）,244（37）,219（61）,73（36）,56（5
2） 1H−NMR（CDCl3）：δ8.68（ｓ（ｂ）,1H）,8.59（ｓ
（ｂ）,1H）,7.85（d,1H,J＝7.9Hz）,7.48〜7.41（m,2
H）,7.31（ddd,2H,JHF＝3Hz,13.2Hz,JHH＝7.7Hz）,4.87
〜4.79（m,1H）,4.10（dd,1H,J＝9.1,9.1Hz）,3.82（d
d,1H,J＝6.7,9.2Hz）,3.72〜3.57（m,2H）,2.03（s,3
H） 実施例1a （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−
［４−（３−ピリジル）−3,5−ジフルオロフェニル］
−２−オキサゾリジノンメタンスルホン酸塩 4mlのメタノール中で、74mg（0.21mmol）の（±）−
５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（３−ピリジ
ル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキサゾリジ
ノン（実施例１）および14μｌ（0.21mmol）のCH3SO3H
を合一する。混合物を還流温度に３時間暖めると反応物
が均一化する。該反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮
し、ついで真空濃縮し、コハク色のゴム状固体を得る。
回収した固体をジエチルエーテルで分散させ、回収した
黄色固体（80mg）を8mlの水に溶解し、濾過し、凍結乾
燥する。55mg（58％）の標識化合物を黄色吸湿性固体
（融点203〜205℃）として回収する。
実施例２ （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−
［４−（４−ピリジル）−3,5−ジフルオロフェニル］
−２−オキサゾリジノン 10mlのDMF（4Aシーブで乾燥）中で、213mgの調製例11
の化合物および166mg（2.56mmol,〜５当量）のアジ化ナ
トリウムを合一する。反応物を窒素雰囲気下に置き、55
℃に加熱する。２時間後、TLC（６％ CH3CN/CHCl3）で
反応完結を確認する。該反応物を50mlの水に添加し、酢
酸エチル（5x25ml）で抽出する。合一した有機層を水、
ついでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、減圧濃縮してコハク色の油状物質を得る（注意：
アジドは爆発的に分解することが知られている。該粗成
物質を20mlのメタノールおよび30mgの10％Pd−Ｃと合一
する。反応混合物に窒素を吹き込み、水素雰囲気下に置
く。16時間合一、反応物を濾過し、減圧濃縮して白色固
体を得る。この物質を、11mlの塩化メチレン中の64μｌ
の無水酢酸および55μｌのピリジンと合一する。反応混
合物を、窒素雰囲気下、室温で12時間撹拌する。その
後、反応物を50mlの塩化メチレンに添加し、重炭酸ナト
リウム飽和溶液についでブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮してコハク色油状物質
を得る。最終生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（シリカゲル100g,1〜４％MeOH/CHCl3グラジエント溶
離）により精製する。103mg（４ステップで収率47％）
の標記化合物を黄色固体として得る。融点147〜149℃。
FTIR（ニート）:cm-11741,1651,1646,1412,1246,102
7,745 元素分析C17H15F2N3O3として、 計算値:C,58.79;H,4.35;N,12.10 実測値:C,57.53;H,4.48;N,11.65 MS（EI）:m/z（相対強度）347［M+］（28）,303（3
7）,243（46）,219（44）,206（57）,58（71）,29（10
0） 1H−NMR（CDCl3）：δ8.70（d,2H,J＝5.6Hz）,7.42
（d,2H,J＝6.1Hz）,7.29（d,2H,JHF＝10.3Hz）,6.10
（ｓ（ｂ）,1H）,4.90〜4.78（m,1H）,4.08（dd,1H,J＝
9.1,9.1Hz）,3,82（dd,1H,J＝6.7,9.2Hz）,3.73〜3.67
（m,2H）,2.05（s,3H） 実施例３〜54 調製例１〜11および上記実施例の一般的方法に従い、
そして（ｉ）個々の実施例について、以下に挙げたアニ
リン試薬（Ｉ）から出発して、（ii）適当なアリールま
たはヘテロアリールのヨウ化物、臭化物、トリフレート
あるいはフルオロスルホネートを、パラジウムを媒体と
したカップリング反応（IV→Ｖ）に用いて、それぞれの
実施例の標記化合物を得る。
調製例12 酪酸（Ｒ）−［３−（３−フルオロフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル 臭化リチウム（0.181g,2.08mmol）、亜リン酸トリ−
ｎ−ブチルオキシド（0.454g,2.08mmol）および乾ｏ−
キシレン（10ml）の混合物を共沸的に１時間乾燥させ
る。還流点以下に冷却後、該温溶液に、乾ｏ−キシレン
（10ml）中の酪酸（Ｒ）−グリシジル（5.000g,34.68mm
ol）およびイソシアン酸３−フルオロフェニル（4.755g
または3.96ml,34.68mmol）を10分間かけて添加する（該
温溶液は添加中幾分還流している）。添加終了後、該溶
液を添加して２時間還流させ、ついで室温まで冷却す
る。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（6:1,4:1ついで2.
