SK284577B6

SK284577B6 - Deriváty oxazolidinónu, ich použitie a farmaceutické kompozície

Info

Publication number: SK284577B6
Application number: SK618-2000A
Authority: SK
Inventors: Jackson B. Hester
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Company
Priority date: 1997-11-12
Filing date: 1998-10-30
Publication date: 2005-07-01
Also published as: HUP0100470A2; IL136062A; SK6182000A3; NO20002434L; TR200001330T2; JP2001522849A; DE69818294T2; IL136062A0; RU2215740C2; CA2303959A1; EP1030852A1; US5998406A; WO1999024428A1; NO20002434D0; HK1030373A1; ES2207010T3; CN1271358A; KR20010031953A; HUP0100470A3; PT1030852E

Abstract

Derivát oxazolidinónu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ, ktorá je antimikrobiálnym prostriedkom, účinným proti rôznym ľudským a veterinárnym patogénom vrátane grampozitívnych aeróbnych organizmov, gramnegatívnych organizmov a anaeróbnych organizmov.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka oxazolidinónových zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľných solí a farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú ako účinné látky na prevenciu alebo liečbu infekčných onemocnení. Tieto zlúčeniny sú zvláštne oxazolidinóny majúce substituent hexahydro-1,4-diazepin-5-ón.

Presnejšie sa oxazolidinónové zlúčeniny podľa vynálezu týkajú užitočných bakteriostatík účinných proti rôznym ľudským a veterinárnym patogénom vrátane grampozitívnych aeróbnych organizmov ako sú viacnásobne rezistentné staphylococci a streptococci, gramnegatívne organizmy, napríklad H. influenzae a M. catarrhalis, ako i anaeróbne organizmy, napríklad druhy bacteroides a clostridia a organizmy odolné proti kyselinám, napríklad Mycobacterium tuberculosis a Mycobacterium avium.

Doterajší stav techniky

Medzinárodná publikácia číslo 97/27188 opisuje piperazin-3-ón analógy, čo sú homológy vynálezu.

Medzinárodná publikácia číslo WO93/23384 opisuje oxazolidinóny obsahujúce substituovanú diazínovú (piperazínovú) časť a ich použitie ako baktériostatiká.

Medzinárodná publikácia číslo W093/09103 opisuje substituované aryl a heteroaryl-fenyl-oxazolidinóny užitočné ako baktériostatiká.

Medzinárodná publikácia číslo W090/02744 opisuje 5’-indolinyl-5-amido-metyloxazolidinóny, 3 -(kondenzovaný kruh substituovaný)-fenyl-5-amidometyl-oxazolidinóny a 3-(substituovaný dusík)-fenyl-5-amidometyloxazolidinóny, ktoré sú užitočné ako antibakteriálne prípravky.

Ďalšie rôzne oxazolidinóny sú opísané v USA patentoch 5 547 950, 4 801 600, J. Med. Chem,, 32, 1673-81 (1989); J. Med. Chem., 33, 2569-78 (1990); Tetrahedron, 45, 1323-26 (1989); a J. Med. Chem., 35, 1156 (1992).

Európska patentová publikácia 352,781 opisuje fenyl a pyridyl substituované fenyl- oxazolidinóny.

Európska patentová publikácia 316,594 opisuje 3-substituované styryloxazolidinóny.

Európska patentová publikácia 312,000 opisuje fenylmetyl a pyridylmetyl substituované fenyloxazolidinóny.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je derivát oxazolidinónu predstavovaný všeobecným štruktúrnym vzorcom (I)

AV V._H í ω r/ ^ĺ----nh-c-p₃ alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde:

R je H, C] _C₆ alkyl alebo C!_C₆ alkyl substituovaný jedným alebo dvoma z nasledujúcich skupín:

a)F,

b)Cl,

c)-OH,

d) Cj.C₄alkoxy,

e)-CN,

f) karboxy,

g) -C].C₄ alkoxykarbonyl,

h) -C(=O)N(R₄)₂,

R i a R₂ sú nezávisle H, F alebo Cl;

R₃je

a) C_bC ₆ alkyl, voliteľne substituovaný jedným až tromi F alebo jedným až dvoma Cl,

R₄je

a) H alebo

b) C,.C, alkyl; a X je O alebo S.

Vynález rovnako poskytuje antimikrobiálny prostriedok alebo farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu oxazolidinónovú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako účinnú látku. Antimikrobiálny prostriedok obsahujúci účinnú zložku podľa vynálezu môže sa používať na liečenie alebo prevenciu infekčných onemocnení.

Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) štruktúrne opísané skôr sú užitočné baktériostatiká. Ako bude ďalej vysvetlené, typicky sa môžu tieto zlúčeniny podávať ako antibakteriálne prostriedky s dávkovaním v rozsahu od 0,1 do 100 mg/kg alebo lepšie od 3,0 do 50 mg/kg telesné hmotnosti denne.

V uvedenom všeobecnom vzorci (I) je obsah uhlíka v rôznych častiach obsahujúcich uhľovodíky uvedený prefixom označujúcim minimálny a maximálny počet atómov uhlíka v danej časti, teda prefix C.-Cj definuje určitý počet atómov uhlíka predstavovaný od celého čísla „i“ do celého čísla ,j“ vrátane.

Termín „Cj.C ₆ alkyl“, ktorý sa tu používa, sa vzťahuje na alkylovú skupinu majúcu jeden až 6 atómov uhlíka, napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a ich izoméme formy; výhodne metyl, etyl, propyl a ich izoméme formy.

Termín „C₂.C₆ alkenyl“ sa vzťahuje na aspoň jednu alkenylovú skupinu s dvojitou väzbou majúca dva až šesť atómov uhlíka, napríklad vinyl, 1-propenyl, 2-metyl-l-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl, 1-hexenyl a ich izoméme formy, výhodne alkenylová skupina majúca 2 až 6 uhlíkových atómov a najlepšie alkenylová skupina majúca 2 až 4 atómy uhlíka.

Termín „C₂.C₇ alkinyl“ sa vzťahuje na aspoň jednu alkinylovú skupinu s trojitou väzbou majúca dva až sedem atómov uhlíka, napríklad etinyl, propinyl, butinyl, pentinyl, hexinyl, heptinyl a ich izoméme formy.

Termín „C|.C₆ alkylamino“ sa vzťahuje k alkylovej skupine majúcej jeden až šesť atómov uhlíka pripojených k amino časti.

Termín „C|.C₆ dialkylamino“ sa vzťahuje k dvom alkylovým skupinám majúcim jeden až šesť atómov uhlíka pripojených k amino časti.

Termín „C₁.C₄ alkoxy“ sa vzťahuje k alkylovej skupine majúcej jeden až štyri atómy uhlíka pripojenej k atómu kyslíka hydroxylovej skupiny, napríklad metoxy, etoxy, propoxy, butoxy a ich izoméme formy, výhodne alkoxy skupina majúca jeden až dva atómy uhlíka.

Termín alkyltio“ sa vzťahuje k alkylovej skupine majúcej jeden až šesť atómov uhlíka pripojených k tio časti, napríklad metyltio, etyltio, propyltio a ich izoméme formy, výhodne alkyltio skupina majúca 1 až 2 atómy uhlíka.

Termín „C₃.C₆ cykloalkyl“ sa vzťahuje k trom až šiestim atómom uhlíka tvoriacich cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl a ich izoméme formy.

Termín „aryl“ sa vzťahuje k fenylovej časti voliteľne substituovanej jedným alebo dvoma F, Cl, Br, -CF₃, -CN, -C .C ₃ alkoxy alebo Q.C ₃ alkyltio.

Termín „Het“ sa vzťahuje k 5- alebo 6-člennej heteroaromatickej časti obsahujúcej jeden až tri atómy vybrané zo skupiny skladajúcej sa z atómov O, N alebo S, napríklad furán, tiofén, pyrol, pyrazol, triazol, oxazol, tiazol, izotiazol, oxadiazol, oxatiazol, pyridín, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, piperazín a triazíny, ktoré sa všetky môžu voliteľne substituovať jedným substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z F, Cl, Cj.C₃ alkyltio alebo CN.

Uvedené zlúčeniny, ktoré sú predmetom vynálezu, môžu sa premeniť podľa konvenčných metód na svoje soli.

Farmaceutický prijateľné soli znamená kyslé adičné soli výhodné na podávanie zlúčenín podľa vynálezu. Tie zahrnujú hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosforečnan, acetát, propiónan, laktát, mesylát, malefnan, jantáran, vínan, citran, 2-hydroxyetylsulfonát, fumaran a tak podobne, pokiaľ je prítomná základná skupina. Tieto soli môžu byť v hydratovanej forme. Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu tvoriť soli kovov, napríklad sodnú, draselnú, vápenatú a horečnatú soľ a sú zahrnuté do výrazu „farmaceutický prijateľné soli“.

Vzhľadom na konfiguráciu na C-5 oxazolidinónového jadra zlúčenín tak, ako sú znázornené v štruktúre všeobecného vzorca (I), môžu zlúčeniny podľa vynálezu mať geometrické, optické alebo iné izoméme formy, pričom vynález zahrnuje všetky tieto izoméry. Racemická zmes a enantioméry sú všetky považované za výhodné ako látky ničiace baktérie. Bez ohľadu na to je výhodná absolútna konfigurácia na C-5 oxazolidinónového jadra zlúčenín predstavovaná v štruktúre všeobecného vzorca (I). Táto absolútna konfigurácia sa nazýva (S) podľa Cahn-Ingold-Prelogovho nomenklatúrneho systému. Väčšia časť farmakologickej aktivity spočíva zrejme v tomto (S)-enantioméri a vytvára uvedený antibakteriálny účinok.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť, ako je uvedené v schéme I, kde P predstavuje alkohol chrániaci skupinu, napríklad benzyl alebo terc.butyldimetylsilyl. Štruktúra 2 podľa schémy je pripravená podľa metód uvedených v príklade 1, krok 1 a 2. V schéme I sú alkoholy štruktúry 2 chránené ako benzylétery. Vo vhodnom postupe pre túto reakciu, roztok alkoholu 2 v rozpúšťadle ako Et₂alebo THF (tetrahydrofurán) sa nechá reagovať najskôr s hydridom sodným pri teplote 0 až 25 °C a potom s benzylbromidom a tetrabutylamóniumjodidom, aby sa získala štruktúra 3. Etylénketal zo štruktúry 3 môže sa potom odstrániť kyslým katalyzátorom, napríklad kyselinou p-toluénsulfónovou v acetóne (tak ako bolo opísané v príklade 1, krok 2) za vzniku štruktúry 5, kde P je benzyl. Alternatívne je možno odstrániť ketal zo štruktúry 2, výsledná štruktúra 4 sa nechá reagovať s terc.butyldimetylsilylchloridom a imidazolom v DMF (dimetylformamidu) alebo terc.butyldimetylsilylchloridom s trietylamínom v dichlórmetáne, aby sa získala štruktúra 5, alkohol chrániaca skupina (P) je terc.butyldimetylsilyl. Ketón 5 sa potom nechá reagovať s hydrochloridom hydroxylamínu a octanom sodným v metanol-dichlórmetáne, za vzniku oximu 6 (pozri príklad 1, krok 3). Uskutoční sa Beckmanove preusporiadanie štruktúry 6 p-toluénsulfonylchloridom a uhličitanom sodným vo vodnom acetóne pri teplote 20 až 40 °C, za vzniku štruktúry 7. Pre zlúčeniny vzorca (I), kde R nie je vodík, môžu sa zlúčeniny 7 alkylovať R'Y, kde Y je Br, I, CH3SO3 alebo p-CH₃PhSO₃ a R' je vhodný alkylový substituent. Pri jednej z metód tejto alkylácie sa zlúčeniny zo štruktúry 7 nechajú reagovať s hydridom sodným a R'Y v rozpúšťadle, napríklad DMF (dimetylformamid) pri teplote 0 až 25 °C za vzniku 8. Alternatívne sa štruktúra 7 nechá reagovať s RY, hydroxidom draselným a tetrabutylamóniumbromidom v THF (tetrahydrofuráne) alebo acetonitrile pri teplote 20 až 25 °C za vzniku 8. Odstránenie chrániacej skupiny alkoholov 7 alebo 8 sa získa štruktúra 9. Ak je P benzyléter, je možno toho dosiahnuť hydrogenolýzou vodíkom a paládiovým katalyzátorom v etanole alebo mravčanom amónnym a paládiovým katalyzátorom v metanole pri teplote 10 až 30 °C. Terc.butyldimetylsilylová chrániaca skupina môže sa odstrániť pri kyslých podmienkach alebo fluoridovým iónom. Toto odstránenie chrániacej skupiny môže sa uskutočniť napríklad trifluoroetánovou kyselinou v dichlórmetáne pri teplote 25 °C alebo tetrabutylamóniumchloride v THF (tetrahydrofuráne) pri teplote 25 °C za vzniku alkoholu 9. Premenu alkoholu 9 na amín 11 je možné uskutočniť, ako je opísané v príklade 1, krok 1. Alternatívne dá reakcia 9 s m-nitrobenzénsulfonylchloridom a trietylamínom v dichlórmetáne pri teplote 5 - 25 °C m-nitrobenzénsulfonát 10, ktorý bude reagovať s hydroxidom amónnym v THF (tetrahydrofuráne) alebo acetonitrileizopropanole pri 30 až 60 °C za vzniku amínu 11. Reakcia zlúčeniny lis acylhalogenidmi, anhydridmi, izokyanátmi, izotiokyanátmi alebo ditioestermi dáva zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R je vodík a X je kyslík sa vhodne pripravujú tak, že sa zlúčeniny 12 nechajú reagovať s p-toluénsulfonyl-chloridom a uhličitanom sodným vo vodnom acetóne pri teplote 20 až 40 °C (pozri príklad 1, krok 4).

Schéme I

Zlúčeniny podľa vynálezu sú výhodné na liečbu mikrobiálnych infekcií ľudí a iných teplokrvných živočíchov a to podávané parenterálne, orálne i topicky.

Termín „liečba“, tak ako sa tu používa, znamená čiastočné alebo úplné vymiznutie príznakov onemocnení, ktorým pacient trpí; termín „prevencia“, ktorý sa tu používa, znamená čiastočné alebo úplné vyhnutie sa príznakom určitého onemocnenia pacienta, ktorý by podľa diagnózy lekára mohol trpieť touto chorobou alebo súvisiacom stavom, pokiaľ tieto preventívne opatrenia nebudú prijaté.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu pripraviť spojením zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu s tuhým alebo kvapalným farmaceutický prijateľným nosičom a voliteľne s farmaceutický prijateľnými adjuvans a vehikulami s použitím štandardných a konvenčných techník. Kompozícia v tuhej forme môžu zahŕňať púdre, tablety, disperzné granuly, tobolky a čapíky. Tuhým nosičom môže byť aspoň jedna látka, ktorá môže rovnako fungovať ako riediaci roztok, príchuť, solubilizátor, mazivo, suspenzačný prostriedok, spojivo, prostriedok na rozdrobovanie tabliet a zapuzdrovací prostriedok. Inertné tuhé nosiče zahrnujú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, talkum, laktózu, pektín, dextrín, škrob, želatínu, celulózové materiály, nízkotaviteľný vosk, kakaové maslo a podobne. Zlúčeniny v kvapalnej forme zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Napríklad je možno poskytnúť roztoky zlúčenín podľa vynálezu rozpustené vo vode a vo vodných propylénglykolových a polyetylénglykolových systémoch, obsahujúcich voliteľne farbivá, príchute, stabilizátory a zahusťovacie prostriedky.

Uprednostňuje sa, aby sa farmaceutický prípravok vyrobil pomocou konvenčných techník v jednotkovej dávkovacej forme obsahujúcej účinné množstvo aktívnej zložky, to znamená zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.

Množstvo účinnej zložky, to znamená zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vo farmaceutickom prípravku a jeho jednotkovej dávkovacej forme sa môže líšiť alebo upravovať, pričom to do veľkej miery závisí od danej aplikačnej metódy, účinnosti konkrétnej zlúčeniny a požadovanej koncentrácie. Spravidla sa bude množstvo účinnej zložky pohybovať medzi 0,5 % až 90 % hmotnosti prípravku.

