DE19730847A1 - Tricyclisch substituierte Oxazolidinone - Google Patents

Tricyclisch substituierte Oxazolidinone

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DE19730847A1
DE19730847A1 DE19730847A DE19730847A DE19730847A1 DE 19730847 A1 DE19730847 A1 DE 19730847A1 DE 19730847 A DE19730847 A DE 19730847A DE 19730847 A DE19730847 A DE 19730847A DE 19730847 A1 DE19730847 A1 DE 19730847A1
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Walter Dr Guarnieri
Bernd Dr Riedl
Dieter Dr Haebich
Andreas Dr Stolle
Martin Dr Ruppelt
Siegfried Dr Raddatz
Ulrich Dr Rosentreter
Hanno Dr Wild
Rainer Dr Endermann
Hein-Peter Dr Kroll
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclisch substituierte Oxazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbe­ sondere als antibakterielle Arzneimittel.
Aus den Publikationen US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, US 4 801 600, US 4 921 869, US 4 965 268, EP 312 000 und C.H. Park et al., J. Med. Chem. 35, 1156 (1992) sind N-Aryloxazolidinone mit antibakterieller Wirkung bekannt. Außerdem sind 3-(Stickstoff-substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2- one aus der EP 609 905 A1 bekannt.
Ferner werden in der PCT 93 08 179 A Oxazolidinonderivate mit einer Mono­ aminoxidase inhibitorischen Wirkung beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclisch substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR2, O-SO2R3, -(CO)aNR4R5, D-R6 oder -CO-R7 steht,
worin
R2 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
R3 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato­ men oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
oder
R4 oder R5 eine Gruppe der Formel -CO-R8, P(O)(OR9)(OR10) oder -SO2-R11 bedeutet,
worin
R8 Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
eine Gruppe der Formel -NR12R13 bedeutet,
worin
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R8 einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
R11 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder Phenyl bedeutet,
D die Gruppe
bedeutet,
R6 Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder die CO-, CH2-, SO- oder SO2-Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR14, C=NR15 oder -C=N-NR16R17 bedeutet,
worin
R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, Halogen, Nitro, Formyl, Pyridyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkenyl, Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR18R19 bedeuten,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R16 und R17 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
Physiologisch unbedenkliche Salze der tricyclisch substituierten Oxazolidinone können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasser­ stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon­ säure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindi­ sulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder orga­ nischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropyl­ amin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, 1-Ephen­ amin oder Methyl-piperidin.
Als Salze können außerdem Reaktionsprodukte mit C1-C4-Alkylhalogeniden, insbesondere C1-C4-Alkyljodiden, fungieren.
Heterocyclus steht im allgemeinen für einen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Ring, der als Heteroatome bis zu 3 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Bevorzugt werden genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allge­ meinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.Butyl-dimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert.Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxy­ carbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxy­ carbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4- Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Meth­ oxybenzoyl. Bevorzugt sind Acetyl, tert.Butyldimethylsilyl oder Tetrahydro­ pyranyl.
Aminoschutzgruppe im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid- Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.Butoxy­ carbonyl, Allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9- methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, 2-Chloracetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Tri­ chloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthal­ imido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4- Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR2, O-SO2R3, -(CO)aNR4R5, D-R6 oder -CO-R7 steht,
worin
R2 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R3 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen, Phenyl oder Tolyl bedeutet,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder tert.Butoxycarbonyl bedeuten,
oder
R4 oder R5 eine Gruppe der Formel -CO-R8, P(O)(OR9)(OR10) oder -SO2-R11 bedeutet,
worin
R8 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR12R13 bedeutet,
worin
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R8 Isoxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl oder Imidazolyl bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
R11 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
D die Gruppe
bedeutet,
R6 Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder die CO-, CH2-, SO- oder SO2-Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR14, C=NR15 oder -C=N-NR16R17 bedeutet,
worin
R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxyl, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Formyl, Pyridyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR18R19 bedeuten,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R16 und R17 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR2, O-SO2R3, -(CO)aNR4R5 oder -CO-R7 steht,
worin
R2 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R3 Methyl, Ethyl, Phenyl oder Tolyl bedeutet,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder tert.Butoxycarbonyl bedeuten,
oder
R4 oder R5 eine Gruppe der Formel -CO-R8, P(O)(OR9)(OR10) oder -SO2R11 bedeutet,
worin
R8 Cyclopropyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist, oder Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR12R13 bedeutet,
worin
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R8 Isoxazolyl, Furyl, Oxazolyl oder Imidazolyl bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R11 Methyl oder Phenyl bedeutet,
R7 Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder die CO-, CH2-, SO- oder SO2-Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR14, C=NR15 oder -C=N-NR16R17 bedeutet,
worin
R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxyl, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Formyl, Pyridyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR18R19 bedeuten,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R16 und R17 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] im Fall R1 = OH,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