1）で溶離に付し8.758g（90％）の標記化合物（以下の
性質を有する）を無色のシロップとして得る。
［α］25 D−46.7゜（c1.0,CHCl3） IR（鉱物油マル）:1758,1615,1591,1498,1229,1197,1
169cm-1 1H−NMR（CDCl3,300MHz）δ7.44（“dt",J＝11.2,2.3
Hz,1H）,7.34（“dt",J＝8.3,6.5Hz,1H）,7.23（ddd,J
＝8.3,2.1,0.9Hz,1H）,6.86（dddd,J＝8.2,8.2,2.5,0.9
Hz,1H）,4.88（m,1H）,4.39（dd,J＝12.3,3.8Hz,1H）,
4.32（dd,J＝12.3,4.7Hz,1H）,4.13（“t",J＝9.0Hz,1
H）,3.82（dd,J＝9.0,6.1Hz,1H）,2.33（t,J＝7.3Hz,2
H）,1.63（m,2H）,0.92（t,J＝7.4Hz,3H） MS m/z（相対強度）:281（33.1,M+）,193（9.9）,18
0（3.3）,150（28.7）,148（68.6）、137（59.3）,123
（41.7）,95（38.3）,43（100） HRMS m/z:実測値281.1068（C14H16FNO4として計算値
281.1063） 元素分析C14H16FNO4として、 計算値:C,59.78;H,5.73;N,4.98 実測値:C,59.98;H,5.72;N,4.88 調製例13 （Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５
−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン メタノール（10ml）中の調製例12の化合物（2.789g,
9.91mmol）の溶液を、メタノール中ナトリウムメトキシ
ド25重量％溶液（57μl,0.99mmol）で、室温にて処理す
る。45分後、TLC（５％メタノール／クロロホルム）に
より出発物質が消費されたことが示される。反応混合物
に、1NHCl（0.99ml,0.99mmol）を注意深く添加すること
により反応停止し、ついで減圧濃縮する。始めは1:1ヘ
キサン／酢酸エチル、ついで酢酸エチルで溶離するシリ
カゲル上の粗生成物のクロマトグラフィーにより、1.90
3g（91％）の標記化合物を、以下の特徴を有する白色固
体として得る。
融点:106.5〜107.5℃ ［α］25 D−66.8゜（c1.1,CH3CN） IR（鉱物油マル）:3520,1724,1612,1590,1496,1428,1
420,1232,1199cm-1 1H−NMR（CDCl3,300MHz）δ7.44（“dt",J＝11.3,2.3
Hz,1H）,7.32（“dt",J＝8.3,6.5Hz,1H）,7.23（ddd,J
＝8.3,2.1,1.0Hz）,6.84（dddd,J＝8.2,8.2,2.5,1.0H
z）,4.77（m,1H）,4.07〜3.96（m,3H）,3.76（dd,J＝1
2.7,3.9Hz,1H）,2.44（br,s,1H） MS m/z（相対強度）:211（100,M+）,180（6.8）,136
（34.3）,124（84.7）,95（71.6） HRMS m/z:実測値211.0641（C10H10FNO3として計算値21
1.0645） 元素分析:C10H10FNO3として、計算値:C,65.87;H,4.7
7;N,6.63、実測値C,56.85;H,4.94;N,6.56 エナンチオマー形態のの過剰の該オキサゾリジノンア
ルコールを、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−（ト
リフルオロメチル）フェニル酢酸と反応させ（DCC,DMA
P,CH2CH2,rt）、得られたモシャーエステル（Mosher es
ter）の1H−NMRスペクトルを調べる。％eeは≧95％と概
算される。
調製例14 （Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５
−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン 乾テトラヒドロフラン（10ml）中のＮ−（カルボベン
ジルオキシ）−３−フルオロアニリン（1.000g,4.08mmo
l）の溶液を、ドライアイス／アセトン浴で約−78℃に
冷却し、ついでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M溶
液を1.87ml,2.91mmol）を添加する。ついで（Ｒ）グリ
シジルブチレート（0.420gまたは0.413mmol,2.91mmol）
をシリンジを通して添加し、冷浴を除去し、混合物を一
晩室温に保つ。該反応混合物に塩化アンモニウム飽和溶
液を注意深く添加して反応停止し、混合物全体を分液漏
斗に移し、ジクロロメタンで洗浄し、混合物をジクロロ
メタンで抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物質を得る。これ
を、１％メタノールを含有する10％アセトニトリル／ク
ロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより精製して0.555g（グリシジルブチレート基準で
90％，アニリンのCBz誘導体基準で64％）の標記化合物
を、先の実験方法の記載のごとくして得たオーセンティ
ック試料とすべての点で同一な白色固体として得る。
調製例15 ４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−［３
−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサ
ゾリジニル］メチル 乾ピリジン（10ml）中の調製例14の化合物（1.800g,
8.52mmol）の溶液を約５℃に冷却し、ついで塩化ｐ−ト
ルエンスルホニル（1.706g,8.95mmol）で処理する。溶
液をこの温度で一晩放置する。TLC（５％エタノール／
クロロホルムまたは1:1ヘキサン／酢酸エチル）により
出発物質が消費されたことが示される。反応混合物を氷
水（30ml）に注ぎ、中程度の孔の焼結ガラス漏斗で真空
濾過することにより沈澱を集める。集めた固体を水で完
全に洗浄し、減圧乾燥し、酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶して2.743g（88％）の標記化合物を、以下の特徴を
有する白色固体として得る。
融点:114〜115℃ ［α］25 D−62.6゜（c1.0,CH3CN） IR（鉱物油マル）:1751,1617,1591,1499,1415,1362,1
227,1202,1191,1172,1093,967cm-1 1H−NMR（CDCl3,300MHz）δ7.78（“d",J＝8.4Hz,2
H）,7.38（“dt",J＝11.2,2.3Hz,1H）,7.36（“d",J＝
7.8Hz,2H）,7.33（“dt",J＝8.3,6.6Hz,1H）,7.16（dd
d,J＝8.3,2.2,1.0Hz,1H）,6.86（dddd,J＝8.2,8.2,2.5,
1.0Hz,1H）,4.84（m,1H）,4.29（dd,J＝11.1,4.1Hz,1
H）,4.24（dd,J＝11.1,4.6Hz,1H）,4.10（“t",J＝9.1H
z,1H）,3.88（dd,J＝9.2,6.0Hz,1H）,246（s,3H） MS m/z（相対強度）:365（70.6,M+）,149（100）,12
2（32.8）,91（52.8） HRMS m/z:365.0738（C17H16FNO5Sとして計算値:365.