Pri terapeutickom použití na liečbu alebo na boj s bakteriálnymi infekciami ľudí a iných živočíchov, u ktorých sa diagnostikovali bakteriálne infekcie, budú tieto zlúčeniny alebo farmaceutické prípravky z nich zhotovené podávané orálne, parenterálne a/alebo topicky v takej dávke, aby sa získala a udržala určitá koncentrácia, to znamená množstvo alebo hladina aktívnej zložky v krvi u liečeného živočícha, ktorá bude antibakteriálne účinná. Obvykle bude takéto antibakteriálne účinné množstvo dávky účinnej zložky v rozsahu od 0,1 do 100 mg/kg, výhodne asi 3,0 až 50 mg/kg telesné hmotnosti/deň. Rozumie sa, že tieto dávkovania sa môžu líšiť podľa potrieb pacienta, závažnosti liečenej bakteriálnej infekcie a použitej špecifickej zlúčeniny. Rovnako je nutné chápať, že podaná počiatočná dávka môže sa zvýšiť nad hornú hranicu, aby sa rýchlo dosiahla požadovaná hladiny v krvi alebo môže byť počiatočná dávka menšia než dávka optimálna a denné dávkovanie sa môže v priebehu liečby progresívne zvyšovať v závislosti od danej situácie. Ak sa to bude vyžadovať, môže sa denná dávka rovnako rozdeliť do väčšieho množstva dávok podávaných, napríklad dvakrát až štyrikrát denne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa podávajú parenterálne, to je injekčné, napríklad intravenóznou injekciou alcbo sa podávajú inými parenterálnymi cestami. Farmaceutické kompozície na parenterálne podávanie budú spravidla obsahovať farmaceutický prijateľné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako rozpustnú soľ (kyslú adičnú soľ alebo zásaditú soľ) rozpustenú vo farmaceutický prijateľnom kvapalnom nosiči, napríklad vode pre injekcie a vhodne tlmený izotonický roztok, majúci napríklad pH približne 3,5 až 6. K vhodným tlmiacim činidlám patri napríklad ortofosforečnan trojsodný, hydrogenuhličitan sodný, citran sodný, N-metylglukamín, L(+)-lyzín a L(+)arginín, aby sa uviedli aspoň niektoré z nich. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) bude spravidla rozpustená v nosiči v množstve, ktoré bude dostatočné na to, aby zaistilo farmaceutický prijateľnú injekčnú koncentráciu v rozsahu asi 1 mg/ml až asi 400 mg/ml. Výsledná kvapalná farmaceutická zlúčenina bude podávaná tak, aby sa získala uvedená antibakteriálna veľkosť dávky. Zlúčeniny zo vzorca (I) podľa tohto vynálezu je vhodné podávať najlepšie orálne v tuhých a kvapalných dávkovacích formách.

Pri topickej liečbe sa účinne množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) primiešava do farmaceutický prijateľného gélového alebo krémového základu a môže sa v liečenej oblasti nanášať pacientovi na kožu. Príprava takýchto krémov a gélov je odborníkom v tomto odbore dobre známa a môže zahŕňať prípravky na zlepšenie penetrácie.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné antimikrobiálne činidlá, účinné proti rôznym ľudským a veterinárnym patogénom, vrátane grampozitívnych aeróbnych organizmov ako sú viacnásobne rezistentné staphylococci a streptococci, gramnegatívne organizmy ako je H. influenzae a M. catarrhalis, ako i anaeróbne organizmy ako sú druhy bacíeroides a clostridia a organizmy odolné proti kyselinám ako je Mycobacterium tuberculosis a Mycobacterium avium.

Na dôkladnú ilustráciu podstaty vynálezu a rovnako tak i spôsobu uskutočnenia sú uvedené nasledujúce experimentálne príklady, ktoré však nemožno považovať za obmedzujúce.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava (S)-N-[[3-[3-íluór-4-(l ,2,3,4,6,7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxa-zolidinyl]metyl]acetamidu.

!>=/ M-’H ^F »—NHAc

Krok 1: Príprava (S)-N-[3-(3-fluóro-4-piperidin-l-yl-fenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmetyl)acetamidu:

Diizopropyletylamín (15,7 ml) a 3,4-difluoronitrobenzén (5,0 ml) sa postupne pridajú do roztoku piperidínu (5,77 g) v etylacctátc (70 ml) a zmes sa dva dni mieša pri teplote miestnosti. Do reakčného roztoku sa pridá voda a oddelená etylacetátová vrstva sa premyje vodou a soľankou a vysuší sa na bezvodom sírane sodnom. Rozpúšťadlo sa odparí za vzniku nitrozlúčeniny (10,1 g) v 100 % výťažku. Pridá sa paládium na uhlíku (10 %, 1,0 g) do roztoku nitrozlúčeniny (10,1 g) v etylacetáte (101 ml) a zmes sa mieša vo vodíkovej atmosfére pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Paládium na uhlíku sa odfiltruje a filtrát sa zakoncentruje vo vákuu, aby sa získal amín (8,75 g, 100 %). Hydrogenuhličitan sodný (5,0 g) a benzyloxykarbonylchlorid (8,4 ml) sa postupne pridajú do roztoku amínu (8,75 g) v tetrahydrofuráne (THF) (100 ml) a zmes sa mieša počas 14 hodín pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a oddelená tetrahydrofuránová (THF) vrstva sa premyje vodou a soľankou a vysuší sa na bezvodom sírane sodnom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa purifikuje pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie (rozpúšťadlo: etylacetát/hexán/chloroform = 1/6/4), aby sa získal benzylkarbamát (14,5 g) v 98 % výťažku. Butyllítium (v roztoku 1,6 M hexánu: 5,2 ml) sa pridá do roztoku benzylkarbamátu (2,75 g) v tetrahydrofuráne (THF) (24 ml) pri teplote -78 °C a zmes sa mieša počas 5 minút. Pri rovnakej teplote sa pridá do miešaného roztoku (R)-(-j-glycidylbutyrát (1,25 ml) a roztok sa ďalej mieša počas 14 hodín, zatiaľ čo sa teplota pomaly zvyšuje na izbovú teplotu. Do reakčného roztoku sa pridá reakčný roztok a oddelená tetrahydrofuránová (THF) vrstva sa premyje vodou a soľankou a vysuší sa na bezvodom sírane sodnom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa purifikuje pomocou silikagélovej chromatografickej kolóny (rozpúšťadlo: etylacetát/hexán = = 3/1), aby sa získal alkohol (2,20 g) s výťažkom 89 %. Do roztoku alkoholu (2,20 g) v pyridíne (8 ml) sa pridá tosylchlorid (2,85) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 6 hodín. Do reakčného roztoku sa pridá voda a zmes sa mieša počas 1 hodiny. Výsledný precipitát sa odstráni filtráciou a premyje sa vodou a potom sa vo vákuu suší pri teplote miestnosti, aby sa získal tosylát (3,28 g) s výťažkom 98 %. Do roztoku tosylátu (3,28 g) v dimetylformamide (DMF) (23 ml) sa pri teplote miestnosti pridá azid sodný (3,80 g) a zmes sa mieša pri teplote 65 °C počas 5,5 hodiny. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom; organická vrstva sa zakoncentruje vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodou a soľankou, vysuší sa na bezvodom sírane sodnom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa purifikuje silikagélovou kolónovou chromatografiou (rozpúšťadlo: etylacetát/hexán = 1/1), aby sa získal azid (2,20 g) výťažok 94 %. Acetanhydrid (0,65 ml) a pyridín (1,0 ml) sa pridajú do roztoku azidu (2,20 g) v etylacetáte (19 ml) pri teplote miestnosti; po pridaní paládia na uhlíku (10 %, 0,22 g) sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 6 hodín vo vodíkovej atmosfére pri tlaku 0,1 Mpa (1 atmosféra). Paládium na uhlíku sa odfiltruje a filtrát sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa na bezvodom sírane sodnom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa purifikuje silikagélovou kolónovou chromatografiou (rozpúšťadlo: acetón/hexán = 1/1) k zisku požadovanej zlúčeniny.

Krok 2: Príprava (S)-N-{3-[3-fluóro-4-(4-oxo-piperidin-l-yl)-fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmetyl)-acetamidu.

Pomocou l,4-dioxo-8-aza-spiro[4,5]dekánu, ktorý je k dispozícii na trhu, je (S)-N-{3-[4-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dek-8-yI]-3-fluór-fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmetyl}-acetamid syntezovaný rovnakou metódou, aká sa použila v kroku 1. Do roztoku tejto zlúčeniny (3,79 g) v acetóne (70 ml) sa postupne pridáva voda (20 ml) a monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (3,66 g) a zmes sa za refluxovania ohrieva počas 3 hodín. Po vychladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa acetón oddestiluje a vodná vrstva sa neutralizuje trietylamínom. Roztok sa extrahuje dichlórmetánom, organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší sa na bezvodom sírane sodnom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa purifikuje pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie (rozpúšťadlo: chloroform/metanol = 501 - 25/1) za zisku žiadanej zlúčeniny.

Krok 3:

Príprava (S)-N-[3-[3-fluór-4-(4-hydroxyimino-piperidin-l-yl)-fenyl]-oxooxazolidin-5-ylmetyl)-acetamidu.

Octan sodný (517 mg) a hydrochlorid hydroxylamínu (219 mg) sa postupne pridávajú do roztoku 1,0 g produktu z kroku 2 v metanol-dichlórmetáne (10-10 ml) a tato zmes sa mieša počas 2 dní pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v metanole, načo nasleduje adícia silikagélu (8 g). Metanol sa odparí a zvyšok sa purifikuje pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli (rozpúšťadlo: chloroform/metanol = 50/1 - 25/1), čím sa získa žiadaná zlúčenina.

Krok 4:

Príprava (S)-N-[[3-[3-fluóro-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-5-oxo-1,4-diazepin-l -yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljacetamidu.

Na premiešanú zmes zlúčeniny produktu z kroku 3 (0,200 g, 0,549 mmol) v acetóne (5,3 ml), v dusíkovej atmosfére, sa nechá pôsobiť najskôr 5 % vodným uhličitanom sodným (5,3 ml) a potom po kvapkách počas 3 minút roztokom p-toluénsulfonylchloridu (0,16 g, 0,82 mmol) v acetóne (2,7 ml). Zo začiatku je táto zmes dvoch fázovým roztokom; ale približne po 25 minútach sa začne tvoriť precipitát. Ten sa udržuje počas 4 hodín pri izbovej teplote (23 °C) a filtruje sa. Filtrát sa za zníženého tlaku zakoncentruje, aby sa odstránil acetón a vodný zvyšok sa extrahuje CH₂C1₂. Výsledný extrakt sa vysuší (MgSO₄) a zakoncentruje k zisku malého množstva surového produktu. Väčšina tohto produktu je vo vodnej vrstve, ktorá sa vo vákuu zakoncentruje. Zvyšok sa spojí so surovým produktom z extraktu CH₂C1₂ a chromatografuje sa na silikagéli zmesami MeOH-NH₄OH-CH₂Cl₂ a potom 3-5 % MeOH a 0,3 až 0,5 % NH₄OH. Produkt sa nechá vykryštalizovať z MeOH-EtOAc za zisku žiadanej zlúčeniny. Teplota topenia 140-146 °C.

MS m/z (relatívna intenzita) 364 (M⁺,96,l), 320 (100), 306 (6,7),294(10,9), 236(41,8);

HRMS vypočítané pre C₁₇H₂₁FN₄O₄; 364,1547 (M⁺); zistené 364,1545;

’H NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] δ 1,81 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 3,07 (M, 4H), 3,24 (m, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,67 (d, d, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,68 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,13 (d, d, 1H), 7,45 (d, d, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,21 (t, 1H).

Príklad 2

Príprava (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-5-oxo-1,4-diazepin-l-yl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu.

Krok 1: Príprava (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmetyl terc.butyldimetylsilyléteru.

Na premiešaný roztok 10,6 g (0,03 mol) (S)-[3-[4[dioxo-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorofenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmetanolu, medziproduktu vzorca (2) (schéma 1) na prípravu (S)-N-{3-[3-fluór-4-(4-oxopiperidin-l-yl)-fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl}acetamidu (príklad 2) v acetóne (230 ml) sa pôsobí vodou (65 ml) a monohydrátom kyseliny p-toluénsulfónovej (11,4 g, 0,06 mol), refluxuje sa v dusíkovej atmosfére a počas 18 hodín sa udržuje pri izbovej teplote (24 °C). Potom sa vo vákuu zakoncentruje, aby sa odstránil acetón. Vodný zvyšok sa neutralizuje hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje etylacetátom; extrakt sa premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a zriedeným chloridom sodným, vysuší (Na₂SO₄) a zakoncentruje, aby sa získal ketón, zlúčenina zo vzorca (4) (schéma 1). Premiešaný roztok ketónu a trietylamínu (12,5 ml, 0,09 mol) v dichlórmetáne (100 ml) sa podrobí pôsobeniu terc.butyldimetylsilylchloridu (6,03 g, 0,04 ml) a udržuje sa počas 23 hodín pri izbovej teplote v dusíkovej atmosfére. Pridá sa ďalší terc, butyldimetylsilylchlorid (3,0 g) a zmes sa nechá počas ďalších 20 hodín pri izbovej teplote. Znovu sa pridá ďalší trietylamín (3,0 ml) a terc.butyldimetylsilylchlorid (3,0 g) a zmes sa nechá počas 4 dní pri izbovej teplote, rozpustí sa dichlórmetánom, premyje sa vodu a rozpusteným chloridom sodným (Na₂SO₄) a zakoncentruje sa Chromatografia zvyšku na silikagéli sa zmesami acetón-heptán, ktoré obsahovali 20 až 30 % acetónu, dala 7,72 g íerc.butyldimetylsilyl(TBDMS)éteru, čo je zlúčenina vzorca (5) (schéma 1), kde P je TBDMS (ŕerc.butyldimetylsilyl). Na premiešaný roztok TBDMS(terc.butyldimetyl-silylujéteru (7,27 g, 17,2 mmol) v metanole (150 ml) sa nechá pôsobiť po kvapkách roztokom hydrochloridu hydroxylaminu (1,44 g, 0,021 ml) a octanu sodného (1,72 g, 0,021 mol) vo vode (15 ml) a udržuje sa pri izbovej teplote počas 20 hodín. Výsledná zmes sa za zníženého tlaku zakoncentruje. Roztok zvyšku, čo je biela tuhá látka, v dichlórmetáne sa preperie vodou a zriedeným chloridom sodným, vysuší sa (Na₂SO₄) a zakoncentruje sa, aby sa získalo 7,25 g oxímu, čo je zlúčenina vzorca (6) (schéma 1). Premiešaný roztok tohto oxímu v acetónu (165 ml) sa v dusíkovej atmosfére podrobí pôsobeniu 5 % vodného uhličitanu sodného (165 ml) a potom po kvapkách počas 20 minút pôsobeniu roztoku p-toluénsulfonylchloridu (4,92 g, 0,0258 mol) v acetóne (80 ml). Zmes sa nechá počas 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa za zníženého tlaku zakoncentruje. Roztok zvyšku v dichlórmetáne sa premyje vodou a zriedeným chloridom sodným, vysuší sa (Na₂SO₄) a zakoncentruje sa. Chromatografia rezídua na silikagéli sa 3 % metanolu - 0,3 % amónium-hydroxid-dichlórmetánu dala 5,98 g žiadanej zlúčeniny.

Krok 2: Príprava (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmetyljamínu.

Ľadovo studená premiešaná zmes produktu z príkladu 2, krok 1 (0,22 g, 0,50 mmol) v tetrahydrofuráne (THF; 15 ml), v dusíkovej atmosfére, sa podrobí počas 2 minút pôsobeniu po kvapkách IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (THF) (1,5 ml). Zmes sa nechá v ľadovom kúpeli počas 10 minút a pri teplote prostredí (24 °C) počas 1 hodiny 25 minút, zriedi sa etylacetátom, premyje sa vodou a soľankou, vysuší sa (Na₂SO₄) a zakoncentruje sa. Chromatografia zvyšku na silikagéli zmesami metanoldichlórmetán obsahujúcimi 3-6 % metanolu dala 0,15 g alkoholu, čo je zlúčenina zo vzorca (9) (schéma 1), kde R je vodík: MS (ES) m/z 324 (M+H⁺). Premiešaná suspenzia alkoholu (0,15 g, 0,46 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) a THF (tetrahydrofuráne) (8 ml), v dusíkovej atmosfére, sa podrobí pôsobeniu trietylaminu (0,5 ml, 1,4 mmol) a potom po častiach počas 1 minúty pri teplote prostredia pôsobeniu m-nitrobcnzénsulfonylchloridu. Zmes sa mieša počas 90 minút, zmieša sa s ďalším dichlórmetánom (10 ml), aby sa získal roztok a udržuje sa pri teplote prostredia počas 1 hodiny. Potom sa nechá niekoľko dní pri teplote -11 °C, rozpustí sa v dichlórmetáne, premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a soľankou, vysuší sa (Na₂SO₄) a zakoncentruje sa, aby sa získalo 0,21 g m-nitrobenzénsulfonátu, čo je zlúčenina zo vzorca (10) (schéma 1). Premiešaná zmes m-nitrobenzénsulfonátu (0,21 g, 0,44 mmol), acetonitrilu (10 ml), 2-propanolu (10 ml) a 29 % hydroxidu amónneho (10 ml) sa zahrieva pri teplote 45 až 50 °C pod chladičom s tuhým oxidom uhličitým-acetónom počas 4,5-hodiny a potom sa udržuje pri teplote prostredia počas 18 hodín. Pridá sa ďalší hydroxid amónny (15 ml) a zmes sa zahrieva pri teplote 45 až 50 °C počas 4,5-hodiny a potom sa udržuje pri teplote prostredia počas 1 hodiny, podrobí sa pôsobeniu 5 ml hydroxidu amónneho a potom sa udržuje pri teplote prostredia počas 18 hodín. Potom sa za koncentruje, aby sa získala žltá tuhá látka, ktorá sa chromatografuje na silikagéli so zmesami metanol-dichlórmetán obsahujúcimi 5 až 7,5 % metanolu a potom 8 % metanol0,2 % amónium-hydroxiddichlórmetánu za zisku žiadaného produktu.

Krok 3:

Príprava (S)-N-[[3-[3-fluóro-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-5-oxo-l ,4-diazepin-l -yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljtioacetamidu.

Premiešaný roztok 0,12 g produktu z príkladu 2, kroku 2 a 0,40 ml trietylaminu v zmesi dichlórmetánu (10 ml) a metanolu (10 ml) v dusíkovej atmosfére sa podrobí pôsobeniu etylditioacetátu (0,05 ml) a potom sa udržuje pri teplote prostredia počas 145 hodín. Ďalšie 0,05 ml dávky etylditioacetátu sa pridajú po 24, 31 a 49 hodinách. Zmes sa zakoncentruje na malý objem, zriedi etylacetátom, premyje vodou a soľankou, vysuší sa (Na₂SO₄) a zakoncentruje sa. Chromatografia rezídua na silikagéli s 3,5 % metanoldichlórmetánom dala 0,061 g žiadanej zlúčeniny.

'H NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] δ 2,42 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,07 (M, 4H), 3,24 (m, 2H), 3,76 (dd, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,06 (t, 1H), 4,11 (t, 1H), 4,91 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,67 (široké s, 1H), 10,35 (široké s, 1H).

Príklad 3

Príprava (S)-N-[[3-[3-fluóro-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-4-metyl-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu.

Krok 1: Príprava (S)-N-[[3-[3-fluóro-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-4-metyl-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmetyljaminu.

Zmes 0,63 g (1,4 mmol) produktu z príkladu 2, krok 2 metyljodidu (0,093 ml) a tetrahydrofuránu (THF) (40 ml) sa po kvapkách pridáva v dusíkovej atmosfére počas 12 minút do premiešanej zmesi práškového hydroxidu draselného v prášku (0,12 g) a tetrabutyl-amónium-bromidu (0,096 g) v tetrahydrofuráne (THF) (10 ml) a udržuje sa pri teplote prostredia počas 20 hodín. Potom sa rozriedi etylacetátom, premyje vodou a soľankou, vysuší sa (MgSO₄) a zakoncentruje sa. Chromatografia rezídua na silikagéli sa zmesami acetón-dichlórmetán, ktoré obsahovali 10-40 % acetónu, dala 0,46 g (71 %) metylovaného produktu, čo je zlúčenina zo vzorca (8) (schéma 1), kde R' je metyl. Ľadovo studená premiešaná zmes tohto produktu (0,17 g, 0,38 mmol) a tetrahydrofuránu (THF) (12 ml) sa podrobí v dusíkovej atmosfére pôsobeniu IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v THF (tetrahydrofuráne) (1,2 ml), ktorý sa pridáva po kvapkách. Nechá sa v ľadovom kúpeli počas 15 minút a pri teplote prostredia počas 3 hodín, zmieša sa s ľadovou vodou a extrahuje sa etylacetátom. Výsledný extrakt sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa (MgSO₄) a zakoncentruje sa, aby sa získalo 0,15 g alkoholu, čo je zlúčenina zo vzorca (9) (schéma 1). Premiešaný, ľadovo studený roztok alkoholu (0,52 g, 1,5 mmol) a trietylaminu (0,60 ml) v dichlórmetáne (45 ml) sa podrobí po častiach počas 5 mi nút pôsobeniu w-nitrobenzénsulfonylchloridu (0,42 g). Zmes sa nechá počas 15 minút v ľadovom kúpeli a počas 3 hodín pri teplote prostredia, zriedi sa dichlórmetánom, premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou, vysuší sa (MgSO₄) a zakoncentruje sa, aby sa získal m-nitrobenzénsulfonát, čo je zlúčenina zo vzorca (10) (schéma 1). Premiešaná zmes tohto produktu, acetonitril (35 ml), 2-propanol (35 ml) a koncentrovaný hydroxid amónny (35 ml) sa nechá pri teplote 45 - 50 °C pod chladičom s tuhým oxidom uhličitým-acetónom počas 4,5-hodiny a potom pri teplote prostredia počas 20 hodín. Pridá sa ďalší hydroxid amónny (6 ml) a zmes sa udržuje pri teplote 45 až 50 °C počas 5,5-hodiny a pri teplote prostredia počas 18 hodín. Zmes sa potom zakoncentruje za zníženého tlaku, aby sa odstránili organické rozpúšťadlá a vodný zvyšok sa extrahuje najskôr etylacetátom a potom dichlórmetánom. Extrakty sa premyjú vodou a soľankou, vysušia sa (MgSO₄) a zakoncentrujú sa. Chromatografia zvyšku na silikagéli sa zmesami metanolu-dichlórmetánu obsahujúceho 7,5-10 % metanolu viedla k zisku požadovanej zlúčeniny.

Krok 2: Príprava (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-4-metyl-5-oxo-1,4-diazepin-l -yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmetyljacetamidu.

Premiešaná ľadová drvina 0,10 g (0,30 mmol) s produktom z príkladu 3, krok 1, a pyridínu (1,74 ml) v dusíkovej atmosfére sa podrobí pôsobeniu po kvapkách acetanhydridu (0,57 ml, 6,04 mmol) a udržuje sa v ľadovom kúpeli počas 15 minút a pri teplote prostredia počas 3,5 hodiny. Potom sa vo vákuu zakoncentruje; zvyšok sa zmieša s ľadovou vodou a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa (MgSO₄) a zakoncentruje sa. Kryštalizácia zvyšku z etylacetátu-metanolu viedla k zisku 0,053 g požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 203 až 204 °C. MS(ES)m/z379(M+Na⁺).

Analyticky vypočítané pre Ci₈H₂₃FN₄O₄H, 6,13; N, 14,81. Zistené: C, 57,05; H, 6,23; N, 14,85.

Príklad 4

Príprava (S)-N-[[3-[3-fluóro-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-4-metyl-5-oxo-1,4-diazepin-1 -yl)feny 1] -2-oxo-5-oxazolidinyljmetylj-tiocetamidu.

dichlórmetán obsahujúcim 2-4 % metanolu a kryštalizáciou tohto produktu z etylacetátu sa získalo 0,13 g požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia 157 až 158° C.

Analyticky vypočítané pre C₁₈H₂₃FN₄O₃S: C, 54,81; H, 5,88;, N, 14,20. Zistené: C, 54,83; H, 5,93;, N, 14,11.

Príklad 5

Skúšobná metóda MIC (minimálna inhibičná koncentrácia)

Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) in vitro skúšobných zlúčenín sa stanovovala štandardnou agarovou zrieďovacou metódou. Zásobný roztok liečiva každého analógu sa pripraví vo výhodnom rozpúšťadle, spravidla DMSO : H₂O (1-3). Uskutoční sa postupné 2-násobne zriedenie každej vzorky pomocou 1,0 ml podielu sterilnej destilovanej vody. Ku každému podielu 1,0 ml podielu liečiva sa pridá 9 ml roztavenej Mueller Hintonovej agarovej pôdy. Agar doplnený liečivom sa premieša, naleje sa do 15 x x 100 mm Petriho misiek a pred naočkovaním sa nechá stuhnúť a vyschnúť.

Fľaštičky s každým z testovaných organizmov sa nechajú zmrazené v plynnej fáze mrazničky na kvapalný dusík. Skúšobné kultúry sa cez noc pestujú pri teplote 35 °C na pôde, ktorá je pre daný organizmus vhodná. Kolónie sa zbierajú sterilné tampónom a bunkové suspenzie sa pripravujú na tryptikázovej sójovej živnej pôde (TSB), aby sa vyrovnal zákal 0,5 podľa McFarlandovho štandardu. V tryptikázovej sójovej živnej pôde (TSB) sa uskutoční zriedenie 1 : 20 každej zo suspenzií. Doštičky obsahujúce agar s pridaným liečivom sa naočkujú 0,001 ml kvapkou bunkovej suspenzie pomocou Steersovho replikátora a dávajú približne 10⁴ až 10⁵ buniek na kvapku. Doštičky sa inkubujú cez noc pri teplote 35 °C.

Po inkubácii sa odčíta a zaznamená minimálna inhibičná koncentrácia (MIC pg/ml), čo je najnižšia koncentrácia liečiva, ktorá inhibuje rast daného organizmu. Tieto údaje sú uvedené v tabuľke I.

Tabuľka 1

Pr. čís.	SAUR^a9213 MIC	SEPI^b12084 MIC	EFAE^C9217 MIC	SPNE^d9912 MIC	HINF^e30063 MIC	MCAT^f30610 MIC
1	4	1	4	0,5	8	8
3	4	1	4	1	32	8
4	1	<0,5	1	<0,5	8	2

a) S. aureus, kultúra 92130

b) 5. epidermis, kultúra 12084

c) E. faecalis, kultúra 9217

d) 5. pneumoniae, kultúra 9217

e) H. influenzae, kultúra 30063

f) M. catarrhcdis, kultúra 30610

II S

Premiešaný roztok ľadovej drviny a 0,18 g (0,535 mmol) produktu z príkladu 3, krok 1 a trietylamínu (0,21 ml) v tetrahydrofuráne (THF) (8 ml) a dichlórmetáne (10 ml) sa podrobí pôsobeniu roztoku etylditioacetátu (0,074 ml, 0,64 mmol) v tetrahydrofuráne (THF) (2 ml). Táto zmes sa udržuje pri teplote prostredia počas 20 hodín, podrobí sa pôsobeniu jednej kvapky prídavného etylditioacetátu a udržuje sa pri teplote prostredia počas 7 hodín. Potom sa zakoncentruje prúdom dusíka. Zvyšok sa zmieša s dichlórmetánom, premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a soľankou, vysuší sa (Na₂SO₄) a zakoncentruje sa. Chromatografiou zvyšku na silikagéli zmesami metanol-

Claims

1. Deriváty oxazolidinónu všeobecného vzorca (I) o

x

II

NH-C-a, (I) kde:

R je H, Cj.Cô alkyl alebo Q.C, alkyl substituovaný jedným alebo dvoma z nasledujúcich:

a)F,

b)Cl,

c)-OH,

d) C.C₄alkoxy,

e)-CN,

f) karboxy,

g) -C1.C4 alkoxykarbonyl,

h) -C(=O)N(R,)₂,

i) -CH₂C(=C|.C₄ alkyl,

j) -OC(=O)N(R4)₂,

Ri a R₂ sú nezávisle

a) H,

b) F alebo

c) Cl;

R₃je

a) C|.C₆ alkyl, voliteľne substituovaný jedným až tromi F alebo jedným až dvoma Cl,

R₄je

a) H alebo

b) C,.C₃ alkyl; a

X je O alebo S, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

2. Deriváty oxazolidinónu zn aíuj úce sa tým,

3. Deriváty oxazolidinónu zn a č u j úce sa tým,

4. Deriváty oxazolidinónu znitujúce sa tým,

5. Deriváty oxazolidinónu znatujúce sa tým,

6. Deriváty oxazolidinónu znitujúce sa tým, liteľne substituovaný jedným až tromi F alebo jedným až dvoma Cl.

podľa nároku 1, že X je O.

podľa nároku 1, že X je S.

podľa nároku 1, že R je H.

podľa nároku 1, že RjeC!_C₄ alkyl.

podľa nároku 1, v y že R₃ je C,.C₄ alkyl, vovyvyvy_vy-

7. Deriváty oxazolidinónu podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že všeobecný vzorec (I) je S-enantiomér.

8. Deriváty oxazolidinónu podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sú to

a) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(l,2,3,4,6,7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid,

b) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tioacetamid alebo

c) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(l,2,3,4,6,7-hexahydro-4-metyl-5-

-oxo-1,4-diazepin-1 -yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljacetamid, alebo

d) (S)-N-[[3-[3-fluóro-4-(l,2,3,4,6,7-hexahydro-4-metyl-5-oxo-1,4-diazepin-1 -yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljtioacetamid.

9. Použitie derivátov oxazolidinónu podľa nárokov 1 až

8, na prípravu liečiva na liečenie mikrobiálnych infekcií ľudí.

10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje derivát oxazolidinónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.