A-NH-CO2-X (II)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für eine typische Carboxylschutzgruppe, vorzugsweise für Benzyl steht,
mit Epoxiden der allgemeinen Formel (III)
in welcher
Y für C1-C6-Alkoxycarbonyl steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
[B] im Fall R1 ≠ OH
Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit (C1-C4)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
in welcher
A und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (Ic)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C1-C4-Alkoxy)3-P oder PPh3, vor­ zugsweise (CH3O)3P in inerten Lösemitteln und mit Säuren in die Amine der all­ gemeinen Formel (Id)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid oder anderen Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel (IV)
R20-CO-R7 (IV)
in welcher
R7 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R20 für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR6 steht,
in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)
in welcher
A und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
oder
[C] im Fall, daß A für einen der oben aufgeführten Reste
zunächst die Verbindungen der Formel (V)
durch Umsetzung mit 2-Fluoro- oder Chloro-pyridyltrimethylzinn-Verbindungen in Anwesenheit des Systems Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid/Cu(I)iodid in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
Q für 2-Fluor- oder 2-Chlor-substituiertes Pyridyl steht,
herstellt,
anschließend die Methoxygruppe in die freie Hydroxyfunktion überführt und in einem letzten Schritt eine Cyclisierung durchführt,
und im Fall E = SO2 oder SO, ausgehend von den entsprechenden amingeschützen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit E = S, eine Oxidation nach üblichen Methoden durchführt,
und im Fall L und/oder M = Pyridyl ebenfalls ausgehend von den entsprechenden geschützten, bromierten Aminen der allgemeinen Formel (I), eine Umsetzung mit Dialkyl-pyridylboranen durchführt,
und gegebenenfalls die einzelnen Substituenten nach üblichen Methoden derivatisiert und/oder einführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für das Verfahren [A] eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, 1,2- Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder tert.Butylmethylether, oder Ketone wie Aceton oder Butanon, oder Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Dichlorbenzol, Xylol oder Toluol. Ebenso können Gemische der ge­ nannten Lösemittel verwendet werden. Bevorzugt sind Ether wie Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder tert.Butylmethylether.
Das Verfahren [A] erfolgt mit Lithiumalkylverbindungen oder Lithium-N- silylamiden, wie beispielsweise n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bistrimethylsilylamid, vorzugsweise in Tetrahydrofuran und Lithium-bis- trimethylsilylamid oder n-Butyllithium, in einem Temperaturbereich von -100°C bis +20°C, vorzugsweise von -75°C bis -40°C.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Als Lösemittel für das Verfahren [B] eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, 1,2- Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder tert.Butylmethylether, oder Ketone wie Aceton oder Butanon, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Dichlorbenzol, Xylol oder Toluol, oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Essigester, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Pyridin, Picolin oder N-Methylpiperidin. Ebenso können Gemische der genannten Lösemittel verwendet werden. Bevorzugt sind Ether wie Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldi­ methylether oder tert.Butylmethylether.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kalium­ hydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkali­ alkoholate wie beispielsweise Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat, oder organische Amine wie Ethyldiisopropylamin, Triethylamin, Picolin, Pyridine oder N-Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder Lithium-N-silylalkylamide, wie beispielsweise Lithium-N-(bis)triphenylsilylamid oder Lithiumalkyle wie n-Butyllithium.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (IV), eingesetzt.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Reduktion der Azide erfolgt mit (CH3O)3P und Salzsäure.
Die Reduktionen erfolgen im allgemeinen mit Hydriden in inerten Lösemitteln oder mit Boranen, Diboranen oder ihren Komplexverbindungen.
Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlen­ wasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palla­ dium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durch­ geführt werden.
Bevorzugt werden die Reduktionen mit Hydriden, wie komplexen Borhydriden oder Aluminiumhydriden sowie Boranen durchgeführt. Besonders bevorzugt wer­ den hierbei Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Li­ thiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid oder Boran-Tetrahydrofuran eingesetzt.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von -20°C bis +90°C.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alko­ hole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethyl­ ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldi­ methylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylform­ amid, oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen erfolgt im allgemeinen nach üblicher Methode, beispielsweise durch hydrogenolytische Spaltung der Benzylether in den oben aufgeführten inerten Lösemitteln in Anwesenheit eines Katalysators mit Wasserstoff-Gas.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt im allgemeinen, ebenfalls nach üblichen Methoden, abspaltet und zwar vorzugsweise Boc mit Salzsäure in Dioxan, Fmoc mit Piperidin und Z mit HBr/HOAc oder durch Hydrogenolyse.
Die Oxidation zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit E = SO2 ver­ läuft im allgemeinen mit Oxidationsmitteln, wie beispielsweise meta-Chlorper­ benzoesäure oder Magnesiummonoperoxyphthalat, vorzugsweise Magnesium­ peroxyphthalat, in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Chloroform in einem Temperaturbereich von 60°C bis 90°C, vorzugsweise bei 80°C und Normaldruck.
Die Oxidation zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit E = SO verläuft im allgemeinen mit Oxidationsmitteln, wie beispielsweise meta- Chlorperbenzoesäure oder Natriumperjodat, vorzugsweise Natriumperjodat, in dem Lösemittelgemisch Wasser/Methanol, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei 20°C und Normaldruck.