0733） 元素分析C17H16FNO5として、計算値:C,55.88;H,4.41;
N,3.83、実測値:C,55.96;H,4.38;N,3.80 調製例16 アジ化（Ｒ）−［３−（３−フルオロフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル 乾DMF（60ml）中のトシレート（調製例15;2.340g,6.4
0mmol）の溶液を、アジ化ナトリウム（3.331g,51,23mmo
l）で、室温にて処理する。得られたスラリーを65℃に4
5時間加温し、ついで室温まで冷却し、一晩放置する。
ついで反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、分液
漏斗に移し、酢酸エチルで抽出する。合一した酢酸エチ
ル抽出物を水で完全に洗浄し、ついで硫酸ナトリウム乾
燥し、濾過し、減圧濃縮して1.492g（99％）なお「粗」
アジドを実質的に純粋な白色固体として得る。以下にそ
の特徴を記載する。
融点:81〜82℃ ［α］25 D−136.5゜（c0.9,CHCl3） IR（鉱物油マル）:2115,1736,1614,1591,1586,1497,1
422,1233,1199,1091,1049cm-1 1H−NMR（CDCl3,300MHz）δ7.45（“dt",J＝11.2,2.3
Hz,1H）,7.34（“dt",J＝8.3,6.4Hz,1H）,7.23（ddd,J
＝8.1,2.1,1.0Hz,1H）,6.86（dddd,J＝8.2,8.2,2.5,1.0
Hz,1H）,4.81（m,1H）,4.09（“t",J＝8.9Hz,1H）,3.86
（dd,J＝9.0,6.2.1H9,3.72（dd,J＝13.2,4.5.1H）,3.60
（dd,J＝13.2,4.4Hz,1H） MS m/z（相対強度）:236（59.0,M+）,179（94.9）,1
36（59.5）,122（62.4）,109（71.8）,95（100）,75（4
0.7） HRMS m/z:236.0708（C10H9FN4O2として計算値:236.0
709） 元素分析:C10H9FN4O2として計算値:C,50.85;H,3.84;
N,23.72、実測値:C,50.74;H,3.76;N,23.71 調製例17 （Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ア
セトアミド 酢酸エチル（100ml）中のアジド（調製例16;8.200g,3
4.71mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で、炭素上10％パラ
ジウム（0.820g）で処理する。ついで、繰り返し気体を
出し入れすることにより雰囲気を水素（バルーン）に置
換する。水素下で17時間攪拌した後、TLC（５％メタノ
ール／クロロホルム）によりアジドが消費されたことが
示される。雰囲気を窒素に置換し、ついでピリジン（6m
l）および無水酢酸（41ml,43.40mmol）を反応混合物に
添加する。該反応混合物を室温で１時間攪拌し、ついで
セライトで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄する。濾
液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取る。酢酸
エチルを添加して沈澱させる。冷蔵庫で一晩放置した
後、真空濾過で固体を集め、冷ヘキサンで洗浄し、減圧
乾燥して4.270gの標記化合物を白色固体として得る。さ
らに3.700gを母液から得、全収率91％となる。さらに粗
生成物を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。以下
に特徴を記載する。
融点:140〜140.5℃ ［α］25 D−6.6゜（c1.0,CHCl3） 調製例18 （Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−
ヨードフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニ
ル］メチル］アセトアミド 調製例17記載のオキサゾリジノン中間体（0.280g,1.1
1mmol）を、酢酸（20ml）およびトリフルオロ酢酸（5m
l）の混合物に溶解し、ついで室温にて、一塩化ヨウ素
（2.343g,14.43mmol）で処理する。深い赤紫色の混合物
を、窒素雰囲気下、室温で攪拌する。オレンジ色の沈澱
が徐々に生成する。24時間後、反応混合物をジエチルエ
ーテルで希釈し、中程度の孔の焼結ガラスを用いた真空
濾過により固体を集め、Et2Oで洗浄する。粗固体を熱ク
ロロホルムに溶解し（少量のメタノールを添加して溶解
を促進する）、分液漏斗に移し、重炭酸ナトリウム飽和
溶液、20％チオ硫酸ナトリウム、ついでブラインで洗浄
する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧
濃縮して0.295g（70％）の標記化合物を白色固体として
得る。以下に特徴を記載する。
融点:185.5〜186.5℃ ［α］25 D−37.6゜（c1.0,DMF） 調製例19 （±）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−
（トリメチルシラニル）フェニル］−２−オキソ−５−
オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド 1,4−ジオキサン（10ml）中で、（±）−Ｎ−［［３
−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（調製
例18;0.091g,0.24mmol）、塩化ビス（トリフェニル亜リ
ン酸）ラジウム（II）（0.017g,0.024mmol）およびヘキ
サメチルジチン（0.105g,0.321mmol）を合一する。反応
混合物を完全に窒素を吹き込み、還流温度で1.5時間加
熱する。その後、反応物を減圧濃縮し、ついでシリカゲ
ルクロマトグラフィー（シリカゲル10g;0.5、１つで1.5
％メタノール／クロロホルム（各100ml）で溶離）によ
り精製する。適当なフラクションを濃縮した後、以下の
特徴を有する0.100g（100％）のラセミ体標記化合物を
黄色固体として得る。
融点:127〜130℃ 1H−NMR（CDCl3,300MHz）δ7.38〜7.33（m,2H）,7.19
（dd,J＝8.0,2.1Hz,1H）,6.04（bs,1Hz）,4.83〜4.72
（m,1H）,4.05（dd,J＝9.1,9.1Hz,1H）,3.76（dd,J＝9.
2,6.7Hz,1H）,3.71〜3.59（m,2H）,2.02（s,3H）,0.34
（d,J＝28.6Hz,9H） MS m/z（相対強度）:415（3,M+）,401（100）,165
（10）,139（15）,56（24）,43（41） 実施例55 （±）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−
（６−キノリル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサ
ゾリジニル］メチル］アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（トリメ
チルシラニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニル］メチル］アセトアミド（調製例19;0.367g,0.
88mmol）、６−ブロモキノリン（0.239g,1.15mmol）お
よび塩化ビス（トリフェニル亜リン酸）バラジウム（I
I）（0.062g,0.088mmol）をDMF（10ml）と合一する。反
応混合物を完全に窒素を吹き込み、ついで窒素雰囲気下
で80℃に加熱する。２時間後、TLCにより僅かしか反応
が進行していないことが示され、そこで該反応混合物を
95℃でさらに２時間加熱する。混合物を室温まで冷却
し、減圧濃縮して粗物質を得、これをシリカゲル上のク
ロマトグラフィー（シリカゲル10g,メタノール（１→４
％）／クロロホルムで溶離）により精製して、以下の特
徴を有する0.136g（51％）のラセミ体の標記化合物を僅
かに灰色がかった白色固体として得る。
融点:216〜219℃（分解） IR（内部反射）:3411,3281,1743,1657,1630,1566,152
1,1499,1416,1226,1194cm-1 1H−NMR（CDCl3,300MHz）δ8.95（dd,J＝4.2,1.5Hz,1
H）,8.26〜8.20（m,2H）,8.00（br s,1H）,7.92（d,br
t,J＝8.8,2.0Hz,1H）,7.61（dd,J＝12.9,2.1Hz,1H）,
7.57（“t",J＝8.6Hz,1H）,7.47（dd,J＝8.2,4.3Hz,1
H）,7.35（dd,J＝8.5,2.1Hz,1H）,6.08（ｂ t,J＝6.0H
z,1H）,4.84（m,1H）,4.13（“t",J＝9.0Hz,1H）,3.86
（dd,J＝9.1,6.8Hz,1H）,3.80〜3.62（m,2H）,2.05（s,
3H） MS m/z（相対強度）:379（100.0,M+）,335（24.4）,
307（17.0）,276［42.6）,264（29.2）,251（93.8） 実施例56 （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−
（ピリジル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリ
ジニル］メチル］アセトアミド 1,4−ジオキサン（5ml）中の調製例18のヨウ化オキサ
ゾリジノン（0.063g,0.165mmol）およびトリメチル（４
−ピリジン）スズ（0.060g,0.248mmol）のスラリーを、
繰り返し減圧することにより脱気し、窒素を満たす。塩
化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）
（0.012g,00165mmol）を添加し、反応物を再び脱気し、
ついで混合物窒素雰囲気下で還流させる。４時間後、TL
C（シリカゲル,10％メタノール／クロロホルム）によ
り、いくらかのヨウ化物がまだ残っていることが示され
る。該混合物をさらに20時間還流させ、室温まで冷却
し、ついで減圧濃縮する。残渣を、少量のクロロホル
ム、ついでメタノール（１％、２％ついで５％）／クロ
ロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィー
により精製して0.046g（84％）の標記化合物を白色固体
として得る。1H−NMRおよびクロマトグラフィー的特性
により、十分に特徴づけられたラセミ体試料であると同
定される。特徴をエナンチオマーに富む物質について以
下に記載する。
融点:190.5〜191.0℃ ［α］25 D−16.4゜（c0.5,CHCl3） 以下の特徴はラセミ体試料に関する。
融点179〜180℃ IR（内部反射）:3279,3063,1756,1752,1657,1626,160
0,1542,1522,1485,1412,1407,1377,1222,1198cm-1 1H−NMR（CDCl3,300MHz）δ8.67（dd,J＝6.1,1.5Hz,2
H）,7.59（dd,J＝13.1,2.2Hz,1H）,7.50（“t",J＝8.5H
z,1H）,7.47（dd,J＝6.1,1.4Hz,2H）,7.33（dd,J＝8.7,
2.2Hz,1H）,6.15（bt,J＝6.0Hz,1H）,4.84（m,1H）,4.1
1（“t",J＝9.1Hz,1H）,3.85（dd,J＝9.2,6.7Hz,1H）,
3.78〜3.62（m,2H）,2.04（s,3H） MS m/z（相対強度）:329（39.8,M+）,285（29.3）,2
57（14.5）,201（52.4）,172（27.1）,73（27.1）,42
（100.0） 元素分析:C17H16FN3O3として、計算値:C,62.00;H,4.90;
N,12.76、実測値:C,62.01;H,4.84;N,12.82
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/50 31/50 31/505 31/505 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｄ 413/04 Ｃ０７Ｄ 413/04 417/10 417/10 (56)参考文献 特開 平２−124877（ＪＰ，Ａ) 特表 平９−502436（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（XII）： ［式中、 （Ｉ）R1は、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）−Ｆ、 （ｃ）−Cl、 （ｄ）−CF3、および （ｅ）−OCH3 から選択され； （II）R3は、以下の（ａ）〜（ff）からなる群より選択
    され： （ａ）フェニル、 （ｂ）ピリジル、 （ｃ）ピラジニル、（ｄ）ピリダジニル、（ｅ）ピリミ
    ジニル、 （ｆ）1,2,3−、（ｇ）1,2,4−、（ｈ）1,2,5−トリア
    ジニル、 （ｉ）キノリニル、（ｊ）イソキノリニル、 （ｋ）キノキサリニル、（ｌ）キナゾリニル、（ｍ）フ
    タラジニル、 （ｎ）シノリニル、 （ｏ）ナフチリジニル、 （ｐ）所望によりR5-1で置換されていてもよい窒素を有
    するインドリル、ここにR5-1は、 −Ｈ、 所望により１個またはそれ以上のハロゲンで置換されて
    いてもよいC1〜C4アルキル、 C3〜C6シクロアルキル、または −Ｃ（Ｏ）R5-2であり、ここにR5-2は、 −Ｈ、 所望により１個またはそれ以上のハロゲンで置換されて
    いてもよいC1〜C4アルキル、または 所望により１個またはそれ以上のハロゲンで置換されて
    いてもよいフェニル、 （ｑ）R5-1で置換された飽和窒素を有するピロロピリジ
    ニル、ここにR5-1は、前記定義に同じ、（ｒ）フラノピ
    リジニル、（ｓ）チエノピリジニル、 （ｔ）ベンゾチアゾリル、（ｕ）ベンゾオキサゾリル、 （ｖ）R5-1で置換された飽和窒素を有するイミダゾリ
    ル、ここにR5-1は前記定義に同じ、 （ｗ）R5-1で置換された飽和窒素を有するピラゾリル、
    ここにR5-1は前記定義に同じ、 （ｘ）チアゾリル、（ｙ）イソチアゾリル、 （ｚ）オキサゾリル、（aa）イソオキサゾリル、 （bb）R5-1で置換された飽和窒素を有するピロイル、こ
    こにR5-1は前記定義に同じ、 （cc）フラニル、（dd）チオフェニル、ここに、置換基
    （ａ）〜（dd）は所望によりＸおよびＹで置換されてい
    てもよく、 （ee）R5-1で置換された飽和窒素を有する1,2,3−トリ
    アゾリル、 （ff）R5-1で置換された飽和窒素を有する1,2,4−トリ
    アゾリル、ここにR5-1は前記定義に同じ、ここに、置換
    基（ee）および（ff）は所望によりＸで置換されていて
    もよい； （III）Ｙは独立して、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）−Ｆ、（ｃ）−Cl、（ｄ）−Br、（ｅ）−Ｉ、 （ｆ）−R3-1、（ｇ）−OR3-1、ここにR3-1はＨあるい
    はC1〜C4アルキル、または （ｈ）−NO2; （IV）Ｘは独立して、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）C1〜C8アルキル［所望により、１個またはそれ以
    上のハロゲン、 −OH、 アルファ位以外の＝Ｏ C1〜C8アルキル、 −Ｓ（Ｏ）nR3-2（R3-2はC1〜C4アルキルあるいはC3〜C
    8シクロアルキル）または −NR3-3R3-4（R3-3およびR3-4は、独立して−Ｈ、C1〜C
    8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、−（CH2）tCHO
    R3-5、（CH2）tNR3-6R3-7であるか、または一緒になっ
    て−（CH2）Ｏ（CH2）−、−（CH2）tCH（CO）R3-8ある
    いは−（CH2）Ｎ（R3-8）（CH2）２−となり、 ここにR3-5は−ＨあるいはC1〜C4アルキル、 R3-6およびR3-7は独立して−Ｈ、C1〜C4アルキルである
    か、または一緒になって−（CH2）ｒ−となる） で置換されていてもよい］ （ｃ）C2〜C5アルケニル、 （ｄ）C3〜C8シクロアルキル、 （ｅ）−OR3-3、ここにR3-3は前記定義に同じ、 （ｆ）−CN、 （ｇ）−Ｓ−（Ｏ）ｎ−R3-8、ここにR3-8は、 C1〜C4アルキル［所望により、 １個またはそれ以上のハロゲン、 −OH、 −CN、 −NR3-3R3-4（ここにR3-3およびR3-4は前記定義に同
    じ） −CO2R3-5（ここにR3-5は前記定義に同じ）で置換され
    ていてもよい］ C2〜C4アルケニル、 −NR3-9R3-10（R3-9は−Ｈ、C1〜C4アルキルまたはC3〜
    C8シクロアルキルであって、R3-10は−Ｈ、C1〜C4アル
    キル、C1〜C4アルケニル、C3〜C4シクロアルキル、−OR
    3-5または−NR3-6R3-7、ここにR3-5、R3-6およびR3-7は
    前記定義に同じ）、 −N3、 −NHC（Ｏ）R3-11、ここにR3-11は所望により１個また
    はそれ以上のハロゲンで置換されていてもよいC1〜C4ア
    ルキル、 （ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）pR3-14R3-15、ここ
    にR3-14およびR3-15は独立してC1〜C2アルキルであるか
    または一緒になって−（CH2）ｑ−となり、 （ｉ）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−R3-11（R3-11は前記定義に同
    じ）、 （ｊ）テトラゾリル、 （ｋ）−NR3-3R3-4（R3-3およびR3-4は前記定義に同
    じ）、 （ｌ）−Ｎ（R3-3）COR3-11（R3-3およびR3-11は前記定
    義に同じ）、 （ｍ）−Ｎ（R3-3）Ｓ（Ｏ）nR3-11（R3-3およびR3-11
    は前記定義に同じ）、 （ｎ）−CONR3-3R3-4（R3-3およびR3-4は前記定義に同
    じ）、 （ｏ）−Ｃ（Ｏ）R3-16、ここにR3-16は、 −Ｈ、 C1〜C8アルキル（所望により１個またはそれ以上のハロ
    ゲンで置換されていてもよい） C1〜C4アルキル（所望により、 −OR3-5、 −OC（Ｏ）R3-5、 −NR3-3R3-4, −Ｓ（Ｏ）R3-17で置換されていてもよい）、 C3〜C8シクロアルキル、または C2〜C5アルケニル（所望により−CHOまたは−CO2R3-5で
    置換されていてもよく、ここにR3-3、R3-4およびR3-5は
    前記定義に同じであって、R3-17はC1〜C4アルキルまた
    はC2〜C8シクロアルキル） （ｐ）−Ｃ（＝NR3-18）R3-16、ここにR3-16は前記定義
