ES2258234T3 - N-aril-2-oxazolidinonas y sus derivados. - Google Patents
N-aril-2-oxazolidinonas y sus derivados.Info
- Publication number
- ES2258234T3 ES2258234T3 ES03784775T ES03784775T ES2258234T3 ES 2258234 T3 ES2258234 T3 ES 2258234T3 ES 03784775 T ES03784775 T ES 03784775T ES 03784775 T ES03784775 T ES 03784775T ES 2258234 T3 ES2258234 T3 ES 2258234T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- oxo
- oxazolidin
- oxopiperidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
La presente invención se refiere a N-aril-2-oxazolidinonas novedosas, derivados de las mismas y sus preparaciones. Estos compuestos tienen potente actividad antibacteriana. Los agentes antibacterianos de oxazolidinona son una clase sintética novedosa de antimicrobianos con potente actividad frente a varios patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aerobias gram-positivas tales como estafilococos y estreptococos multirresistentes, organismos anaerobios tales como especies de bacteroides y clostridios y organismos ácido-alcohol resistentes tales como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium.
Description
N-aril-2-oxazolidinonas
y sus derivados.
La presente invención se refiere a
N-aril-2-oxazolidinonas
novedosas, derivados de las mismas y sus preparaciones. Estos
compuestos tienen potente actividad antibacteriana.
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona son
una clase sintética novedosa de antimicrobianos con potente
actividad frente a varios patógenos humanos y veterinarios,
incluyendo bacterias aerobias gram-positivas tales
como estafilococos y estreptococos multirresistentes, organismos
anaerobios tales como especies de bacteroides y clostridios y
organismos ácido-alcohol resistentes tales como
Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium.
En un aspecto la invención muestra compuestos de
fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos en los
que:
A es la estructura i, ii, iii o iv
X^{1} e Y^{1} forman juntos el grupo
-C(=O)N(R^{5})- en el que X^{1} es o bien C(=O) (e
Y^{1} es NR^{5}) o bien X^{1} es NR^{5} (e Y^{1} es
C(=O)).
Z^{1} es
- (a)
- NHC(=O)R^{1},
- (b)
- NHC(=S)R^{1},
- (c)
- NH-het^{1},
- (d)
- O-het^{1},
- (e)
- S-het^{1} o
- (f)
- het^{2};
R^{1} es
- (a)
- NH_{2},
- (b)
- NH-alquilo C_{1-4},
- (c)
- alquilo C_{1-4},
- (d)
- alquenilo C_{2-4},
- (e)
- -CH_{2}C(=O)-alquilo C_{1-4},
- (f)
- O-alquilo C_{1-4},
- (g)
- S-alquilo C_{1-4} o
- (h)
- cicloalquilo C_{3-6};
cada X, Y y Z se selecciona independientemente
de
- (a)
- H,
- (b)
- Cl,
- (c)
- F o
- (d)
- CH_{3}
R^{4} es
- (a)
- H,
- (b)
- alquilo C_{1-4},
- (c)
- O-alquilo C_{1-4},
- (d)
- S-alquilo C_{1-4} o
- (e)
- NH-alquilo C_{1-4};
R^{5} es
- (a)
- H,
- (b)
- alquilo C_{1-4} o
- (c)
- -(CH_{2})_{n}-W_{1}-(CH_{2})_{n}-Z^{3};
W_{1} es
- (a)
- -CH_{2}-,
- (b)
- -CH=CH-,
- (c)
- -C\equivC- o
- (d)
-
3
Z^{3} es
- (a)
-
4
W_{2} es
- (a)
- -O-,
- (b)
- -N(R_{25})- o
- (c)
- -C(=O)-N(R_{25})-, en los que o bien el átomo de carbono o de nitrógeno de la amida puede estar unido a un átomo de carbono del anillo fenilo de Z^{3};
R_{22} es
(CH_{2})_{t}NR_{23}R_{24}, H, halógeno, alquilo
C_{1-4}, -CN, -OH, -O-alquilo
C_{1-4},
-S(O)_{u}-alquilo
C_{1-4} y -C(=O)NH_{2}
R_{23} es H o alquilo
C_{1-4};
R_{24} es H, alquilo C_{1-4},
-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-4}, -C(=O)-alquilo
C_{1-4}, -C(=NH)-NH_{2},
-C(=O)-C(HR_{26})-NR_{27}R_{28};
R_{25} es H o alquilo
C_{1-4};
R_{26} es H, alquilo C_{1-4}
que puede estar opcionalmente sustituido por -OH, -NH_{2},
-NH-C(=NH)-NH_{2}, -SH,
-SCH_{3}, -COOH, -C(O)NH_{2} y fenilo que puede
estar opcionalmente sustituido con -OH, imidazol, indol o R_{26} y
R_{27} junto con el átomo de carbono al que se une R_{26} y el
átomo de nitrógeno al que se une R_{27} forman un
heterocicloal-
quilo;
quilo;
R_{27} es H o alquilo
C_{1-4};
R_{28} es H, alquilo C_{1-4},
-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-4}, -C(=O)-alquilo
C_{1-4}, -C(=NH)-NH_{2},
-(=O)-C(HR_{26})-NR_{27}R_{27}
t es 0, 1;
u es 0, 1, 2;
n es 1 ó 2;
het^{1} es un anillo heterocíclico de cinco (5)
o seis (6) miembros unidos a C que tiene 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno,
azufre y nitrógeno; estando het^{1} opcionalmente sustituido en
uno o más átomos de carbono por 1-2 sustituyentes
seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, amino,
alquil (C_{1}-C_{4})-amino,
alquiloxi C_{1}-C_{4},
halógeno-CN, =O, =S, y estando opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1}-C_{4};
het^{2} es un anillo heterocíclico de cinco (5)
o seis (6) miembros unidos a N que tiene al menos un átomo de
nitrógeno y que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre;
estando het^{2} opcionalmente sustituido en uno o más átomos de
carbono por 1-2 sustituyentes seleccionados de
alquilo C_{1}-C_{4}, amino, alquil
(C_{1}-C_{4})-amino, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, halógeno-CN, =O,
=S, y estando opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4};
heterocicloalquilo es un anillo heterocíclico
saturado de cuatro (5) o siete (7) miembros que tiene
1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido
por oxígeno, azufre y nitrógeno; estando heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por
1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{4}, amino, alquil
(C_{1}-C_{4})-amino, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, halógeno-CN, =O,
=S, y estando opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4};
en cada caso, alquilo, alquenilo o cicloalquilo
está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,
-OH, -O-alquilo C_{1-4} y
arilo se refiere a fenilo, bifenilo o naftilo,
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-4}, OH, O-alquilo
C_{1-4}, -CH_{2}NH_{2},
-CH_{2}NH(alquilo C_{1-4}) y
S(O)_{u}-alquilo
C_{1-4}.
Realizaciones de este aspecto de la invención
pueden incluir uno o más de los siguientes. A es fórmula ii. X es
F. Y es F. Z^{1} es -NH-C(O)R_{1}.
R_{1} se selecciona de alquilo C_{1-4},
opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos. R_{1}
es alquilo C_{1-4} sustituido con
1-2 halógenos. Z^{1} es
-NH-C(S)R_{1}. Y^{1} es -C(=O)- y
X^{1} es -N(R_{5})-. X^{1} es -C(=O)- e Y^{1} es
-N(R_{5})-. Un compuesto seleccionado del grupo constituido
por
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
2,2-dicloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
2,2-dicloro-N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroetanotio-
amida;
amida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroacetamida;
N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
2,2-dicloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
({(5S)-3-[4-(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroetanotio-
amida;
amida;
N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
N-({(5S)-3-[4-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
y
5-{2,6-difluoro-4-[(5R)-2-oxo-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}piperidin-2-ona.
En otro aspecto, la invención muestra el uso de
un compuesto de fórmula 1 en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de infecciones microbianas en mamíferos.
En todavía otro aspecto, la invención muestra una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se usan las siguientes definiciones, a menos que
se describa lo contrario.
El contenido de átomos de carbono de diversos
restos que contienen hidrocarburos está indicado por un prefijo que
designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto,
es decir, el prefijo c_{i-j} indica un resto del
número entero "i" al número entero "j" de átomos de
carbono, ambos inclusive. Por tanto, por ejemplo alquilo
C_{1-7} se refiere a alquilo de uno a siete átomos
de carbono, ambos inclusive.
El término "halógeno" se refiere a un átomo
de halógeno seleccionado de Cl, Br, I y F.
El término "alquilo" se refiere tanto a
restos de cadena lineal como de ramificada. A menos que se exponga
específicamente lo contrario, los restos alquilo incluyen entre 1 y
6 átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere tanto a
restos de cadena lineal como de ramificada que contienen al menos
un -C\equivC-. A menos que se exponga específicamente lo
contrario, los restos alquenilo incluyen entre 1 y 6 átomos de
carbono.
El término "alquinilo" se refiere tanto a
restos de cadena lineal como de ramificada que contienen al menos
un -C\equivC-. A menos que se exponga específicamente lo
contrario, los restos alquinilo incluyen entre 1 y 6 átomos de
carbono.
El término "alcoxi" se refiere a grupos
-O-alquilo.
El término "cicloalquilo"se refiere a un
resto alquilo cíclico. A menos que se exponga específicamente lo
contrario, los restos cicloalquilo incluirán entre 3 y 7 átomos de
carbono.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un
resto alquenilo cíclico. A menos que se exponga específicamente lo
contrario, los restos cicloalquenilo incluirán entre 3 y 7 átomos de
carbono y al menos un grupo -C=C- dentro del anillo cíclico.
El término "amino" se refiere a
-NH_{2}.
El término "arilo" se refiere a fenilo y
naftilo.
El término "het" se refiere a sistemas de
anillo mono o bicíclicos que contienen al menos un heteroátomo
seleccionado de O, S y N. Cada anillo monocíclico puede ser
aromático, saturado o parcialmente no saturado. Un sistema de anillo
bicíclico puede incluir un anillo monocíclico que contiene al menos
un heteroátomo condensado con un grupo cicloalquilo o arilo. Un
sistema de anillo bicíclico también puede incluir un anillo
monocíclico que contiene al menos un heteroátomo condensado con otro
het, sistema de anillo monocíclico. El término het engloba los
términos het^{1}, het^{2} y heterocicloalquilo descritos en este
documento; se selecciona de piridina, tiofeno, furano, pirazolina,
pirimidina, 2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
3-piridazinilo, 4-piridazinilo,
3-pirazinilo,
4-oxo-2-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo,
5-isoxazolilo, 3-pirazolilo,
4-pirazolilo, 5-pirazolilo,
2-oxazolilo, 4-oxazolilo,
4-oxo-2-oxazolilo,
5-oxazolilo, 1,2,3-oxatiazol,
1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol,
1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 3-isotiazol,
4-isotiazol, 5-isotiazol,
2-furanilo, 3-furanilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
3-isopirrolilo, 4-isopirrolilo,
5-isopirrolilo,
1,2,3-oxatiazol-1-óxido,
1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3-ilo,
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
3-oxo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-5-ilo,
2-oxo-1,3,4-tiadiazol-5-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo,
1,2,4-triazol-5-ilo,
1,2,3,4-tetrazol-5-ilo,
5-oxazolilo, 3-isotiazolilo,
4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo,
1,3,4-oxadiazol,
4-oxo-2-tiazolilo,
5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
tiazoldiona, 1,2,3,4-tiatriazol,
1,2,4-ditiazolona, ftalimida, quinolinilo,
formolinilo, benzoxazoílo, diazinilo, triazinilo, quinolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo,
hidantoinilo, oxatiolanilo, dioxolanilo, imidazolidinilo y
azabiciclo[2.2.1]heptilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un het
aromático seleccionado de piridina y tiofeno.
El término "alquilo sustituido" se refiere a
un resto alquilo que incluye 1-4 sustituyentes
seleccionados de halógeno, het, cicloalquilo, cicloalquenilo,
arilo, -OQ_{10}, -SQ_{10}, -S(O)_{2}Q_{10},
-S(O)Q_{10}, -OS(O)_{2}Q_{10},
-C(=NQ_{10})Q_{10}, -SC(O)Q_{10},
-NQ_{10}Q_{10}, -C(O)Q_{10},
-C(S)Q_{10}, -C(O)OQ_{10},
-OC(O)Q_{10}, -C(O)NQ_{10}Q_{10},
-C(O)C(Q_{16})_{2}OC(O)Q_{10},
-CN, =O, =S, -NQ_{10}C(O)Q_{10},
-NQ_{10}C(O)NQ_{10}Q_{10},
-S(O)_{2}NQ_{10}Q_{10},
-NQ_{10}S(O)_{2}Q_{10},
-NQ_{10}S(O)Q_{10}, -NQ_{10}SQ_{10}, -NO_{2}
y -SNQ_{10}Q_{10}. Cada uno de los het, cicloalquilo,
cicloalquenilo y arilo puede estar opcionalmente sustituido con
1-4 sustituyentes seleccionados independientemente
de halógeno y Q_{15}.
El término "arilo sustituido" se refiere a
un resto arilo que tiene 1-3 sustituyentes
seleccionados de -OQ_{10}, -SQ_{10},
-S(O)_{2}Q_{10}, -S(O)Q_{10},
-OS(O)_{2}Q_{10}, -C(=NQ_{10})Q_{10},
-SC(O)Q_{10}, -NQ_{10}Q_{10},
-C(O)Q_{10}, -C(S)Q_{10},
-C(O)OQ_{10}, -OC(O)Q_{10},
-C(O)NQ_{10}Q_{10},
-C(O)C(Q_{16})_{2}OC(O)Q_{10},
-CN, -NQ_{10}C(O)Q_{10},
-NQ_{10}C(O)NQ_{10}Q_{10},
-S(O)_{2}NQ_{10}Q_{10},
-NQ_{10}S(O)_{2}Q_{10},
-NQ_{10}S(O)Q_{10}, -NQ_{10}SQ_{10},
-NO_{2}, -SNQ_{10}Q_{10}, alquilo, alquilo sustituido, het,
halógeno, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo. El het,
cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo puede estar opcionalmente
sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halógeno y Q_{15}.
El término "het sustituido" se refiere a un
resto het que incluye 1-4 sustituyentes
seleccionados de -OQ_{10}, -SQ_{10},
-S(O)_{2}Q_{10}, -S(O)Q_{10},
-OS(O)_{2}Q_{10}, -C(=NQ_{10})Q_{10},
-SC(O)Q_{10}, -NQ_{10}Q_{10},
-C(O)Q_{10}, -C(S)Q_{10},
-C(O)OQ_{10}, -OC(O)Q_{10},
-C(O)NQ_{10}Q_{10},
-C(O)C(Q_{16})_{2}OC(O)Q_{10},
-CN, -NQ_{10}C(O)Q_{10},
-NQ_{10}C(O)NQ_{10}Q_{10},
-S(O)_{2}NQ_{10}Q_{10},
-NQ_{10}S(O)_{2}Q_{10},
-NQ_{10}S(O)Q_{10}, -NQ_{10}SQ_{10},
-NO_{2}, -SNQ_{10}Q_{10}, alquilo, alquilo sustituido, het,
halógeno, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo. El het sustituido
también puede estar sustituido por uno o más sustituyentes =O o =S
siempre que O o S estén unidos a átomos de anillo que pueden
soportar un doble enlace sobre el átomo de anillo y O o S. El het,
cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo puede estar opcionalmente
sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halógeno
y Q_{15}.
y Q_{15}.
El término "alquenilo sustituido" se refiere
a un resto alquenilo que incluye 1-3 sustituyentes
-OQ_{10}, -SQ_{10}, -S(O)_{2}Q_{10},
-S(O)Q_{10}, -OS(O)_{2}Q_{10},
-C(=NQ_{10})Q_{10}, -SC(O)Q_{10},
-NQ_{10}Q_{10}, -C(O)Q_{10},
-C(S)Q_{10}, -C(O)OQ_{10},
-OC(O)Q_{10}, -C(O)NQ_{10}Q_{10},
-C(O)C(Q_{16})_{2}OC(O)Q_{10},
-CN, =O, =S, -NQ_{10}C(O)Q_{10},
-NQ_{10}C(O)NQ_{10}Q_{10},
-S(O)_{2}NQ_{10}Q_{10},
-NQ_{10}S(O)_{2}Q_{10},
-NQ_{10}S(O)Q_{10}, -NQ_{10}SQ_{10},
-NO_{2}, -SNQ_{10}Q_{10}, alquilo, alquilo sustituido, het,
halógeno, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo. El het,
cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo puede estar opcionalmente
sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halógeno y Q_{15}.
El término "alcoxi sustituido" se refiere a
un resto alcoxi que incluye 1-3 sustituyentes
-OQ_{10}, -SQ_{10}, -S(O)_{2}
Q_{10}, -S(O)Q_{10}, -OS(O)_{2}Q_{10}, -C(=NQ_{10})Q_{10}, -SC(O)Q_{10}, -NQ_{10}Q_{10}, -C(O)Q_{10}, -C(S)Q_{10}, -C(O)OQ_{10}, -OC(O)Q_{10}, -C(O)NQ_{10}Q_{10}, -C(O)C(Q_{16})_{2}OC(O)Q_{10}, -CN, =O, =S, -NQ_{10}C(O)Q_{10}, -NQ_{10}C(O)NQ_{10}Q_{10}, -S(O)_{2}NQ_{10}Q_{10}, -NQ_{10}S(O)_{2}
Q_{10}, -NQ_{10}S(O)Q_{10}, -NQ_{10}SQ_{10}, -NO_{2}, -SNQ_{10}Q_{10}, alquilo, alquilo sustituido, het, halógeno, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo. El het, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y Q_{15}.
Q_{10}, -S(O)Q_{10}, -OS(O)_{2}Q_{10}, -C(=NQ_{10})Q_{10}, -SC(O)Q_{10}, -NQ_{10}Q_{10}, -C(O)Q_{10}, -C(S)Q_{10}, -C(O)OQ_{10}, -OC(O)Q_{10}, -C(O)NQ_{10}Q_{10}, -C(O)C(Q_{16})_{2}OC(O)Q_{10}, -CN, =O, =S, -NQ_{10}C(O)Q_{10}, -NQ_{10}C(O)NQ_{10}Q_{10}, -S(O)_{2}NQ_{10}Q_{10}, -NQ_{10}S(O)_{2}
Q_{10}, -NQ_{10}S(O)Q_{10}, -NQ_{10}SQ_{10}, -NO_{2}, -SNQ_{10}Q_{10}, alquilo, alquilo sustituido, het, halógeno, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo. El het, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y Q_{15}.
El término "cicloalquenilo sustituido" se
refiere a un resto cicloalquenilo que incluye 1-3
sustituyentes -OQ_{10}, -SQ_{10},
-S(O)_{2}Q_{10}, -S(O)Q_{10},
-OS(O)_{2}Q_{10}, -C (=NQ_{10})Q_{10},
-SC(O)Q_{10}, -NQ_{10}Q_{10},
-C(O)Q_{10}, -C(S)Q_{10},
-C(O)OQ_{10}, -OC(O)Q_{10},
-C(O)NQ_{10}Q_{10},
-C(O)C(Q_{16})_{2}OC(O)Q_{10},
-CN, =O, =S, -NQ_{10}C(O)Q_{10},
-NQ_{10}C(O)NQ_{10}Q_{10},
-S(O)_{2}NQ_{10}Q_{10},
-NQ_{10}S(O)_{2}Q_{10},
-NQ_{10}S(O)Q_{10}, -NQ_{10}SQ_{10},
-NO_{2}, -SNQ_{10}Q_{10}, alquilo, alquilo sustituido, het,
halógeno, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo. El het,
cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo puede estar opcionalmente
sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halógeno y Q_{15}.
El término "amino sustituido" se refiere a
un resto amino en el que uno o ambos hidrógenos amino están
sustituidos con un grupo seleccionado de -OQ_{10}, -SQ_{10},
-S(O)_{2}Q_{10}, -S(O)Q_{10},
-OS(O)_{2}Q_{10}, -C(O)Q_{10},
-C(S)Q_{10}, -C(O)OQ_{10},
-OC(O)Q_{10}, -C(O)NQ_{10}Q_{10},
-C(O)C(Q_{16})_{2}OC(O)Q_{10},
-CN, alquilo, alquilo sustituido, het, halógeno, cicloalquilo,
cicloalquenilo y arilo. El het, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo
puede estar opcionalmente sustituido con 1-3
sustituyentes seleccionados de halógeno y Q_{15}.
Cada Q_{10} se selecciona independientemente de
-H, alquilo, cicloalquilo, het, cicloalquenilo y arilo. El het,
cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo puede estar opcionalmente
sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halógeno y Q_{13}.
Cada Q_{11} se selecciona independientemente de
-H, halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y het. El alquilo,
cicloalquilo y het puede estar opcionalmente sustituido con
1-3 sustituyentes seleccionados independientemente
de halógeno, -NO_{2}, -CN, =S, =O y Q_{14}. El arilo puede estar
opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, -NO_{2}, -CN y
Q_{14}.
Cada Q_{13} se selecciona independientemente de
Q_{11}, -OQ_{11}, -SQ_{11}, -S(O)_{2}Q_{11},
-S(O)Q_{11}, -OS(O)_{2}Q_{11},
-C(=NQ_{11})Q_{11}, -SC(O)Q_{11},
-NQ_{11}Q_{11}, -C(O)Q_{11},
-C(S)Q_{11}, -C(O)OQ_{11},
-OC(O)Q_{11}, -C(O)NQ_{11}Q_{11},
-C(O)C(Q_{16})_{2}OC(O)Q_{10},
-CN, =O, =S, -NQ_{11}C(O)Q_{11}, -NQ_{11}C(O)NQ_{11}Q_{11}, -S(O)_{2}NQ_{11}Q_{11}, -NQ_{11}S(O)_{2}Q_{11}, -NQ_{11}S(O)Q_{11}, -NQ_{11}SQ_{11}, -NO_{2} y -SNQ_{11}Q_{11}, siempre que Q_{13} no sea =O o =S cuando Q_{10} es arilo o un het que carece de cualquier átomo que pueda formar un doble enlace con O o S.
-CN, =O, =S, -NQ_{11}C(O)Q_{11}, -NQ_{11}C(O)NQ_{11}Q_{11}, -S(O)_{2}NQ_{11}Q_{11}, -NQ_{11}S(O)_{2}Q_{11}, -NQ_{11}S(O)Q_{11}, -NQ_{11}SQ_{11}, -NO_{2} y -SNQ_{11}Q_{11}, siempre que Q_{13} no sea =O o =S cuando Q_{10} es arilo o un het que carece de cualquier átomo que pueda formar un doble enlace con O o S.
Cada Q_{14} es -H o un sustituyente
seleccionado de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo o
naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4
sustituyentes independientemente seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I,
-OQ_{16}, -SQ_{16}, -S(O)_{2}Q_{16},
-S(O)Q_{16}, -OS(O)_{2}Q_{16},
-NQ_{16}Q_{16}, -C(O)Q_{16},
-C(S)Q_{16}, -C(O)OQ_{16},
-NO_{2}, -C(O)NQ_{16}Q_{16}, -CN,
-NQ_{16}C(O)Q_{16},
-NQ_{16}C(O)NQ_{16}Q_{16},
-S(O)_{2}NQ_{16}Q_{16} y
-NQ_{16}S(O)_{2}Q_{16}. El alquilo, cicloalquilo
y cicloalquenilo puede estar adicionalmente sustituido con =O o
=S.
Cada Q_{15} es alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, het, fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente
sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados
independientemente de -F, -Cl, -Br, -I, -OQ_{16}, -SQ_{16},
-S(O)_{2}Q_{16}, -S(O)Q_{16},
-OS(O)_{2}Q_{16}, -C(=NQ_{16})Q_{16},
-SC(O)Q_{16}, -NQ_{16}Q_{16},
-C(O)Q_{16}, -C(S)Q_{16},
-C(O)OQ_{16}, -OC(O)Q_{16},
-C(O)NQ_{16}Q_{16},
-C(O)C(Q_{16})_{2}OC(O)Q_{16},
-CN, -NQ_{16},C(O)Q_{16},
-NQ_{16}C(O)NQ_{16}Q_{16},
-S(O)_{2}NQ_{16}Q_{16},
-NQ_{16}S(O)_{2}Q_{16},
-NQ_{16}S(O)Q_{16}, -NQ_{16}SQ_{16}, -NO_{2}
y -SNQ_{16}Q_{16}. El alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo
puede estar adicionalmente sustituido con =O o =S.
Cada Q_{16} se selecciona independientemente de
-H, alquilo y cicloalquilo. El alquilo y cicloalquilo pueden incluir
opcionalmente 1-3 halógenos.
Mamíferos se refiere a seres humanos o
animales.
Los compuestos de la presente invención se
nombran generalmente según el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS.
Pueden usarse abreviaturas que son bien conocidas para un experto
habitual en la materia (por ejemplo "Ph" para fenilo, "Me"
para metilo, "Et" para etilo, "O" para átomo de oxígeno,
"S" para átomo de azufre, "N" para átomo de nitrógeno,
"h" para hora o horas y "ta" para temperatura
ambiente).
Los compuestos de la presente invención pueden
convertirse en sus sales, cuando corresponda, según procedimientos
convencionales.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales de adición de ácido útiles para
administrar los compuestos de esta invención e incluyen clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, acetato, propionato,
lactato, mesilato, maleato, malato, succinato, tartrato, ácido
cítrico, sulfonato de 2-hidroxietilo, fumarato y
similares. Estas sales pueden estar en forma hidratada.
Los compuestos de fórmula I de esta invención
contienen un centro quiral, tal como en C-5 del
anillo de isoxazolina, y como tal existen dos enantiómeros o una
mezcla racémica de ambos. Esta invención se refiere a ambos
enantiómeros, además de a mezclas que contienen ambos isómeros.
Además, dependiendo de los sustituyentes, pueden estar presentes
centros quirales adicionales y otras formas isoméricas en compuestos
de fórmula I, y esta invención abarca todos los estereoisómeros y
formas geométricas posibles.
Los compuestos de esta invención son útiles para
el tratamiento de infecciones microbianas en seres humanos y otros
animales de sangre caliente, con administración tanto parenteral
como oral.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden prepararse combinando los compuestos de esta invención con un
vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable y,
opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente
aceptables empleando técnicas habituales y convencionales. Las
composiciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos
dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un vehículo sólido
puede ser al menos una sustancia que también puede funcionar como un
diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente de
suspensión, aglutinante, agente disgregante de comprimidos y agente
de encapsulación. Los vehículos sólidos inertes incluyen carbonato
de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina,
dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, cera de bajo
punto de fusión, manteca de cacao y similares. Las composiciones en
forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Por
ejemplo, pueden proporcionarse disoluciones de los compuestos de
esta invención disueltos en agua y sistemas
agua-propilenglicol que contienen opcionalmente
agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes
espesantes convencionales adecuados.
Preferentemente, la composición farmacéutica se
proporciona empleando técnicas convencionales en forma farmacéutica
unitaria que contiene cantidades efectivas o apropiadas del
componente activo, es decir, el compuesto según esta invención.
La cantidad de componente activo, que es el
compuesto según esta invención, en la composición farmacéutica y la
forma farmacéutica unitaria de la misma puede variarse o ajustarse
ampliamente dependiendo de la aplicación particular, la potencia del
compuesto particular y la concentración deseada. Generalmente, la
cantidad de componente activo oscilará entre 0,5% a 90% en peso de
la composición.
En el uso terapéutico para tratar o combatir
infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, los
compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos se
administrarán por vía oral, por vía parenteral y/o por vía tópica a
una dosis para obtener y mantener una concentración, es decir, una
cantidad o nivel en sangre de componente activo en el animal que
recibe tratamiento que será antibacterianamente efectivo.
Generalmente, tal cantidad antibacterianamente efectiva de dosis de
componente activo estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 100, más preferentemente aproximadamente 3,0 a
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. Debe entenderse que
las dosis pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente,
la gravedad de la infección bacteriana que va a tratarse y el
compuesto particular que va a usarse. Por tanto, debe entenderse que
la dosis inicial administrada puede aumentar más allá del nivel
superior anterior con el fin de conseguir rápidamente el nivel en
sangre deseado o la dosis inicial puede ser más pequeña que la
óptima y la dosis diaria puede aumentarse progresivamente en el
curso del tratamiento dependiendo de la situación particular. Si se
desea, la dosis diaria puede dividirse en dosis múltiples para la
administración, por ejemplo, 2-4 veces al día.
Los compuestos según esta invención pueden
administrarse por vía parenteral, es decir, mediante inyección, por
ejemplo mediante inyección intravenosa o por otras vías parenterales
de administración. Las composiciones farmacéuticas para
administración parenteral contendrán generalmente una cantidad
farmacéuticamente aceptable del compuesto o una sal soluble (sal de
adición de ácido o sal de base) disuelta en un vehículo líquido
farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua para
inyección y un tampón para proporcionar una disolución isotónica
tamponada adecuadamente, por ejemplo que tenga un pH de
aproximadamente 3,5-6. Agentes de tamponamiento
adecuados incluyen, por ejemplo, ortofosfato de trisodio,
bicarbonato sódico, citrato sódico,
N-metilglucamina, L(+)-lisina y
L(+)-arginina por mencionar a unos pocos agentes de
tamponamiento representativos. El compuesto de esta invención se
disolverá generalmente en el vehículo en una cantidad suficiente
para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente
aceptable en el intervalo de aproximadamente 1 mg/ml a
aproximadamente 400 mg/ml de disolución. La composición farmacéutica
líquida resultante se administrará de manera que se obtenga la
cantidad antibacterianamente eficaz anteriormente mencionada de
dosis. Los compuestos según esta invención se administran
ventajosamente por vía oral en formas farmacéuticas sólidas y
líquidas.
Como tratamiento tópico se mezcla una cantidad
efectiva de fórmula I en un gel o vehículo cremoso farmacéuticamente
aceptable que puede aplicarse a la piel de los pacientes en el área
de tratamiento. La preparación de tales cremas y geles es bien
conocida en la técnica y puede incluir promotores de la
penetración.
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona de
esta invención tienen actividad útil frente a una variedad de
organismos. La actividad in vitro de compuestos de esta
invención puede evaluarse mediante procedimientos de prueba
habituales tales como la determinación de la concentración mínima
inhibitoria (CMI) mediante dilución en agar como se describe en
"Approved Standard Methods for Dilution Antimicrobial
Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically", 3ª
edición, publicado en 1993 por el Comité Nacional de Normas de
Laboratorios Clínicos, Villanova, Pensilvania, EE.UU.
Los compuestos de fórmula I pueden producirse por
procedimientos conocidos para aquellos expertos en la materia. Por
ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden sintetizarse mediante
los esquemas 1-4 mostrados a continuación.
\newpage
Esquema
1
Con referencia al esquema 1, una piridina 1.1
funcionalizada que incluye un resto alcoxi se acopla mediante un
acoplamiento de tipo Suzuki a una
N-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida
1.2 para formar una
piridil-4-fenil-2-oxazolidinona-5-metilamida
1.3 sustituida con alcoxi. La escisión ácida del sustituyente alcoxi
con HCl/dioxano proporciona la hidroxipiridina 1.4. La hidrogenación
de la
piridil-4-fenil-2-oxazolidinona-5-metilamina
1.4 sustituida con alcohol ofrece la
N-fenil-2-oxazolidinona-5-metilamina
lactama 1.5 y la acilación de la metilamina en C-5
de oxazolidinona proporciona la lactama 1.6 deseada. Aunque el
esquema 1 ilustra una síntesis para preparar derivados de
N-({(5S)-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metilo),
pueden sintetizarse derivados de
N-({(5S)-3-[4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metilo)
utilizando material de partida de piridina apropiado.
Los materiales de partida de
N-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida
pueden producirse por procedimientos conocidos. Por ejemplo, los
compuestos que incluyen X=Y=Z=H se describen en la patente de los
EE.UU. número 4.705.799, que se incluye como referencia en este
documento. Los compuestos que incluyen los sustituyentes fenilo
(X=F, Y=Z=H) y (X=Y=F, Z=H) se describen en la patente de los EE.UU.
número 5.523.403, que se incorpora como referencia en este
documento. El esquema 2, mostrado a continuación, describe un
procedimiento para producir materiales de partida en los que los
sustituyentes fenilo son X=Y=Z=F.
Esquema
2
Con referencia al esquema 2, se nitra
trifluorobenceno 2.1 para proporcionar
2,3,5-trifluoronitrobenceno 2.2. Después de la
reducción a la difluoroanilina 2.3, la amina se protege para dar 2.4
y entonces se halógena para proporcionar 2.5. La
N-fenil-oxazolidinona-5-metilamida
2.6 sustituida puede producirse a partir de la anilina 2.5 protegida
usando procedimientos conocidos, tales como se describen en Case
393, que se incorporan como referencia en este documento. La
anilina protegida puede convertirse alternativamente en el alcohol
2.7 mediante procedimientos descritos en J. Med Chem 1996,
39, 673. La hidrólisis y reducción de la metilamida proporciona el
alcohol
N-fenil-oxazolidinona-5-metílico
2.7.
Esquema
3
Con referencia al esquema 3, el alcohol
N-fenil-oxazolidinona-5-metílico
2.7 puede acoplarse a piridina 1.1 mediante un acoplamiento de tipo
Suzuki para dar 3.1. La hidrólisis de 3.1 en HCl/dioxano da
hidroxipiridina 3.2. La reducción de la hidroxipiridina con paladio
da alcohol de lactama 3.3. La reacción del alcohol 3.3 con cloruro
de mesilo en trietilamina da el mesilato de
oxopiperidinil-fenil-oxazolidinona-5-metilo
3.4. La reacción del mesilato 3.4 con
HX_{2}-Het^{2} o H-Het^{2}
proporciona los compuestos 3.5 y 3.6, respectivamente, de fórmula
I.
Esquema
4
Con referencia al esquema 4, la derivatización de
la lactama 1.5 incluye la desprotonación usando una base fuerte tal
como LDA seguido por alquilación del nitrógeno de lactama por
procedimientos conocidos para aquellos expertos en la materia. La
acilación de la
oxazolidinona-5-metilamina 4.2
proporciona compuestos 4.3 de fórmula I.
Pueden encontrarse productos intermedios
adecuados útiles en la preparación de compuestos de fórmula I y
procedimientos sintéticos adicionales para ayudar en la producción
de compuestos de fórmula I, por ejemplo en las siguientes
publicaciones, cada una de las cuales se incorpora por referencia en
este documento.
Patentes de los EE.UU. números 5.225.565;
5.182.403; 5.164.510; 5.247.090; 5.231.188; 5.565.571; 5.547.950;
5.529.998; 5.627.181; 5.843.967; 5.861.413; 5.827.857; 5.869.659;
5.952.324; 5.968.962; 5.688.792; 6.069.160;
6.239.152; 5.792.765; 4.705.799; 5.043.443; 5.652.238; 5.827.857; 5.529.998; 5.684.023; 5.627.181; 5.698.574;
6.166.056; 6.194.441; 6.110.936; 6.069.145; 6.271.383; 5.981.528; 6.051.716; 6.043.266; 6.313.307 y 5.523.403.
6.239.152; 5.792.765; 4.705.799; 5.043.443; 5.652.238; 5.827.857; 5.529.998; 5.684.023; 5.627.181; 5.698.574;
6.166.056; 6.194.441; 6.110.936; 6.069.145; 6.271.383; 5.981.528; 6.051.716; 6.043.266; 6.313.307 y 5.523.403.
Solicitud PCT y publicaciones PCT/US93/04850,
WO94/01110; PCT/US94/08904, WO95/07271; PCT/US95/
02972, WO95/25106; PCT/US95/10992, WO96/13502; PCT/US96/05202, WO96/35691; PCT/US96/12766; PCT/
US96/13726; PCT/US96/14135; PCT/US96/17120; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751, WO96/
15130, PCT/US96/00718, WO96/23788, WO98/54161, WO99/29688, WO99/03846, WO99/37641, WO99/37652, WO99/40094, WO97/30995, WO97/09328, WO01/81350, WO01/40236, WO00/21960, WO01/4022 y WO95/07271.
02972, WO95/25106; PCT/US95/10992, WO96/13502; PCT/US96/05202, WO96/35691; PCT/US96/12766; PCT/
US96/13726; PCT/US96/14135; PCT/US96/17120; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751, WO96/
15130, PCT/US96/00718, WO96/23788, WO98/54161, WO99/29688, WO99/03846, WO99/37641, WO99/37652, WO99/40094, WO97/30995, WO97/09328, WO01/81350, WO01/40236, WO00/21960, WO01/4022 y WO95/07271.
En algunas realizaciones, los compuestos
antibacterianos son profármacos de los compuestos de fórmula I. La
expresión "profármaco" indica un derivado de un fármaco de
acción directa conocida que se transforma en el fármaco activo
mediante un procedimiento enzimático o químico. Los profármacos de
los compuestos de fórmula I se preparan modificando grupos
funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las
modificaciones se escinden, bien en la manipulación rutinaria o
in vivo, para dar el compuesto principal. Los profármacos
incluyen, pero no se limitan a, compuestos de estructura (I) en la
que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier
grupo que, cuando se administran al animal, se escinde para formar
el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente.
Ejemplos representativos de profármacos incluyen, pero no se limitan
a, derivados de acetato, formato y benzoato de grupos funcionales de
alcohol y amina. Véase Notari, R. E., "Theory and Practice of
Prodrugs Kinetics", "Methods in Enzymology", 112:
309-323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches in
Prodrug Design", Drugs of the Future,
6(3):165-182 (1981); y Bundgaard, H.,
"Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for
Various Functional Groups and Chemical Entities" en Design of
Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, N. Y. (1985).
Etapa
1
A una disolución con agitación, desgasificada, de
5-bromo-2-metoxipiridina
(2,0 g, 11 mmol), bis(pinacolato) diboro (3,0 g, 12 mmol) y
acetato potásico (3,2 g, 33 mmol) en dimetilformamida (50 ml) se
añade
[1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio
(II), complejo con diclorometano (1:1) (0,269 g, 0,33 mmol). La
disolución se desgasifica de nuevo y se calienta hasta 85ºC durante
2 horas. La disolución se enfría hasta TA y se añade carbonato
sódico 2 M (13 ml, 26 mmol),
(S)-N-[[3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
(como se describe en la patente de los EE.UU. número 5.565.571,
incorporada en este documento por referencia) (4,0 g, 11 mmol) y
[1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio
(II), complejo con diclorometano (1:1) (0,269 g, 0,33 mmol). La
reacción se calienta hasta 85ºC durante 16 horas. La reacción se
enfría hasta TA y la reacción se concentra hasta sequedad. El
residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2}/MeOH absorbido sobre sílice y
se purifica en una columna de 40 M de Biotage (2 lotes) con SIM
usando MeOH al 1,5% en CH_{2}Cl_{2} para dar 2,6 g (7,2 mmol,
67%) del compuesto de metoxipiridina deseado como un sólido marrón
pálido. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,35, 8,27, 7,90, 7,63, 7,58,
7,41, 6,93, 4,76, 4,17, 3,89, 3,78, 3,43, 3,43, 1,84.
Etapa
2
A una mezcla con agitación del producto de la
etapa 1 (0,5 g, 1,3 mmol) en dioxano (2 ml) se añade ácido
clorhídrico concentrado (1 ml). La reacción se calienta a reflujo
durante 9 horas. La reacción se enfría hasta 0ºC y se vierte en 100
ml de MeOH a 0ºC saturado con NH_{3} (100 ml). Se añade sílice y
la disolución se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica en
una columna de 40 S de Biotage con SIM usando MeOH/NH_{3} al 5%-8%
en CH_{2}Cl_{2} para dar 0,3 g (1,0 mmol, 66%) del compuesto de
hidroxipiridina deseado. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 7,67, 7,58,
7,53, 7,39, 6,43, 4,64, 4,08, 3,89, 2,82.
Etapa
3
La hidroxipiridina de la etapa 2 (0,85 g, 2,8
mmol) se coloca en una botella parr de 250 ml y se disuelve en
ácido trifluoroacético (20 ml). A esta mezcla se añade paladio al
10% sobre carbón activado. La mezcla se hidrogena a 345 KPa de
H_{2} y 50ºC durante 4 horas. La mezcla se concentra hasta
sequedad y se añade 50 ml de MeOH saturado con NH_{3}. Se añade
sílice y la mezcla se concentra hasta sequedad. El residuo se
purifica en una columna de 40 S de Biotage con SIM usando
MeOH/NH_{4} al 5%-6% en CH_{2}Cl_{2} para dar 0,696 g (2,3
mmol, 81%) de la lactama deseada. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 7,59,
7,53, 7,39, 7,29, 4,62, 4,05, 3,85, 3,25, 2,81, 2,31, 1,90.
Etapa
4
A una mezcla con agitación de lactama de la etapa
3 (0,1 g, 0,35 mmol) a 0ºC en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añade
trietilamina (0,073 ml, 0,053 mmol) seguido por adición de anhídrido
acético (0,039 ml, 0,042 mmol). La reacción se agita durante 16
horas permitiendo que el baño finalice. La reacción se diluye
entonces a 50 ml con CH_{2}Cl_{2} y se lava con agua (10 ml).
La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se añadió sílice y la mezcla
se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica en una columna
de 12 M de Biotage con SIM usando MeOH al 2%-3% en CH_{2}Cl_{2}
para dar 0,080 g (0,23 mmol, 67%) de la acetamida deseada. RMN
^{1}H (DMSO) \delta: 8,25, 7,60, 7,48, 7,40, 7,26, 4,73, 4,11,
3,73, 3,40, 3,19, 2,31, 2,04, 1,83.
Se prepara
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida
como en la etapa 4 del ejemplo 1 sustituyendo anhídrido acético por
anhídrido propiónico. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,16, 7,59,
7,51, 7,39, 7,26, 4,73, 4,10, 3,74, 3,41, 3,22, 2,31, 2,09, 1,89,
0,94.
Se preparó
2,2-dicloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
como en la etapa 4 del ejemplo 1 sustituyendo anhídrido acético por
anhídrido dicloroacético. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 7,60, 7,48,
7,39, 7,25, 6,49, 4,80, 4,13, 3,74, 3,53, 3,21, 3,17, 2,34, 2,34,
2,25, 2,05, 1,90.
Se prepara
2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida
como en la etapa 4 del ejemplo 1 sustituyendo anhídrido acético por
difluoroetanotioato de O-(3,3-difenilpropilo)
(referencia a Case 00558). RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 11,2, 7,59,
7,48, 7,4, 7,27, 6,49, 5,0, 4,18, 3,9, 3,85, 3,222,26, 2,04,
1,90.
A una disolución con agitación de lactama de la
etapa 3 del ejemplo 1 (0,150 g, 0,049 mmol) en MeOH (7 ml) se añade
trietilamina (0,10 ml, 0,073 mmol) seguido por adición gota a gota
de difluoroacetato de etilo (0,059 ml, 0,059 mmol). La reacción se
agita hasta TA durante 16 horas. La disolución se concentra hasta
sequedad y entonces se diluye a 100 ml con CH_{2}Cl_{2}. La
disolución se lava con agua (2 x 5 ml). Las fases se separan y la
fase orgánica se seca (MgSO_{4}). Se añade sílice a la disolución
y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica en una columna
de 12 M de Biotage con SIM usando MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}
para dar 0,131 g (0,34 mmol, 69%) del compuesto deseado. RMN ^{1}H
(DMSO) \delta: 11,2, 7,57, 7,48, 7,40, 7,25, 6,24, 4,8, 4,14,
3,77, 3,53, 3,22, 2,34, 2,26, 2,03, 1,89.
Se prepara
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
por la ruta descrita en el ejemplo 1 sustituyendo
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
por
N-{[(5S)-3-(3,5-difluoro-4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida.
RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,25, 7,61, 7,30, 4,73, 4,10, 3,72,
3,49, 3,40, 2,30, 1,90, 1,83.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara
2,2-dicloro-N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
como se describe en el ejemplo 6 sustituyendo anhídrido acético por
anhídrido dicloroacético. RMN ^{1}H
(DMSO) \delta: 8,97, 7,60, 7,29, 6,48, 4,82, 4,14, 3,73, 3,53, 3,37, 3,19, 23,30, 1,88.
(DMSO) \delta: 8,97, 7,60, 7,29, 6,48, 4,82, 4,14, 3,73, 3,53, 3,37, 3,19, 23,30, 1,88.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroetanotioamida
como se describe en el ejemplo 4 sustituyendo la amina preparada
como un producto intermedio en el ejemplo 6 sustituyendo anhídrido
acético por difluoroetanotioato de
O-(3,3-difenilpropilo) (referencia a Case
00558). RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 11,20, 7,60, 6,49, 5,76, 5,04,
4,17, 3,97, 3,84, 3,34, 3,21, 2,30, 1,89.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroacetamida
como se describe en el ejemplo 6 sustituyendo anhídrido acético por
difluoroacetato de etilo. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 9,20, 7,60,
7,29, 6,25, 4,82, 4,13, 3,76, 3,52, 3,33, 3,19, 3,09, 2,30,
1,89.
Se prepara
N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
por la ruta descrita en el ejemplo 1 sustituyendo
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
por
[(5S)-3-(4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato
de terc-butilo. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,24,
7,51, 7,47, 7,33, 4,71, 4,10, 3,72, 3,40, 3,18, 3,14, 2,97, 2,28,
1,94, 1,83.
Se prepara
N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida
como se describe en el ejemplo 10 sustituyendo anhídrido acético por
anhídrido propiónico. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,17, 7,57, 7,46,
7,33, 4,71, 4,09, 3,73, 3,41, 3,19, 2,96, 2,25, 2,09, 1,90,
0,94.
Se prepara
2,2-dicloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
como se describe en el ejemplo 10 sustituyendo anhídrido acético
por anhídrido dicloroacético. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,98,
7,57, 7,46, 7,32, 6,49, 4,79, 4,13, 3,73, 3,53, 3,02, 2,26,
1,90.
Se prepara
2,2-difluoro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida
como se describe en el ejemplo 10 sustituyendo anhídrido acético
por difluoroetanotioato de
O-(3,3-difenilpropilo). RMN ^{1}H (DMSO)
\delta: 11,3, 7,58, 7,48, 7,34, 6,50, 5,01, 4,18, 3,97, 3,85,
3,39, 3,23, 3,01, 2,25, 1,90.
Se prepara
2,2-difluoro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida
como se describe en el ejemplo 10 sustituyendo anhídrido acético
por difluoroacetato de etilo. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 11,3,
7,58, 7,47, 7,34, 6,25, 4,78, 4,14, 3,77, 3,52, 3,35, 3,19, 2,96,
2,26, 1,90.
Etapa
1
A una disolución con agitación, desgasificada, de
5-bromo-2-metoxipiridina
(2,0 g, 1,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,0 g, 1,2
mmol) y acetato potásico (3,2 g, 3,3 mmol) en dimetilformamida (50
ml) se añade
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio
(II), complejo con diclorometano (1:1) (0,269 g, 0,33 mmol). La
disolución se desgasifica de nuevo y se calienta hasta 85ºC durante
2 horas. La disolución se enfría hasta TA y se añade carbonato
sódico 2 M (13 ml, 26 mmol),
(S)-N-[[3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]
metil]acetamida (como se describe en el documento US5565571)
(4,0 g, 1,1 mmol) y
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II), complejo con diclorometano (1:1) (0,269 g, 0,33 mmol). La
reacción se calienta hasta 85ºC durante 16 horas. La reacción se
enfría hasta TA y la reacción se concentra hasta sequedad. El
residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2}/MeOH absorbido sobre sílice y
se purifica en una columna de 40 M de Biotage (2 lotes) con SIM
usando MeOH al 1,5% en CH_{2}Cl_{2} para dar 1,7 g (5,1 mmol,
47%) del compuesto de metoxipiridina deseado como un sólido marrón
pálido. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,49, 8,27, 8,01, 7,65, 6,90,
4,74, 4,16, 3,89, 3,78, 3,43, 1,84.
Etapa
2
A una mezcla de THF anhidro (10 ml) con agitación
de
N-({(5S)-3-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
(0,10 g, 0,29 mmol) en un tubo cerrado herméticamente se añade
carbonato potásico (0,04 g, 0,58 mmol) y yoduro de metilo (0,1 ml,
1,7 mmol). La mezcla se calienta hasta 85ºC durante 16 horas. La
reacción se enfría hasta TA y se diluye a 100 ml con
CH_{2}Cl_{2}. Se filtra el K_{2}CO_{3}. La disolución se
concentra hasta sequedad, se disuelve en MeOH (20 ml) y se trata con
Na_{2}S_{2}O_{3} saturado. La disolución se concentra hasta
sequedad sobre sílice. El residuo se carga en un SIM y se purifica
en una columna de 12 M de Biotage con MeOH al 2-4%
en CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto deseado (0,23 g, 53%). RMN
^{1}H (DMSO) \delta: 8,26, 8,12, 7,82, 7,59, 6,47, 4,73, 4,14,
3,77, 3,50, 3,42, 1,84.
Etapa
3
A una mezcla de
N-({(5S)-3-[4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
(0,179 g, 0,52 mmol) en 20 ml de MeOH se añade 0,05 g de paladio al
10% sobre carbón activado. La mezcla se hidrogena a 345 KPa durante
16 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de celite, se
añade sílice y la mezcla se concentra hasta sequedad. El residuo se
carga en un SIM y se purifica en una columna de 12 S de Biotage con
MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto deseado (0,175
g, 96%). RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,25, 7,41, 4,70, 4,10, 3,74,
3,39, 3,17, 2,83, 2,32, 2,01, 1,83.
\newpage
Etapa
1
A una disolución con agitación, desgasificada, de
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
(2,0 g, 5,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,5 g, 5,8
mmol) y acetato potásico (1,5 g, 1,6 mmol) en dimetilformamida (50
ml) se añade
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]
dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (0,130 g,
0,16 mmol). La disolución se desgasifica de nuevo y se calienta
hasta 85ºC durante 2 horas. La disolución se enfría hasta TA y se
añade carbonato sódico 2 M (13 ml, 26 mmol),
4-yodo-2-metoxipiridina
(J. Het Chem. 1985, 22, 145. y Org. Prep and
Proceed Int. 1994, 26, 696. (1,2 g, 5,3 mmol) y
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]
dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (0,130 g, 0,16
mmol). La reacción se calienta hasta 85ºC durante 16 horas. La
reacción se enfría hasta TA y la reacción se concentra hasta
sequedad. El residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2}/MeOH absorbido
sobre sílice y se purifica en una columna de 40 M de Biotage (2
lotes) con SIM usando MeOH al 1,5% en CH_{2}Cl_{2} para ofrecer
0,8 g (2,2 mmol, 42%) del compuesto de metoxipiridina deseado como
un sólido marrón pálido. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,25, 7,69,
7,62, 7,45, 7,18, 6,98, 4,77, 4,17, 3,89, 3,79, 3,43,
1,84.
1,84.
Etapa
2
A una mezcla con agitación del producto de la
etapa 2 (0,2 g, 0,5 mmol) en dioxano (3 ml) se añade ácido
clorhídrico concentrado (0,5 ml). La reacción se calienta a reflujo
durante 16 horas. La reacción se enfría hasta 0ºC y se vierte en 100
ml de MeOH a 0ºC saturado con NH_{3} (100 ml). Se añade sílice y
la disolución se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica en
una columna de 40 S de Biotage con SIM usando MeOH/NH_{3} al 5%-8%
en CH_{2}Cl_{2} para ofrecer 0,12 g (1,0 mmol, 84%) del
compuesto de hidroxipiridina deseado. RMN ^{1}H (DMSO) \delta:
10,15, 8,25, 8,21, 8,15, 7,63, 7,59, 7,43, 7,32, 4,76, 4,17, 3,78,
3,43, 1,84.
Etapa
3
La hidroxipiridina de la etapa 3 (0,650 g, 2,0
mmol) se coloca en una botella parr de 250 ml y se disuelve en
ácido trifluoroacético (20 ml). A esta mezcla se añade paladio al
10% sobre carbón activado (0,600 g). La mezcla se hidrogena a 345
KPa de H_{2} y 50ºC durante 4 horas. La mezcla se concentra hasta
sequedad y se añade 50 ml de MeOH saturado con NH_{3}. Se añade
sílice y la mezcla se concentra hasta sequedad. El residuo se
purifica en una columna de 40 S de Biotage con SIM usando
MeOH/NH_{4} al 5%-6% en CH_{2}Cl_{2} para dar 0,469 g (1,5
mmol, 72%) de la lactama deseada. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,25,
7,61, 7,48, 7,37, 7,28, 4,75, 4,11, 3,73, 3,28, 1,88.
\newpage
Etapa
4
A una mezcla con agitación de lactama de la etapa
4 (0,1 g, 0,35 mmol) a 0ºC en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añade
trietilamina (0,073 mol, 0,053 mmol) seguido por adición de
anhídrido acético (0,039 ml, 0,042 mmol). La reacción se agita
durante 16 horas permitiendo que el baño finalice. La reacción se
diluye entonces a 50 ml con CH_{2}Cl_{2} y se lava con agua (10
ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se añade sílice y la
mezcla se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica en una
columna de 12 M de Biotage con SIM usando MeOH al 2%-3% en
CH_{2}Cl_{2} para dar 0,080 g (0,23 mmol, 67%) de la acetamida
deseada. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,25, 7,61, 7,48, 7,37, 7,28,
4,75, 4,11, 3,73, 3,28, 1,88, 1,83.
Se prepara
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida
como se describe en la etapa 4 del ejemplo 16 sustituyendo anhídrido
acético por anhídrido propiónico. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,16,
7,60, 7,47, 7,36, 7,29, 4,11, 3,74, 3,74, 3,42, 3,28, 2,32, 2,08,
1,87, 0,95.
Se prepara
2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida
como en la etapa 4 del ejemplo 16 sustituyendo anhídrido acético por
difluoroetanotioato de O-(3,3-difenilpropilo)
(referencia a Case 00558). RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 11,12, 7,57,
7,48, 7,30, 6,50, 5,02, 4,18, 3,97, 3,87, 3,20, 3,02, 2,31, 2,28,
1,87.
Se prepara
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
como en la ruta descrita en el ejemplo 16 sustituyendo
1N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
por
N-{[(5S)-3-(3,5-difluoro-4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,13, 6,09, 5,8, 4,79, 4,01,
3,74, 3,68, 3,44, 2,75, 2,62, 2,31, 2,02, 1,94.
Se prepara
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida
como en el ejemplo 19 sustituyendo anhídrido acético por anhídrido propiónico.
como en el ejemplo 19 sustituyendo anhídrido acético por anhídrido propiónico.
Se prepara
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroetanotioamida
como en el ejemplo 19 sustituyendo anhídrido acético por
difluoroetanotioato de O-(3,3-difenilpropilo)
(referencia a Case 00558).
Se prepara
N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
como se describe en la ruta descrita en el ejemplo 16 sustituyendo
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
por
[(5S)-3-(4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato
de terc-butilo. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,25,
7,55, 7,47, 7,30, 4,70, 4,10, 3,73, 3,40, 3,17, 3,02, 2,31, 1,87,
1,83.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara
2,2-difluoro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida
como se describe en la etapa 22 sustituyendo anhídrido acético por
difluoroetanotioato de
O-(3,3-difenilpropilo) (referencia a Case
00558), 3,22, 2,38, 1,89, RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 11,12, 7,31,
7,28, 6,50, 5,04, 4,18, 3,96, 3,84, 3,56, 3,30.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara
N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida
como se describe en el ejemplo 22 sustituyendo anhídrido acético por
anhídrido propiónico. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,16, 7,64, 7,31,
7,27, 4,74, 4,10, 3,72, 3,41, 3,22, 2,38, 2,10, 1,89, 0,95.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
A una disolución con agitación, desgasificada, de
N-{[(5S)-3-(4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]
metil}ace-
tamida (2,0 g, 8,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,4 g, 9,4 mmol) y acetato potásico (2,4 g, 25 mmol) en dimetilformamida (50 ml) se añade [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (0,204 g, 0,25 mmol). La disolución se desgasifica de nuevo y se calienta hasta 85ºC durante 2 horas. La disolución se enfría hasta TA y se añade carbonato sódico 2 M (21 ml, 43 mmol), 4-yodo-2-metoxipiridina (J. Het. Chem. 1985, 22, 145 y Org. Prep and Proceed Int. 1994, 26, 696) (2,0 g, 8,5 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (0,204 g, 0,25 mmol). La reacción se calienta hasta 85ºC durante 16 horas. La reacción se enfría hasta TA y la reacción se concentra hasta sequedad. El residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2}/MeOH absorbido sobre sílice y se purifica en una columna de 40 M de Biotage (2 lotes) con SIM usando MeOH al 1,5% en CH_{2}Cl_{2} para dar 1,4 g (2,2 mmol, 50%) del compuesto de metoxipiridina deseado como un sólido marrón pálido. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,27, 7,85, 7,66, 7,32, 7,12, 4,75, 4,17, 3,80, 3,43, 1,83.
tamida (2,0 g, 8,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,4 g, 9,4 mmol) y acetato potásico (2,4 g, 25 mmol) en dimetilformamida (50 ml) se añade [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (0,204 g, 0,25 mmol). La disolución se desgasifica de nuevo y se calienta hasta 85ºC durante 2 horas. La disolución se enfría hasta TA y se añade carbonato sódico 2 M (21 ml, 43 mmol), 4-yodo-2-metoxipiridina (J. Het. Chem. 1985, 22, 145 y Org. Prep and Proceed Int. 1994, 26, 696) (2,0 g, 8,5 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (0,204 g, 0,25 mmol). La reacción se calienta hasta 85ºC durante 16 horas. La reacción se enfría hasta TA y la reacción se concentra hasta sequedad. El residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2}/MeOH absorbido sobre sílice y se purifica en una columna de 40 M de Biotage (2 lotes) con SIM usando MeOH al 1,5% en CH_{2}Cl_{2} para dar 1,4 g (2,2 mmol, 50%) del compuesto de metoxipiridina deseado como un sólido marrón pálido. RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,27, 7,85, 7,66, 7,32, 7,12, 4,75, 4,17, 3,80, 3,43, 1,83.
Etapa
2
A una mezcla de THF anhidro (10 ml) con agitación
de
N-({(5S)-3-[4-(2-metoxipiridin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
(0,667 g, 1,95 mmol) en un tubo sellado herméticamente se añade
carbonato potásico (0,807 g, 6,0 mmol) y yoduro de metilo (1 ml, 17
mmol). La mezcla se calienta hasta 85ºC durante 16 horas. La
reacción se enfría hasta TA y se diluye a 300 ml con
CH_{2}Cl_{2}. Se filtra el K_{2}CO_{3}. La disolución se
concentra hasta sequedad, se disuelve en MeOH (20 ml) y se trata
con Na_{2}S_{2}O_{3} saturado. La disolución se concentra
hasta sequedad sobre sílice. El residuo se carga en un SIM y se
purifica en una columna de 12 M de Biotage con MeOH al
2-4% en CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto
deseado (0,460 g, 69%). RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,26, 7,77,
7,64, 6,68, 6,60, 4,74, 4,17, 3,78, 3,43, 1,83.
Etapa
3
A una mezcla de
N-({(5S)-3-[4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
(0,170 g, 0,49 mmol) en 20 ml de MeOH se añade 0,05 g de paladio al
10% sobre carbón activado. La mezcla se hidrogena a 345 KPa durante
16 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de celite, se
añade sílice y la mezcla se concentra hasta sequedad. El residuo se
carga en un SIM y se purifica en una columna de 12 S de Biotage con
MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto deseado (0,165
g, 96%). RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,25, 7,48, 7,28, 4,70, 4,10,
3,72, 3,40, 3,29, 3,05, 2,84, 2,39, 1,93, 1,83.
Etapa
1
A 50 ml de ácido propiónico se añade
p-toluenosulfonhidrazida (5,0 g, 27 mmol). La mezcla
se enfría hasta 0ºC. Se añade dicloroacetaldehído (3,0 g, 27 mmol)
en partes durante 1 minuto. La reacción se agita a 0ºC durante 1,5
horas. La mezcla se filtra y se lava exhaustivamente con tolueno. El
residuo lavado se seca a temperatura ambiente bajo aspiradora
doméstica para dar (3,7 g, 50%). RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 8,19,
7,82, 7,36, 7,21, 6,12, 2,46.
Etapa
2
Se disuelve
5-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2,6-difluorofenil}piperidin-2-ona
(0,1 g, 0,31 mmol) (preparada por la ruta descrita en el ejemplo 1,
sustituyendo
N-{[(5S)-3-(3,5-difluoro-4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida)
en MeOH (2 ml). A esta mezcla se añade Et_{3}N (0,125 ml, 0,9
mmol) y
N'-[(1E)-2,2-dicloroetiliden]-4-metilbencenosulfonohidrazida
(0,17 g, 0,6 mmol) (preparada en el ejemplo 26, etapa 1). La
reacción se agita a 0ºC hasta TA durante 16 horas. La mezcla se
concentró hasta sequedad, se reconstituyó en CH_{2}Cl_{2} (125
ml) y se extrajo con H_{2}O. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se cargó en un SIM y se purificó en una columna de 12
M de Biotage para dar (0,033 g, 30%). RMN ^{1}H (DMSO) \delta:
8,17, 7,77, 7,61, 7,25, 5,16, 4,83, 4,21, 3,87, 3,28, 3,18, 2,29,
1,86.
Se determinaron las CMI in vitro de los
compuestos de prueba mediante un procedimiento de dilución en agar
habitual. Se preparó una disolución concentrada de fármaco de cada
análogo en el disolvente preferido, normalmente DMSO:H_{2}O (1:3).
Se hacen dos veces diluciones consecutivas de cada muestra usando
alícuotas de 1,0 ml de agua destilada estéril. A cada alícuota de
1,0 ml de fármaco se añadió 9 ml de medio agar de Mueller Hinton
fundido. Se mezcló el agar complementado al fármaco, se vertió en
placas de petri de 15 x 100 mm y se permitió que solidificaran y se
secaran antes de la inoculación.
Los viales de cada uno de los organismos de
prueba se mantienen congelados en la fase vapor de un congelador de
nitrógeno líquido. Los cultivos de prueba crecen durante la noche a
35ºC en el medio apropiado para el organismo. Las colonias se
recogen con un bastoncillo estéril y las suspensiones celulares se
preparan en caldo tripticasa-soja (TSB) para
igualar la turbidez de un patrón 0,5 de McFarland. Se hizo una
dilución de 1:20 de cada suspensión en TSB. Las placas que
contienen el agar complementado al fármaco se inoculan con una gota
de 0,001 ml de la suspensión celular usando un replicador de Steers,
produciendo aproximadamente 10^{4} a 10^{5} células por punto.
Las placas se incuban durante la noche a 35ºC.
Tras la incubación se leyó y registró la
concentración mínima inhibitoria (CMI \mug/ml), la concentración
más baja de fármaco que inhibe el crecimiento visible del organismo.
Los datos se muestran en la tabla I.
| Nº de ejemplo | Saur 9213 CMI: \mug/ml |
| 1 | 4 |
| 2 | 4 |
| 3 | 4 |
| 4 | 1 |
| 5 | 4 |
| 6 | 4 |
| 7 | 2 |
| 8 | 1 |
| 9 | 4 |
| 10 | 8 |
| 11 | 8 |
| 12 | 4 |
| 13 | 2 |
| 14 | 4 |
| 15 | 8 |
| 16 | 2 |
| 17 | 4 |
| 18 | 1 |
| 19 | 4 |
| 20 | 8 |
| 21 | 2 |
| 22 | 4 |
| 23 | 1 |
| 24 | 8 |
| 25 | 4 |
| 26 | 2 |
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en el
que:
A es la estructura i, ii, iii o iv
X^{1} e Y^{1} forman juntos el grupo
-C(=O)N(R^{5})- en el que X^{1} es o bien C(=O) (e
Y^{1} es NR^{5}) o bien X^{1} es NR^{5} (e Y^{1} es
C(=O)).
Z^{1} es
- (a)
- NHC(=O)R^{1},
- (b)
- NHC(=S)R^{1},
- (c)
- NH-het^{1},
- (d)
- O-het^{1},
- (e)
- S-het^{1} o
- (f)
- het^{2};
R^{1} es
- (a)
- NH_{2},
- (b)
- NH-alquilo C_{1-4},
- (c)
- alquilo C_{1-4},
- (d)
- alquenilo C_{2-4},
- (e)
- -CH_{2}C(=O)-alquilo C_{1-4},
- (f)
- O-alquilo C_{1-4},
- (g)
- S-alquilo C_{1-4} o
- (h)
- cicloalquilo C_{3-6};
cada X, Y y Z se selecciona independientemente
de
- (a)
- H,
- (b)
- Cl,
- (c)
- F o
- (d)
- CH_{3}
R^{4} es
- (a)
- H,
- (b)
- alquilo C_{1-4},
- (c)
- O-alquilo C_{1-4},
- (d)
- S-alquilo C_{1-4} o
- (e)
- NH-alquilo C_{1-4};
R^{5} es
- (a)
- H,
- (b)
- alquilo C_{1-4} o
- (c)
- -(CH_{2})_{n}-W_{1}-(CH_{2})_{n}-Z^{3};
W_{1} es
- (a)
- -CH_{2}-,
- (b)
- -CH=CH-,
- (c)
- -C\equivC- o
- (d)
-
49
Z^{3} es
- (a)
-
50
W_{2} es
- (a)
- -O-,
- (b)
- -N(R_{25})- o
- (c)
- -C(=O)-N(R_{25})-, en los que o bien el átomo de carbono o de nitrógeno de la amida puede estar unido a un átomo de carbono del anillo fenilo de Z^{3};
R_{22} es
(CH_{2})_{t}NR_{23}R_{24}, H, halógeno, alquilo
C_{1-4}, -CN, -OH, -O-alquilo
C_{1-4},
-S(O)_{u}-alquilo
C_{1-4} y -C(=O)NH_{2}
R_{23} es H o alquilo
C_{1-4};
R_{24} es H, alquilo C_{1-4},
-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-4}, -C(=O)-alquilo
C_{1-4}, -C(=NH)-NH_{2},
-C(=O)-C(HR_{26})-NR_{27}R_{28};
R_{25} es H o alquilo
C_{1-4};
R_{26} es H, alquilo C_{1-4}
que puede estar opcionalmente sustituido por -OH, -NH_{2},
-NH-C(=NH)-NH_{2}, -SH,
-SCH_{3}, -COOH, -C(O)NH_{2} y fenilo que puede
estar opcionalmente sustituido con -OH, imidazol, indol o R_{26} y
R_{27} junto con el átomo de carbono al que se une R_{26} y el
átomo de nitrógeno al que se une R_{27} forman un
heterocicloalquilo;
R_{27} es H o alquilo
C_{1-4};
R_{28} es H, alquilo C_{1-4},
-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-4}, -C(=O)-alquilo
C_{1-4}, -C(=NH)-NH_{2},
-(=O)-C(HR_{26})-NR_{27}R_{27}
t es 0, 1;
u es 0, 1, 2;
n es 1 ó 2;
het^{1} es un anillo heterocíclico de cinco (5)
o seis (6) miembros unidos a C que tiene 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno,
azufre y nitrógeno; estando het^{1} opcionalmente sustituido en
uno o más átomos de carbono por 1-2 sustituyentes
seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, amino,
alquil (C_{1}-C_{4})-amino,
alquiloxi C_{1}-C_{4},
halógeno-CN, =O, =S, y estando opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1}-C_{4};
het^{2} es un anillo heterocíclico de cinco (5)
o seis (6) miembros unidos a N que tiene al menos un átomo de
nitrógeno y que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre;
estando het^{2} opcionalmente sustituido en uno o más átomos de
carbono por 1-2 sustituyentes seleccionados de
alquilo C_{1}-C_{4}, amino, alquil
(C_{1}-C_{4})-amino, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, halógeno-CN, =O,
=S, y estando opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4};
heterocicloalquilo es un anillo heterocíclico
saturado de cuatro (5) o siete (7) miembros que tiene
1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido
por oxígeno, azufre y nitrógeno; estando heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por
1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{4}, amino, alquil
(C_{1}-C_{4})-amino, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, halógeno-CN, =O,
=S, y estando opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4};
en cada caso, alquilo, alquenilo o cicloalquilo
está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,
-OH, -O-alquilo C_{1-4} y
arilo se refiere a fenilo, bifenilo o naftilo,
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-4}, OH, O-alquilo
C_{1-4}, -CH_{2}NH_{2},
-CH_{2}NH(alquilo C_{1-4}) y
S(O)_{u}-alquilo
C_{1-4}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
A es la formula ii.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
X es F.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que
Y es F.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
Z^{1} es -NH-C(O)R_{1}.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que
R_{1} se selecciona de alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
R_{1} es alquilo C_{1-4} sustituido con
1-2 halógenos.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
Z^{1} es -NH-C(S)R_{1}.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que
R_{1} se selecciona de alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que R_{1} es alquilo C_{1-4} sustituido con
1-2 halógenos.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Y^{1} es -C(=O)- y X^{1} es -N(R_{5})-.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X^{1} es -C(=O)- e Y^{1} es -N(R_{5})-.
13. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
2,2-dicloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
2,2-dicloro-N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroetanotio-
amida;
amida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroacetamida;
N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
2,2-dicloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
({(5S)-3-[4-(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroetanotio
amida;
amida;
N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
y
N-({(5S)-3-[4-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida.
14. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
({(5S)-3-[4-(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
y
N-({(5S)-3-[4-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida.
15. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por
2,2-dicloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
2,2-dicloro-N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroetanotio-
amida;
amida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroacetamida;
2,2-dicloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)
etanotioamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(6-oxopiperidin-3-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroetanotio-
amida; y
amida; y
2,2-difluoro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxopiperidin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida.
16. El compuesto
5-{2,6-difluoro-4-[(5R)-2-oxo-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-
1,3-oxazolidin-3-il]fenil}piperi-
din-2-ona.
din-2-ona.
17. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en
la fabricación de un medicamento para tratar infecciones
microbianas en mamíferos.
18. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40278302P | 2002-08-12 | 2002-08-12 | |
| US402783P | 2002-08-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2258234T3 true ES2258234T3 (es) | 2006-08-16 |
Family
ID=31715900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03784775T Expired - Lifetime ES2258234T3 (es) | 2002-08-12 | 2003-08-01 | N-aril-2-oxazolidinonas y sus derivados. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7094900B2 (es) |
| EP (1) | EP1539745B1 (es) |
| JP (1) | JP2005537301A (es) |
| AT (1) | ATE321760T1 (es) |
| AU (1) | AU2003259159A1 (es) |
| BR (1) | BR0313400A (es) |
| CA (1) | CA2491287A1 (es) |
| DE (1) | DE60304360T2 (es) |
| ES (1) | ES2258234T3 (es) |
| MX (1) | MXPA05001558A (es) |
| WO (1) | WO2004014897A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005019213A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | N-aryl-2-cyanooxazolidinones and their derivatives |
| US7186844B2 (en) * | 2004-01-13 | 2007-03-06 | Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc. | Method for producing cyclic carbamate ester |
| WO2005113520A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Substituted 2,3,5-trifluorphenyl oxazolidinones for use as antibacterial agents |
| WO2016061772A1 (en) | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nargenicin compounds and uses thereof as antibacterial agents |
| WO2017066964A1 (en) * | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents |
Family Cites Families (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4705799A (en) | 1983-06-07 | 1987-11-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents |
| US5043443A (en) | 1988-07-29 | 1991-08-27 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives |
| US5164510A (en) | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| US5225565A (en) | 1988-09-15 | 1993-07-06 | The Upjohn Company | Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| US5182403A (en) | 1988-09-15 | 1993-01-26 | The Upjohn Company | Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones |
| US5231188A (en) | 1989-11-17 | 1993-07-27 | The Upjohn Company | Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents |
| AU667198B2 (en) | 1991-11-01 | 1996-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents |
| SK283420B6 (sk) | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
| EP0648119A1 (en) | 1992-07-08 | 1995-04-19 | The Upjohn Company | 5'-INDOLINYL OXAZOLIDINONES USEFUL AGAINST $i(MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS) |
| KR100276382B1 (ko) | 1992-12-08 | 2000-12-15 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 트로폰-치환된 페닐옥사졸리디논 항균제 |
| US5688792A (en) | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
| MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
| DE69419523T2 (de) | 1993-11-22 | 1999-11-25 | Upjohn Co | Substituierte hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinonsäureester |
| JPH0873455A (ja) | 1994-03-15 | 1996-03-19 | Upjohn Co:The | オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物 |
| DE4425609A1 (de) | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone |
| DE4425612A1 (de) | 1994-07-20 | 1996-04-04 | Bayer Ag | 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone |
| DE4425613A1 (de) | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone |
| DE19514313A1 (de) | 1994-08-03 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone |
| CA2200433C (en) | 1994-10-26 | 2006-02-07 | Douglas K. Hutchinson | Phenyloxazolidinone antimicrobials |
| AU702733B2 (en) | 1994-11-15 | 1999-03-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials |
| RU2154645C2 (ru) | 1995-02-03 | 2000-08-20 | Фармация Энд Апджон Компани | Фенилоксазолидиноны, замещенные в кольце гетероароматическими кольцами, в качестве антимикробных агентов |
| HRP960159A2 (en) | 1995-04-21 | 1997-08-31 | Bayer Ag | Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms |
| ES2162047T3 (es) | 1995-05-11 | 2001-12-16 | Upjohn Co | Oxazolidinonas con resto diazinilo y carbazinilo espirociclico y biciclico. |
| US5968962A (en) | 1995-09-01 | 1999-10-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings |
| DE69631347T2 (de) | 1995-09-15 | 2004-10-07 | Upjohn Co | Aminoaryl oxazolidinone n-oxide |
| ZA968661B (en) | 1995-11-17 | 1998-04-14 | Upjohn Co | Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents. |
| DE19601264A1 (de) | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone |
| DE19601265A1 (de) | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone |
| DE19601627A1 (de) | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Bayer Ag | Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone |
| GB9601666D0 (en) | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19604223A1 (de) | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
| GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| MY116093A (en) | 1996-02-26 | 2003-11-28 | Upjohn Co | Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials |
| GB9609919D0 (en) | 1996-05-11 | 1996-07-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| WO1998054161A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality |
| DE19730847A1 (de) | 1997-07-18 | 1999-01-28 | Bayer Ag | Tricyclisch substituierte Oxazolidinone |
| GB9717804D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| SK284577B6 (sk) | 1997-11-12 | 2005-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Deriváty oxazolidinónu, ich použitie a farmaceutické kompozície |
| US6083967A (en) | 1997-12-05 | 2000-07-04 | Pharmacia & Upjohn Company | S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones |
| DE19802239A1 (de) | 1998-01-22 | 1999-07-29 | Bayer Ag | Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone |
| DE19802235A1 (de) | 1998-01-22 | 1999-07-29 | Bayer Ag | Mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone |
| CA2318969A1 (en) | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Mikhail F. Gordeev | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
| DE19805117A1 (de) | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Bayer Ag | Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen |
| GB9821938D0 (en) | 1998-10-09 | 1998-12-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9928499D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical processes and intermediates |
| GB0009803D0 (en) | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| HUP0301562A2 (hu) * | 2000-06-05 | 2003-12-29 | Dong A Pharm. Co., Ltd. | Új oxazolidinonszármazékok és eljárás ezek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
-
2003
- 2003-08-01 DE DE60304360T patent/DE60304360T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-01 US US10/632,742 patent/US7094900B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-01 CA CA002491287A patent/CA2491287A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-01 AU AU2003259159A patent/AU2003259159A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-01 JP JP2004527615A patent/JP2005537301A/ja active Pending
- 2003-08-01 ES ES03784775T patent/ES2258234T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-01 WO PCT/US2003/022486 patent/WO2004014897A1/en active IP Right Grant
- 2003-08-01 MX MXPA05001558A patent/MXPA05001558A/es unknown
- 2003-08-01 AT AT03784775T patent/ATE321760T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-08-01 BR BR0313400-8A patent/BR0313400A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-08-01 EP EP03784775A patent/EP1539745B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040072873A1 (en) | 2004-04-15 |
| JP2005537301A (ja) | 2005-12-08 |
| WO2004014897A1 (en) | 2004-02-19 |
| DE60304360T2 (de) | 2006-11-16 |
| AU2003259159A1 (en) | 2004-02-25 |
| CA2491287A1 (en) | 2004-02-19 |
| US7094900B2 (en) | 2006-08-22 |
| EP1539745B1 (en) | 2006-03-29 |
| DE60304360D1 (de) | 2006-05-18 |
| EP1539745A1 (en) | 2005-06-15 |
| ATE321760T1 (de) | 2006-04-15 |
| BR0313400A (pt) | 2005-07-12 |
| MXPA05001558A (es) | 2005-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20050658A2 (en) | Antibacterial indolone oxazolidinones, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2751481A1 (fr) | Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR20020067557A (ko) | 설폭시민 관능기를 가지는 옥사졸리디논 및항미생물제로서의 그의 용도 | |
| JP2004525876A (ja) | 抗細菌活性を有する新規複素環式化合物、それらの調製方法、およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
| FR2945533A1 (fr) | Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| ES2258234T3 (es) | N-aril-2-oxazolidinonas y sus derivados. | |
| WO2009041972A1 (en) | Antibacterial compounds and methods of using same | |
| US6875784B2 (en) | Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives | |
| US20100261673A1 (en) | Antibacterial compounds and methods of using same | |
| US7279494B2 (en) | Antimicrobial [3.1.0] bicyclohexylphenyl-oxazolidinone derivatives and analogues | |
| US20040204463A1 (en) | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives | |
| WO2005082900A2 (en) | Oxazolidinone amidoximes as antibacterial agents | |
| US20090221655A1 (en) | Antibacterial agents | |
| CA2589250A1 (en) | Diazepine oxazolidinones as antibacterial agents |