Die Kupplungsreaktionen mit den Boronsäure- und Zinnarylverbindungen erfolgt ebenfalls in einem der oben aufgeführten Ether oder Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Toluol und in Anwesenheit eines Palladiumkomplexes.
Als Palladiumkomplexe eignen sich beispielsweise Pd[P(C6H5)3]4, [(C6H5)3P]2PdCl oder (C6H5CN)2PdCl2. Bevorzugt ist [(C6H5)3P]4Pd.
Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.
Die in Verfahrensvariante [C] verwendete Ankupplung von Trialkylzinn-Ver­ bindungen an Verbindungen der Formel (V) erfolgt bevorzugt in Anwesenheit von Bis(triphenylphoshin)palladium(II)chlorid sowie von Cu(I)iodid oder Cu(I)oxid; als Lösungsmittel kann beispielsweise DMF verwendet werden. Die Umsetzung er­ folgt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt bei 20°C bis 80°C, beispielsweise bei etwa 40°C.
Die Einführung des Pyridylrestes (L/M) erfolgt im allgemeinen mit substituierten Dialkylpyridylboranen in Anwesenheit eines der oben aufgeführten Palladium­ komplexe, vorzugsweise Pd(P(C6H5)3)4, in einem Ether/Wassergemisch, vorzugs­ weise Dioxan/Wasser, in einem Temperaturbereich von 20°C bis 150°C, vorzugs­ weise bei 80°C und Normaldruck.
Die oben aufgeführten anderen Derivatisierungsreaktionen erfolgen im allgemeinen nach den in Compendium of Organic Synthetic Methods, T.T. Harrison und S. Harrison, Wiley Interscience, publizierten Methoden.
Bevorzugt werden Redoxreaktionen, reduktive Aminierung, Umesterung und die Halogenisierung von Methylgruppen mit N-Bromsuccinimid (NBS) oder N- Chlorsuccinimid (NCS) aufgeführt, die im folgenden beispielhaft erläutert werden.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimehylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl­ fraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essig­ ester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Aceto­ nitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperaturen bis +100°C, bei Normal­ druck durchgeführt.
Die Amidierung und die Sulfoamidierung erfolgen im allgemeinen in inerten Löse­ mitteln in Anwesenheit einer Base und eines Dehydratisierungsmittels.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlor­ ethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Tetrahydrofuran. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan und Tetrahydrofuran.
Als Basen für die Amidierung und die Sulfoamidierung eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- und Erdalkali­ hydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Barium­ hydroxid, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Na­ triummethanolat oder -ethanolat, Kaliummethanolat oder -ethanolat oder Kalium- tert.-butylat, oder organische Amine wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Pyridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.
Die Amidierung und die Sulfoamidierung werden im allgemeinen in einem Tem­ peraturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgeführt.
Die Amidierung und die Sulfoamidierung werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Amidierung und der Sulfoamidierung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 Mol, bezo­ gen auf 1 Mol der jeweiligen Carbonsäure, eingesetzt.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Di­ isopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)- N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimid­ azol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sul­ fonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzo­ triazolyloxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphon­ säurediphenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwe­ senheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperi­ din oder 4-Dimethylaminopyridin.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispiels­ weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbo­ nate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Metha­ nol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C, durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 Mol bezogen auf 1 Mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reak­ tanden.
Die Veresterung erfolgt im allgemeinen mit den entsprechenden Alkoholen in An­ wesenheit von Säuren, vorzugsweise Schwefelsäure, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 50°C bis 100°C und Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia)-(Ie) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
A-NH2 (VII)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Chlorameisensäureethylester in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat im System Wasser/Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von -10°C bis +200°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erfolgt im allge­ meinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, vorzugsweise bei 40°C und Normaldruck.
Die Freisetzung der Hydroxyfunktion erfolgt in Dichlorethan in Anwesenheit von BBr3 bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Dimethylformamid (DMF), in Anwesenheit von Caesiumcarbonat bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden per Reihenverdünnungs­ verfahren auf Iso-Sensitest Agar (Oxoid) bestimmt. Für jede Prüfungssubstanz wurde eine Reihe von Agarplatten hergestellt, die bei jeweils doppelter Verdünnung abfallende Konzentration des Wirkstoffes enthielten. Die Agarplatten wurden mit einem Multipoint-Inokulator (Denley) beimpft. Zum Beimpfen wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor so verdünnt wurden, daß jeder Impfpunkt ca. 104 koloniebildende Partikel enthielt. Die beimpften Agarplatten wurden bei 37°C bebrütet, und das Keimwachstum wurde nach ca. 20 Stunden abgelesen. Der MHK-Wert (µg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der mit bloßem Auge kein Wachstum zu erkennen war.