    に同じであって、R3-18は−NR3-3R3-4、−OR3-3、また
    は−NHC（Ｏ）R3-3（R3-3およびR3-4は前記定義に同
    じ）、 （ｑ）−CR3-16（OR3-19）OR3-20、ここにR3-16は前記
    定義に同じであって、R3-19およびR3-20は独立してC1〜
    C4アルキルであるかまたは一緒になって−（CH2）ｍ−
    となり、 ここにR3-3、R3-4、R3-5、R3-9およびR3-16は前記定義
    に同じであって、R3-21はR3-4または−NR3-4R3-5（R3-4
    およびR3-5は前記定義に同じ）； ｍは２または3; ｎは０、１または2; ｐは０または1; ｑは３、４または5; ｔは１、２または3; （Ｖ）R4は以下の（ａ）〜（ｐ）からなる群より選択さ
    れ： （ａ）−H,、 （ｂ）C1〜C12アルキル（所望により１〜３個のClで置
    換されていてもよい）、 （ｃ）C3〜C12シクロアルキル、 （ｄ）C5〜C12アルケニル（１個の二重結合を有す
    る）、 （ｅ）フェニル（所望により１〜３個の−OH、−OCH3、
    −OC2H5、−NO2、−Ｆ、−Cl、Br、−COOHおよび−SO
    3H、−Ｎ（R4-1）（R4-2）（R4-1およびR4-2は別個に−
    H,およびC1〜C5アルキル）で置換されていてもよい）、 （ｆ）フラニル、 （ｇ）テトラヒドロフラニル、 （ｈ）２−チオフェン、 （ｉ）ピロリジニル、 （ｊ）ピリジニル、 （ｋ）−Ｏ−R4-3（R4-3はC1〜C4アルキル）、 （ｌ）−NH2、 （ｍ）−NHR4-4（R4-4はC1〜C3アルキルまたは−φ）、 （ｎ）−NR4-4R4-5（R4-4は前記定義に同じであって、R
    4-5はC1〜C3アルキルであるかまたは結合窒素原子と一
    緒になって−Ｏ−を含む飽和モノ−窒素C5〜C7複素環
    （モルホリン）を形成する）、 （ｏ）−CH2−OH、または （ｐ）−CH2−OR4-6（R4-6はC1〜C4アルキルまたは−CO
    −R4-7、ここにR4-7はC1〜C4アルキルまたは−φ） からなる群より選択される］ で示される置換アリール−およびヘテロアリール−フェ
    ニルオキサゾリジノン類およびその医薬上許容される
    塩。
  2. 【請求項２】R1がＨまたはＦである請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】R3が、所望によりＸおよびＹで置換されて
    いてもよいフェニルである請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】（±）−５−（アセトアミドメチル）−３
    −（４−フェニル−３−フルオロフェニル）−２−オキ
    サゾリジノン、 （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−ピリ
    ジル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニ
    ル］メチル］アセトアミド、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（４
    −（ジメチルアミノ）フェニル）−３−フルオロフェニ
    ル］−２−オキサゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−（４−フェ
    ニル−3,5−フルオロフェニル）−２−オキサゾリジノ
    ン、または （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（４
    −ジメチルアミノ）−フェニル−3,5−ジフルオロフェ
    ニル］−２−オキサゾリジノン である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】R3が、所望によりＸおよびＹで置換されて
    いてもよいピリジルである請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】（±）−５−（アセトアミドメチル）−３
    −［４−（３−ピリジル）−３−フルオロフェニル］−
    ２−オキサゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（４
    −ピリジル）−３−フルオロフェニル］−２−オキサゾ
    リジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（2,
    6−ジメチルピリジン−４−イル）−３−フルオロフェ
    ニル］−２−オキサゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（２
    −メチルピリジン−４−イル）−３−フルオロフェニ
    ル］−２−オキサゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（２
    −エチルピリジン−４−イル）−３−フルオロフェニ
    ル］−２−オキサゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（３
    −ピリジル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキ
    サゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（３
    −ピリジル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキ
    サゾリジノン，メタンスルホン酸塩、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（４
    −ピリジル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキ
    サゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（2,
    6−ジメチルピリジン−４−イル）−3,5−ジフルオロフ
    ェニル］−２−オキサゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（２
    −メチルピリジン−４−イル）−3,5−ジフルオロフェ
    ニル］−２−オキサゾリジノン、または （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（２
    −エチルピリジン−４−イル）−3,5−ジフルオロフェ
    ニル］−２−オキサゾリジノン である請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】R3が、所望によりＸおよびＹで置換されて
    いてもよいキノリニルまたはイソキノリニルである請求
    項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】（±）−５−（アセトアミドメチル）−３
    −［４−（３−キノリル）−３−フルオロフェニル］−
    ２−オキサゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（４
    −キノリル）−３−フルオロフェニル］−２−オキサゾ
    リジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（６
    −キノリル）−３−フルオロフェニル］−２−オキサゾ
    リジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（４
    −（イソキノリル）−３−フルオロフェニル］−２−オ
    キサゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（３
    −キノリル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキ
    サゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（４
    −キノリル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキ
    サゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（６
    −キノリル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オキ
    サゾリジノン、または （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（４
    −イソキノリル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−
    オキサゾリジノン である請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】R3が、所望によりR5で置換されていてもよ
    い窒素を有し、所望によりＸおよびＹで置換されていて
    もよいインドリルである請求項２記載の化合物。
  10. 【請求項１０】（±）−５−（アセトアミドメチル）−
    ３−［４−（３−インドリル）−３−フルオロフェニ
    ル］−２−オキサゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（１
    −メチル−５−インドリル）−３−フルオロフェニル］
    −２−オキサゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（５
    −インドリル）−3,5−ジフルオロフェニル］−２−オ
    キサゾリジノン、または （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（１
    −メチル−５−インドリル）−3,5−ジフルオロフェニ
    ル］−２−オキサゾリジノン である請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R3が、所望によりＸおよびＹで置換され
    ていてもよいベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリ
    ルである請求項２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】（±）−５−（アセトアミドメチル）−
    ３−［４−（６−ベンゾチアゾリル）−３−フルオロフ
    ェニル］−２−オキサゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（６
    −ベンゾオキサゾリル）−３−フルオロフェニル］−２
    −オキサゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（６
    −ベンゾチアゾリル）−3,5−ジフルオロフェニル］−
    ２−オキサゾリジノン、または （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（６
    −ベンゾオキサゾリル）−3,5−ジフルオロフェニル］
    −２−オキサゾリジノン である請求項11記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R3が、所望によりＸおよびＹで置換され
    ていてもよいチアゾリルまたはオキサゾリルである請求
    項２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】（±）−５−（アセトアミドメチル）−
    ３−［４−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−フル
    オロフェニル］−２−オキサゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（２
    −アミノ−４−オキサゾリル）−３−フルオロフェニ
    ル］−２−オキサゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（２
    −ジメチルアミノ）−４−チアゾリル）−3,5−ジフル
    オロフェニル］−２−オキサゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（２
    −アミノ−４−チアゾリル）−3,5−ジフルオロフェニ
    ル］−２−オキサゾリジノン、 （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（２
    −ジメチルアミノ）−４−オキサゾリル）−3,5−ジフ
    ルオロフェニル］−２−オキサゾリジノン、または （±）−５−（アセトアミドメチル）−３−［４−（２
    −アミノ−４−オキサゾリル）−3,5−ジフルオロフェ
    ニル］−２−オキサゾリジノン である請求項13記載の化合物。
  15. 【請求項１５】R1がＦである前記請求項いずれか１項に
    記載の化合物。
  16. 【請求項１６】（ａ）置換アニリンをスタベース（stab
    ase）誘導体に変換し； （ｂ）該スタベース誘導体を処理してアリール−または
    ヘテロアリール−置換アニリンを形成し；次いで （ｃ）該アリール−またはヘテロアリール−置換アニリ
    ンをアリール−またはヘテロアリール−置換フェニルオ
    キサゾリジノンに変換することを含む、請求項１記載の
    式（XII）で示される化合物の製法。
JP50840593A 1991-11-01 1992-10-05 抗菌剤として有用な置換アリール−およびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類 Expired - Fee Related JP3176626B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78610791A 1991-11-01 1991-11-01
US786,107 1991-11-01
US83121392A 1992-02-07 1992-02-07
US831,213 1992-02-07
PCT/US1992/008267 WO1993009103A1 (en) 1991-11-01 1992-10-05 Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07500603A JPH07500603A (ja) 1995-01-19
JP3176626B2 true JP3176626B2 (ja) 2001-06-18

Family

ID=27120493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50840593A Expired - Fee Related JP3176626B2 (ja) 1991-11-01 1992-10-05 抗菌剤として有用な置換アリール−およびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類

Country Status (11)

Country Link
US (6) US5565571A (ja)
EP (1) EP0610265B1 (ja)
JP (1) JP3176626B2 (ja)
KR (1) KR100257418B1 (ja)
AT (1) ATE146783T1 (ja)
AU (1) AU667198B2 (ja)
CA (1) CA2119556C (ja)
DE (1) DE69216251T2 (ja)
DK (1) DK0610265T3 (ja)
GR (1) GR3022340T3 (ja)
WO (1) WO1993009103A1 (ja)

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
MY115155A (en) * 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
CN1046276C (zh) * 1993-11-22 1999-11-10 法玛西雅厄普约翰美国公司 取代羟基乙酰基哌嗪苯基唑烷酮酯及其用途
US5668286A (en) * 1994-03-15 1997-09-16 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0873455A (ja) * 1994-03-15 1996-03-19 Upjohn Co:The オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE19514313A1 (de) * 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
RU2134692C1 (ru) * 1994-10-26 1999-08-20 Фармация Энд Апджон Компани Антимикробные фенилоксазолидиноны
NZ295528A (en) * 1994-11-15 1999-03-29 Upjohn Co Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials
CZ231497A3 (cs) * 1995-02-03 1998-08-12 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiální fenyloxazolidinony substituované heteroaromatickým kruhem
ES2162047T3 (es) * 1995-05-11 2001-12-16 Upjohn Co Oxazolidinonas con resto diazinilo y carbazinilo espirociclico y biciclico.
US5968962A (en) * 1995-09-01 1999-10-19 Pharmacia & Upjohn Company Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings
US5883093A (en) * 1995-09-12 1999-03-16 Pharmacia & Upjohn Company Phenyloxazolidinone antimicrobials
GB9521508D0 (en) * 1995-10-20 1995-12-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
ZA969622B (en) * 1995-12-13 1998-05-15 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agents having a six-membered heteroaromatic ring.