Für schnellwachsende Mykobakterien wurde die MHK-Bestimmung in Anlehnung an die von Swenson beschriebene Methode der Boyllon Mikrodilution durchgeführt [vgl. J. M. Swenson, C. Thornberry, U.A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria. Testig of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution. Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol. 22, 186-192 (1982)]. Abweichend davon war das mit 0,1 Vol.-% Tween 80 versetzte Hirn-Herzextrakt Medium.
Die verwendeten Mykobakterienstämme wurden von der DSM (Dt. Sammlung von Mikroorganismen, Braunschweig) bezogen. Sie wurden in einer feuchten Kammer bei 37°C bebrütet.
Die MHK-Werte wurden nach 2-4 Tagen abgelesen, wenn die präparatfreien Kontrollen durch Wachstum trüb waren. Der MHK-Wert definiert sich als die niedrigste Präparatkonzentration, die makroskopisch sichtbares Wachstum völlig inhibiert.
MHK-Werte (µg/ml)
Keim: Mycobacterium smegmatis
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) weisen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen grampositive Bakterien sowie Mycobacterien, Haemophilus influenzae und anaerobe Keime. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemo­ therapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen, wie Mycoplasmen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit anderen Antibiotika kombiniert werden.
Anhang zum experimentellen Teil: Liste der verwendeten Laufmittelgemische zur Chromatographie
I Dichlormethan/Methanol
II Dichlormethan
III Dichlormethan/Petrolether
Abkürzungen
Boc: tert.Butyloxycarbonyl
DMF: Dimethylformamid
Pd(P(C6
H5
)3
)4
: Tetrakistrisphenylphosphinpalladium
BuLi: Butyllithium
LiHMDS: Lithiumhexamethyldisilazan
Ph: Phenyl
Me: Methyl
THF: Tetrahydrofuran
Ausgangsverbindungen Beispiel I 7-Nitro-4-azafluorenon
18 g (0,1 mol) 4-Azafluorenon werden in 44 ml Eisessig, 44 ml konzentrierter Schwefelsäure und 48 ml rauchender Salpetersäure gelöst und drei Stunden auf 100°C erwärmt. Der abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, die ent­ standenen Kristalle abgesaugt, in Natriumcarbonat-Lösung verrührt und gründlich mit Wasser und Eisessig gewaschen.
Ausbeute: 20 g (88% d.Th.)
Schmp.: 181-184°C
Rf = 0,45 (I, 100 : 1).
Analog zum Beispiel I werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle I
Beispiel III 7-Amino-4-azafluoren
5,74 g (0,025 mol) 7-Nitro-4-azafluorenon werden mit 9 ml Hydrazinhydrat in 50 ml Diethylenglykol zunächst 15 Minuten auf 100°C und anschließend eine Stunde auf 195°C erwärmt. Das auf ca. 80°C abgekühlte Gemisch wird auf Eiswasser gegeben, die Kristalle werden isoliert, in Essigester aufgenommen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan : Methanol 100 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 2 g (37% d.Th.)
Rf = 0,32 (1, 100 : 5).
Analog zum Beispiel III werden die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle II
Beispiel V 2-Benzyloxycarbonylaminofluoren
1,99 g (0,011 mol) 2-Aminofluoren werden in 12 ml Wasser, 24 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 24 ml THF bei 0°C vorgelegt. Anschließend werden 1,76 ml (0,012 mol) Chlorameisensäureethylester zugetropft und eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird mit Essigester versetzt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 3,1 g (91% d.Th.)
Schmp.: 142-144°C
Rf (CH2Cl2): 0,63.
Analog zum Beispiel V werden die in der Tabelle III aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle III
Beispiel XX 2-Amino-7-benzyloxycarbonylaminofluoren
24,86 g (0,069 mol) der in Beispiel XIV erhaltenen Verbindung werden in 460 ml Ethanol, 120 ml Wasser und 4,8 g Calciumchlorid zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 142,6 g (2,07 mol) Zink-Staub portionsweise zugegeben und eine Stunde Rückfluß gekocht. Es wird heiß filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird in Methanol/Dichlormethan 1 : 3 verrührt. Der erhaltene Feststoff wird isoliert und getrocknet. Die Mutterlauge wird einrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/MeOH 100 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 14 g (61% d.Th.)
Schmp.: 155-157°C
Rf (I, 100 : 5): 0,64.
Beispiel XXI 2-Benzyloxycarbonylamino-7-dimethylaminofluoren
7 g (0,0224 Mol) der in Beispiel XX erhaltenen Verbindung werden mit 5,6 ml (0,07 mol) einer 30% Formaldehydlösung in 70 ml Methanol vorgelegt. Zu dieser Suspension wird eine Lösung aus 1,47 g (0,0224 mol) Natriumcyanoborhydrid und 1,54 g (0,0112 mol) Zinkchlorid in 70 ml Methanol gegeben. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, mit 140 ml 0,1 N Natronlauge und Essigester versetzt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt.
Ausbeute: 4,4 g (55% d.Th.)
Schmp.: 170-173°C
Rf (CH2Cl2): 0,17.
Beispiel XXII (5S)-3-(3-Methoxy-4-iodophenyl)-5-acetaminomethyl-2-oxazolidinon
Zu einer Suspension von (5S)-(3-Methoxyphenyl)-5-acetylaminomethyl-2- oxazolidinon (J. Med. Chem. 1992, 35; 264 mg, 1,0 mmol), Silberacetat (250 mg, 1,5 mmol), Dichlormethan (30 ml) und Acetonitril (20 ml) wird eine Lösung aus Iod (254 mg, 1,0 mmol) in Dichlormethan (25 ml) gegeben. Nach 16 h wird mit Wasser und Dichlormethan versetzt, die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und die Lösemittel in Vakuum abgezogen.
Ausbeute: 370 mg (95% d.Th.)
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,70 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 6,60 (dd, 1H); 6,25 (bt, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,05 (t, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,50-3,85 (m, 3H); 2,00 (s, 3H).
Analog der Vorschrift des Beispiel XXII werden die in Tabelle IV aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle IV
Beispiel XXIV (5S)-3-(4-(2-Fluoro-3-pyridyl)-3-methoxyphenyl)-5-acetaminomethyl-2-oxazolidinon
Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel XXII (780 mg; 2,0 mmol) gelöst in 20 ml DMF, (2-Fluoro-3-pyridyl)trimethylzinn (Tetrahedron 1994, 50, 2454; 926 mg; 2,4 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (83,6 mg; 0,12 mmol) wird mit Kupfer(I)iodid (24,2 mg, 0,18 mmol) versetzt und 17 h bei 40°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird über Celite filtriert, und das Rohprodukt durch Chromatographie gereinigt.
Ausbeute: 450 mg (63%)
Rf (CH2Cl2/CH3OH 10 : 1) = 0,34
MS (ESI): m/z = 360 (M+H⁺)
1H-NMR (D6-DMSO): 8,20 (m, 2H); 7,95 (t, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 4,70 (m, 1H); 4,25 (t, 1H); 3,85 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 1,95 (s, 3H).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XXIV wurden die in der Tabelle V aufgeführten Verbindungen dargestellt:
Tabelle V
Beispiel XXVIII (5S)-3-(4-(2-Fluoro-3-pyridyl)-3-hydroxyphenyl)-5-acetaminomethyl-2-oxazolidinon
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel XXIV (285 mg; 0,8 mmol) in Di­ chlormethan (10 ml) wird bei -25°C mit BBr3 (1 M in Dichlormethan, 5,55 ml, 5,55 mmol) versetzt und anschließend weitere 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Puffer-Lösung (pH = 7) gegeben, mit NaCl gesättigt und mit Essigester extrahiert (3 ×). Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel im Vakuum abgezogen.
Ausbeute: 220 mg (79% d. Th.)
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 9,90 (s, 1H); 8,25 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,90 (t, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,20 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 4,70 (m, 1H); 4,10 (t, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,35 (m, 2H).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XVVIII werden die in der Tabelle VI aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle VI
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 (5R)-3-(2-Fluorenyl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on
3,15 g (0,01 mol) der im Beispiel V erhaltenen Verbindung werden in 40 ml THF p.a. bei -78°C unter Argon vorgelegt. Es werden 4 ml (0,01 mol) 2,5 molare Butyllithiumlösung in Hexan und anschließend 1,4 ml (0,01 mol) (R)-Buttersäure- 2,3-epoxypropylester zugetropft. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt fünf Stunden nach. Der Ansatz wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Essigester gequencht, zusätzlich mit Dichlormethan/Methanol versetzt und die organische Phase wird abgetrennt. Der nach dem Trocknen und Einrotieren erhal­ tene Rückstand wird in Methanol verrührt und die erhaltenen Kristalle getrocknet.
Ausbeute: 2 g (71% d.Th.)
Schmp.: 230-234°C
Rf (I, 9 : 1): 0,5.
Analog zum Beispiel 1 konnten die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen aus den entsprechenden Benzyloxycarbonylaminoverbindungen erhalten werden.
Tabelle 1
Beispiel 17 (5R)-3-(2-Fluorenyl)-5-(methansulfonyloxymethyl)-oxazolidin-2-on
9,8 g (0,035 mol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden mit 9,6 ml (0,069 mol) Triethylamin in 200 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C werden 5 ml (0,065 mol) Methansulfonylchlorid zugetropft und 20 Minuten bei 0°C und fünf Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand zweimal in Dichlormethan/Methanol aufgekocht, die vereinigten Filtrate mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 8,3 g (66% d.Th.)
Schmp.: 183-186°C
Rf (I, 100 : 2): 0,35.
Analog zum Beispiel 17 werden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen erhalten:
Tabelle 2
Beispiel 32 (5R)-3-(2-Fluorenyl)-5-(azidomethyl)-oxazolidin-2-on
8,23 g (0,023 mol) der Verbindung aus Beispiel 17 werden mit 1,94 g (0,03 mol) Natriumazid in 27 ml DMF unter Argon zwei Stunden bei 70°C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben, und der ausfallende Feststoff isoliert. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Methanol verrieben und mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 6,9 g (98% d. Th.)
Schmp.: 152-155°C
Rf (I, 100 : 2): 0,75.
Analog zu Beispiel 32 werden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen synthetisiert:
Tabelle 3
Beispiel 47 (5S)-3-(2-Fluorenyl)-5-(aminomethyl)-oxazolidin-2-on Hydrochlorid
5,48 g (0,0179 mol) der Verbindung aus Beispiel 32 werden in 30 ml Ethylen­ glykoldimethylether auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden langsam 2,5 ml (0,021 mol) Trimethylphosphit zugetropft. Anschließend wird 30 Minuten bei 100°C nachgerührt. Nach Zugabe von 3,58 ml 6 N Salzsäure wird nochmals eine Stunde bei 100°C nachgerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausge­ fallenen Kristalle werden isoliert, mit Methanol/Ether versetzt, isoliert und nochmals mit Methanol verrieben.
Ausbeute: 3,5 g (48% d. Th.)
Schmp.: 293-296°C (unter Zersetzung)
Rf (I, 9 : 1): 0,29.
Die säulenchromatographische Reinigung der Mutterlauge liefert nochmals 800 mg des freien Amins (12%), Schmp.: 173-175°C.
Analog zum Beispiel 47 werden die Verbindungen der Tabelle 4 hergestellt:
Tabelle 4
Beispiel 62 (5S)-3-(2-Fluorenyl)-5-(chlor-acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on
316 mg (1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54 werden mit 0,3 ml (2,2 mmol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan vorgelegt und 0,08 ml (1 mmol) Chlor­ acetylchlorid zugetropft. Es wird drei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, mit Wasser und Dichlormethan versetzt, die organische Phase abgetrennt und ein­ rotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100 : 5) gereinigt. Das erhaltene Produkt wird in Dichlormethan/Ether verrieben.
Ausbeute: 216 mg (60% d. Th.)
Schmp.: 208-210°C
Rf (I, 100 : 5): 0,43.
Analog zum Beispiel 62 werden bei der Umsetzung der Amine (Beispiele 27-39) mit den angegebenen Acetylierungsmitteln die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen erhalten:
Tabelle 5
Beispiel 115 (5S)-3-(5,5-Dioxo-2-dibenzothiophenyl)-5-(acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on
102 mg (0,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96 werden mit 202 mg (0,45 mmol) Monoperoxyphthalsäure Magnesiumsalz in 20 ml Chloroform 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird drei Stunden bei Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wird mit gesättigter Natriumhydrogensulfit- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100 : 5) gereinigt. Die erhaltenen Kristalle werden nochmals mit Ether verrührt.
Ausbeute: 50 mg (45% d. Th.) Schmp.: 203-206°C
Rf (I, 100 : 5): 0,26.
Beispiel 116 (5S)-3-(5-Oxo-2-dibenzothiophenyl)-5-(acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on
Zu 67,2 mg (0,314 mmol) Natrium-meta-periodat in 0,7 ml Wasser werden bei 0°C 102 mg (0,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96 gegeben. Es wird 1 ml Methanol zugesetzt und drei Stunden bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 1 ml Chloroform und 1 ml Methanol wird vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es werden nochmals 67 mg Natriumperiodat in 2 ml Wasser zugegeben und nochmals zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100 : 5) chromatographiert. Das Produkt wird abschließend mit Ether verrieben.
Ausbeute: 32 mg (29% d. Th.)
Schmp.: 130-132°C
Rf (I, 100 : 5) 0,2.
Beispiel 117 (5S)-3-(7-Brom-2-fluorenyl)-5-(tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-oxazolidin-2-on
5,6 g (0,0142 mol) der Verbindung aus Beispiel 56 werden mit 2,13 ml (0,016 mol) Triethylamin in 140 ml Wasser vorgelegt und anschließend 3,4 g (0,016 mol) Pyrokohlensäuredi-tert.-butylester in 70 ml THF zugegeben. Es wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser und Essigester versetzt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird mit Ether verrieben.
Ausbeute: 6,4 g (98% d.Th.)
Schmp.: 158-160°C
Rf (I, 100 : 2): 0,45.
Beispiel 118 (5S)-3-[7-(3-Pyridyl)-2-fluorenyl]-5-(tert.butoxycarbonylaminomethyl)-oxazolidin-2-on
3,3 g (7,2 mmol) der in Beispiel 117 erhaltenen Verbindung werden mit 1,8 g (12,24 mmol) Diethyl-(3-pyridyl)boran und 247 mg (0,2 mmol) (Tetrakis­ triphenylphosphin)palladium in 40 ml Dioxan eine Stunde bei Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 5 ml 2 M Natriumcarbonatlösung wird weitere 15 Stunden gekocht. Der abgekühlte Ansatz wird einrotiert, der Rückstand in Dichlormethan mit wenig Methanol aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100 : 5) chromatographiert.
Ausbeute: 2,3 g (69% d.Th.)
Schmp.: 213-215°C
Rf (I, 100 : 5): 0,19.
Beispiel 119 (5S)-3-[7-(3-Pyridyl)-2-fluorenyl]-5-(aminomethyl)-oxazolidin-2-on Dihydrochlorid
2,3 g (5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 118 werden in 40 ml Dioxan und 7,5 ml halbkonzentrierter Salzsäure 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird abdekantiert, der Rückstand mit Methanol/Ether verrieben, und die Kristalle werden isoliert.
Ausbeute: 1,8 g
Schmp.: < 260°C
Rf (I, 2 : 1): 0,4.
Beispiel 120 (5S)-3-[7-(3-Pyridyl)-2-fluorenyl]-5-(propionyl-aminomethyl)-oxazolidin-2-on
300 mg (0,7 mmol) der in Beispiel 119 erhaltenen Verbindung werden mit 0,34 ml (2,5 mmol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei ca. 5°C werden 0,06 ml (0,7 mmol) Propionylchlorid zugegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird direkt an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100 : 5) chromatographiert.
Ausbeute: 186 mg (64% d.Th.)
Schmp.: 240-242°C
Rf (I, 100 : 5): 0,27.
Analog zur Umsetzung des Beispiel 120 werden die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen synthetisiert:
Tabelle 6
Beispiel 124 (5S)-3-[7-(3-Pyridyl)-2-fluorenyl]-5-(acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on Hydrochlorid
147 mg (0,33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 121 werden in 4 ml Dichlormethan und 4 ml Dioxan gelöst und mit 1 ml 4 M Salzsäurelösung in Dioxan versetzt. Nach 15 Stunden wird einrotiert, der Rückstand mit Methanol verrieben und mit Ether kristallisiert.
Ausbeute: 131 mg (89% d.Th.)
Schmp.: 218-220°C.
Beispiel 125 (5S)-3-(S,S-Dioxo-3-dibenzothiophenyl)-5-(acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on
Analog zum Beispiel 121 wird bei der Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 107 die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 82%
Schmp.: 238-240°C
Rf (I, 100 : 5): 0,26.
Beispiel 126 (5S)-3-(Benzo[4,5]furo[2,3-b]pyridin-7-yl)-5-acetylamino-methyl-2-oxazolidinon
Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel XXVII (205 mg, 0,6 mmol) und Cs2CO3 (580 mg, 1,8 mmol) in DMF (10 ml) wird 3 h bei 40°C gerührt. Anschließend wird das DMF im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit Dichlormethan gerührt und abfiltiert.
Ausbeute: 74 mg (40% d.Th.)
Rf (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1) = 0,30
MS (CI): 326 (M+H⁺)
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 8,55 (dd, 1H); 8,40 (dd, 1h); 8,30 (bt, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,65 (dd, 1h); 7,45 (dd, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,30 (t, 1H); 3,85 (dd, 1H); 3,45 (t, 1H); 1,98 (s, 3H).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 126 werden die in der Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen dargestellt:
Tabelle 7

Claims (6)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR2, O-SO2R3, -(CO)aNR4R5, D-R6 oder -CO-R7 steht,
worin
R2 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
R3 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
oder
R4 oder R5 eine Gruppe der Formel -CO-R8, P(O)(OR9)(OR10) oder -SO2-R11 bedeutet,
worin
R8 Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
eine Gruppe der Formel -NR12R13 bedeutet,
worin
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
R8 einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R11 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
D die Gruppe
bedeutet,
R6 Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder die CO-, CH2-, SO- oder SO2-Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR14, C=NR15 oder -C=N-NR16R17 bedeutet,
worin
R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, Halogen, Nitro, Formyl, Pyridyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkenyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR18R19 bedeuten,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R16 und R17 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Stereoisomere und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR2, O-SO2R3, -(CO)aNR4R5, D-R6 oder -CO-R7 steht,
worin
R2 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R3 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Tolyl bedeutet,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasser­ stoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder tert.Butoxycarbonyl bedeuten,
oder
R4 oder R5 eine Gruppe der Formel -CO-R8, P(O)(OR9)(OR10) oder -SO2-R11 bedeutet,
worin
R8 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR12R13 bedeutet,
worin
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
R8 Isoxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl oder Imidazolyl bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R11 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
D die Gruppe
bedeutet,
R6 Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder die CO-, CH2-, SO- oder SO2-Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR14, C=NR15 oder -C=N-NR16R17 bedeutet,
worin
R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxyl, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Formyl, Pyridyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR18R19 bedeuten,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R16 und R17 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Stereoisomere und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR2, O-SO2R3, -(CO)aNR4R5 oder -CO-R7 steht,
worin
R2 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R3 Methyl, Ethyl, Phenyl oder Tolyl bedeutet,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclobutyl Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasser­ stoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder tert.Butoxycarbonyl bedeuten,
oder
R4 oder R5 eine Gruppe der Formel -CO-R8, P(O)(OR9)(OR10) oder -SO2R11 bedeutet,
worin
R8 Cyclopropyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist, oder Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR12R13 bedeutet,
worin
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
R8 Isoxazolyl, Furyl, Oxazolyl oder Imidazolyl bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R11 Methyl oder Phenyl bedeutet,
R7 Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder die CO-, CH2-, SO- oder SO2-Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR14, C=NR15 oder -C=N-NR16R17 bedeutet,
worin
R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxyl, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Formyl, Pyridyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR18R19 bedeuten,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R16 und R17 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Stereoisomere und Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] im Fall R1 = OH,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
A-NH-CO2-X (II)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für eine typische Carboxylschutzgruppe, vorzugsweise für Benzyl steht,
mit Epoxiden der allgemeinen Formel (III)
in welcher
Y für C1-C6-Alkoxycarbonyl steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
[B] im Fall R1 ≠ OH
Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit (C1-C4)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
in welcher
A und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (Ic)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C1-C4-Alkyl-O)3-P oder PPh3, vorzugsweise (CH3O)3P in inerten Lösemitteln und mit Säuren in die Amine der allgemeinen Formel (Id)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid oder anderen Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel (IV)
R20-CO-R7 (IV)
in welcher
R7 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R20 für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR6 steht,
in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)
in welcher
A und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
oder
[C] im Fall, daß A für einen der oben aufgeführten Reste
zunächst die Verbindungen der Formel (V)
durch Umsetzung mit 2-Fluoro- oder Chloro-pyridyltrimethylzinn-Verbin­ dungen in Anwesenheit des Systems Bis(triphenylphosphin)palladium- (II)chlorid/Cu(I)iodid in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
Q für 2-Fluor- oder 2-Chlor-substituiertes Pyridyl steht,
herstellt,
anschließend die Methoxygruppe in die freie Hydroxyfunktion überführt und in einem letzten Schritt eine Cyclisierung durchführt,
und im Fall E = SO2 oder SO ausgehend von den entsprechenden amingeschützen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit E = S eine Oxidation nach üblichen Methoden durchführt,
und im Fall L und/oder M = Pyridyl ebenfalls ausgehend von den entsprechenden geschützten, bromierten Aminen der allgemeinen Formel (I) eine Umsetzung mit Dialkyl-pyridylboranen durchführt,
und gegebenenfalls die einzelnen Substituenten nach üblichen Methoden derivatisiert und/oder einführt.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
6. Arzneimittel enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9910971A (pt) 1998-06-05 2001-02-13 Astrazeneca Ab Composto, processos para a preparação de um composto e para produzir um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, e, composição farmacêutica
DE19905278A1 (de) * 1999-02-09 2000-08-10 Bayer Ag Oxazolidinone und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel
MXPA02000985A (es) 1999-07-28 2002-07-30 Upjohn Co Oxazolidinonas y su uso como antiinfecciosos.
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2423599A1 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Pharmacia & Upjohn Company Methods of producing oxazolidinone compounds
US6958328B2 (en) 2001-04-18 2005-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
US6903109B2 (en) 2001-04-18 2005-06-07 Ortho-Muniel Pharmaceutical, Inc. Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
GB0121941D0 (en) 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US20040127510A1 (en) 2002-04-16 2004-07-01 Heintzelman Geoffrey R. Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and related therapeutic and prophylactic methods
ES2258234T3 (es) 2002-08-12 2006-08-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY LLC N-aril-2-oxazolidinonas y sus derivados.
US7141570B2 (en) 2002-11-21 2006-11-28 Pharmacia & Upjohn Company N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
GB0229521D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
EP1685841A1 (de) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prophylaxe und Behandlung von thrombolischen Erkrankungen
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
PL1934208T3 (pl) 2005-10-04 2011-09-30 Bayer Ip Gmbh Nowa polimorficzna postać 5-chloro-N-({ (5S)-2-okso-3-[4-( 3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamidu
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
US8062442B1 (en) 2006-04-05 2011-11-22 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Safe, in situ methodologies for the destruction of triacetone triperoxide and other explosive peroxides
US7998992B2 (en) 2007-03-30 2011-08-16 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Oxazolidinone derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
US11384096B2 (en) * 2017-12-15 2022-07-12 UNION therapeutics A/S Substituted azetidine dihydrothienopyridines and their use as phosphodiesterase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
ATE201870T1 (de) * 1988-09-15 2001-06-15 Upjohn Co 3-(stickstoff substituierte)phenyl-5-beta- amidomethyloxazoliden-2-one
US5182296A (en) * 1989-10-26 1993-01-26 Tanabe Seiyaky Co., Ltd. Naphthyloxazolidone derivatives
DE69216251T2 (de) * 1991-11-01 1997-05-15 Upjohn Co Substituierte aryl- und heteroaryl-phenyloxazolidinone
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
FR2741071B1 (fr) * 1995-11-09 1997-12-12 Synthelabo Derives de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique

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Publication number Publication date
WO1999003846A1 (de) 1999-01-28
AR016131A1 (es) 2001-06-20
AU8441798A (en) 1999-02-10
ZA986360B (en) 1999-01-27

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