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9604301D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
SK284703B6 (sk) * 1996-04-11 2005-09-08 Pharmacia & Upjohn Company Spôsob prípravy substituovaných oxazolidinón alkoholov
GB9609919D0 (en) * 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9614238D0 (en) * 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9614236D0 (en) * 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6037354A (en) * 1997-06-18 2000-03-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
AU729745B2 (en) * 1997-07-11 2001-02-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents
DE19730847A1 (de) * 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN101353313A (zh) 1997-11-07 2009-01-28 法玛西雅厄普约翰美国公司 制备唑烷酮的方法
CA2303959A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions
ES2193592T3 (es) * 1997-11-18 2003-11-01 Upjohn Co Uso de derivados de la oxazolidinona para el tratamiento de la artritis.
DE69830811T2 (de) * 1997-11-18 2006-04-27 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo Verwendung von Oxazolidinonderivaten zur Behandlung von Psoriasis
US6040306A (en) * 1997-11-18 2000-03-21 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating psoriasis, arthritis and reducing the toxicity of cancer chemotherapy
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6083967A (en) * 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
AU1694099A (en) * 1997-12-26 1999-07-19 Cheil Jedang Corporation Cephem derivatives and a method for producing the compounds and an antibacterialcomposition containing the compounds
NZ505902A (en) * 1998-01-23 2003-08-29 Upjohn Co Oxazolidinone compounds useful as antimicrobial agents and combinatorial libraries
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
MY122454A (en) * 1998-06-05 2006-04-29 Upjohn Co Use of oxazolidinones for the preparation of a medicament for transdermal delivery
CN1311787A (zh) 1998-06-05 2001-09-05 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
IL140769A0 (en) 1998-07-14 2002-02-10 Upjohn Co Oxazolidinones to treat eye infections
WO2000029396A1 (de) * 1998-11-17 2000-05-25 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte phenyloxazolidon-derivate
WO2000045177A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 Pharmacia & Upjohn Company Assays for modulators of elongation factor p activity
US6608081B2 (en) 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6297242B1 (en) 1999-08-12 2001-10-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR100638288B1 (ko) * 1999-12-15 2006-10-25 동아제약주식회사 옥사졸리디논 유도체 및 그 제조방법
US6518285B2 (en) 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR100674096B1 (ko) * 2000-06-05 2007-01-26 동아제약주식회사 피리미딘 고리를 포함하는 신규 옥사졸리디논 유도체와그의 제조방법
MXPA02012045A (es) 2000-06-05 2003-10-15 Dong A Pharm Co Ltd Nuevos derivados de oxazolidinona y proceso para su preparacion.
KR100713170B1 (ko) * 2001-03-07 2007-05-02 동아제약주식회사 헤테로고리 또는 헤테로아로마틱 고리가 치환된 피리딘고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법
KR100731469B1 (ko) * 2000-06-05 2007-06-21 동아제약주식회사 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의제조방법
EP1303511A1 (en) 2000-07-17 2003-04-23 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
PE20020300A1 (es) * 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
US6277868B1 (en) * 2000-08-31 2001-08-21 Abbott Laboratories Oxazolidinone chemotherapeutic agents
US6410728B1 (en) * 2000-08-31 2002-06-25 Abbott Laboratories Oxazolidinone chemotherapeutic agents
WO2002020515A1 (en) * 2000-09-08 2002-03-14 Abbott Laboratories Oxazolidinone antibacterial agents
PE20020578A1 (es) 2000-10-10 2002-08-14 Upjohn Co Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
ES2256318T3 (es) 2000-10-17 2006-07-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Metodos de produccion de compuestos de oxazolidinona.
US6861433B2 (en) * 2000-12-15 2005-03-01 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone photoaffinity probes
DE60117861T2 (de) 2000-12-21 2006-11-02 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo Antimikrobielle chinolonderivate und ihre verwendung zur behandlung bakterieller infektionen
JP2004518724A (ja) * 2001-02-07 2004-06-24 オーソーマクニール ファーマシューティカル， インコーポレイテッド ピリドアリールフェニル・オキサゾリジノン抗菌剤、および関連の組成物および方法
ES2248633T3 (es) * 2001-04-17 2006-03-16 MERCK & CO., INC. Antibioticos oxazolidinona que contienen biciclo (3,1,o)hexano y derivados de los mismos.
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
US6956040B2 (en) 2001-07-16 2005-10-18 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone piperazinyl derivatives as potential antimicrobials
US7125568B2 (en) * 2001-08-23 2006-10-24 Sung Michael T Lipophilic drug compositions
WO2003031443A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
WO2003031441A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-17 Morphochen Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Multiple action compounds
JP2003192773A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Mitsui Chemicals Inc 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸及びその製造法
TW200302095A (en) * 2002-01-25 2003-08-01 Upjohn Co Oxazolidinone cotherapy
CA2475036A1 (en) 2002-02-05 2003-08-14 Gary W. Luehr Antimicrobial thiadiazinone derivatives useful in treatment of bacterial infections
AR038576A1 (es) * 2002-02-22 2005-01-19 Pharmacia Corp Formulaciones de drogas antibioticas oftalmicas que contienen un compuesto de ciclodextrina y cloruro de cetil piridinio
US7141588B2 (en) * 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
IL164195A0 (en) * 2002-03-29 2005-12-18 Upjohn Co Parenteral, intravenous, and oral administration of oxazolidinones for treating diabetic foot infections
ES2258234T3 (es) * 2002-08-12 2006-08-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC N-aril-2-oxazolidinonas y sus derivados.
AU2002339721A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Lupin Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents
WO2004045616A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinone-5-carboxamide derivates and related compounds as antibacterial agents
GB0229526D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0229521D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US20040170686A1 (en) * 2003-01-31 2004-09-02 Fredrickson Jennifer K. Suspension vehicle for coated drug particles
BRPI0407252A (pt) * 2003-02-07 2006-01-31 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos.
TW200500360A (en) * 2003-03-01 2005-01-01 Astrazeneca Ab Hydroxymethyl compounds
US20040191326A1 (en) * 2003-03-31 2004-09-30 Reo Joseph P. Taste-masking vehicle for coated oxazolidinone particles
US20040204463A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Harris Christina Renee N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US20070155714A1 (en) 2003-04-30 2007-07-05 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
DK1656370T3 (da) 2003-06-03 2012-11-26 Rib X Pharmaceuticals Inc Heterocykliske biarylforbindelser og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af samme
BRPI0411688A (pt) * 2003-07-02 2006-12-26 Merck & Co Inc antibióticos de oxazolidinona substituìda de grupo de ciclopropil e seus derivados
WO2005005399A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
WO2005005422A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
US20070185132A1 (en) * 2003-07-02 2007-08-09 Yasumichi Fukuda Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereo
EP1660488A1 (en) * 2003-08-25 2006-05-31 Warner-Lambert Company LLC Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
US7304050B2 (en) * 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
TW200526649A (en) * 2003-12-17 2005-08-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US8158797B2 (en) 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
DE602004015158D1 (de) 2003-12-18 2008-08-28 Morphochem Ag Komb Chemie Oxazolidinon-chinolon hybrid antibiotika
EP1778653A1 (en) * 2004-07-28 2007-05-02 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
WO2006018682A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
EP1796673A2 (en) * 2004-09-23 2007-06-20 Reddy US Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
RU2418001C2 (ru) 2004-09-28 2011-05-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Домен связывания бактериальной атр-синтазы
EP1799677A1 (en) * 2004-10-08 2007-06-27 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US7291614B2 (en) 2005-02-24 2007-11-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of linezolid intermediate
US7592335B2 (en) 2005-04-15 2009-09-22 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US8399660B2 (en) 2005-06-08 2013-03-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of triazoles
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
JP5416408B2 (ja) 2005-10-04 2014-02-12 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ５−クロロ−ｎ−（｛（５ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの新規多形および無定形
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005048824A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
WO2007133803A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mycobacterial infections
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE102007018662A1 (de) * 2007-04-20 2008-10-23 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
DE102007028318A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
CN101896185A (zh) * 2007-12-11 2010-11-24 拜耳先灵制药股份公司 治疗和/或预防心力衰竭的噁唑烷酮
US8575337B2 (en) 2008-06-24 2013-11-05 Research Foundation Itsuu Laboratory Oxazolidinone derivative having fused ring
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
EP2140866A1 (en) 2008-07-04 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract
RU2556234C2 (ru) 2008-10-10 2015-07-10 Траюс Терапьютикс Способы получения оксазолидинонов и содержащих их композиций
CN102224151A (zh) 2008-11-20 2011-10-19 万能药生物有限公司 新的抗微生物剂
RU2011136537A (ru) 2009-02-03 2013-03-10 Траюс Терапьютикс Кристаллическая форма (r)-3-(4-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметил оксазолидин-2-он диводород фосфата
US8580767B2 (en) 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use
US8906913B2 (en) 2009-06-26 2014-12-09 Panacea Biotec Limited Azabicyclohexanes
AU2010314593B2 (en) * 2009-11-04 2015-05-21 Sichuan Beilike Biotechnology Limited Liability Company Certain crystalline hydrates, pharmaceutical compositions thereof and methods for preparation and use thereof
CN102153547A (zh) * 2010-02-11 2011-08-17 山东轩竹医药科技有限公司 含有并环的噁唑烷酮抗菌素
CN102276595A (zh) * 2010-04-16 2011-12-14 山东轩竹医药科技有限公司 含有五元杂环的噁唑烷酮抗菌素
CN104356124A (zh) * 2014-10-30 2015-02-18 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其组合物和用途
CN107205989A (zh) 2014-11-14 2017-09-26 梅琳塔治疗公司 治疗、预防或降低皮肤感染风险的方法
CN104447730B (zh) * 2014-12-05 2017-11-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
KR101660874B1 (ko) 2015-09-04 2016-09-30 주식회사 알에스텍 리네졸리드의 제조방법 및 그 중간체
WO2017066964A1 (en) * 2015-10-22 2017-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US29607A (en) * 1860-08-14 Portable scaffold
USRE29607E (en) * 1969-03-18 1978-04-11 Delalande S. A. Derivatives of 5-hydroxymethyl-3-substituted-2-oxazolidinones, process of preparation thereof and therapeutic application
LU80081A1 (fr) * 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) * 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4340606A (en) * 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4461773A (en) * 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
JPS59224600A (ja) * 1983-06-03 1984-12-17 富士写真フイルム株式会社 放射線像変換パネル
ES8506659A1 (es) * 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
US4705799A (en) * 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
CA1260948A (en) * 1984-12-05 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
US4921869A (en) * 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) * 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4977173A (en) * 1987-10-21 1990-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
DE3884563T2 (de) * 1987-10-21 1994-02-17 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzen-Derivate, nützlich als antibakterielles Mittel.
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
EP0500686B1 (en) * 1989-11-17 1996-01-24 The Upjohn Company Tricyclic [6,5,5]/[6,6,5]-fused oxazolidinone antibacterial agents
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU667198B2 (en) 1996-03-14
CA2119556C (en) 2004-07-06
US5756732A (en) 1998-05-26
WO1993009103A1 (en) 1993-05-13
US5654435A (en) 1997-08-05
US5654428A (en) 1997-08-05
EP0610265A1 (en) 1994-08-17
KR100257418B1 (ko) 2000-05-15
AU2689892A (en) 1993-06-07
GR3022340T3 (en) 1997-04-30
ATE146783T1 (de) 1997-01-15
US5565571A (en) 1996-10-15
DK0610265T3 (da) 1997-06-09
US5801246A (en) 1998-09-01
DE69216251D1 (en) 1997-02-06
EP0610265B1 (en) 1996-12-27
CA2119556A1 (en) 1993-05-13
DE69216251T2 (de) 1997-05-15
JPH07500603A (ja) 1995-01-19
US5929248A (en) 1999-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3176626B2 (ja) 抗菌剤として有用な置換アリール−およびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類
JP3176630B2 (ja) 置換オキサジンおよびチアジンオキサゾリジノン抗微生物剤
JP3188418B2 (ja) ３−（縮合環置換）フェニル−５β−アミドメチルオキサゾリジン−２−オン類および３−（窒素原子置換）フェニル−５β−アミドメチルオキサゾリジン−２−オン類
RU2119484C1 (ru) Тропонзамещенный фенилоксазолидинон или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты
JP3255920B2 (ja) 置換ジアジン部分を含むオキサゾリジノン類とその殺菌剤としての利用
US6869965B2 (en) Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
KR101394307B1 (ko) 트리아졸의 합성 방법
AU767380B2 (en) Bicyclic oxazolidinones as antibacterial agent
CA2443410A1 (en) Bicyclo[3,1,0]hexane containing oxazolidinone antibiotic and derivatives thereof
JP5662940B2 (ja) 新規な抗微生物薬
AU2003295171A1 (en) Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors
WO2023016527A1 (zh) 一类苯并噁嗪螺环类化合物及其制备方法
JPS635391B2 (ja)
JP2000229978A (ja) オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用
JP2007533718A (ja) ベンゾオキサゾシン類およびそれらのモノアミン再取込み阻害剤としての治療的使用
JPH05112542A (ja) ３−アリールオキサゾリジノン誘導体、その製造方法およびその治療的使用
JP2744224B2 (ja) ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法
WO2001074812A1 (en) Novel benzosultam oxazolidinone antibacterial agents
AU2001247540A1 (en) Novel benzosultam oxazolidinone antibacterial agents

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees