JP2002517498A - 化学化合物 - Google Patents

化学化合物

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グレイブストック，マイケル・バリー
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アストラゼネカ アクチボラグ
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Abstract

(57)【要約】 式(I)： 【化１】 [式中、Xは-O-または-S-であり；HETはN、O及びSから独立して選択される２〜４個のヘテロ原子を含有する場合により置換されたC-結合5員のヘテロアリール環であり；Qは、例えば、式(Q1)及び(Q2)から選択され；R2及びR3は独立して水素またはフルオロであり：Tは、例えば、N-結合(完全不飽和)5員のへテロアリール環系などの範囲の基または式(TC5)[式中、Rcは、例えば、R13CO-、R13SO2-またはR13CS-(ここで、R13は、例えば、場合により置換された(1-10C)アルキルまたはR14C(O)O(1-6C)アルキルであり、ここでR14は場合により置換された(1-10C)アルキルである)である]の基から選択される]の化合物、またその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステルは、抗菌剤として有用であり；その製造プロセス及びそれらを含有する組成物について記載する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、抗生物質、特に置換オキサゾリジノン環を含有する抗生物質に関す
る。本発明はさらに、その製造プロセス、その製造に於いて有用な中間体、治療
薬としてのその使用及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】 国際微生物学会は、株の抗生物質抵抗性が進化して現在利用可能な抗生物質が
効かなくなることについて重大な関心を寄せ続けている。一般に、細菌性病原体
はグラム陽性病原体またはグラム陰性病原体のいずれかに分類することができる
。グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体のいずれに対しても有効活性をもつ抗
生物質は、通常、広範な活性範囲をもつとみなされる。本発明の化合物はグラム
陽性病原体に対して特に優れた活性を持つので、かかる病原体に対して主に有効
であるとみなされる。
【０００３】 一度発生すると治療が困難で、且つ病院環境から根絶させるのが困難な耐性株
が進化してしまうので、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌及びミコバクテリアなど
のグラム陽性病原体は、特に重要である。かかる株の例としては、メチシリン耐
性ブドウ球菌(MRSA)、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(MRCNS)、ペ
ニシリン耐性ブドウ球菌肺炎及び多様性耐性エンテロコッカス-フェシウムがあ
る。
【０００４】 かかる耐性グラム陽性病原体の治療用の主に臨床的に有効な抗生物質はバンコ
マイシンである。バンコマイシンはグリコペプチドであり、腎毒性及び聴器毒性
を伴う。さらに、そして最も重要なことには、バンコマイシン及び他のグリコペ
プチド類に対する抗菌耐性も現れつつあるということである。この耐性は着実に
、グラム陽性病原体の治療に於いてこれらの薬剤をますます効かなくしている。
【０００５】 オキサゾリジノン環を含有する特定の抗菌物質が当業界において記載されてき
た(例えば、Walter A.Gregoryら、J.Med.Chem.1990，第33巻，2569-2578頁及び
Chung-Ho Parkら、J.Med.Chem.1992，第35巻，1156-1165頁)。5-メチルアセト
アミド側鎖を持つかかる抗菌性オキサゾリジノン化合物は、哺乳類のペプチダー
ゼ代謝を受け易い。さらに、公知の抗菌剤に対する菌耐性は、例えば、(i)細菌
中の活性結合部位を進化させることによって以前は活性であった薬作用発生団の
効力を弱めたり不必要にさせることにより、または及び／または(ii)所与の薬作
用発生団を化学的に失活させる手段を発達させることによって進化することがあ
る。従って、特に新規薬作用発生団を含有する化合物に関して、好ましい薬理プ
ロフィールをもつ新規抗菌剤を発見する必要がいまだに存在する。
【０００６】 本出願人は、MRSA及びMRCNSなどのグラム陽性病原体に対して、特にバンコマ
イシンに対して耐性を示す種々の株に対して、並びにアミノグリコシド類及び臨
床的に使用されているβ-ラクタム類のいずれにも耐性のE.フェシウム株に対し
て有効活性をもつ新規種類の置換オキサゾリジノン環を含有する新規種類の抗生
物質を発見した。
【０００７】 従って、本発明は、式(I)：
【０００８】
【化１３】
【０００９】 [式中、Xは-O-、-S-、-SO-または-SO2-であり； HETは、N、O及びSから独立して選択される２〜４個のヘテロ原子を含有するC-結
合5員のヘテロアリール環であり、該環は、(1-4C)アルキル、アミノ、(1-4C)ア
ルキルアミノ、(1-4C)アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１または
２個の置換基により利用可能な炭素原子上で、及び／または(1-4C)アルキルによ
り利用可能な窒素原子(但し、前記環は四級化されていない)上で場合により置換
されており； Qは、Q1〜Q9から選択される：
【００１０】
【化１４】
【００１１】 [式中、R2及びR3は独立して水素またはフルオロであり； A1は炭素または窒素であり； B1はOまたはS(或いは、Q9においてだけNHである)であり； XqはO、SまたはN-R1(但し、R1は水素、(1-4C)アルキル若しくはヒドロキシ-(1-4
C)アルキルである)であり； Q7においてA1はそれぞれ、炭素または窒素から独立して選択され、６員環の窒素
ヘテロ原子は２個が最大であり；Q7は(A1が炭素のとき)任意のA1原子を介してT
に結合し、且つ5員環の特定の炭素原子を介して若しくはA1が炭素原子の時A1を
介して結合し；Q8は5員環の特定の炭素原子のどちらかを介してTに結合し、且つ
ベンゾ環に示されている結合の両側の２個の特定の炭素原子のどちらかを介して
結合し；Q9は示されている結合の両側の２個の特定の炭素原子のどちらかを介し
て結合し； Tは、以下の(TA)〜(TD)(但し、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、
AR4a、CY1及びCY2は以下に定義する)の基から選択される； (TA) Tは以下の基から選択される： (TAa) AR1、AR1-(1-4C)アルキル-、AR2(炭素で結合)、AR3； (TAb) AR1-CH(OH)、AR2-CH(OH)-、AR3-CH(OH)-； (TAc) AR1-CO-、AR2-CO-、AR3-CO-、AR4-CO-； (TAd) AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-； (TAe) AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-(qは0、1または2である)； (TAf) 1、2または3個の窒素原子を含有する場合により置換されたN-結合(完全
不飽和)5員のヘテロアリール環； (TAg) 結合部位に隣接しない場所で場合により置換された、炭素で結合したト
ロポール-3-オンまたはトロポール-4-オン；或いは (TB) Tは以下の基から選択される： (TBa) ハロまたは(1-4C)アルキル [ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルカノイル、シアノ、ハロ、トリフ
ルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、-NRvRw、(1-6C)アルカノイルアミ
ノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノ
イルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)q-(qは0、1若しくは2である)、CY1、CY2または
AR1からそれぞれ独立して選択される一つ以上の基により場合により選択されて
いる]； (TBb) -NRv1Rw1； (TBc) エテニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-
((1-4C)アルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)
エテニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキ
シカルボニル)エテニル、2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニル； (TBd) R10CO-、R10S(O)q-(qは0、1若しくは2である)またはR10CS-；ここでR10
は以下の基から選択される： (TBda) CY1またはCY2； (TBdb) 水素、(1-4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、-NRvRw、エ
テニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)ア
ルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、
2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカルボニ
ル)エテニル、2-(AR1)エテニル若しくは2-(AR2)エテニル；または (TBdc) (1-4C)アルキル[上記(TBa)で定義の如く、または(1-4C)アルキルS(O)pN
H-若しくは(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-(pは１若しくは２である)
により場合により置換されている]； ここでRvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルで
あり；Rv1は水素、(1-4C)アルキルまたは(3-8C)シクロアルキルであり；Rw1は水
素、(1-4C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(1-4C)アルキル-CO-または(1-4C)
アルキルS(O)q-(qは１若しくは２である)であり；或いは (TC) Tは以下の基から選択される： (TCa) １つの環窒素またはsp3炭素原子を介して結合し、且つO、N及びS(場合に
より酸化されている)から選択される１個のヘテロ原子を含有する場合により置
換された、完全飽和４員の単環式環； (TCb) 一つの環窒素原子または環sp3若しくはsp2炭素原子を介して結合した、O
、N及びS(場合により酸化されている)から選択される１個のへテロ原子を含有す
る場合により置換された5員の単環式環であって、前記単環式環は(好適な場合に
は)結合しているsp2炭素原子以外では完全飽和であり； (TCc) 一つの環窒素原子または環sp3若しくはsp2炭素原子を介して結合した、O
、N及びS(場合により酸化されている)から独立して選択される１または２個のヘ
テロ原子を含有する場合により置換された６または７員の単環式環であって、前
記単環式環は(好適な場合には)結合しているsp2炭素原子以外では完全飽和であ
り；或いは (TD)Tは以下の基から選択される： (TDa)単なる環ヘテロ原子として０、１または２個の環窒素原子を含有する二環
式スピロ環系であって、該構造は３、４または5員のスピロ-炭素-結合環によっ
て(結合部位に隣接せずに)置換されている(環窒素原子または環sp3若しくはsp2
炭素原子を介して結合した)５または６員の環系からなり；該二環式環系は、 (i)(好適な場合には)結合しているsp2炭素原子以外では完全に飽和しており； (ii)(結合が窒素原子またはsp2炭素原子を介する場合には、少なくとも２個の炭
素原子は結合部位から離れている)環系に一つの-N(Rc)-基または任意の置換基(
結合部位に隣接しない)に一つの-N(Rc)-基を含み； (iii)利用可能な環炭素原子上で場合によりさらに置換されており；または (TDb)０、１または２個の環窒素原子(及び場合によりさらにOまたはS環ヘテロ原
子)を含有する(一つの環窒素原子または環sp3若しくはsp2炭素原子を介して結合
した)７、８または９員の二環式環系であって、該構造は１、２または３個の炭
素原子の橋を含有し；該二環式環系は、 (i)(好適な場合には)結合しているsp2炭素原子以外では完全に飽和しており； (ii)一つのO若しくはSヘテロ原子、または(結合が窒素原子またはsp2炭素原子を
介する場合には、少なくとも２個の炭素原子は結合部位から離れている)環に一
つの-N(Rc)-基或いは(結合部位に隣接しない)任意の置換基中に一つの-N(Rc)-基
を含有し； (iii)利用可能な環炭素原子上で場合によりさらに置換されており； 但し、Rcは、基(Rc1)から(Rc5)から選択される： (Rc1) (1-6C)アルキル[場合により一つ以上の(1-4C)アルカノイル基(ジェミナ
ル二置換を含む)により置換されているか及び／またはシアノ、(1-4C)アルコキ
シ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、フェニル(以後定義す
るARに関し場合により置換されている)、(1-4C)アルキルS(O)q-(ｑは0、１また
は2である)により場合により一置換されているか；或いは、(1-6C)アルキル鎖の
第一の炭素原子を除く任意の炭素原子上で、ヒドロキシ及びフルオロからそれぞ
れ独立して選択される一つ以上の基(ジェミナル二置換を含む)により場合により
置換されているか、及び／またはオキソ、-NRvRw[ここで、Rvは水素または(1-4C
)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルである]、(1-6C)アルカノイル
アミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキルN-(1-6C)アルカ
ノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-または(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)ア
ルキル)N-(ｐは１または２である)により場合により一置換されている]； (Rc2) R13CO-、R13SO2-またはR13CS-、但し、R13は(Rc2a)〜(Rc2e)から選択さ
れる； (Rc2a) AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2； (Rc2b) 水素、(1-4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、-NRvRw[式
中、Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルであ
る]、エテニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((
1-4C)アルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エ
テニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシ
カルボニル)エテニル、2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニル、2-(AR2a)エテニル
； (Rc2c) (1-10C)アルキル[ヒドロキシ、(1-10C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-
(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1
-4C)アルカノイル、ホスホリル[-O-P(O)(OH)2、並びにそのモノ及びジ(1-4C)ア
ルコキシ誘導体]、ホスフィリル[-O-P(OH)2、並びにそのモノ及びジ(1-4C)アル
コキシ誘導体]及びアミノからそれぞれ独立して選択される一つ以上の基(ジェミ
ナル二置換を含む)により場合により置換されているか；及び／または、ホスホ
ネート[ホスホノ、-P(O)(OH)2、並びにそのモノ及びジ(1-4C)アルコキシ誘導体]
、ホスフィネート[-P(OH)2並びにそのモノ及びジ(1-4C)アルコキシ誘導体]、シ
アノ、ハロ、トリフロオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコ
キシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C
)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(
1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アル
キル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1-4
C)アルキル)アミノカルボニル、(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-、フ
ルオロ(1-4C)アルキルS(O)pNH-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル
)N-、(1-4C)アルキルS(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-
O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(pは１
または２であり、ｑは０、１または２である)、並びにAR2及びAR3含有基のAR2a
、AR2b、AR3a及びAR3b型]； (Rc2d) R14C(O)O(1-6C)アルキル、但し、R14は、AR1、AR2、(1-4C)アルキルア
ミノ、ベンジルオキシ(1-4C)アルキルまたは(1-10C)アルキル［(Rc2cで定義した
ように場合により置換されている］である； (Rc2e) R15O-、但し、R15はベンジル、(1-6C)アルキル［(Rc2c)で定義したよう
に場合により置換されている］、CY1、CY2またはAR2bである； (Rc3) 水素、シアノ、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニ
ル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカル
ボニル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、
2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニルまたは、式(Rc3a)：
【００１２】
【化１５】
【００１３】 [式中、X00は-OR17、-SR17、-NHR17及び-N(R17)2であり； R17は、水素(X00が-NHR17及び-N(R17)2のとき)であり、及びR17は(1-4C)アルキ
ル、フェニルまたはAR2(但し、X00は-OR17、-SR17及び-NHR17である)であり；R1 6 はシアノ、ニトロ、(1-4C)アルキルスルホニル、(4-7C)シクロアルキルスルホ
ニル、フェニルスルホニル、(1-4C)アルカノイル及び(1-4C)アルコキシカルボニ
ルである]； (Rc4) トリチル、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b； (Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-、RfC(=O)C(=O)-、RgN=C(Rh)C(=O)-またはRiNHC(Rj)=
CHC(=O)-から選択され、ここでRdは(1-6C)アルキルであり；Reは水素または(1-6
C)であるか、RdとReは一緒になって(3-4C)アルキレン鎖を形成し；Rfは水素、(1
-6C)アルキル、ヒドロキシ(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ(1-6C)アルキル、
-NRvRw[ここで、Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)
アルキルである]、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルコキシ(1-6C)アルコキシ、ヒ
ドロキシ(2-6C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ(2-6C)アルコキシ、ジ(1-4C)
アルキルアミノ(2-6C)アルコキシであり；Rgは(1-6C)アルキル、ヒドロキシまた
は(1-6C)アルコキシであり；Rhは水素または(1-6C)アルキルであり、Riは水素、
(1-6C)アルキル、AR1、AR2、AR2a、AR2bであり、Rjは水素または(1-6C)アルキル
であり； 但し、AR1は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたナフ
チルであり； AR2は、環が四級化されていない場合には環窒素原子または環炭素原子を介して
結合した、O、N及びSから独立して選択される４個以下のヘテロ原子を含有する(
が、全くO-O、O-SまたはS-S結合を含まない)場合により置換された５または６員
の、完全不飽和(即ち、不飽和度が最大の)単環式ヘテロアリール環であり； AR2aは、環が四級化されていない場合には環窒素原子または環炭素原子を介して
結合した、AR2の部分水素化型(即ち、AR2系は完全ではないが幾つかの不飽和を
含む)であり； AR2bは、環炭素原子または環窒素原子を介して結合した、AR2の完全水素化型(即
ち、AR2系は不飽和を含まない)であり； AR3は、二環式系を含む環のどちらの環でも環炭素原子を介して結合した、O、N
及びSから独立して選択される４個以下のヘテロ原子を含有する(が、全くO-O、O
-SまたはS-S結合を含まない)場合により置換された８、９または１０員の完全不
飽和(即ち、不飽和度が最大の)二環式ヘテロアリール環であり； AR3aは、二環式系を含む環のどちらの環でも、環が四級化されていない場合には
環窒素原子を介して、或いは環炭素原子を介して結合した、AR3の部分水素化型(
即ち、AR3系は完全ではないが幾つかの不飽和を含む)であり； AR3bは、二環式系を含む環のどちらの環でも、環窒素原子を介して結合したか、
或いは環炭素原子を介して結合した、AR3の完全水素化型(即ち、AR3系は不飽和
を全く含まない)であり； AR4は、三環式系を含む環のどれでも環炭素原子を介して結合した、O、N及びSか
ら独立して選択された４個以下のヘテロ原子を含有する(が、全くO-O、O-Sまた
はS-S結合を含まない)場合により置換された１３または１４員の、完全不飽和(
即ち、不飽和度が最大の)三環式ヘテロアリール環であり； AR4aは、三環式系を含む環のどれでも、環が四級化されていない場合には環窒素
原子を介して結合した、或いは環炭素原子を介して結合した、AR4の部分水素化
型(即ち、AR4系は完全ではないが幾つかの不飽和を含む)であり； CY1は、場合により置換されたシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シル環であり； CY2は、場合により置換されたシクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環であ
る]の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能
なエステルを提供する。
【００１４】 本明細書において、環がsp2炭素原子を介して結合し得、該環は(好適な場合に
は)結合しているsp2炭素原子以外では完全飽和であると記載する場合には、該環
はC=C二重結合を介して結合するものと理解する。
【００１５】 別の態様では、(Rc1)は、(1-6C)アルキル上の任意のフェニル置換基が以後定
義されるAR1に関して場合により置換されている以外は上記定義通りであり；(Rc
2c)は上記定義の通りであり、(1-10C)アルキルなどのR13上の任意の置換基とし
てカルボキシをさらに含む。
【００１６】 (TAf) Tが１、２または３個の窒素原子を含有する場合により置換されたN-結
合(完全不飽和)5員ヘテロアリール環系であるとき、以下の式(TAf1)〜(TAf6)[特
に(TAf1)、(TAf2)、(TAf4)及び(TAf5)、特に(TAf1)及び／または(TAf2)]の基か
ら選択されるのが好ましい。(TAf)の上記好ましい値は、Q1またはQ2、特にQ1中
に存在し、Xが-O-であるときが特に好ましい。
【００１７】
【化１６】
【００１８】 式中、R6は水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルカ
ノイル、カルバモイル及びシアノから(好適な場合には独立して)選択され； R4及びR5は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルコ
キシ、(1-4C)アルキルS(O)q-(ｑは０、１または２である)、(1-4C)アルカノイル
、(1-4C)アルコキシカルボニル、(2-4C)アルカノイルオキシ-(1-4C)アルキル、
ベンゾオキシ-(1-4C)アルキル、(2-4C)アルカノイルアミノ、-CONRvRw、-NRvRw
及び(1-4C)アルキル[ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1-4C
)アルコキシ、(1-4C)アルキルS(O)q-(ｑは０、１または２である)、(1-4C)アル
コキシカルボニル、(1-4C)アルカノイルアミノ、-CONRvRw、-NRvRwにより場合に
より置換されており、ここでRvRwは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素
または(1-4C)アルキルである]から独立して選択されるか； R4は以下の(TAfa)〜(TAfc)の基から選択されるか、または(好適な場合には)R4及
びR5の一方はR4及びR5の上記リストから選択され、他方は以下の(TAfa)〜(TAfc)
における基の一つから選択される： (TAfa) 式(TAfa1)：
【００１９】
【化１７】
【００２０】 [式中、Z0は水素または(1-4C)アルキルであり； X0及びY0は水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ
、ニトロ、(1-4C)アルキルS(O)q-(ｑは０、１または２である)、RvRwNSO2-、ト
リフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(1-4C)アルカノイル及び-CONRvRw[
但し、Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルで
ある]から独立して選択されるか； X0及びY0の一方はX0及びY0の上記リストから選択され、他方はフェニル、フェニ
ルカルボニル、-S(O)q-フェニル(ｑは０、１または２である)、N-(フェニル)カ
ルバモイル、フェニルアミノスルホニル、AR2、(AR2)-CO-、(AR2)-S(O)q-(ｑは
０、１または２である)、N-(AR2)カルバモイル及び(AR2)アミノスルホニルから
選択され；ここで(TAfa)中の任意のフェニル基は、(1-4C)アルキル、シアノ、ト
リフルオロメチル、ニトロ、ハロ及び(1-4C)アルキルスルホニルから独立して選
択される３個以下の置換基により場合により置換されている｝の基； (TAfb) 式：
【００２１】
【化１８】
【００２２】 のアセチレン； (TAfc) -X1-Y1-AR2、-X1-Y1-AR2a、-X1-Y1-AR2b、-X1-Y1-AR3、-X1-Y1-AR3aま
たは-X1-Y1-AR3b； ここでX1は、直接結合または-CH(OH)-であり、及び Y1は、-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(=S)NH
-(CH2)m-または-C(=O)O-(CH2)m-であるか； X1は、-(CH2)n-または-CH(Me)-(CH2)m-であり、及び Y1は、-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(=S)NH-(CH2)m-、
-C(=O)O-(CH2)m-または-S(O)q-(CH2)m-であるか； X1は、-CH2O-、-CH2NH-または-CH2N((1-4C)アルキル)-であり、及び Y1は、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-または-C(=S)NH-(CH2)m-であり；さらに、 X1が-CH2NH-または-CH2N((1-4C)アルキル)-であるときY1は-SO2-であり、X1が-C
H2O-または-CH2N((1-4C)アルキル)-であるときY1は-(CH2)m-であり；ここでｎは
１、２または３であり；ｍは０、１、２または３であり；ｑは０、１または２で
あり；Y1が-(CH2)m-NH-(CH2)m-であるとき、ｍはそれぞれ独立して０、１、２ま
たは３から選択される。
【００２３】 -X1-の値が２個の原子の結合であり、例えば、-CH2-NH-として書かれていると
き、左の部分(ここでは-CH2-)は式(TAf1)〜(TAf6)の基に結合し、右の部分(ここ
では-NH-)は(TAfc)中の定義で-Y1-に結合すると考えられる。同様に、-Y1-が２
個の原子の結合であり、例えば、-CONH-として書かれているとき、-Y1-の左の部
分(ここでは-CO-)は-X1-の右の部分に結合し、-Y1-の右の部分(ここでは-NH-)は
(TAfc)中の定義のAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3aまたはAR3b部分に結合する。
【００２４】 好ましくは、R6は水素または(1-4C)アルキルであり、R4及びR5は独立して水素
、(1-4C)アルキルから選択されるか、R4及びR5の一方は基(TAfa)から選択される
。(TAf1)〜(TAf6)上の他の好ましい置換基は、付記実施例に例示されている。
【００２５】 (TAg) Tが結合部位(TAg)に隣接しない位置で場合により置換されている、炭
素で結合したトロポール-3-オンまたはトロポール-4-オンであるとき、式(TAg1)
、(TAg2)または(TAg3)の基から選択されるのが好ましい。(TAg)の上記好ましい
値は、Q1またはQ2、特にQ1に存在し、Xが-O-であるときが特に好ましい。
【００２６】
【化１９】
【００２７】 式中、R7は、 (TAga) 水素、(1-4C)アルキル［フルオロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ及び
-NRvRwから独立して選択される(ジェミナル二置換を除く)１または２個の置換基
により場合により置換されている］；または (TAgb) R8-O-、R8-S-、R8-NH-またはR8R8-N- [式中、R8は水素、(1-4C)アルキルまたは(3-8C)シクロアルキル[ヒドロキシ、(1
-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル及び-RvRwから独立して選択され
る(ジェミナル二置換を除く)１または２個の置換基により場合により置換されて
いる]、(2-4C)アルケニル[１または２個の-NRvRw置換基により場合により置換さ
れている]、(1-4C)アルカノイル[-NRvRw及びヒドロキシから独立して選択される
１または２個の置換基により場合により置換されている]、フェニル-(1-4C)アル
キルまたはピリジル-(1-4C)アルキル[フェニル及びピリジル(好ましくはピリジ
ン-4-イル)環は１または２個の-NRvRw置換基により場合により置換されている]
から(好適には独立して)選択される]；または (Tagc) モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ[3-位置及び／または4-位置
で(1-4C)アルキルにより場合により独立して置換されている]、4-位置でR9-、R9 -O-、R9-S-、R9-NH-またはR9R9-N-[ここでR9は、水素、(1-4C)アルキル[１また
は２個の(ジェミナル二置換を除く)ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アル
コキシカルボニルまたは-NRvRwにより場合により置換されている]から(好適には
独立して)選択される]により置換されているピペリジノ、及びピペラジノ[(1-4C
)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(1-4C)アルカノイル、(1-4C)アルコキシカ
ルボニルまたは(1-4C)アルキルスルホニルにより4-位置で場合により置換され、
3-及び／または5-位置で(1-4C)アルキルにより場合により独立して置換されてい
る]；ここでRvは水素または(1-4C)アルキルであり、Rwは水素または(1-4C)アル
キルである； から選択される。
【００２８】 (TC) (TCa)〜(TCc)で定義されている任意の置換基及び前記基の好ましい値は
、式：(TC1)〜(TC4)：
【００２９】
【化２０】
【００３０】 [式中、(TC1)において、＞A3-B3-は、＞C(Rq)-CH(Rr)-であり、Gは-O-、-S-、-S
O-、-SO2-または＞N(Rc)であり； (TC2)において、m1は０、１または２であり；＞A3-B3-は＞C=C(Rr)-または＞C(R
q)-CH(Rr)-であり、Gは-O-、-S-、-SO-、-SO2-または＞N(Rc)であり； (TC3)において、m1は、０、１または２であり；＞A3-B3-は＞C(Rq)-CH(Rr)-(Rq
及びRrが両方とも水素であるとき以外)であり、Gは-O-、-S-、-SO-、-SO2-また
は＞N(Rc)であり； (TC4)において、n1は１または２であり；o1は１または２であり；n1＋o1＝２ま
たは３であり；＞A3-B3-は＞C=C(Rr)-または＞C(Rq)-CH(Rr)-または＞N-CH2-で
あり、Gは-O-、-S-、-SO-、-SO2-または＞N(Rc)であり；Rpは水素、(1-4C)アル
キル(かかる置換が＞A3-B3-により定義されるとき以外)、ヒドロキシ、(1-4C)ア
ルコキシまたは(1-4C)アルカノイルオキシであり； (TC1)、(TC2)及び(TC4)において、m1、n1及びo1は上記定義の通りであり； ＞A3-B3-は＞N-CH2-であり、Gは＞C(R11)(R12)、＞C=O、＞C-OH、＞C-(1-4C)ア
ルコキシ、＞C=N-OH、＞C=N-(1-4C)アルコキシ、＞C=N-NH-(1-4C)アルキル、＞C
=N-NH((1-4C)アルキル)2[Gの最後の二つの(1-4C)アルキル基は場合によりヒドロ
キシにより置換されている]または>C=N-N-CO-(1-4C)アルコキシであり；ここで
＞は二つの単結合を表し； Rqは水素、ヒドロキシ、ハロ、(1-4C)アルキルまたは(1-4C)アルカノイルオキシ
であり； Rrは(好適な場合には独立して)水素または(1-4C)アルキルであり； R11は水素、(1-4C)アルキル、フルオロ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキル-チオ-(
1-4C)アルキルまたはヒドロキシ-(1-4C)アルキルであり、R12は-[C(Rr)(Rr)]m2-
N(Rr)(Rc)であり、ここでm2は０、１または２であり； G、＞A3-B3-及びRpにより定義される環置換以外、それぞれの環系は、(1-4C)ア
ルキル、フルオロ(1-4C)アルキル(トリフルオロメチルを含む)、(1-4C)アルキル
-チオ-(1-4C)アルキル、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル、アミノ、アミノ-(1-4C)ア
ルキル、(1-4C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルカノイルアミノ-(1-4C)アルキ
ル、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、AR-オキシメチル、AR-チオメチ
ル、オキソ(=O)[Gが＞N-Rcであり、Rcが上記定義の基(Rc2)のとき以外]から独立
して選択されるか、Rc；及びヒドロキシまたはハロ(Gが-O-または-S-であるとき
のみ最後の二個の任意の置換基)から独立して選択される２個以下の置換基によ
り＞A3-で結合に隣接しない炭素原子上で場合によりさらに置換されることがで
き； ここでARは、以後の式(IP)における定義の通りであり；Rcは上記(Rc1)〜(Rc5)の
基から選択される] により定義される。
【００３１】 不明確さを避けるために、( )m1、( )n1及び( )o1は、(上記定義の如く、
場合により置換された)(-CH2-)m1、(-CH2-)n1及び(-CH2-)o1をそれぞれ表すもの
とする。
【００３２】 (TC1)〜(TC4)の上記定義及びさらに任意の置換基の上記定義において、ARはAR
2であるのが好ましく、さらに任意の置換基は、Rcに関して列記された値から選
択されないのが好ましい。Gの好ましい値は、＞N(Rc)または＞C(R11)(R12)であ
る。
【００３３】 (TCa)〜(TCc)及び(TC1)〜(TC4)で定義された基及び任意の置換基の特に好まし
い値は、以下の定義(TC5)〜(TC11)：
【００３４】
【化２１】
【００３５】 [式中、Rcは上記または下記に列記した任意の値である]に含まれる。 (TC5)、(TC6)、(TC7)及び(TC9)が特に好ましく、Rcが上記または下記に列記さ
れた任意の値(以下に与えられる好ましいR13値をもつ、特にR13CO-)をもつ(TC5)
が最も好ましい。(TC5)において、Rcは基(Rc2)から選択されるのが好ましく、特
に以下に与えられる好ましいR13値をもつR13CO-が好ましい。(TC7)において、Rc
は基(Rc3)または(Rc4)から選択されるのが好ましい。
【００３６】 (TCa)〜(TCc)の上記好ましい値は、Q1またはQ2、特にQ1に存在し、Xが-O-(特
にHETがイソキサゾールであるとき)である時が特に好ましい。 (TDa) Tが(TDa)で定義された二環式スピロ環系であるとき、式(TDa1)〜(TDa9
)の基から選択されるのが好ましい。(TDa)の上記好ましい値は、Q1またはQ2、特
にQ1に存在するとき、Xが-O-であるとき特に好ましい。
【００３７】
【化２２】
【００３８】 式中、(i)A4結合基は窒素原子またはsp2若しくはsp3炭素原子(好適な場合には、
どちらかの方向を向いた二重結合をもつ)であり；及び (ii)*及び**の印を付けた位置の環炭素原子の一つは、以下の基：-NRc-、＞CH-N
HRc、＞CH-NRc-(1-4C)アルキル、＞CH-CH2-NHRc、＞CH-CH2-NRc-(1-4C)アルキル
[但し、中央の-CH2-鎖結合は、(1-4C)アルキルにより場合により一または二置換
されている]の一つにより置換されており；但し、A4が窒素原子またはSp2炭素原
子であるとき、*の印を付けた位置はA4結合を含有する環で-NH-により置換され
ず、*の印を付けた位置は、(TDa1)、(TDa4)及び(TDa5)の３員環で-NH-により置
換されず；及び (iii)環系は、(1-4C)アルキル、フルオロ(1-4C)アルキル(トリフルオロメチルを
含む)、(1-4C)アルキル-チオ-(1-4C)アルキル、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル、ア
ミノ、アミノ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルカノイ
ルアミノ-(1-4C)アルキル、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、AR2-オ
キシメチル、AR2-チオメチル、オキソ(=O)[環が＞N-Rcを含み、Rcが基(Rc2)であ
るとき以外]及びヒドロキシまたはハロから独立して選択される２個以下の置換
基により利用可能な環炭素原子上で場合により(さらに)置換されおり；ここで、
Rcは上記または以後列記する任意の値である。
【００３９】 (TDb) Tが(TDb)で定義された１、２または３個の炭素原子を含有する７、８
または９員の二環式環系であるとき、式(TDb1)〜(TDb14)：
【００４０】
【化２３】
【００４１】 [式中、(i)環系は０、１または２個の環窒素原子(及び場合によりさらにOまたは
S環ヘテロ原子)を含有し、環窒素原子が存在する場合には、(単数または複数種
類の)OまたはSヘテロ原子は(TDb1)の３員環部分以外の任意の場所であり； (ii)環系は[(TDb2)、(TDb6)及び(TDb11)の４員環中の橋頭位置からでもsp2炭素
原子からでもない、それ以外の]どちらの環でも任意の位置から(好適な場合には
、どちらかの方向を向いた、二重結合をもつ)環窒素原子または環sp3若しくはsp 2 炭素原子を介して結合し； (iii)結合位置に隣接しない位置の環炭素原子の一つは、以下の基：-NRc-(橋頭
位置でない)、＞C(H)-NHRc、＞C(H)-NRc-(1-4C)アルキル、＞C(H)-CH2-NHRc、＞
C(H)-CH2-NRc-(1-4C)アルキル[但し、かっこ内に示されている水素原子は、置換
が橋頭位置でなされる場合には存在せず、中央の-CH2-鎖結合は(1-4C)アルキル
により場合により一または二置換されている]の一つにより置換されており；但
し、環系が環窒素原子またはsp2炭素原子を介して結合する場合、-NRc-、Oまた
はSによる環炭素原子の全ての置換は結合位置から離れた少なくとも２個の炭素
原子で起きる；及び (iv)環系は、(TDa)に記載の二環式スピロ環系に関して利用可能な環炭素原子上
で場合により(さらに)置換されており；ここでRcは上記また以下に列記される任
意の値である]に示されている環骨格により定義される基から選択されるのが好
ましい。
【００４２】 この定義[sp2炭素原子が橋頭位置に向いている、構造(TDb3)、(TDb4)、(TDb7)
、(TDb8)、(TDb9)、(TDb12)、(TDb13)及び(TDb14)を持つ化合物]には、不安定な
アンチ-ブレット(anti-Bredt)化合物が含まれないと考えられる。
【００４３】 (TDb)の特に好ましい値は、式(TDb4)、(TDb8)及び／または(TDb9)(ここで、Rc
は上記または以後列記する任意の値である)の以下の構造である。(Tdb)の上記好
ましい値は、Q1またはQ2、特にQ1に存在し、Xが-O-であるとき特に好ましい。
【００４４】
【化２４】
【００４５】 別の態様では、以下の式(IP)により定義される式(I)：
【００４６】
【化２５】
【００４７】 [式中、Xは-O-、-S-、-SO-または-SO2-であり； HETは、N、O及びSから独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含有する
C-結合5員のヘテロアリール環であり(但し、O-O、O-S、またはS-S結合はない)、
該環は、(1-4C)アルキル、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)アルコキシ、
ハロゲンから独立して選択される１または２個の置換基により利用可能な炭素原
子(但し、N原子がX結合に隣接するとき、このN原子に隣接する全てのＣ原子上で
は置換されていない)上で、及び／または(1-4C)アルキルにより利用可能な窒素
原子(但し、前記環は四級化されていない)上で場合により置換されており； ここで、R2及びR3は独立して水素またはフルオロであり； Rpは水素、(1-4C)アルキル、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシまたは(2-4C)アルカ
ノイルオキシであり； ＞A-B-は、式：＞C=C(Rr)-、＞CHCHRr-、>C(OH)CHRr-または＞CH2-(＞は２個の
単結合を示す)であり、ここでRrは水素または(1-4C)アルキルであり； Dは-O-、-S-、-SO-、-SO2-または＞NRcpであり； Rp1及びRp2は独立してオキソ(=O)[但し、Rcpが以下の基(PC)のときではない]、(
1-4C)アルキル、(1-4C)アルカノイルアミノ-(1-4C)アルキル、ヒドロキシ-(1-4C
)アルキル、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、AR-オキシメチル、AR-
チオメチル(ここで、ARは以下の定義通りである)であるか、独立して以下のRcp
に関して定義された通りであり、但し、Rp1及びRp2はフェニル、ベンジル、AR(
以下の定義通り)、テトラゾール環系、シクロペンチルまたはシクロヘキシルで
はなく；Dが-O-または-S-であるとき、Rp1及びRp2はさらに独立してヒドロキシ
またはブロモであり； ここでRcpは以下の(PA)〜(PE)から選択される： (PA) 水素、シアノ、2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2-シアノエテ
ニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボ
ニル)エテニル； (PB) フェニル、ベンジル、AR(以下の定義通り)またはテトラゾール環系[(1-4C
)アルキル、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニルまたは(1-4C)アルカノイルに
よってテトラゾール環上の1-または2-位置で場合により一置換されている]、こ
こで該テトラゾール環系は環炭素原子によって＞NRcpの窒素に結合する； (PC) R13pCO-、R13pSO2-またはR13pCS-、但し、R13pは(PCa)〜(PCf)から選択さ
れる； (PCa) AR(以下の定義通り)； (PCb) シクロペンチルまたはシクロヘキシル、1,3-ジオキソラン-4-イル、1,3-
ジオキサン-4-イルまたは1,4-ジオキサン-2-イル[(1-4C)アルキル(ジェミナル二
置換を含む)、ヒドロキシ(ヒドロキシにより置換された1,3-ジオキソラン-4-イ
ル、1,3-ジオキサン-4-イルまたは1,4-ジオキサン-2-イルを除く)、(1-4C)アル
コキシ、(1-4C)アルキルチオ、アセトアミド、(1-4C)アルカノイル、シアノ及び
トリフルオロメチルから独立して選択される置換基により場合により一または二
置換されている]； (PCc) 水素、(1-4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、(1-
4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、2-(5または6員のヘテロアリー
ル)エテニル、2-(５または６員の(部分的に)水素化されたヘテロアリール)エテ
ニル、2-フェニルエテニル[該ヘテロアリールまたはフェニル置換基は、(1-4C)
アルコキシ、ハロ、シアノ及び(フェニル置換基だけに関しては)(1-4C)アルキル
スルホニルから独立して選択される３個以下の置換基により利用可能な炭素原子
上で場合により置換されている]； (PCd) (1-10C)アルキル[ヒドロキシ及びアミノからそれぞれ独立して選択され
る(ジェミナル二置換を含む)一つ以上の基により場合により置換されているか、
またはシアノ、ハロ、(1-10C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコ
キシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキ
シ、(1-4C)アルカノイル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキルアミノ
、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカ
ルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(2-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アル
キルS(O)pNH-、(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-、フルオロ(1-4C)アル
キルS(O)pNH-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)N-、ホスホノ、(
1-4C)アルコキシ(ヒドロキシ)ホスホリル、ジ(1-4C)アルコキシホスホリル、(1-
4C)アルキルS(O)q-、フェニル、ナフチル、フェノキシ、ナフトキシ、フェニル
アミノ、ナフチルアミノ、フェニルS(O)q-、ナフチルS(O)q-[ここで、前記フェ
ニル及びナフチル基は、(1-4C)アルコキシ、ハロ及びシアノから独立して選択さ
れる３個以下の置換基により場合により置換されている]、またはCY(以下に定義
の通り)により場合により一置換されており、ここでｐは１または２であり、ｑ
は０、１または２である]； (PCe) R14pC(O)O(1-6C)アルキル、但し、R14pは、場合により置換された５また
は６員のヘテロアリール、場合により置換されたフェニル、(1-4C)アルキルアミ
ノ、ベンジルオキシ-(1-4C)アルキルまたは場合により置換された(1-10C)アルキ
ル； (PCf) R15pO-、但し、R15pはベンジル、または場合により置換された(1-6C)ア
ルキル； (PD) RdOC(Re)=CH(C=O)-、RfC(=O)C(=O)-、RgN=C(Rh)C(=O)-またはRiNHC(Rj)=C
HC(=O)-、ここでRdは(1-6C)アルキルであり；Reは水素または(1-6C)であるか、R
dとReは一緒になって(3-4C)アルキレン鎖を形成し；Rfは水素、(1-6C)アルキル
、ヒドロキシ(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ(1-6C)アルキル、アミノ、(1-4
C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルコ
キシ(1-6C)アルコキシ、ヒドロキシ(2-6C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ(2
-6C)アルコキシ、ジ(1-4C)アルキルアミノ(2-6C)アルコキシであり；Rgは(1-6C)
アルキル、ヒドロキシまたは(1-6C)アルコキシであり；Rhは水素または(1-6C)ア
ルキルであり；Riは水素、(1-6C)アルキル、場合により置換されたフェニルまた
は場合により置換された５若しくは６員のヘテロアリール[及びその(部分的に)
水素化形]であり；Rjは水素または(1-6C)アルキルであり； (PE) R16pCH(R17p)(CH2)mp-、ここで、mpは０または１であり；R17pはフルオロ
、シアノ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルスルホニル、(1-4C)アルコキシカ
ルボニルまたはヒドロキシ(但し、mpが０であるとき、R17pはフルオロでもヒド
ロキシでもない)であり、R16pは水素または(1-4C)アルキルであり； ここでARは場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル(1-4
C)アルキル、場合により置換されたナフチル、場合により置換された５または６
員のヘテロアリールであり； ここでARは場合により置換された5/6または6/6二環式ヘテロアリール環であり、
該二環式ヘテロアリール環系は該二環式系を含む環のどちらかに原子を介して結
合することができ、両方の単環式及び二環式ヘテロアリール環系は環炭素原子を
介して結合し、(部分的に)水素化されていてもよく； ここでCYは、(i)〜(iii)から選択される： (i)シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルまたは
シクロヘキセニル環； (ii)５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロアリールオキシ、５
または６員のヘテロアリールS(O)q-、５または６員のへテロアリールアミノ[及
びその(部分的に)水素化形]及び (iii)5/6または6/6二環式ヘテロアリール、5/6または6/6二環式ヘテロアリール
オキシ、5/6または6/6二環式ヘテロアリール-S(O)q-、5/6または6/6二環式ヘテ
ロアリールアミノ[及び(場合により)その水素化形]；ここでｑは０、１または２
であり、CYの任意の上記環系は、ハロ、(1-4C)アルキル[CYが(i)のシクロアルキ
ルまたはシクロアルケニル環であるとき、ジェミナル二置換を含む]、アシル、
オキソ及びニトロ-(1-4C)アルキルから独立して選択される３個以下の置換基に
より場合により置換され得る] の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエ
ステルを提供する。
【００４８】 不明確さを避けるために、ホスホノは-P(O)(OH)2であり；(1-4C)アルコキシ(
ヒドロキシ)-ホスホリルは、-O-P(O)(OH)2のモノ-(1-4C)アルコキシ誘導体であ
り；ジ(1-4C)アルコキシホスホリルは、-O-P(O)(OH)2のジ(1-4C)アルコキシ誘導
体である。
【００４９】 式(IP)のこの態様では、「５または６員のヘテロアリール」及び「ヘテロアリ
ール(単環式)環」とは、(他に記載しない限り)環原子のうちの１、２または３個
が窒素、酸素及び硫黄から選択される５または６員のアリール環を意味する。他
に記載しない限り、かかる環は完全に芳香族である。５または６員のへテロアリ
ール環系の特定例としては、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ト
リアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソキサゾール、オキサゾー
ル、イソチアゾール、チアゾール及びチオフェンがある。
【００５０】 N、O及びSから独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含有する5員の
へテロアリール環の特定例(但し、O-O、O-SまたはS-S結合を含まず、別の態様で
はN-S結合も含まない)としては、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3-トリアゾー
ル、1,2,4-トリアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、1,2,3-
オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,3,4-
オキサジアゾールがあり；別の態様では、イソチアゾール、1,2,5-チアジアゾー
ル、1,2,4-チアジアゾールまたは1,2,4-チアジアゾールがある。
【００５１】 式(IP)のこの態様では、「5/6または6/6二環式ヘテロアリール環」及び「ヘテ
ロアリール(二環式)環」とは、5員環またはもう一つの６員環のいずれかに融合
した６員環を含む芳香族二環式環系を意味し、該二環式環系は、窒素、酸素及び
硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。他に記載しない限り、か
かる環は完全に芳香族である。5/6または6/6二環式環系の特定例としては、イン
ドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾイソチ
アゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ピリドイミダゾール、
ピリミドイミダゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シ
ンノリン及びナフチリジンがある。
【００５２】 R14p、R15p、Ri及びARのヘテロアリール(単環または二環式)環のアルキル、フ
ェニル(及びフェニル含有部分)、並びにナフチル基及び、環炭素原子の特定の任
意の置換基としては、ハロ、(1-4C)アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、カルバモイ
ル、(1-4C)アルキルカルバモイル、ジ((1-4C)アルキル)カルバモイル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、
ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-4C)アルキルS(O)q-(ｑは０、１または２である)
、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、(2-4C)アルケニル、(1-4C)アルキ
ニル、(1-4C)アルカノイル、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルS(O)2アミノ、(
1-4C)アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル[ハロ、(1
-4C)アルコキシまたはシアノから選択される３個以下の置換基により場合により
置換されている]、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾー
ル、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソキサゾール、オキサゾール、イソ
チアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシアミノ(1-4C)アルキル、(1-4
C)アルコキシイミノ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル、ハロ-(1-4C)
アルキル、ニトロ(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、シアノ(1-4C)アルキ
ル、(1-4C)アルカンスルホンアミド、アミノスルホニル、(1-4C)アルキルアミノ
スルホニル及びジ((1-4C)アルキル)アミノスルホニルがある。R14p、Ri及びAR中
のフェニル及びナフチル基並びにヘテロアリール(単環または二環式)環は、特定
の任意の置換基の上記リストから独立して選択される置換基により環炭素原子上
で一または二置換されていてもよい。
【００５３】 本明細書において、「アルキル」なる用語は、直鎖または分岐構造を含む。例
えば、(1-6C)アルキルには、プロピル、イソプロピル及びtert-ブチルが含まれ
る。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基を参照する場合には直
鎖型だけの意味であり、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖アルキル基を参照
する場合には分岐鎖型だけの意味である。他の基にも同様の慣習が適用され、例
えば、ハロ(1-4C)アルキルは、1-ブロモエチル及び2-ブロモエチルを含む。
【００５４】 本明細書に好ましい特定の置換基及び基の特定の値及び好適な値を以下に記載
する。これらの値は、好適な場合には、上記または以下に開示する全ての定義及
び態様で使用することができる。
【００５５】 (1-4C)アルキル及び(1-5C)アルキルの例としては、メチル、エチル及びプロピ
ル並びにイソプロピルが挙げられ；(1-6C)アルキルの例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ペンチル及びヘキシルが挙げられ；(1-10C)アル
キルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル及びノニルが挙げられ；(1-4C)アルカノイルアミノ-(
1-4C)アルキルの例としては、ホルムアミドメチル、アセトアミドメチル及びア
セトアミドエチルが挙げられ；ヒドロキシ(1-4C)アルキル及びヒドロキシ(1-6C)
アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ
エチル及び3-ヒドロキシプロピルが挙げられ；(1-4C)アルコキシカルボニルの例
としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル
が挙げられ；2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニルの例としては、2-(メト
キシカルボニル)エテニル及び2-(エトキシカルボニル)エテニルが挙げられ；2-
シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニルの例としては、2-シアノ-2-メチルエテニル
及び2-シアノ-2-エチルエテニルが挙げられ；2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテ
ニルの例としては、2-ニトロ-2-メチルエテニル及び2-ニトロ-2-エチルエテニル
が挙げられ；2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニルの例としては、2-(
メチルアミノカルボニル)エテニル及び2-(エチルアミノカルボニル)エテニルが
挙げられ；(2-4C)アルケニルの例としては、アリル及びビニルが挙げられ；(2-4
C)アルキニルの例としては、エテニル及び2-プロピニルが挙げられ；(1-4C)アル
カノイルの例としては、ホルミル、アセチル及びプロピオニルが挙げられ；(1-4
C)アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられ；(1
-6C)アルコキシ及び(1-10C)アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ及びペントキシが挙げられ；(1-4C)アルキルチオの例としては、メチル
チオ及びエチルチオが挙げられ；(1-4C)アルキルアミノの例としてはメチルアミ
ノ、エチルアミノ及びプロピルアミノが挙げられ；ジ((1-4C)アルキル)アミノの
例としては、ジメチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、ジエチルアミノ、N-
メチル-N-プロピルアミノ及びジプロピルアミノが挙げられ；ハロ基の例として
は、フルオロ、クロロ及びブロモが挙げられ；(1-4C)アルキルスルホニルの例と
しては、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが挙げられ；(1-4C)アルコキシ
-(1-4C)アルコキシ及び(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルコキシの例としては、メト
キシメトキシ、2-メトキシエトキシ、2-エトキシエトキシ及び3-メトキシプロポ
キシが挙げられ；(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシの例と
しては、2-(メトキシメトキシ)エトキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、3-
(2-メトキシエトキシ)プロポキシ及び2-(2-エトキシエトキシ)エトキシが挙げら
れ；(1-4C)アルキルS(O)2アミノの例としては、メチルスルホニルアミノ及びエ
チルスルホニルアミノが挙げられ；(1-4C)アルカノイルアミノ及び(1-6C)アルカ
ノイルアミノの例としては、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルア
ミノが挙げられ；(1-4C)アルコキシカルボニルアミノの例としては、メトキシカ
ルボニルアミノ及びエトキシカルボニルアミノが挙げられ；N-(1-4C)アルキル-N
-(1-6C)アルカノイルアミノの例としては、N-メチルアセトアミド、N-エチルア
セトアミド及びN-メチルプロピオンアミドが挙げられ；(1-4C)アルキルS(O)pNH-
(ｐは１または２である)の例としては、メチルスルフィニルアミノ、メチルスル
ホニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ及びエチルスルホニルアミノが挙げら
れ；(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)N-(ｐは１または２である)の例とし
ては、メチルスルフィニルメチルアミノ、メチルスルホニルメチルアミノ、2-(
エチルスルフィニル)エチルアミノ及び2-(エチルスルホニル)エチルアミノが挙
げられ；フルオロ(1-4C)アルキルS(O)pNH-(ｐは１または２である)の例としては
、トリフルオロメチルスルフィニルアミノ及びトリフルオロメチルスルホニルア
ミノが挙げられ；フルオロ(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)NH-(ｐは１ま
たは２である)の例としては、トリフルオロメチルスルフィニルメチルアミノ及
びトリフルオロメチルスルホニルメチルアミノが挙げられ；(1-4C)アルコキシ(
ヒドロキシ)ホスホリルの例としては、メトキシ(ヒドロキシ)ホスホリル及びエ
トキシ(ヒドロキシ)ホスホリルが挙げられ；ジ(1-4C)アルコキシホスホリルの例
としては、ジ-メトキシホスホリル、ジ-エトキシホスホリル及びエトキシ(メト
キシ)ホスホリルが挙げられ；(1-4C)アルキルS(O)q-(ｑは0、１または２である)
の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィ
ニル、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが挙げられ；フェニルS(O)q及び
ナフチルS(O)q-(ｑは０、１または２である)の例としては、フェニルチオ、フェ
ニルスルフィニル、フェニルスルホニル及びナフチルチオ、ナフチルスルフィニ
ル及びナフチルスルホニルがそれぞれ挙げられ；ベンジルオキシ-(1-4C)アルキ
ルの例としては、ベンジルオキシメチル及びベンジルオキシエチルが挙げられ；
(3-4C)アルキレン鎖の例としては、トリメチレンまたはテトラメチレンが挙げら
れ；(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルの例としては、メトキシメチル、エトキ
シメチル及び2-メトキシエチルが挙げられ；ヒドロキシ-(2-6C)アルコキシの例
としては、2-ヒドロキシエトキシ及び3-ヒドロキシプロポキシが挙げられ；(1-4
C)アルキルアミノ-(2-6C)アルコキシの例としては、2-メチルアミノエトキシ及
び2-エチルアミノエトキシが挙げられ；ジ-(1-4C)アルキルアミノ-(2-6C)アルコ
キシの例としては、2-ジメチルアミノエトキシ及び2-ジエチルアミノエトキシが
挙げられ；フェニル(1-4C)アルキルの例としては、ベンジル及びフェネチルが挙
げられ；(1-4C)アルキルカルバモイルの例としては、メチルカルバモイル及びエ
チルカルバモイルが挙げられ；ジ((1-4C)アルキル)カルバモイルの例としては、
ジ(メチル)カルバモイル及びジ(エチル)カルバモイルが挙げられ；ヒドロキシイ
ミノ(1-4C)アルキルの例としては、ヒドロキシイミノメチル、2-(ヒドロキシイ
ミノ)エチル及び1-(ヒドロキシイミノ)エチルが挙げられ；(1-4C)アルコキシイ
ミノ-(1-4C)アルキルの例としては、メトキシイミノエチル、エトキシイミノメ
チル、1-(メトキシイミノ)エチル及び2-(メトキシイミノ)エチルが挙げられ；ハ
ロ(1-4C)アルキルの例としては、ハロメチル、1-ハロエチル、2-ハロエチル、及
び3-ハロプロピルが挙げられ；ニトロ(1-4C)アルキルの例としては、ニトロメチ
ル、1-ニトロエチル、2-ニトロエチル及び3-ニトロプロピルが挙げられ；アミノ
(1-4C)アルキルの例としては、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル
及び3-アミノプロピルが挙げられ；シアノ(1-4C)アルキルの例としては、シアノ
メチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル及び3-シアノプロピルが挙げられ；(1
-4C)アルキルスルホンアミドの例としては、メタンスルホンアミド及びエタンス
ルホンアミドが挙げられ；(1-4C)アルキルアミノスルホニルの例としては、メチ
ルアミノスルホニル及びエチルアミノスルホニルが挙げられ；ジ-(1-4C)アルキ
ルアミノスルホニルの例としては、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノ
スルホニル及びN-メチル-N-エチルアミノスルホニルが挙げられ；(1-4C)アルカ
ンスルホニルオキシの例としては、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニル
オキシ及びプロピルスルホニルオキシが挙げられ；(1-4C)アルカノイルオキシの
例としては、アセトキシが挙げられ；(1-4C)アルキルアミノカルボニルの例とし
ては、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルが挙げられ；ジ((1-
4C)アルキル)アミノカルボニルの例としては、ジメチルアミノカルボニル及びジ
エチルアミノカルボニルが挙げられ；(3-8C)シクロアルキルの例としては、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられ；(4
-7C)シクロアルキルの例としては、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘ
キシルが挙げられ；ジ(N-(1-4C)アルキル)アミノメチルイミノの例としては、ジ
メチルアミノメチルイミノ及びジエチルアミノメチルイミノが挙げられる。
【００５６】 AR2の特定値としては、例えば、１個のヘテロ原子を含有するAR2に関しては、
フラン、ピロールチオフェンが挙げられ；１〜４個のN原子を含有するAR2に関し
ては、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジ
ン、1,2,3-及び1,2,4-トリアゾール並びにテトラゾールが挙げられ；１個のN原
子及び１個のO原子を含有するAR2に関しては、オキサゾール、イソキサゾール及
びオキサジンが挙げられ；１個のN原子及び１個のS原子を含有するAR2に関して
は、チアゾール及びイソチアゾールが挙げられ；２個のN原子及び１個のS原子を
含有するAR2に関しては、1,2,4-及び1,3,4-チアジアゾールが挙げられる。
【００５７】 AR2aの特定例としては、例えば、ジヒドロピロール(特に2,5-ジヒドロピロー
ル-4-イル)及びテトラヒドロピリジン(特に1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル
)が挙げられる。
【００５８】 ARb2の特定例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、モルホリ
ン(好ましくはモルホリノ)、チオモルホリン(好ましくはチオモルホリノ)、ピペ
ラジン(好ましくはピペラジノ)、イミダゾリン及びピペリジン、1,3-ジオキソラ
ン-4-イル、1,3,-ジオキサン-4-イル、1,3,-ジオキサン-5-イル及び1,4-ジオキ
サン-2-イルが挙げられる。
【００５９】 AR3の特定値としては、例えば、１個の窒素原子と、場合により酸素、硫黄及
び窒素から選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子とを含有する５または６員
のへテロアリール環を含有する二環式ベンゾ-融合系が挙げられる。かかる環系
の具体例としては、例えば、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベ
ンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾ
ール、ベンゾイソキサゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジ
ン及びシンノリンが挙げられる。
【００６０】 AR3の別の特定例としては、両方の環にヘテロ原子を含有する5/5または5/6及
び6/6二環式環系が挙げられる。かかる環系の具体例としては、例えば、プリン
及びナフチリジンが挙げられる。
【００６１】 AR3のさらなる特定例としては、少なくとも１個の橋頭窒素と、酸素、硫黄及
び窒素から選択されるさらなる１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する二環
式ヘテロアリール環系が挙げられる。かかる環系の具体例としては、例えば、3H
-ピロロ[1,2-a]ピロール、ピロロ[2,1-b]チアゾール、1H-イミダゾ[1,2-a]ピロ
ール、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール、1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール、1
H-イミダゾ[1,5-a]ピロール、ピロロ[1,2-b]イソキサゾール、イミダゾ[5,1-b]
チアゾール、イミダゾ[2,1-b]チアゾール、インドリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリ
ジン、イミダゾ[1,5-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、ピロロ[1,2-b]ピ
リダジン、ピロロ[1,2-c]ピリミジン、ピロロ[1,2-a]ピラジン、ピロロ[1,2-a]
ピリミジン、ピリド[2,1-c]-s-トリアゾール、s-トリアゾール[1,5-a]ピリジン
、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン、イミダゾ[1,2-a]ピラジン、イミダゾ[1,2-a]ピ
リミジン、イミダゾ[1,5-a]ピラジン、イミダゾ[1,5-a]ピリミジン、イミダゾ[1
,2-b]-ピジダジン、s-トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン、イミダゾ[5,1-b]オキサゾ
ール及びイミダゾ[2,1-b]オキサゾールが挙げられる。かかる環系の他の具体例
としては、例えば、[1H]-ピロロ[2,1-c]オキサジン、[3H]-オキサゾロ[3,4-a]ピ
リジン、[6H]-ピロロ[2,1-c]オキサジン及びピリド[2,1-c][1,4]オキサジンが挙
げられる。5/5二環式環系の他の具体例としては、イミダゾオキサゾールまたは
イミダゾチアゾールがあり、特にイミダゾ[5,1-b]チアゾール、イミダゾ[2,1-b]
チアゾール、イミダゾ[5,1-b]オキサゾールまたはイミダゾ[2,1-b]オキサゾール
が挙げられる。
【００６２】 AR3a及びAR3bの特定例としては、例えば、インドリン、1,3,4,6,9,9a-ヘキサ
ヒドロピリド[2,1c][1,4]オキサジン-8-イル、1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイミ
ダゾ[1,5a]ピリジン-7-イル、1,5,8,8a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4a]ピリジン
-7-イル、1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,4a]ピリジン-7-イル、(7aS)
[3H,5H]-1,7a-ジヒドロピロロ[1,2c]オキサゾール-6-イル、(7aS)[5H]-1,2,3,7a
-テトラヒドロピロロ[1,2c]イミダゾール-6-イル、(7aR)[3H,5H]-1,7a-ジヒドロ
ピロロ[1,2c]オキサゾール-6-イル、[3H,5H]-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-6-イ
ル、[5H]-2,3-ジヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-6-イル、[3H,5H]-ピロロ[1,
2-c]チアゾール-6-イル、[3H,5H]-1,7a-ジヒドロピロロ[1,2-c]チアゾール-6-イ
ル、[5H]-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-6-イル、[1H]-3,4,8,8a-テトラヒドロピ
ロロ[2,1-c]オキサジン-7-イル、[3H]-1,5,8,8a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a
]ピリド-7-イル、[3H]-5,8-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]ピリド-7-イル及び5,8-
ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリド-7-イルが挙げられる。
【００６３】 AR4の特定例としては、例えば、ピロロ[a]キノリン、2,3-ピロロイソキノリン
、ピロロ[a]イソキノリン、1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール、9H-イミダゾ
[1,2-a]インドール、5H-イミダゾ[2,1-a]イソインドール、1H-イミダゾ[3,4-a]
インドール、イミダゾ[1,2-a]キノリン、イミダゾ[2,1-a]イソキノリン、イミダ
ゾ[1,5-a]キノリン及びイミダゾ[5.1-a]イソキノリンが挙げられる。
【００６４】 学名命名法は、Heterocyclic Compounds(Systems with bridgehead nitro
gen)、W.L.Mosby(Interscience Publishers Inc., New York),1961、第１及
び第２部に知見される。
【００６５】 任意の置換基が列記される場合には、かかる置換基は他に記載しない限りジェ
ミナル二置換でないのが好ましい。どこにも記載がない場合には、特定の基の好
適な任意の置換基は、本明細書中の同様の基に関して記載した通りである。
【００６６】 AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1及びCY2(利用可能
な炭素原子上)の好適な置換基は、(1-4C)アルキル[ヒドロキシ、トリフルオロメ
チル、(1-4C)アルキルS(O)q-(ｑは０、１または２である)(この最後の置換基はA
R1だけの置換基であるのが好ましい)、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシカ
ルボニル、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルカノイルアミノ、-CONHRvRwまたは-NRvR
wから独立して選択される(好ましくは１個の)置換基により場合により置換され
ている]、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール
、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミ
ノカルボニル、ジ(N-(1-4C)アルキル)アミノメチルイミノ、カルボキシ、(1-4C)
アルコキシカルボニル、(1-4C)アルカノイル、(1-4C)アルキルSO2アミノ、(2-4C
)アルケニル[カルボキシまたは(1-4C)アルコキシカルボニルにより場合により置
換されている]、(2-4C)アルキニル、(1-4C)アルカノイルアミノ、オキソ(=O)、
チオオキソ(=S)、(1-4C)アルカノイルアミノ[(1-4C)アルカノイル基はヒドロキ
シにより場合により置換されている]、(1-4C)アルキルS(O)q-(ｑは０、１または
２である)[(1-4C)アルキル基は、シアノ、ヒドロキシ及び(1-4C)アルコキシから
独立して選択される１個以上の基により場合により置換されている]、-CONRvRw
または-NRvRw[ここで、Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(
1-4C)アルキルである]から独立して選択される３個以下の置換基である。
【００６７】 AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1及びCY2上(利用可
能な炭素原子上)、並びに(他に記載しない限り)アルキル基上のさらに好適な置
換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル[ハ
ロ、(1-4C)アルコキシまたはシアノから独立して選択される３個以下の置換基に
より場合により置換されている]、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾー
ル、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソキサゾール、オキ
サゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ(1-4C)
アルキル、(1-4C)アルコキシイミノ(1-4C)アルキル、ハロ-(1-4C)アルキル、(1-
4C)アルカンスルホンアミド、-SO2NRvRw[ここでRvは水素または(1-4C)アルキル
であり；Rwは水素または(1-4C)アルキルである]から独立して選択される３個以
下の置換基である。
【００６８】 1,3-ジオキソラン-4-イル、1,3-ジオキサン-4-イル、1,3-ジオキサン-5-イル
または1,4-ジオキサン-2-イルなどのAr2b上の好ましい任意の置換基は、(1-4C)
アルキル(ジェミナル二置換を含む)、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルチオ、
アセトアミド、(1-4C)アルカノイル、シアノ、トリフルオロメチル及びフェニル
から独立して選択される置換基による一置換または二置換である。
【００６９】 CY1及びCY2上の好ましい任意の置換基は、(1-4C)アルキル(ジェミナル二置換
を含む)、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルチオ、アセトアミド
、(1-4C)アルカノイル、シアノ及びトリフルオロメチルから独立して選択される
置換基による一置換または二置換である。
【００７０】 AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4及びAR4a上(かかる置換が四級化にな
らない場合には、利用可能な炭素原子上)の好適な置換基は、(1-4C)アルキル、(
1-4C)アルカノイル[(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルカノイル基は、シアノ、ヒド
ロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキルS(O)q-(ｑは０、１また
は２である)、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルカ
ノイルアミノ、-CONRvRwまたは-NRvRw[ここで、Rvは水素または(1-4C)アルキル
であり；Rwは水素または(1-4C)アルキルである]から独立して選択される(好まし
くは１個の)置換基により場合により置換されている]、(2-4C)アルケニル、(2-4
C)アルキニル、(1-4C)アルコキシカルボニルまたはオキソ(N-オキシドを形成す
るため)である。
【００７１】 好適な医薬的に許容可能な塩としては、酸付加塩、例えば、メタンスルホン酸
塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及び(あまり好
ましくはないが)臭化水素塩が挙げられる。リン酸及び硫酸とも好適な塩が形成
する。別の態様では、好適な塩は塩基性塩、例えば、ナトリウム等のアルカリ金
属塩、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、トリエチルア
ミン、モルホリン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、プロカイン、ジ
ベンジルアミン、N,N-ジベンジルエチルアミン、トリス-(2-ヒドロキシエチル)
アミン、N-メチルd-グルカミン及びアミノ酸(例えば、リジン)などの有機アミン
塩が挙げられる。荷電作用及びカチオンまたはアニオンの価数に依存して、１種
以上のカチオンまたはアニオンがあってもよい。好ましい医薬的に許容可能な塩
はナトリウム塩である。
【００７２】 しかしながら、医薬的に許容可能であるか否かに係わらず、製造時に塩を単離
し易くするために、選択した溶媒中でそれほど安定でない塩も好ましい。 式(I)の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して式(I)の化合物を与えるプ
ロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグを使用して親化合物の物
理的及び／または薬物動力学的プロフィールを変えたり改良することができ、親
化合物が誘導体形成してプロドラッグを形成するために好適な基または置換基を
含有するときに形成することができる。プロドラッグの例としては、式(I)の化
合物のin-vivo加水分解可能なエステルまたはその医薬的に許容可能な塩が挙げ
られる。
【００７３】 種々の形態のプロドラッグが当業界で公知であり、例えば： a) H.Bundgaardにより編集されたDesign of Prodrugs、(Elsevier,1985)及び
K.Widderらにより編集されたMethods in Enzymology、第42巻、309−396頁(Ac
ademic Press,1985)； b) Krogsgarrd-Larsen及びH.Bundgaardにより編集されたA Textbook of Dru
g Design and Development、第５章、Design and Application of Prodr
ugs、H.Bundgaard、113-191頁(1991)； c) H.Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、第８巻、1-38頁(1992)
； d) H.Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、第77巻、285頁(
1988)；及び e) N.Kakeyaら、Chem Pharm Bull、第32巻、692頁(1984) を参照されたい。
【００７４】 カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物のin-vivo加水分解可
能なエステルまたはその医薬的に許容可能な塩は、例えば、ヒトまたは動物の体
内で加水分解されて親酸またはアルコールを形成する医薬的に許容可能なエステ
ルである。カルボキシに関して好適な医薬的に許容可能なエステルとしては、(1
-6C)アルコキシメチルエステル類、例えば、メトキシメチル、(1-6C)アルカノイ
ルオキシメチルエステル類、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタラジルエス
テル類、(3-8C)シクロアルコキシカルボニルオキシ(1-6C)アルキルエステル類、
例えば、1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1,3-ジオキソラン-2-オニ
ルメチルエステル類、例えば、5-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル；及び
(1-6C)アルコキシカルボニルオキシエステル類、例えば、1-メトキシカルボニル
オキシエチルが挙げられ、本発明の化合物の任意のカルボキシ基で形成すること
ができる。
【００７５】 単数または複数のヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物のin-vivo加水分解可
能なエステルまたはその医薬的に許容可能な塩としては、無機エステル類、例え
ば、ホスフェートエステル類(ホスホルアミド環式エステル類を含む)及びα-ア
シルオキシアルキルエーテル類並びに、エステルのin-vivo加水分解によって分
解して単数または複数の親ヒドロキシ基を与える関連化合物が挙げられる。α-
アシルオキシアルキルエーテル類としては、アセトキシメトキシ及び2,2-ジメチ
ルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシ基を形成するin-vivo
加水分解可能なエステルの選択としては、(1-10C)アルカノイル、ベンゾイル、
フェニルアセチル並びに置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、(1-10C)アルコ
キシカルボニル(アルキルカーボネートエステル類を与えるため)、ジ-(1-4C)ア
ルキルカルバモイル及びN-(ジ-(1-4C)アルキルアミノエチル)-N-(1-4C)アルキル
カルバモイル(カルバメート類を与えるため)、ジ-(1-4C)アルキルアミノアセチ
ル及びカルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイル上の置換基の例としては、
クロロメチルまたはアミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチル及びジ-((1-4C)
アルキル)アミノメチル、並びに環窒素原子からベンゾイル環の３位置または４
位置にメチレン結合基を介して結合したモルホリノまたはピペラジノが挙げられ
る。
【００７６】 式(I)の化合物の特定の好適なin-vivo加水分解可能なエステルは、本明細書に
列記した定義、例えば、定義(Rc2d)により記載されたエステル及び(Rc2c)の幾つ
かの基に記載されている。式(I)の好適なin-vivo加水分解可能なエステルは以下
に記載の通りである。例えば、1,2-ジオールを環化して、式(PD1)の環式エステ
ルまたは式(PD2)：
【００７７】
【化２６】
【００７８】 のピロホスフェートを形成することができる。 1,2-ジオールが(TC4)の窒素原子により保持された式Rcの置換基のカルボニル
基に結合した(1-4C)アルキル鎖上にあるとき、かかる環化プロドラッグは特に重
要である。(PD1)及び(PD2)中の単数または複数のHO-官能基が(1-4C)アルキル、
フェニルまたはベンジルにより保護されている式(I)の化合物のエステルは、か
かるプロドラッグの製造用の有用な中間体である。
【００７９】 さらにin-vivo加水分解可能なエステルとしては、ホスホルアミドエステルと
、全ての遊離ヒドロキシ基が独立して式(PD3)：
【００８０】
【化２７】
【００８１】 のホスホリル(npdは１である)またはホスフィリル(npdは０である)エステルを形
成する式(I)の化合物も挙げられる。 かかるエステル類の製造用の有用な中間体としては、(PD3)の-OH基のどちらか
または両方が独立して(1-4C)アルキル(かかる化合物もそれ自体重要な化合物で
ある)、フェニルまたはフェニル-(1-4C)アルキル[かかるフェニル基は、(1-4C)
アルキル、ニトロ、ハロ及び(1-4C)アルコキシから独立して選択される１または
２個の基により場合により置換されている]によって独立して保護されている、
式(PD3)の単数または複数の基を含有する化合物が挙げられる。
【００８２】 (PD1)、(PD2)及び(PD3)等の基を含有するプロドラッグは、単数または複数の
好適なヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物と、好適に保護したホスホリル化
剤(例えば、クロロまたはジアルキルアミノ離脱基を含有する)との反応、続く酸
化(必要により)及び脱保護によって製造することができる。
【００８３】 式(I)の化合物が多数の遊離ヒドロキシ基を含有するとき、プロドラッグ官能
基に転化されていないこれらの基は(例えば、t-ブチル-ジメチルシリル基を使用
して)保護し、その後脱保護することができる。酵素的な方法も使用して、アル
コール官能基を選択的にホスホリル化または脱ホスホリル化することができる。
【００８４】 他の重要なin-vivo加水分解可能なエステルとしては、例えば、RcがR14C(O)O(
1-6C)アルキル-CO-[式中、R14は、例えば、ベンジルオキシ-(1-4C)アルキルまた
はフェニルである]によって定義されるようなものが挙げられる。かかるエステ
ルでのフェニル基上の好適な置換基としては、例えば、4-(1-4C)ピペラジノ-(1-
4C)アルキル、ピペラジノ-(1-4C)アルキル及びモルホリノ-(1-4C)アルキルが挙
げられる。
【００８５】 in-vivo加水分解可能なエステルの医薬的に許容可能な塩を形成する場合、こ
れは慣用法で実施することができる。例えば、式(PD1)、(PD2)及び／または(PD3
)の基を含有する化合物を(部分的または完全に)イオン化して、好適な数の対イ
オンで塩を形成する。例えば、化合物(I)のin-vivo加水分解可能なエステルプロ
ドラッグが２個の(PD3)基を含有する場合、全体の分子には４個のHO-P-官能基が
あり、そのそれぞれが好適な塩を形成することができる(即ち、分子全体で、例
えば、モノ-、ジ-、トリ-またはテトラナトリウム塩を形成することができる)。
【００８６】 本発明の化合物は、オキサゾリジノン環のC-5位置にキラル中心をもつ。医薬
的に活性な鏡像異性体は、式(IA)：
【００８７】
【化２８】
【００８８】 である。 本発明は、上記の純粋な鏡像異性体または5R及び5S鏡像異性体の混合物、例え
ば、ラセミ混合物を含む。鏡像異性体の混合物を使用する場合、医薬的に活性な
同量の鏡像異性体と同様の効果を得るためには、(鏡像異性体の割合に依存して)
多くの量が必要となろう。不明確さを避けるために、上記鏡像異性体は5R鏡像異
性体である。
【００８９】 さらに、式(I)の幾つかの化合物は他のキラル中心を持つことができる。本発
明はかかる光学的ジアステレオ異性体の全て、並びに抗菌活性を保有するラセミ
混合物を包含すると考えられる。如何にして(例えば、再結晶法により、キラル
合成により、酵素分解により、生体内変化によりまたはクロマトグラフィー分離
によりラセミ体を分割することによって)光学活性形を製造するか、及び如何に
して以下に記載の抗菌活性を評価するかは、公知である。
【００９０】 本発明は、抗菌活性を保有する式(I)の化合物の互変異性型の全てに関する。 式(I)の特定の化合物は、溶媒和形並びに非溶媒和形、例えば、水和形で存在
することができる。本発明は、抗菌活性を保有するかかる溶媒和形の全てを包含
すると考えられる。
【００９１】 式(I)の特定の化合物は、多形性を示すことができ、本発明は抗菌活性を保有
するかかる形を全て包含すると考えられる。 上記の如く、本出願人は、所定の化合物が、ごく一般的に使用される抗生物質
に対して耐性であることが公知の有機体を含む広範囲のグラム陽性病原体に対し
て優れた活性をもつことを知見した。物理的及び／または薬物動力学的特性、例
えば、哺乳類のペプチダーゼ代謝に対して優れた安定性及び好ましい毒物学的プ
ロフィールは重要な特徴である。以下の化合物は、特に好ましい物理的及び／ま
たは薬物動力学的特性を保有するので、好ましい。
【００９２】 本発明の特に好ましい化合物は、式(I)または式(IP)の化合物、またはその医
薬的に許容可能な塩若しくはそのin-vivo加水分解可能なエステルであって、上
記置換基Q、X、HET、T及び上記の他の置換基は上記開示の値、または任意の以下
の値をもつ(好適な場合には、上記または下記に開示の全ての定義及び態様と組
み合わせて使用することができる)。
【００９３】 好ましくは、Qは、Q1、Q2、Q4、Q6及びQ9から；特にQ1、Q2及びQ9から；さら
にQ1及びQ2から選択され、最も好ましくはQはQ1である。 好ましくはTは、(TAf)、(TDb)または(TC)から；特に基(TCb)及び(TCc)；さら
に(TC2)、(TC3)及び(TC4)；最も好ましくは(TC5)、(TC7)または(TC9)から選択さ
れ、特に(TC5)である。Q1及びQ2、特にQ1に存在するときにＴがこれらそれぞれ
の値であると特に好ましい。
【００９４】 (好適には、上記または下記に開示の全ての定義及び態様と共に使用すること
ができる)他の置換基の好ましい値は、以下の通りである。 (a)好ましくは、Xは-O-である； (a1)別の態様では、Xは-S-である； (b)好ましくはHETはピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール
、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール
、イソチアゾールまたは1,2,5-チアジアゾールである。より好ましくは、HETは
、ピラゾール-3-イル、イミダゾール-2-イル、オキサゾール-2-イル、イソキサ
ゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-
イル、イソチアゾール-3-イルまたは1,2,5-チアジアゾール-3-イルである； (b1)HETがイソキサゾール(上記開示の如く場合により置換されている)、特にイ
ソキサゾール-3-イルであるのが特に好ましい； (b2)別の態様では、HETは、チアゾールまたはチアジアゾールを除いて上記また
は下記定義の通りであり；別の態様では、HETは、イソチアゾール及びチアジア
ゾールを除いて上記または下記定義の通りである； (b3)好ましくはHETは非置換である； (c)好ましくはRpは水素である； (d)好ましくはRp1及びRp2は、水素、(1-4C)アルキル、カルボキシ、(1-4C)アル
コキシカルボニル、ヒドロキシメチル、(1-4C)アルコキシメチルまたはカルバモ
イルから独立して選択される； (e)最も好ましくはRp1及びRp2は水素である； (f)好ましくはR2及びR3の一方は水素であり、他方はフルオロである； (g)別の態様では、R2及びR3は両方ともフルオロである； (h)好ましくは＞A-B-は式＞C＝CH-(但し、Rrは好ましくは水素である)または＞N
-CH2-である； (i)好ましくはDは-O-または＞NRcpである； (j)好ましくはRcpはAR、R13pCO-、R13pSO2-、R13pCS-である； (k)より好ましくはRcpはAR(最も好ましくは、ベンジル、ピリミジル、ピリジニ
ル、ピリダジニルまたはピラジニルである)またはR13pCO-(特にR13pCO-)である
； (l)好ましくはARは５または６員のヘテロアリールであり；より好ましくはARは
６員のへテロアリール、例えば、ピリジニルである； (m)AR、R14p及びRiのヘテロアリール(単環式及び二環式)環系のフェニル及び炭
素原子の好ましい置換基としては、ハロ、(1-4C)アルキル、ヒドロキシ、ニトロ
、アミノ、シアノ、(1-4C)アルキルS(O)p-及び(1-4C)アルコキシである； (n)好ましくは、AR、R14p及びRiの任意に置換された環系は、非置換である； (n1)態様(IP)の(PC)のR13pの定義における別の態様では、1,3-ジオキソラン-4-
イル及び1,4-ジオキサン-2-イルは除外される； (o)好ましくは、R13pは、(1-4C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(1-4C)アル
キル、(1-4C)アルキル[１若しくは２個のヒドロキシ基により、または(1-4C)ア
ルカノイル基により場合により置換されている]、(1-4C)アルキルアミノ、ジメ
チルアミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシメチル、(1-4C)アルカノイルメチ
ル、(1-4C)アルカノイルオキシ(1-4C)アルキル、(1-5C)アルコキシまたは2-シア
ノエチルである； (p)より好ましくは、R13pは、1,2-ジヒドロキシエチル、1,3-ジヒドロキシプロ
プ-2-イル、1,2,3-トリヒドロキシプロプ-1-イル、メトキシカルボニル、ヒドロ
キシメチル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、
アセトキシメチル、メトキシ、メチルチオ、ナフチル、tert-ブトキシまたは2-
シアノエチルである； (p1)さらにより好ましくは、R13pは、1,2-ジヒドロキシエチル、1,3-ジヒドロキ
シプロプ-2-イルまたは1,2,3-トリヒドロキシプロプ-1-イルである； (q)R14p中の(1-10C)アルキルの好ましい任意の置換基は、ヒドロキシ、シアノ、
アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-4C)アルキルS(
O)p-(ｐは１または２である)、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4
C)アルコキシ、ピペラジノまたはモルホリノである； (r)R15p中の(1-6C)アルキルの好ましい任意の置換基は、ヒドロキシ、(1-4C)ア
ルコキシ、シアノ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ
、(1-4C)アルキルS(O)p-(ｐは、１または２である)である； (s)好ましくはR14p中の５または６員のへテロアリールは、ピリジニルまたはイ
ミダゾール-1-イルである； (t)好ましくはR15pは、(1-6C)アルキルであり；最も好ましくはR15pはtert-ブチ
ルまたはメチルである； (u)好ましくはR17pはシアノまたはフルオロである； (v)好ましくはR16pは水素である； (w)好ましくはCYはナフトキシ、特にナフト-1-オキシまたはナフト-2-オキシで
ある。
【００９５】 式(IP)の化合物の置換基に関して好ましい値が与えられる場合には、式(I)の
化合物の対応する置換基は、同様の好ましい値[かくして、例えば、式(I)のR13
及びRcは、式(IP)のRcp及びR13pと対応し、D及びG基に関しても同様である]をも
つ。式(I)の化合物に関しては、Rcの好ましい値は基(Rc2)のものである。式(IP)
の化合物に関して上記列記されたR13pの好ましい値は、式(I)の化合物におけるR 13p に関しても好ましい値である。(Rc2c)の定義において、AR2及びAR3含有基のA
R2a、AR2b、AR3a及びAR3b型は除外されるのが好ましい。
【００９６】 別の態様では、HETは、N、O及びSから独立して選択される２または３個のヘテ
ロ原子を含有する(但し、O-O、O-S、S-SまたはN-S結合はない)C-結合5員のヘテ
ロアリール環であり、前記環は任意の利用可能なC原子上で(但し、N原子がX-結
合に隣接している場合、このN原子に隣接する全てのC原子上では置換は起きない
)、(1-4C)アルキル、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)アルコキシ及びハ
ロゲンから独立して選択される１または２個の置換基、及び／または利用可能な
N原子上で(但し、この環は四級化されていない)(1-4C)アルキルにより場合によ
り置換されている。
【００９７】 別の態様では、HETは、以下の式(HET1)〜(HET3)：
【００９８】
【化２９】
【００９９】 [式中、A2は炭素または窒素であり、B2はO、SまたはNであり(環一つ当たり最大
３個のヘテロ原子をもつ)、炭素または窒素環原子は上記HETに関して記載された
ように場合により置換されている(特定のN原子に隣接する全ての炭素原子上で置
換されていないのが好ましい)]から選択される。
【０１００】 別の態様では、HETは本明細書に定義の通りであり、利用可能な好適なC原子上
で(1-4C)アルコキシカルボニルにより場合により置換されてもいる。 上記HETの定義は、態様(IP)において特に好ましく、R13pの値(n1)が好ましい
。
【０１０１】 本発明の特に好ましい化合物は、式(IB)：
【０１０２】
【化３０】
【０１０３】 [式中、HETはイソキサゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、イソチ
アゾール-3-イルまたは1,2,5-チアジアゾール-3-イルであり；R2及びR3は独立し
て水素またはフルオロであり；Rp1及びRp2は独立して、水素、ヒドロキシ、ブロ
モ、(1-4C)アルキル、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシメ
チル、(1-4C)アルコキシメチルまたはカルバモイルである]の化合物、またはそ
の医薬的に許容可能な塩である。
【０１０４】 本発明のさらに好ましい化合物は、式(IB)[式中、HETはイソキサゾール-3-イ
ル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、イソチアゾール-3-イルまたは1,2,5-チア
ジアゾール-3-イルであり；R2及びR3は独立して水素またはフルオロであり；Rp1
及びRp2は独立して水素、AR-オキシメチルまたはAR-チオメチル[ここで、ARはフ
ェニル、フェニル-(1-4C)アルキル、ナフチル、フラン、ピロール、ピラゾール
、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソキサ
ゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾールまたはチオフェンである]
である]の化合物またはその医薬的に許容可能な塩である。
【０１０５】 式(IB)の本発明の上記の特に好ましい化合物の中でも、特に好ましい化合物は
、式中、Rp1及びRp2が水素であるものである。 さらに、本発明の特に好ましい化合物は、式(IC)：
【０１０６】
【化３１】
【０１０７】 ｛式中、HETは、イソキサゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、イ
ソチアゾール-3-イルまたは1,2,5-チアジアゾール-3-イルであり； R2及びR3は独立して水素またはフルオロであり； Rp1及びRp2は独立して、水素、AR-オキシメチルまたはAR-チオメチル[ここでAR
はフェニル、フェニル-(1-4C)アルキル、ナフチル、フラン、ピロール、ピラゾ
ール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソ
キサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾールまたはチオフェンであ
る]、(1-4C)アルキル、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
メチル、(1-4C)アルコキシメチルまたはカルバモイルであり；及び Rcpはシアノ、ピリミジン-2-イル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アル
キル)エテニルであるか、またはRcpは式：R13pCO-、R13pSO2-またはR13pCS-[こ
こで、R13pは水素、(1-5C)アルキル(ヒドロキシ及びアミノからそれぞれ独立し
て選択される一つ以上の基により場合により置換されているか、(1-4C)アルコキ
シ、(1-4C)アルキルS(O)q-、(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)アルカノイル、ナフ
トキシ、(2-6C)アルカノイルアミノまたは(1-4C)アルキルS(O)qNH-[ここで、ｐ
は１または２であり、ｑは０、１または２である]により場合により一置換され
ている)、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、
イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリドイミダゾ
ール、ピリミドイミダゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノ
リンまたはナフチリジンであるか、R13pは式：R14pC(O)O(1-6C)アルキル(ここで
、R14pは(1-6C)アルキルである)である]であるか、Rcpは式：RfC(=O)C(=O)-[こ
こで、Rfは(1-6C)アルコキシである]である]の化合物、またはその医薬的に許容
可能な塩である。
【０１０８】 式(IC)の本発明の上記の特に好ましい化合物の中でも、HETが、イソキサゾー
ル-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、イソチアゾール-3-イルまたは1,2
,5-チアジアゾール-3-イルであり；R2及びR3は独立して水素またはフルオロであ
り；Rp1及びRp2は独立して、水素、AR-オキシメチルまたはAR-チオメチル[ここ
でARはフェニル、フェニル-(1-4C)アルキル、ナフチル、フラン、ピロール、ピ
ラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、
イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾールまたはチオフェン
である]、(1-4C)アルキル、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、ヒドロ
キシメチル、(1-4C)アルコキシメチルまたはカルバモイルであり；及びRcpはシ
アノ、ピリミジン-2-イル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エ
テニルであるか、またはRcpは式：R13pCO-、R13pSO2-またはR13pCS-[ここで、R1 3p は水素、(1-5C)アルキル(ヒドロキシ及びアミノからそれぞれ独立して選択さ
れる一つ以上の基により場合により置換されているか、(1-4C)アルコキシ、(1-4
C)アルキルS(O)q-、(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)アルカノイル、(2-6C)アルカ
ノイルアミノまたは(1-4C)アルキルS(O)pNH-(ここで、ｐは１または２であり、
ｑは０、１または２である)により場合により一置換されている)、ピリジンであ
るか、R13pは式：R14pC(O)O(1-6C)アルキル(ここで、R14pは(1-6C)アルキルであ
る)である]であるか、Rcpは式：RfC(=O)C(=O)-[ここで、Rfは(1-6C)アルコキシ
である]である化合物、またはその医薬的に許容可能な塩がさらに好ましい。
【０１０９】 式(IC)の本発明の上記の特に好ましい化合物の中でも、HETが、イソキサゾー
ル-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、イソチアゾール-3-イルまたは1,2
,5-チアジアゾール-3-イルであり；R2及びR3は独立して水素またはフルオロであ
り；Rp1及びRp2は独立して水素であり；及びRcpは、ピリジン-2-イル(場合によ
りシアノにより置換されている)であるか、またはRcpは式：R13pCO-[ここで、R1 3p は水素、1,3-ジオキソラン-4-イル(場合により(1-4C)アルキルにより二置換さ
れている)である]または(1-5C)アルキル[一つ以上のヒドロキシ基により場合に
より置換されている]であるか、R13pは式：R14pC(O)O(1-6C)アルキル[ここで、R 14p は(1-6C)アルキルである]である化合物、またはその医薬的に許容可能な塩が
さらに好ましい。
【０１１０】 式(IC)の本発明の上記の特に好ましい化合物の中でも、Rcpが式：R13pCO- [こ
こで、R13pは水素、1,3-ジオキソラン-4-イル[場合により(1-4C)アルキルにより
二置換されている]または(1-5C)アルキル[２個のヒドロキシ基により置換されて
いる]である]である化合物、またはその医薬的に許容可能な塩がさらに好ましい
。
【０１１１】 本発明の別の態様では、上記式(IB)または(IC)の本発明の全ての化合物は、HE
Tがイソキサゾール-3-イル、イソチアゾール-3-イルまたは1,2,5-チアジアゾー
ル-3-イルであるときがさらに好ましい。
【０１１２】 さらに別の態様では、本発明は、HETがイソキサゾール-3-イルまたは1,2,4-オ
キサジアゾール-3-イルである式(IB)または(IC)の全ての化合物に関する。 さらに別の態様では、本発明は、HETがイソキサゾール-3-イルである、式(IB)
または(IC)の全ての化合物に関する。
【０１１３】 本発明の別の態様では、式(IP)[式中、-X-HETはイソキサゾール-3-イル、1,2,
4-オキサジアゾール-3-イルオキシ、イソチアゾール-3-イルオキシ、1,2,5-チア
ジアゾール-3-イルオキシであり；＞A-B-は＞N-CH2-であり、DはNRcpであり、こ
こでRcpは、環炭素原子を介して結合し、(1-4C)アルキル、ハロ、トリフルオロ
メチル、(1-4C)アルキルS(O)q-(ｑは０、１または２である)、(1-4C)アルキルS(
O)2アミノ、(1-4C)アルカノイルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、(1-
4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニル、
カルバモイル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、ジ-N-((1-4C)アルキル)カルバ
モイル、(1-4C)アルコキシ、シアノまたはニトロから独立して選択される、１、
２または３個の置換基により環炭素原子上で場合により置換された、単なる環ヘ
テロ原子として１、２または３個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール環
である]の好ましい化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０１１４】 上記の態様及び式(IB)または(IC)の好ましい化合物の全てに於いて、in-vivo
加水分解可能な塩が好ましく、特に、ホスホリルエステル[式(PD3)により定義さ
れ、npdは１である]が好ましい。
【０１１５】 上記定義の全てに於いて、好ましい化合物は、式(IA)に示されているもの、特
に、医薬的に活性な(5(R))鏡像異性体である。 本発明の特に好ましい化合物は、以下のもの(及び、異性体混合物が可能な場
合には、それぞれの異性体)： 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(3-フルオロ-4-(3,6-ジヒドロ-(2H
)-ピラン-4-イル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン； 5(R)-(5-メチルイソキサゾール-3-イルオキシメチル)-3-(3-フルオロ-4-(3,6-ジ
ヒドロ-(2H)-ピラン-4-イル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン； 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキ
ソラン-4(R,S)-イルカルボニル)-5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3,5-ジフル
オロフェニル)オキサゾリジン-2-オン； 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-(2(R,S),3-ジヒドロキシプ
ロパノイル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-
オキサゾリジン-2-オン； 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-ホルミル-1,2,5,6-テトラヒ
ドロピリド-4-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン； 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-アセトキシアセチル-1,2,5,
6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オ
ン； 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-ヒドロキシアセチル-1,2,5,
6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オ
ン； 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(4-(5-シアノピリド-2-イル)ピ
ペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン； 5(R)-イソチアゾール-3-イルオキシメチル-3-(3-フルオロ-4-(3,6-ジヒドロ-(2H
)-ピラン-4-イル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン； 5(R)-(1,2,5-チアジアゾール-3-イルオキシメチル)-3-(3-フルオロ-4-(3,6-ジヒ
ドロ-(2H)-ピラン-4-イル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン；またはその医薬的
に許容可能な塩が挙げられる。
【０１１６】 上記化合物の中でも、5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-(2(
R,S),3-ジヒドロキシプロパノイル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリド]-4-イル)-3,5
-ジフルオロフェニル)-オキサゾリジン-2-オン；またはその医薬的に許容可能な
塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル(及びそれらのそれぞれの異性体)が
特に好ましい。
【０１１７】 上記特定の3,5-ジフルオロ化合物の3-フルオロフェニル類似体も好ましい。 まだ具体的に記載していない他の好ましい実施例は、実施例１、２、７、１４
、４８、１４８、１５１及び２３である。
【０１１８】 化合物5(R)-イソチアゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-(2(R,S),3-ジヒド
ロキシプロパノイル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3-フルオロフェニ
ル)-オキサゾリジン-2-オン；またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo
加水分解可能なエステル(及びそれらのそれぞれの異性体)も好ましい。
【０１１９】 最も好ましい実施例は、実施例１２、１８、１９、２０、２１及び２２または
医薬的に許容可能な塩である。実施例１２及び１８のin-vivo加水分解可能なエ
ステル類、特にホスホリルエステル類が好ましい。
【０１２０】 かくして、以下の化合物： 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-(2(S),3-ジホスホリル-プロ
パノイル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3-フルオロフェニル)オキサゾ
リジン-2-オン； 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-(2(S),3-ジホスホリル-プロ
パノイル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)オキ
サゾリジン-3-オン、 またはその医薬的に許容可能な塩が好ましい。
【０１２１】 化合物： 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-(2(S)-ヒドロキシ-3-ホスホ
リル-プロパノイル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3-フルオロフェニル
)オキサゾリジン-2-オン； 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-(2(S)-ヒドロキシ-3-ホスホ
リル-プロパノイル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3,5-ジフルオロフェ
ニル)オキサゾリジン-3-オン、またはその医薬的に許容可能な塩も好ましい。
【０１２２】 化合物： 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-(3-ヒドロキシ-2(S)-ホスホ
リル-プロパノイル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3-フルオロフェニル
)オキサゾリジン-2-オン； 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-(3-ヒドロキシ-2(S)-ホスホ
リル-プロパノイル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3,5-ジフルオロフェ
ニル)オキサゾリジン-2-オン、またはその医薬的に許容可能な塩も好ましい。
【０１２３】 この最後の２つの化合物並びに実施例１９、２０、２１及び２２の化合物の好
適な医薬的に許容可能な塩は、モノ-ホスホリルエステル化合物の一-及び二-塩
並びにジホスホリルエステル化合物(実施例１９及び２１)の一-、二-、三-及び
四-塩である。ナトリウム塩が特に好ましい塩である。プロセスセクション： 別の態様では、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若
しくはin-vivo加水分解可能なエステルの製造法を提供する。以下の特定のプロ
セスの間、特定の置換基はその不都合な反応を避けるために保護が必要であると
考えられる。当業者にはかかる保護が必要なとき、及びどのようにしてかかる保
護基を導入し、後に除去するかは十分理解しているだろう。
【０１２４】 保護基の例に関しては、本目的にかかる多くの一般的なテキストの一つ、例え
ば、”Protective Groups in Organic Synthesis”、Theodora Green(出版
社：John Wiley & Sons)を参照されたい。保護基は、文献記載または当該保
護基を除去するのに好適なものと当業者に公知の全ての慣用法により除去するこ
とができ、かかる方法は、分子内の他の場所の基に対する障害を最少にしつつ保
護基を効果的に除去するように選択される。
【０１２５】 かくして、反応体が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基
を含有する場合、本明細書中に記載する幾つかの反応ではかかる基を保護するの
が好ましい。
【０１２６】 アミノまたはアルキルアミノ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば
、アルカノイル基(例えば、アセチル)、アルコキシカルボニル基(例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニル基)、アリー
ルメトキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル)またはアロイル基
(例えば、ベンゾイル)である。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択に応じ
て変動する。かくして、例えば、アシル基(例えば、アルカノイル若しくはアル
コキシカルボニル基またはアロイル基)は、好適な塩基、例えばアルカリ金属の
水酸化物(例えば、水酸化リチウムまたはナトリウム)との加水分解により除去す
ることができる。あるいは、アシル基(例えば、t-ブトキシカルボニル基)は、好
適な酸、塩酸、硫酸若しくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することによ
り除去することができ、アリールメトキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキ
シカルボニル基)は、例えば、触媒(例えば、炭素上パラジウム)上の水素化、ま
たはルイス酸[例えば、硼素トリス(トリフルオロアセテート)]との処理により除
去することができる。一級アミノ基の別の好適な保護基には、例えば、アルキル
アミン(例えば、ジメチルアミノプロピルアミン)、またはヒドラジンとの処理に
より除去することができるフタロイル基がある。
【０１２７】 ヒドロキシ基の好適な保護基には、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基
(例えば、アセチル)、アロイル基(例えば、ベンゾイル)またはアリールメチル基
(例えば、ベンジル)がある。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択に応じて
変動する。かくして、アシル基(例えば、アルカノイルまたはアロイル基)は、例
えば、好適な塩基、例えば、アルカリ金属の水酸化物(例えば、水酸化リチウム
またはナトリウム)との加水分解により除去することができる。あるいは、アリ
ールメチル基(例えば、ベンジル基)は、例えば、触媒(例えば、炭素上パラジウ
ム)上での水素化により除去することができる。
【０１２８】 カルボキシ基の好適な保護基には、例えば、エステル化基、例えば、塩基(例
えば、水酸化ナトリウム)との加水分解により除去することができるメチルまた
はエチル基、または例えば、酸、例えば、有機酸(例えば、トリフルオロ酢酸)と
の処理により除去することができるt-ブチル基、または触媒(炭素上パラジウム)
との水素化によって除去することができるベンジル基がある。
【０１２９】 保護基としての樹脂を使用する実施例は、本明細書の実施例１３５及び１３６
に例示されている。 保護基は、当業者に公知の慣用法を使用する合成で任意の慣用の段階で除去す
ることができる。
【０１３０】 式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能
なエステルは、化学的に関連する化合物の製造に適用し得る公知の任意のプロセ
スによって製造することができる。式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可
能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを製造するのに使用する場合、
かかるプロセスは本発明の詳細な特徴として提供され、以下の代表的な実施例に
より例示される。必要な出発物質は、有機化学の標準方法[例えば、Advanced O
rganic Chemistry(Wiley-Interscience)、Jerry Marchを参照されたい]により
得ることができる。かかる出発物質の製造は、付記の非限定的な実施例に記載さ
れている。或いは、必要な出発物質は、通常の有機化学者により示されるのと同
様の方法により得ることができる。必要な出発物質または(必要な出発物質を形
成するのに適用され得る)関連化合物は、本明細書中、その関連するプロセスセ
クションの内容が参照として含まれる、以下の特許及び特許出願公報にも知見す
ることができる。 PCT国際公開第WO99/02525号；同第WO98/54161号；同第97/38980号；同第WO97/30
981号(及び米国特許第5,736,545号)；同第97/21708号(及び米国特許第5,719,514
号)；同第WO97/10223号；同第WO97/09328号；同第96/35691号；同第WO96/23788
号；同第96/15130号；同第WO96/13502号；同第95/25106号(及び米国特許第5,668
,286号)；同第WO95/14684号(及び米国特許第5,652,238号)；同第WO95/07271号(
及び米国特許第5,688,792号)；同第WO94/13649号；同第WO94/01110号；同第WO93
/23384号(及び米国特許第5,547,950,号及び米国特許第5,700,799号)；同第WO93/
09103号(及び米国特許第5,565,571号；同第5,654,428号；同第5,654,435号；同
第5,756,732号及び同第5,801,246号)；米国特許第5,231,188号；同第5,247,090
号；同第5,523,403号；PCT国際公開第WO97/27188号；同第97/30995号；同第WO97
/31917号；同第WO98/01447号；同第WO98/01446号；同第WO99/10342号；同第WO99
/10343号；同第WO99/11642号；欧州特許出願第0,359,418号及び0,609,905号；同
第0,693,491A1号(及び米国特許第5,698,574号)；同第0,694,543A1号(及びAU2498
5/95号)；同第0,694,544A1号(及びカナダ特許第CA2,154,024号)；同第0,697,412
A1号(及び米国特許第5,529,998号)；同第0,738,726A1号(及びAU50735/96号)；同
第0,785,201A1号(及びAU10123/97号)；ドイツ特許出願第DE195 14 313A1号(及
び米国特許第5,529,998号)；同第DE196 01 264A1号(及びAU10098/97号)；同第
DE196 01 265A1号(及びAU10097/97号)；同第DE196 04 223A1号(及びAU12516
/97号)；同第DE196 49 095A1号(及びAU12517/97号)。
【０１３１】 以下の特許及び特許出願公報も有用な情報を提供するものであり、関連するプ
ロセスセクションの内容は、本明細書中参照として含まれる。 フランス特許第2458547号；フランス特許第2500450号(及び英国特許第GB2094299
号、同第GB2141716号及び米国特許第4,476,136号)；ドイツ特許第DE2923295号(
及び英国特許第GB2028306号；同第GB2054575号；米国特許第4,287,351号；同第4
,348,393号；同第4,413,001号；同第4,435,415及び同第4,526,786号)；ドイツ特
許第DE3017499号(及び英国特許第2053196号；米国特許第4,346,102号及び同第4,
372,967号)；米国特許第4,705,799号；欧州特許出願第0,312,000号；同第0,127,
902号；同第0,184,170号；同第0,352,781号；同第0,316,954号。
【０１３２】 熟練した有機化学者は、上記参照文献内に含まれ、参照される情報を使用し、
適用して必要な出発物質を得ることができる。 かくして、本発明は、以下のプロセス(a)〜(i)(但し、変数は他に記載しない
限り上記定義通りである)： (a)式(I)のもう一つの化合物の置換基を変更するか、かかる化合物に置換基を導
入し； (b)式(II)：
【０１３３】
【化３２】
【０１３４】 (式中、Ypはヒドロキシである)の化合物と式(b1)HET-OHまたは(b2)HET-Lg([式中
、Lgは好適な離脱基である)の化合物とを反応させて； (c)式(II)[式中、Ygは好適な離脱基(例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシ
レートである)である]の化合物と、式：HET-OM[式中、Mはアルカリ金属であるか
、他の金属(例えば、O-アルキル化を促進することが公知の銀)である]の金属ア
ルコキシド化合物とを反応させて； (d)式：Q-Zp(式中、Zpはイソシアネートまたはアミン基である)の化合物と、式
：CH2(O)CH-CH2O-HETのエポキシドとを反応させて； (e)Xが-S-のとき、(e1)式：HET-SM[式中、Mはアルカリ金属、またはS-アルキル
化を促進することが公知の他の金属(例えば、銀)である]の金属チオキシド化合
物を使用するか；または(e2)或いは、HET-SMと式(II)(式中、Ypは好適な離脱基
である)の化合物を使用するプロセス(c)と似た方法を使用し； (f)Xが-SO-または-SO2-であるとき、式(I)(式中、Xは-S-である）の化合物を酸
化し； (g)環HETが四級窒素を保持する式(I)の化合物を非-四級化合物に転化し； (h)HETがイソキサゾール環であるとき、式(II)(式中、Ypは-O-CH=N-OHである）
の化合物とアセチレンとを反応させて； (i)式(III)のウレタン化合物と式(IV)：
【０１３５】
【化３３】
【０１３６】 [式中、R21は(1-6C)アルキルまたはベンジルである]の化合物とを反応させて；
その後必要により (i)全ての保護基を保護する； (ii)医薬的に許容可能な塩を形成する； (iii)in-vivo加水分解可能な塩を形成する ことにより製造することができる、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能
な塩、若しくはそのin-vivo加水分解可能なエステルも提供する。
【０１３７】 反応条件及び試薬における一般的な手引きは、”Advanced Organic Chemist
ry”、第４版、Jerry March(出版社：J.Wiley ＆ Sons)、1992年から得るこ
とができる。必要な出発物質は、例えば、このプロセス区分、実施例区分に記載
されているような有機化学の標準的な方法により、または通常の有機化学者によ
る同様の方法により得ることができる。特定の好適な出発物質の製造について記
載する特定の文献も提供(上記参照)し、特に、本明細書中、その内容が参照とし
て含まれる国際特許出願国際公開第WO97/37980号を参照されたい。参照文献に記
載されたのと同様のプロセスは通常の有機化学者にも利用することができ、これ
によって必要な出発物質を得ることができる。 (a)置換基を他の置換基に転換する方法は当業界で公知である。例えば、アルキ
ルチオ基を酸化してアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基にするこ
とができ、シアノ基を還元してアミノ基に、ニトロ基を還元してアミノ基に、ヒ
ドロキシ基をアルキル化してメトキシ基に、ヒドロキシ基をチオメチル化してア
リールチオメチルまたはヘテロアリールチオメチル基(例えば、Tet.Lett.,585,1
972参照)に、カルボニル基をチオカルボニル基(Lawsson試薬を使用する)に、ま
たはブロモ基をアルキルチオ基に転換することができる。式(I)の化合物の製造
の最終段階として、一つのRc基を別のRc基に転換することも可能である。
【０１３８】 式(I)(ここで、Tはハロである)の化合物と好適な化合物とを反応させてTの別
の値を形成することによって、式(I)の一化合物を式(I)の別の化合物に転換する
ことができる。かくして、例えば、ハロなどのTは、公知のPd(0)カップリング法
を使用する反応により、好適なビニル、芳香族、トロポロン及び窒素-結合系に
より置き換えることができる。
【０１３９】 置換基を他の置換基に転換させる別の実施例は、非限定的な実施例に含まれる
。 (b1)HET-OHを使用するとき、反応(b1)は、Mitsunobu条件下、トリ-n-ブチルホス
フィン及びジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)の存在下、例えば、有機溶媒
(例えば、THF)中、0℃〜60℃の温度で、好ましくは周囲温度で実施する。Mitsun
obu反応の詳細は、Tet.Lett.,第31巻、699頁(1990)；The Mitsunobu Reaction
，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，第42巻，335-656頁及びProgress i
n the Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Preparations and Pro
cedures International，1996，第28巻，127-164頁に含まれている。 (b2)HET-Lgを使用するとき、反応(b2)は、オキサゾリジノン環構造を破壊しない
ように十分に温和な塩基性条件(塩基、例えば、1,9-ジアザビシクロ[5.4.0]ウン
デク-7-エンを使用する)下で、好適に反応性のHETを使用して実施する。当業者
は、どんな好適な離脱基Lg(例えば、クロロまたはブロモ)及び反応条件を使用す
べきか理解するだろう。
【０１４０】 式(II)(式中、Ypはヒドロキシである)の化合物は、式(III)の化合物と式(V)：
【０１４１】
【化３４】
【０１４２】 [式中、R21は(1-6C)アルキルまたはベンジルであり、R22は(1-4C)アルキルまた
は-S(O)q(1-4C)アルキルであり、ｑは０、１または２である]の化合物とを反応
させることにより得ることができる。好ましくはR22は(1-4C)アルキルである。
【０１４３】 式(II)、(III)及び(V)の化合物は、例えば、本明細書中、参照として含まれる
国際特許出願国際公開第WO95/07271号、同第97/27188号、同第97/30995号、同第
98/01446号及び同第98/01446に記載の如く、熟練した化学者によって、及び同様
のプロセスによって製造することができる。
【０１４４】 市販されていない場合には、式HET-OH及びHET-Lgの化合物は、標準的な化学的
方法、公知の構造的に似た化合物の合成と類似の方法、または実施例記載の方法
と類似の方法から選択される方法により製造することができる。例えば、標準的
な化学的方法は、Houben Weyl、Methoden der Organische Chemie、E8a、Pt
1(1993)、45〜225頁,B.J.Wakefield(イソキサゾール類に関して)及びE8c、Pt1(1
994)、409〜525頁、U.Kraatz(1,2,4-オキサゾール類に関して)に記載されている
通りである。また、例えば、3-ヒドロキシイソキサゾールは、Chem.Pharm.Bull.
Japan，14巻，92頁(1966)に記載の如く、
【０１４５】
【化３５】
【０１４６】 の環化により製造することができる。 (c)及び(e) 反応(c)及び(e)は、NMPまたはDMFなどの溶媒中、25〜60℃の範囲の
温度で都合良く実施する。
【０１４７】 式(II)(式中、Ypはフルオロである)の化合物は、0℃〜周囲温度の範囲で、有
機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、式(II)(式中、Ypはヒドロキシである)の化
合物(ヒドロキシ化合物)とフッ素化剤(例えば、三フッ素化ジエチルアミノ硫黄)
とを反応させることにより製造することができる。
【０１４８】 Ypがクロロの時、式(II)の化合物は、このヒドロキシ化合物と塩素化剤とを反
応させることにより形成することができる。例えば、場合により塩素化溶媒(例
えば、ジクロロメタン)中、ヒドロキシ化合物と塩化チオニルとを周囲温度〜還
流の温度範囲で反応させることにより、またはジクロロメタン中、0℃〜周囲温
度の温度範囲で、ヒドロキシ化合物と四塩化炭素/トリフェニルホスフィンとを
反応させることによる。式(II)(式中、Ypはクロロまたはヨードである)の化合物
は、好適な有機溶媒(例えば、THF)中、周囲温度〜還流の温度範囲で、式(II)(式
中、Ypはメシレートまたはトシレートである)の化合物と、塩化リチウムまたは
ヨウ化リチウム及びクラウンエーテルとを反応させることにより、該式(II)の化
合物からも製造することができる。
【０１４９】 Ypが(1-4C)アルカンスルホニルオキシまたはトシレートであるとき、式(II)の
化合物は、温和な塩基(例えば、トリエチルアミンまたはピリジン)の存在下、ヒ
ドロキシ化合物と、(1-4C)アルカンスルホニルクロリドまたはトシルクロリドと
を反応させることにより製造することができる。
【０１５０】 式HET-OM及びHET-SMの化合物は、好適な塩基(例えば、水素化ナトリウム、炭
酸銀、炭酸ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド)を使用して、対応するHET
-OHまたはHET-SHから当業者により製造することができる。
【０１５１】 Xが-S-であり、プロセス(c)と同様であるが式(II)(式中、Ypは好適な離脱基で
ある)の化合物及びHET-SHを使用するプロセスを使用するとき、好適な離脱基は
、例えば、メシレートであり、この反応の好適な塩基は塩基[例えば、1,8-ジア
ザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン(例えば、実施例１５３参照)]である。 (d) 反応(d)は、如何に好適な類似出発物質が得られるかを開示する以下の参考
文献に記載のものと類似の条件下で実施する。
【０１５２】 式Q-Zp(式中、Zpはイソシアネートである)の化合物は、例えば、Walter A.Gr
egoryら、J.Med.Chem.1990，第33巻，2569-2578頁及びChung-Ho Parkら、J.Med
.Chem.1992，第35巻，1156-1165頁に記載のものと類似の方法により、熟練した
化学者により製造することができる。式Q-Zp(式中、Zpはウレタンである)の化合
物[プロセス(i)参照]は、例えば、国際特許出願国際公開第WO97/30995号及び同
第97/37980号に記載のものと類似の方法により、熟練した化学者により製造する
ことができる。
【０１５３】 Q-Zp(式中、Zpはアミン基である)をエポキシド(場合により有機塩基の存在下)
と反応させて、生成物を、例えば、ホスゲンと反応させてオキサゾリジノン環を
形成する反応(d)と同様の反応を実施することができる。同様の反応及び製造法
を開示する上記引用文献を参照して、当業者はかかる反応及び出発物質の製造を
することができる。
【０１５４】 式CH2(O)CH-CH2O-HETのエポキシド類は、対応するCH2=CH-CH2-O-HET化合物か
ら製造することができる。かかる特定のエポキシドとアルケン中間体は新規であ
り、本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、HETがイソキサゾール-3-
イルであるとき、3-(2,3-オキシランプロピルオキシ)イソキサゾールは、3-アリ
ルオキシイソキサゾールから製造することができる。非対称エポキシ化を使用し
て所望の光学異性体を得ることができる。 (f) Xが-SO-または-SO2-であるとき、Xが-S-である化合物の酸化は、チオ基の
スルフィニルまたはスルホニル基への酸化に関して当業界で公知の標準的な試薬
を使用して酸化することにより実施することができる。例えば、過酸(例えば、m
-クロロペルオキシ安息香酸)を使用してチオ基を酸化してスルフィニル基とし、
酸化剤(例えば、過マンガン酸カリウム)を使用してチオ基をスルホニル基に転換
することができる。 (g) 環HETが四級水素を保持する式(I)の化合物の非四級化合物への転化は、四
級基を除去するのに好適な熱条件(例えば、メチル基はハロゲン化メチルとして
除去される)下で実施することができる。
【０１５５】 環HETが四級窒素を保持する式(I)の化合物は、反応(c)で記載の条件と同様の
方法で製造することができるが、窒素に隣接するアルファの位置で離脱基(例え
ば、ハロゲン)により置換した好適に四級化したHET化合物と、式(II)(式中、Yp
は-OHまたは-SHである)の化合物を使用する。かかる出発物質は、当業者により
容易に製造することができる。
【０１５６】 環HETが四級窒素を保持する式(I)の化合物も、ケト型[窒素原子に隣接するア
ルファ位置のケト(オキソまたはチオキソ)基]のN-アルキル化HET-OHまたはHET-S
H化合物と、式(II)(式中、Ypはメシレートなどの離脱基である)の化合物との反
応により、Chem.Pharm.Bull.Japan，第27巻，2415-2423頁(1979)に記載の条件と
同様の方法でも製造することができる。 (h) HET環がイソキサゾールであるとき、標準的な条件下、アセチレン(例えば
、Acta.Chem.Scand，第47巻，1004，1993)との反応により、式(II)(式中、Ypは-
O-CH=N-OHである)の化合物から最終段階として作ることができる。 (i) 式(III)の化合物は、式(III)の化合物と上記式(V)の化合物との反応に関し
てのものと同様の条件を使用して、式(IV)の化合物と反応させる。市販されてい
ない場合には、式(III)と(IV)の好適な出発物質を上記の如くまたは類似のプロ
セスにより製造する。
【０１５７】 全ての保護基の除去、医薬的に許容可能な塩の形成及び／またはin-vivo加水
分解可能なエステルの形成は、標準的な方法を使用して通常の有機化学者によっ
て実施することができる。さらに、これらの段階の詳細、例えば、in-vivo加水
分解可能なエステルプロドラッグの製造は、かかるエステル類に関して上記区分
で、及び以下の非限定的な実施例に提供されてきた。
【０１５８】 式(I)の化合物の光学活性形が必要なとき、光学活性な出発物質(例えば、好適
な反応段階の非対称誘導によって形成)を使用する上記方法の一つを実施するこ
とにより、または標準方法を使用して化合物または中間体のラセミ形を分割する
ことにより、またはジアステレオ異性体(製造した場合)をクロマトグラフィー分
離することによって得ることができる。酵素的方法も光学活性な化合物及び／ま
たは中間体の製造に有用である。
【０１５９】 同様に、式(I)の化合物の純粋な位置異性体が必要なとき、出発物質として純
粋な位置異性体を使用して上記方法の一つを実施することにより、または標準的
な方法を使用して位置異性体または中間体の混合物を分割することにより得るこ
とができる。
【０１６０】 本発明のさらなる特徴により、ヒトまたは動物の体内での治療法で使用するた
めの、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはそのin-vivo
加水分解可能なエステルを提供する。
【０１６１】 本発明のさらなる特徴により、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能
な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量を動物に投与すること
を含む、治療の必要な温血動物、例えば、ヒトに抗菌効果を及ぼす方法を提供す
る。
【０１６２】 本発明は、温血動物、例えば、ヒトに抗菌効果を及ぼすために使用する薬剤の
製造に於ける、式(I)の化合物、その医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加
水分解可能なエステル並びに、本発明の式(I)の化合物、またはその医薬的に許
容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用法も提供する。
【０１６３】 特に感染症を治療する際に、ヒトを含む哺乳類の治療(予防薬を含む)のために
、式(I)の化合物、またはin-vivo加水分解可能なエステルの医薬的に許容可能な
エステルを含む、in-vivo加水分解可能なエステル若しくはその医薬的に許容可
能な塩を使用するためには、医薬組成物として標準的な医薬的慣習に従って配合
することができる。
【０１６４】 従って、別の態様では、本発明は、式(I)の化合物、in-vivo加水分解可能なエ
ステル、またはin-vivo加水分解可能なエステルの医薬的に許容可能な塩を含む
、その医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとを
含む、医薬組成物を提供する。
【０１６５】 本発明の医薬組成物は、治療するのが望ましい容態に関する標準的な方法で、
例えば、経口、直腸または非経口投与により投与することができる。これらの目
的に関して、本発明の化合物は、当業界で公知の方法により、例えば、錠剤、カ
プセル、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルション、分配可能な粉
末、坐薬、軟膏、クリーム、エーロゾル(またはスプレー)、ドロップ及び滅菌の
注射可能な水性または油性溶液または懸濁液の形態に配合することができる。
【０１６６】 本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な抗菌剤
(例えば、β-ラクタム類またはアミノグリコシド類)及び／または他の抗-伝染薬
(例えば、抗真菌剤トリアゾールまたはアンホテリシン)から選択される一種以上
の公知の薬剤を含んだり、またはこれらと一緒に同時投与(同時、連続して、ま
たは別個に)することもできる。これらは、カルバペネム(carbapenem)、例えば
、メロペネム(meropenem)またはイミペネムを配合して治療的有効性を多様化さ
せることができる。本発明の化合物は、抗菌剤に対して耐性のグラム陰性細菌及
び細菌に対する活性を高めるために、殺菌性/浸透性-増加蛋白質(BPI)生成物ま
たは流出ポンプ阻害剤(efflux pump inhibitor)を含んだり、これらと一緒に
投与することもできる。
【０１６７】 本発明の好適な医薬組成物は、化合物１mg〜１g、好ましくは化合物100mg〜１
gを含有する単位投与形、例えば、錠剤またはカプセルの、経口投与に好適なも
のである。本発明の化合物50mg〜800mg、好ましくは100mg〜500mgの範囲で含有
する錠剤またはカプセルが特に好ましい。
【０１６８】 別の態様では、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射用、例
えば、本発明の化合物0.1%w/v〜50%w/v(１mg/ml〜500mg/ml)を含有する注射に好
適なものである。
【０１６９】 患者はそれぞれ、毎日の静脈内、皮下または筋肉内投与量で本発明の化合物0.
5mg/kg〜20mg/kgを受け、組成物は１日当たり１〜４回投与する。別の態様では
、１日当たりの投与量で本発明の化合物を5mg/kg〜20mg/kgを投与する。静脈内
、皮下及び筋肉内投与量は、大量注射により与えることができる。或いは、静脈
内投与量は、一定の時間にわたって連続的に輸液することによって与えることが
できる。或いは、患者はそれぞれ１日当たりの非経口投与量に殆ど等しい１日当
たりの経口投与量を受けることができ、組成物は１日当たり１〜４回投与する。
【０１７０】 静脈内に投与すべき医薬組成物は、好適な殺菌薬、酸化防止剤若しくは還元剤
、または好適な金属イオン封鎖剤を都合良く(例えば、安定性を高めるために)含
むことができる。
【０１７１】 上記の他の医薬的組成物、プロセス、方法、使用及び薬剤製造の態様において
、本明細書中に記載された本発明の化合物の別の態様及び好ましい態様も適用す
る。抗菌活性： 本発明の薬剤的に受容できる化合物は標準グラム‐陽性菌に対するｉｎ ｖｉ
ｔｒｏでの優れた抗菌活性ペクトルを持つ有益な抗菌剤で、病原菌に対する活性
のスクリーニングに用いる。特に、本発明の薬剤的に受容できる化合物は腸球菌
、肺炎球菌、およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌株およびコアグラーゼ陰性ブ
ドウ球菌に対する活性を示す。個々の化合物の抗菌スペクトルおよび効力は標準
試験法により測定してもよい。 また、本発明の化合物の（抗菌）作用は、例えば標準法を用いて温血動物に化合
物を経口および／または静脈内投与することにより慣用の試験でｉｎ ｖｉｖｏ
で説明または評価してもよい。 以下の結果は標準ｉｎ‐ｖｉｔｒｏ試験法により得た。活性は、１０4ＣＦＵ／
スポットの接種物サイズによる寒天‐希釈法により測定した最小阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）で記載した。一般に、化合物は０．０１〜２５６μｇ／ｍｌの範囲で活性で
ある。 ブドウ球菌はメチシリン耐性発現の標準試験条件‐１０4ＣＦＵ／スポットの接
種物および３７℃で２４時間インキュベーション‐を使用して寒天上で試験した
。 ブドウ球菌および腸球菌は、１０4ＣＦＵ／スポットの接種物および５％二酸化
炭素雰囲気下、３７℃、４８時間のインキュベーションにより５％脱繊維素馬血
で補足した寒天上で試験した‐血液は試験菌体のいくつかの成長に必要である。
【０１７２】
【表１】
【０１７３】 また、以下に記載するいくつかの参考例（例えば、参考例９，１０，１１，３０
，３８および３９）も有益な活性を所有していてもよい。 本発明を以下の実施例により説明するが、これに限定されるものでなく、また実
施例において別途記載しない限り： （ｉ） 留去はロータリーエバポレーターにより行い、後処理はろ過により残留
固体を除去した後行った； （ｉｉ） 操作は別途記載しない限り、または当業者が不活性雰囲気下で操作を
しない限り、周囲温度、すなわち一般に１８〜２６℃の範囲で空気中で行った；
（ｉｉｉ） カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）は化合物を精製するた
めに使用し、別途記載しない限り、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ シリカ（
Ａｒｔ．９３８５）で行った； （ｉｖ） 収率は説明のためのみに記載し、必ずしも最高収率ではない； （ｖ） 式（Ｉ）の化合物の最終生成物は一般にＮＭＲおよび質量分析法により
確認した［プロトン核磁気共鳴スペクトルは別途記載しない限り、一般に３００
ＭＨｚの磁場強度で操作するＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００スペクトロ
メーター、または２５０ＭＨｚの磁場強度で操作するＢｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５
０スペクトロメーターを使用してＤＭＳＯ‐Ｄ６で測定した；化学シフトは内部
標準としてテトラメチルシランを用いｐｐｍで表し、ピーク多重度は以下のよう
に示す：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ＡＢまたはｄｄ、二重のダブレッ
ト；ｔ、トリプレット；ｍ、多重線；高速粒子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデ
ータは一般にエレクトロスプレイで動くＰｌａｔｆｏｒｍスペクトロメーター（
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓにより供給）を使用して得て、適切ならば、陽イオンデータ
または陰イオンデータのいずれかを集めた］； （ｖｉ） 中間体の分析は一般に十分に行わず、純度は一般に薄層クロマトグラ
フィー、赤外線（ＩＲ）分析、質量分析（ＭＳ）またはＮＭＲにより評価した；
そして （ｖｉｉ）以下の略語を使用してもよい： ＤＭＦはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＡはＮ，Ｎ‐ジメチルアセ
タミドであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；ＭＰＬＣは中圧液体ク
ロマトグラフィーであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＣＤＣｌ3
は重陽子化したクロロホルムであり；ＭＳは質量分析であり；ＥＳＰはエレクト
ロスプレイであり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＦＡはトリフルオロ
酢酸であり；ＮＭＰはＮ‐メチルピロリドンであり；ＨＯＢＴは１‐ヒドロキシ
‐ベンゾトリアゾールであり；ＥｔＯＡｃはエチルアセテートであり；ＭｅＯＨ
はメタノールであり；ホスホリルは（ＨＯ）2‐Ｐ（Ｏ）‐Ｏ‐；ホスフィリル
は（ＨＯ）2‐Ｐ‐Ｏ‐であり；ＥＤＣは１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）
‐３‐エチルカルボジイミド（塩酸塩）であり；ＰＴＳＡはパラトルエンスルホ
ン酸である。実施例１：５（Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（３‐フル
オロ‐４‐（３，６‐ジヒドロ‐（２Ｈ）‐ピラン‐４‐イル）フェニル）オキ
サゾリジン‐２‐オン ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２４８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（８．０ｍｌ）中の５（Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（３‐フルオロ‐４
‐（３，６‐ジヒドロ‐（２Ｈ）‐ピラン‐４‐イル）フェニル）オキサゾリジ
ン‐２‐オン（国際特許出願公開ＷＯ９７／０９３２８）（３００ｍｇ、１．０
２ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシイソキサゾール（１０４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ
）およびトリフェニルホスフィン（３４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に周囲温度で滴下して加えた。得られた溶液を、３０分間、周囲温度で攪拌した
後、溶媒を留去してオイルを得て、そのオイルをフラッシュクロマトグラフィー
（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ、ＥｔＯＡｃ／イソ‐ヘキサン（７：３）溶離
液）により精製し、標題生成物（２１９ｍｇ、５９％）を結晶性固体として得た
。
【０１７４】
【化３６】
【０１７５】実施例２：５（Ｒ）‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）‐
３‐（３‐フルオロ‐４‐（３，６‐ジヒドロ‐（２Ｈ）‐ピラン‐４‐イル）
フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン 実施例１の一般法を使用して、５（Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（３‐フルオ
ロ‐４‐（３，６‐ジヒドロ‐（２Ｈ）‐ピラン‐４‐イル）フェニル）オキサ
ゾリジン‐２‐オン（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシ‐５‐
メチルイソキサゾール（１２０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフ
ィン（２７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシ
レート（２０４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍｌ）中で反応させ
た。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５
シリカ、ＥｔＯＡｃ／イソ‐ヘキサン（７：３）溶離液）により精製し、標題生
成物（１７６ｍｇ、４６％）を結晶性固体として得た。
【０１７６】
【化３７】
【０１７７】参考例１：３，５‐ジフルオロ‐４‐（１‐ベンジル‐４‐ヒドロキシヘキサヒ
ドロピリド‐４‐イル）アニリン ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．３２Ｍ、３５０ｍｌ、０．４６２ｍｏｌ）をアルゴ
ン下、−７０℃で乾燥ＴＨＦ８００ｍｌ中のＮ，Ｎ‐（１，２‐ビス（ジメチル
シリル）エタン）‐３，５，‐ジフルオロアニリン、（１０８．４ｇ，０．４０
ｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，５２５５‐５２６１（１９９５））溶
液に２０分かけて滴下して加えた。さらに−７０℃で４時間攪拌後、乾燥ＴＨＦ
２７０ｍｌ中のＮ‐ベンジル‐４‐ピペリドン（８７．８ｇ，０．４６ｍｏｌ）
を同じ温度で４０分かけて滴下して加え、周囲温度で一昼夜攪拌して反応させた
。溶媒は減圧で除去し、得られた生成物を氷および濃塩酸で処理し、エーテルで
抽出した。次に、水性酸性相を冷却しながら、４０％ＮａＯＨで処理、エーテル
で抽出（そして留去する前に水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムまたは硫
酸ナトリウムのような無水乾燥剤で後処理をした‐この後処理法は以後通常の方
法における後処理とする）して１４４．７ｇのスラッジを得た。１０％ＭｅＯＨ
／ジクロロメタンを用いたシリカのＴＬＣによる分析は、所望するアルコールが
生成物のおよそ９０％存在することを示し、粗生成物はそれ以上精製しないで使
用した。
【０１７８】
【化３８】
【０１７９】参考例２：３，５‐ジフルオロ‐４‐（１‐ベンジル‐１，２，５，６‐テトラ
ヒドロピリド‐４‐イル）アニリン 参考例１の粗生成物（１４４．７ｇ）を濃塩酸４００ｍｌに懸濁し、攪拌しなが
ら１８時間加熱還流した。ＴＬＣはすべての出発物質が反応したことを示し、氷
冷後、反応混合物を濃ＮＨ3（水性）でｐＨ１１に調整し、ジクロロメタンで３
回抽出した。通常の後処理により、粘性オイル１１９．５ｇを得た。ＴＬＣは約
８０％の純度を示し、粗生成物はそれ以上精製しないで使用した。
【０１８０】
【化３９】
【０１８１】参考例３：Ｎ‐ベンジルオキシカルボニル‐３，５‐ジフルオロ‐４‐（１‐ベ
ンジル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）アニリン アセトン１０ｍｌ中の参考例２の粗アニリン（３．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を
水３０ｍｌ中のリン酸二水素ナトリウム（３．０ｇ）の攪拌溶液に一度に加えた
。得られた混合物を５〜１０℃に冷却し、アセトン１０ｍｌ中のベンジルクロロ
ギ酸（２．１８ｇ、１．８ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。混
合物はさらに氷浴温度で１時間、その後周囲温度で２時間攪拌した。混合物を水
８０ｍｌで希釈し、濃ＮＨ3（水性）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。通
常の後処理により得た粘性オイルをフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ
９３８５ シリカ、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（３：７）溶離液）により精製
し、イソヘキサンにより粉砕して固体（１．５３ｇ、３３％）を得た。
【０１８２】
【化４０】
【０１８３】参考例４：（５Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（４‐（１‐ベンジル‐１，２，
５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）オキ
サゾリジン‐２‐オン 乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の参考例３のベンジルウレタン（５．５４ｇ、１２．７６
ｍｍｏｌ）を窒素下、−７０℃に冷却し、ヘキサン（１４．０８ｍｍｏｌ）中の
１．６ＭｎＢｕＬｉ８．８０ｍｌを同じ温度で滴下して加えた。２０分後同じ温
度で（Ｒ）‐グリシジルブチレート（５ｍｌＴＨＦ中２．００ｇ、１３．８８ｍ
ｍｏｌ）溶液を滴下して加え、混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、次に周囲温
度で一昼夜攪拌した。１０％塩化アンモニウム１００ｍｌで反応停止後、混合物
をＥｔＯＡｃで抽出し、通常の後処理により粘性オイルを得て、それをフラッシ
ュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ Ｃ６０ シリカ、５％ＭｅＯＨ／ジクロロ
メタン溶離液）により精製し、結晶性固体（４．４０ｇ、８６％）を得た。
【０１８４】
【化４１】
【０１８５】参考例５：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐１，
２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）
オキサゾリジン‐２‐オン 実施例１の一般法を使用して、ＴＨＦ４０ｍｌ中の参考例４（２．６ｇ、６．５
ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシイソキサゾール（０．６０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）
、トリフェニルホスフィン（１．９６ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロ
ピルアゾジカルボキシレート（１．４４ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を反応させた。
得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリ
カ、初めにＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（３：２）溶離液、次にメチルｔｅｒｔ‐
ブチルエーテル溶離液を使用して繰り返す）により精製し、標題生成物（２．６
ｇ、８６％）をゴム状物として得た。
【０１８６】
【化４２】
【０１８７】参考例６：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐１，
２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）
オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の参考例５（２．６ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を窒
素雰囲気下、氷‐水浴中で冷却し、１‐クロロエチルクロロギ酸（０．８０ｇ、
５．５９ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加えた。得られた生成物を、氷温
で１時間攪拌した後、フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５
シリカ、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１：１）溶離液）により中間生成物（カル
バメート）を単離した。得られたゴム状物をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に溶解し、１
時間還流した。その後溶媒を留去して、結晶性固体として標題生成物（１．４６
ｇ、６４％）を得た。
【０１８８】
【化４３】
【０１８９】実施例３：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（１
‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキサン‐４（Ｒ，Ｓ）‐イルカルボニル）
‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフルオロフェ
ニル）オキサゾリジン‐２‐オン １‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（１６
０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）中の参考例６（３００
ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（Ｒ／Ｓ）‐２，３‐Ｏ‐イソプロピリデングリセ
リン酸（１２２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３ｍｇ、
０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に周囲温度で数回にわけて加えた。得られた混
合物を３時間攪拌し、一昼夜放置した後、水で洗浄した。ジクロロメタン溶液を
フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ、ＥｔＯＡｃ／
イソヘキサン（３：１）溶離液）により精製し、標題生成物（１４３ｍｇ、３９
％）を結晶性固体として得た。
【０１９０】
【化４４】
【０１９１】実施例４：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（１
‐（２（Ｒ，Ｓ），３‐ジヒドロキシプロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラ
ヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２
‐オン ＴＨＦ（３ｍｌ）および１Ｎ 塩酸（１ｍｌ）の混合物中の実施例３（１９４ｍ
ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を周囲温度に４日間放置した。その後溶媒を留去してオ
イルを得て、フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ、
１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン溶離液）により精製し、標題生成物（１４４ｍ
ｇ、８０％）を結晶性固体として得た。
【０１９２】
【化４５】
【０１９３】実施例５：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（１
‐ホルミル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフ
ルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン エチルギ酸（１０ｍｌ）中の参考例６（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン（１０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を１２時間還流し、その後
留去してオイルを得て、フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５
シリカ、４％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン溶離液）により精製し、標題生成物（
２６１ｍｇ、８９％）を結晶性固体として得た。
【０１９４】
【化４６】
【０１９５】実施例６：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（１
‐アセトキシアセチル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３
，５‐ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の参考例６（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、
トリエチルアミン（２０５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および４‐（ジメチルアミ
ノ）ピリジン（３０ｍｇ）を氷‐水浴で冷却し、アセトキシアセチルクロリド（
１４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して加えた。混合物を氷温で
２時間攪拌し、その後フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５
シリカ、２．５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン溶離液）により精製し、標題生成物
（４３０ｍｇ、９３％）を結晶性固体として得た。
【０１９６】
【化４７】
【０１９７】実施例７：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（１
‐ヒドロキシアセチル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３
，５‐ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の実施例６（２８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および炭酸
カリウム（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を周囲温度で４時間攪拌した。水（
３０ｍｌ）を加えて結晶性固体を得て、ろ過、水で洗浄、そして乾燥し、標題生
成物２１５ｍｇ、８４％）を得た。
【０１９８】
【化４８】
【０１９９】参考例７：（５Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（４‐（４‐（５‐シアノピリド
‐２‐イル）ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン
‐２‐オン （５Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ｔ‐ブトキシカ
ルボニルピペラジン‐１‐イル）フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン（国際特
許出願公開ＷＯ９３／２３３８４、４３．１ｇ、０．１１Ｍ）を窒素下、エタノ
ール（１０００ｍｌ）中で攪拌することにより懸濁した。塩化水素（３．８Ｍ、
４００ｍｌ）のエタノール溶液をゆっくり加え、混合物を周囲温度で１８時間攪
拌した。得られた沈殿物をろ過し、ジエチルエーテル（３ｘ２５０ｍｌ）で洗浄
、乾燥し、（５Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（３‐フルオロ‐４‐（ピペラジ
ン‐１‐イル）フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩を得た。母液の留去
によりさらに収量を得て、総収量３８．７ｇを得た。
【０２００】
【化４９】
【０２０１】 （５Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（３‐フルオロ‐４‐（ピペラジン‐１‐イ
ル）フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩（２５ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）
を窒素下、アセトニトリル（７００ｍｌ）中で攪拌することにより懸濁し、トリ
エチルアミン（１６．８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌
し、２‐クロロ‐５‐シアノピリジン（１０．３ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を加え
、混合物を１８分間加熱還流した。冷却後、得られた固体をろ過し、水（３ｘ５
００ｍｌ）およびジエチルエーテル（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、（５Ｒ）‐ヒ
ドロキシメチル‐３‐（４‐（４‐（５‐シアノピリド‐２‐イル）ピペラジン
‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐オキサゾリジン‐２‐オンを得た。母
液の留去によりさらに収量を得て、総収量２３．２ｇを得た。
【０２０２】
【化５０】
【０２０３】実施例８：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（４
‐（５‐シアノピリド‐２‐イル）ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェ
ニル）‐オキサゾリジン‐２‐オン 参考例７（３９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシイソキサゾール（８５ｍ
ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ
／ｇ、４１６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら乾燥ＴＨＦ１０ｍｌに懸
濁し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）
をシリンジで滴下し、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。混合物をろ過、蒸発
乾固、ＥｔＯＡｃで溶解し、クロマトグラフィー（１０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂ
ｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラム、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ８０〜１００
％ＥｔＯＡｃにより極性が増加するグラジエントで溶出する）により精製し、標
題生成物（９３ｍｇ）を得た。
【０２０４】
【化５１】
【０２０５】 実施例９：（５Ｒ）‐イソチアゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（３‐フル
オロ‐４‐（３，６‐ジヒドロ‐（２Ｈ）‐ピラン‐４‐イル）フェニル）オキ
サゾリジン‐２‐オン ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２２７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（８ｍｌ）中の（５Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（３‐フルオロ‐４‐（
３，６‐ジヒドロ‐（２Ｈ）‐ピラン‐４‐イル）フェニル）オキサゾリジン‐
２‐オン（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ；実施例１参照）、３‐ヒドロキシイ
ソチアゾール（１１４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン
（３０４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に周囲温度で滴下して加えた。得
られた液体を、溶媒を留去する前に３０分間室温で攪拌してオレンジ色のオイル
を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ
、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（３：２））により精製し、標題生成物（２５７ｍ
ｇ、６７％）を無色結晶性固体として得た。
【０２０６】
【化５２】
【０２０７】実施例１０：（５Ｒ）‐（１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル
‐３‐（３‐フルオロ‐４‐（３，６‐ジヒドロ‐（２Ｈ）‐ピラン‐４‐イル
）フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン 乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）中の（５Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（３‐フルオロ‐
４‐（３，６‐ジヒドロ‐（２Ｈ）‐ピラン‐４‐イル）フェニル）オキサゾリ
ジン‐２‐オン（０．２７５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ；実施例１参照）、３‐ヒド
ロキシ‐１，２，５‐チアジアゾール（Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ ｅｔ ａｌ，Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，３２，２８２３（１９６７））（０．１１２ｇ、１．１ｍｍ
ｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２８８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液
を周囲温度で攪拌し、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカル
ボキシレート（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。
１．５時間後、ｔｌｃ（７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）は実質的に完全な反
応を示した。反応混合物を減圧下で留去し、クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ
９３８５ シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン溶離液）で精製して標題生
成物（２５６ｍｇ、７３％）を無色固体、ｍｐ、４６‐８℃として得た。
【０２０８】
【化５３】
【０２０９】参考例８：（５Ｒ）‐（１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル）
‐３‐フェニルオキサゾリジン‐２‐オン ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．４５ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
３０ｍｌ中の（５Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐フェニルオキサゾリジン‐２‐
オン（Ｇｒｅｇｏｒｙ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，１６７３
（１９８９）；４．２５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．７
６ｇ、２２ｍｍｏｌ）および３‐ヒドロキシ‐１，２，５‐チアジアゾール（Ｗ
ｅｉｎｓｔｏｃｋ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，３２，２８２３（１９
６７））（２．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の氷浴中での攪拌溶液に滴下して加えた
。周囲温度で２時間攪拌し、減圧留去後、得られたオイルをクロマトグラフィー
（Ｍｅｒｃｋ ９３８５シリカ。イソヘキサンから約５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘ
キサンへのグラジエント溶出）で精製し、白色固体を得た。残存するジイソプロ
ピルアゾジカルボキシヒドラジンを除去するために、１％ＭｅＯＨ／ジクロロメ
タンを使用した、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製し、
標題生成物を白色結晶性固体（４．７ｇ、８３％）として得た。
【０２１０】
【化５４】
【０２１１】参考例９：（５Ｒ）‐（１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル）
‐３‐（４‐ヨードフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン トリフルオロ酢酸銀（（０．７２７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をクロロホルム／ア
セトニトリル（６ｍｌ／４ｍｌ）中の参考例８（０．７０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ
）化合物の攪拌溶液に周囲温度で加えた。次にヨード（０．６７ｇ、２．６４ｍ
ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。得られた褐色混合物を、遮光して６５時間攪拌
した。クロロホルムで洗浄しながら黄色固体をろ取した。ろ液と洗浄液を減圧留
去し、残さをＥｔＯＡｃで再溶解し、希釈水酸化アンモニウム、水およびブライ
ンで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して放置し、薄黄色固体を得
た。エーテルで粉砕し、オフホワイトの固体（０．７４９ｇ、７３％）として標
題生成物を得た。
【０２１２】
【化５５】
【０２１３】参考例１０：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐ベンジル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオ
ロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン 出発物質としてテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の（５Ｒ）‐ヒドロキシメチ
ル‐３‐（４‐（１‐ベンジル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イ
ル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン（ＷＯ９７／３０９９
５；４．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシイソキサゾール（１．０ｇ
、１１．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．２４ｇ、１２．４ｍｍｏ
ｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．３６ｇ、１１．７ｍｍ
ｏｌ）を使用し、実施例１の一般法により製造した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ、ｔ‐ブチルメチルエーテル／ＥｔＯＡｃ
／ＭｅＯＨ（７０：３０：０．５）溶離液）により精製し、生成物（３．０ｇ、
６４％）を無色結晶性固体として得た。
【０２１４】
【化５６】
【０２１５】参考例１１：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オ
キサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中の参考例１０（７．０９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ
）および１‐クロロエチルクロロギ酸（２．２６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を使用
して、参考例６の一般法により製造し、生成物（３．７１ｇ、５９％）を薄黄色
結晶性固体として得た。
【０２１６】
【化５７】
【０２１７】実施例１１：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキサン‐４（Ｓ）‐イルカルボニル）‐
１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オ
キサゾリジン‐２‐オン １，３ジシクロヘキシルカルボジイミド（５５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）‐２，３‐Ｏ‐イソプロピリデングリセリ
ン酸（３９０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（４１０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に周囲温度で一度に加えた。得
られた懸濁液を１時間攪拌し、次にジクロロメタン１０ｍｌを加え、続いて参考
例１１（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルア
ミン（３２６ｍｇ、２，５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を周囲温度で１８時間攪
拌し、ろ過した。ろ液を水（２Ｘ）およびブラインで洗浄し、フラッシュクロマ
トグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ；ジクロロメタン中２％ＭｅＯＨ
溶離液）により精製し、無色結晶性固体として生成物（７５４ｍｇ、６１％）を
得た。
【０２１８】
【化５８】
【０２１９】実施例１２：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｓ），３‐ジヒドロキシプロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒ
ドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン
ＴＨＦ（１５ｍｌ）および１Ｎ 塩酸（５ｍｌ）の混合物中の実施例１１（７５
４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４の一般法により製造した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ；ジクロロメタン
中１０％ＭｅＯＨ溶離液）により精製し、無色結晶性固体、ｍｐ１４０‐１４３
℃として生成物（４８６ｍｇ、７０％）を得た。
【０２２０】
【化５９】
【０２２１】実施例１３：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４（Ｒ）‐イルカルボニル）
‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）
オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｒ）‐２，３‐Ｏ‐イソプロピリデングリセ
リン酸（３９０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
（４１０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５５０
ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、参考例１１（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）および
Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（３２６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を使用
して、実施例１１の一般法により製造した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍ
ｅｒｃｋ ９３８５ シリカ、ジクロロメタン中２％ＭｅＯＨ溶離液）により精
製し、無色結晶性固体として生成物（６８２ｍｇ、５５％）を得た。
【０２２２】
【化６０】
【０２２３】実施例１４：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｒ），３‐ジヒドロキシプロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒ
ドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン
ＴＨＦ（１５ｍｌ）および１Ｎ塩酸（５ｍｌ）の混合物中の実施例１３（６８２
ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１２の一般法により製造した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ、ジクロロメタン
中１０％ＭｅＯＨ溶離液）により精製し、無色結晶性固体：ｍｐ１３６‐１４０
℃として生成物（４６６ｍｇ、７４％）を得た。
【０２２４】
【化６１】
【０２２５】実施例１５：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４（Ｒ）‐イルカルボニル）
‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフルオロフェ
ニル）オキサゾリジン‐２‐オン １，３ジシクロヘキシルカルボジイミド（３１５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン（１５ｍｌ）中の参考例６（６６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、（
Ｒ）‐２，３‐Ｏ‐イソプロピリデングリセリン酸（２４０ｍｇ、１．６４ｍｍ
ｏｌ）およびピリジン（１１５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に周囲温
度で一度に加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、フラッシュク
ロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ；ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン
（３：１）溶離液）により精製し、無色結晶性固体として生成物（３１５ｍｇ、
４３％）を得た。実施例１６：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｒ），３‐ジヒドロキシプロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒ
ドロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐
オン ＴＨＦ（６ｍｌ）および１Ｎ 塩酸（２ｍｌ）の混合物中の実施例１５（３１５
ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１４の一般法により製造した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ；ジクロロメタン
中１０％ＭｅＯＨ溶離液）により精製し、無色結晶性固体：ｍｐ１２８‐１３４
℃として生成物（２０８ｍｇ、７２％）を得た。
【０２２６】
【化６２】
【０２２７】実施例１７：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４（Ｓ）‐イルカルボニル）
‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフルオロフェ
ニル）オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１，３ジシクロヘキシルカルボジイミド（３１
５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、参考例６（６６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、（
Ｓ）‐２，３‐Ｏ‐イソプロピリデングリセリン酸（２４０ｍｇ、１．６４ｍｍ
ｏｌ）およびピリジン（１１５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１
５の一般法により製造した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３
８５ シリカ；ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（３：１）溶離液）により精製し、無
色結晶性固体として生成物（２８２ｍｇ、３８％）を得た。
【０２２８】
【化６３】
【０２２９】実施例１８：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｓ），３‐ジヒドロキシプロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒ
ドロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐
オン ＴＨＦ（６ｍｌ）および１Ｎ 塩酸（２ｍｌ）の混合物中の実施例１７（２８２
ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１６の一般法により製造した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ、ジクロロメタン
中１０％ＭｅＯＨ溶離液）により精製し、無色結晶性固体：ｍｐ１３６‐１４２
℃として生成物（１８３ｍｇ、７０％）を得た。
【０２３０】
【化６４】
【０２３１】参考例１２：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｓ），３‐ジ‐（ジ‐ｔ‐ブトキシホスホリル）プロパノイル）‐１
，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキ
サゾリジン‐２‐オン ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ，Ｎジエチルホスホルアミダイト（１．６７ｇ、６．２
４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の実施例１２（１．０ｇ、２
．２４ｍｍｏｌ）および１Ｈ‐テトラゾール（１．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の
攪拌懸濁液に窒素雰囲気下、室温で滴下して加えた。得られた混合物を２時間攪
拌し、その後−４０℃に冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．９ｇ、６
０％力価、６．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応を−４０から２０℃で
１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、１０％水性亜硫酸水素ナト
リウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥、留去して無色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃ
ｋ ９３８５ シリカ；２０‐３０％アセトニトリル／ＥｔＯＡｃ）により精製
し、無色泡状物として生成物（６２５ｍｇ、３４％）を得た。
【０２３２】
【化６５】
【０２３３】実施例１９：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｓ），３‐ジホスホリル‐プロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラ
ヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン
【０２３４】
【化６６】
【０２３５】 ジオキサン（６ｍｌ）中の参考例１２（６００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に、ジオキサン（６ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を室温で一度に加えた。得
られた黄色混合物を１時間攪拌し、減圧で濃縮した。ジエチルエーテルで粉砕し
て黄色固体を得て、それをろ過、エーテルで洗浄、乾燥し、水に溶解、凍結乾燥
して薄黄色固体（４３５ｍｇ）を得た。
【０２３６】
【化６７】
【０２３７】参考例１３：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｓ）‐ヒドロキシ−３‐（ジ‐ｔ‐ブトキシホスホリル）プロパノイ
ル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニ
ル）オキサゾリジン‐２‐オン ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の出発物質、実施例１２（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ
）および１Ｈ‐テトラゾール（３１０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に
窒素下で、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルＮ，Ｎジエチルホスホルアミダイト（３６８ｍ
ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を数分かけて加えた。９０分間攪拌後、溶液を−４０℃
に冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（４２５ｍｇ６０％力価、１．４８ｍ
ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度にもどし、３０分間攪拌
した。ＥｔＯＡｃを加え、溶液をメタ亜硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムおよびブラインで洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去
した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリ
カ；１０‐２０％アセトニトリル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色ゴム状物と
して標題化合物（１６５ｍｇ、１９％）を得た。
【０２３８】
【化６８】
【０２３９】実施例２０：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｓ）‐ヒドロキシ−３‐ホスホリル−プロパノイル）‐１，２，５，
６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン
‐２‐オン
【０２４０】
【化６９】
【０２４１】 ジクロロメタン（８ｍｌ）中の参考例１３（１６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を室温で滴下して加えた。得られた黄色溶液を３０
分間攪拌し、減圧濃縮して黄色泡状物を得た。ジエチルエーテルで粉砕し、黄色
固体として標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
【０２４２】
【化７０】
【０２４３】参考例１４：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｓ），３‐ジ‐（ジ‐ｔ‐ブチルホスホリル）プロパノイル）‐１，
２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５−ジフルオロフェニル）
オキサゾリジン‐２‐オン 出発物質として実施例１８を使用して、重要でない変更のみをした参考例１２の
方法により標題化合物を４．３ｍＭスケールで製造した。収率＝１．８６ｇ（５
１％）。
【０２４４】
【化７１】
【０２４５】実施例２１：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｓ），３‐ジホスホリル‐プロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラ
ヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２
‐オン
【０２４６】
【化７２】
【０２４７】 出発物質として参考例１４を使用して、重要でない変更のみをした実施例１９の
方法により標題化合物を１．４ｍＭスケールで製造した。収率＝７３５ｍｇ（９
８％）。
【０２４８】
【化７３】
【０２４９】参考例１５：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｓ）‐ヒドロキシ−３‐（ジ‐ｔ‐ブチルホスホリル）プロパノイル
）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）３，５−ジフルオロフェ
ニル）オキサゾリジン‐２‐オン ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の出発物質実施例１８（１．０２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）お
よびテトラゾール（４６２ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にジ‐ｔｅｒｔ
‐ブチルＮ，Ｎジエチルホスホルアミダイト（５７５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）
を窒素下、室温で約２分かけて加えた。９０分間攪拌後、溶液を−４０℃に冷却
し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２．５ｍｍｏｌ、４８０ｍｇ９０％力価）
を数回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度に暖め、３０分間攪拌した。Ｅｔ
ＯＡｃを加え、混合物を水性メタ亜硫酸水素ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウ
ムおよびブライン溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧留去した。標題化合物はＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により、もろいガラス質の物
質（４０６ｍｇ、２８％）として単離した。
【０２５０】
【化７４】
【０２５１】実施例２２：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｓ）‐ヒドロキシ−３‐ホスホリル‐プロパノイル）‐１，２，５，
６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾ
リジン‐２‐オン
【０２５２】
【化７５】
【０２５３】 出発物質、ジオキサン（１ｍｌ）中の参考例１５（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ）を加えた。溶液を周囲温
度で３０分間攪拌し、留去した。残さをエーテルで十分に粉砕し、白色粉末（８
０ｍｇ、９６％）として標題化合物を得た。
【０２５４】
【化７６】
【０２５５】実施例２３：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（シクロ‐２（Ｓ），３‐ジホスホリル‐プロパノイル）‐１，２，５，６
‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリ
ジン‐２‐オン ＴＨＦ（８ｍｌ）中の出発物質、実施例２１（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
の攪拌部分溶液にジクロロヘキシルカルボジイミド（４０ｍｇ、０．１９５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（４ｍｌ）を加え、清澄な溶液を得た。周囲温度で１８
時間攪拌後、さらにＤＣＣＩ（４０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。さら
に３時間後、ＨＰＬＣ（Ｐａｒｔｉｓｉｌ ＳＡＸ １０μカラム、０．０Ｍか
ら０．３ＭｐＨ６．５のリン酸バッファーグラジエント）により、反応を実質的
に完了させた。溶媒を留去し、残さを水で溶解し、ろ過した。ろ液をＭＰＬＣ（
Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ ＨＰ２０ＳＳポリスチレンレジンの０‐２５％アセトニ
トリル／水グラジエント）により分離し、アセトニトリルを除去するために部分
留去後、凍結乾燥により標題化合物を得た。 収率＝４９ｍｇ（５０％）
【０２５６】
【化７７】
【０２５７】実施例２４：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（４‐ヒドロキシブタノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４
‐イル）‐３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ＤＭＦ（５ｍｌ）中の参考例６（０．２２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４‐ヒド
ロキシ酪酸ナトリウム塩（０．０８２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（
０．０８７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（０．１２４ｇ、０．
６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４日間攪拌し、留去した。残さをＭＰＬＣ［
５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］で精製し、ジエチルエーテルで粉砕後、白色
固体（０．１４１ｇ、５６％）を得た。
【０２５８】
【化７８】
【０２５９】実施例２５：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（４‐メトキシブタノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐
イル）‐３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（５ｍｌ）中の参考例６（０．２８５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、
２‐（２‐メトキシエトキシ）酢酸（０．１１１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（０．０７０ｇ、０．０９６ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＨＯ
ＢＴ（０．１１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（０．１５９ｇ
、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７時間攪拌し、溶液を水（１０ｍｌ
）で洗浄、乾燥し、留去した。残さをＭＰＬＣ［３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離
液］で精製し、無色オイル（０．２０１ｇ、６１％）を得た。
【０２６０】
【化７９】
【０２６１】参考例１６：６‐ヒドロキシメチル‐２‐フェニル‐１，３‐ジオキサン 窒素下で乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の（Ｄ，Ｌ）‐リンゴ酸にトリメチルボレー
ト（１２．５ｍｌ）およびボラン‐ジメチルスルフィド（ＴＮＦ中２．０Ｍ）（
６０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。添加終了後、０℃で５分
間攪拌を続けた。その間に白色沈殿が形成された。氷浴を取り除き、一昼夜攪拌
を続けた。１７時間後、溶液をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）でゆっくり処理し、留去し
た。残さをＨＰＬＣ［１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］で精製し、トリオー
ル（３．５７ｇ）を得た。これをｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ（０．６４ｇ、３．３７
ｍｍｏｌ）を含むベンズアルデヒド（１５０ｍｌ）で溶解し、６０時間攪拌した
後留去した。残さをジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し
、乾燥して留去した。残さをＭＰＬＣ（２０→４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離
液）により精製し、オイル（１．４７ｇ、２２％）として生成物を得た。
【０２６２】
【化８０】
【０２６３】参考例１７：６‐カルボキシ‐２‐フェニル‐１，３‐ジオキサン 水性水酸化ナトリウム（７．６０ｍｍｏｌ、３０ｍｌ中に０．３０４ｇ）中のア
ルコール参考例１６（１．４７ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に過マンガン
酸カリウム（１．８０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。３
．５時間後、混合物をろ過し、ｐＨ２に酸性化した。溶液を塩化ナトリウムで飽
和し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍｌ）で抽出、乾燥し、留去して残さにした。この
白色固体をジクロロメタンに溶解し、水酸化アンモニウム（２ｘ１５ｍｌ）で抽
出した。塩基性抽出物は０℃で濃塩酸によりｐＨ２に酸性化し、酸性混合物をジ
クロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機化合物を乾燥、留去してゴム状
物（０．１５ｇ、１０％）として酸を得た。
【０２６４】
【化８１】
【０２６５】実施例２６：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｒ，Ｓ）‐フェニル‐１，３‐ジオキサン‐４（Ｒ，Ｓ）‐イルカル
ボニル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５−ジフル
オロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（６ｍｌ）中の参考例６（０．２２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、
参考例７（０．１３３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５４
ｍｇ、０．０７４ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０８６ｇ、０
．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（０．１２３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を６０時間攪拌し、溶液を２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）、ブライン
（１０ｍｌ）で洗浄、乾燥し、留去した。残さをＭＰＬＣ［４％ＭｅＯＨ／ＣＨ 2 Ｃｌ2溶離液］で精製し、オイル（０．２４６ｇ、８２％）を得た。
【０２６６】
【化８２】
【０２６７】参考例１８：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐２（Ｒ，Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロパ
ノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５−ジフル
オロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（３ｍｌ）中の参考例６（０．０９１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、
（Ｄ、Ｌ）‐Ｎ‐ＢＯＣ‐イソセリン（０．０５４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン（０．０２２ｍｇ、０．０３１ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）および
ＨＯＢＴ（０．０３６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（０．０５
２ｇ、０．27ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、その後溶液を２Ｎ
ＨＣｌ（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄、乾燥、留去した。残さを
ＭＰＬＣ［３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］で精製し、黄褐色固体（０．０４
７ｇ、３８％）を得た。
【０２６８】
【化８３】
【０２６９】実施例２７：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（３‐アミノ‐２（Ｒ，Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロパノイル）‐１，２，５，
６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾ
リジン‐２‐オン 実施例１８（０．０４７ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を塩化水素で飽和したＥｔＯ
Ａｃ（３ｍｌ）に溶解し、１８時間攪拌した。溶液を留去し、ＥｔＯＡｃで粉砕
してオフホワイトの固体（０．０３４ｇ、８８％）を得た。
【０２７０】
【化８４】
【０２７１】実施例２８：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｒ，Ｓ）‐フェニル‐１，３‐ジオキサン‐５（Ｒ，Ｓ）‐イルカル
ボニル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５−ジフル
オロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の参考例６（０．３４４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）
、５‐カルボキシ‐２‐フェニル‐１，３‐ジオキサン（ＪＯＣ，１９９７，６
２，４０２９）（０．２０８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．
０８４ｇ、０．１１６ｍｌ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１３５ｇ
、０．１００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（０．１９２ｇ、１．００ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を２４時間攪拌し、溶液を２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）、ブ
ライン（１０ｍｌ）で洗浄、乾燥、留去した。残さをＭＰＬＣ［２％ＭｅＯＨ／
ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］で精製し、オイル（０．３５７ｇ、７６％）として生成物を
得た。
【０２７２】
【化８５】
【０２７３】実施例２９：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（３‐ヒドロキシ‐２‐ヒドロキシメチル‐プロパノイル）‐１，２，５，
６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾ
リジン‐２‐オン ０℃のジクロロメタン（４ｍｌ）中の実施例２８（０．１５５ｇ、０．２７ｍｍ
ｏｌ）を、三塩化ホウ素‐ジメチルスルフィド（ＣＨ2Ｃｌ2中２．０Ｍ）（０．
４０ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）で４．５時間処理した。すべての固体が溶解する
までＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加えた。混合物を留去し、残さをＭＰＬＣ［６％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］で精製し、ジエチルエーテルで粉砕後、白色固体（０
．０２５ｇ、１９％）を得た。
【０２７４】
【化８６】
【０２７５】実施例３０：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２，３‐プロぺノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イ
ル）‐３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ０℃のジクロロメタン（５ｍｌ）中のアクリロイルクロリド（０．７４７ｇ、０
．６７ｍｌ、８．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＡＰ（０．２０１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ
）を含むジクロロメタン（５ｍｌ）中の参考例６（０．６８２ｇ、１．６５ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３３ｇ、０．４６ｍｌ、３．３９ｍｍｏ
ｌ）で処理した。溶液を１．５時間攪拌した。溶液を２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）
、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄、乾燥、
留去した。残さをＭＰＬＣ［２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］で精製し、白色
固体（０．４７１ｇ、６６％）を得た。
【０２７６】
【化８７】
【０２７７】参考例１９：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２，３（Ｒ，Ｓ）‐エポキシプロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒ
ドロピリド‐４‐イル）‐３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐
オン ｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（０．６５ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ‐ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５．
５Ｍ）（０．２６ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で加えた。混合物を
５分間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中のアクリルアミド、実施例３０（０．
４０８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、温度が約０℃になるまで氷浴をはずして
攪拌を継続し、０℃に達するとすぐに水氷浴に移した。固体亜硫酸ナトリウム（
０．０８０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌を継続した。ジクロロ
メタン（１０ｍｌ）を加え、混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、留去した。残さを
ＭＰＬＣ［２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］で精製し、ゴム状物（０．３７８
ｇ、８９％）として生成物を得た。
【０２７８】
【化８８】
【０２７９】実施例３１：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｒ，Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐モルホリノプロパノイル）‐１，２，５
，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５−ジフルオロフェニル）オキサ
ゾリジン‐２‐オン 参考例１９（０．０７３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０１４
ｇ、０．０１４ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１ｍｌ）中で１
時間還流し、５０℃で２時間加熱した。溶液を一昼夜室温で冷却し、その後留去
した。残さをＭＰＬＣ［４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］で精製し、白色泡状
物（０．０５６ｇ、６６％）を得た。
【０２８０】
【化８９】
【０２８１】参考例２０：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｒ，Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（２‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル
オキシピロリジン‐１‐イル）プロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロ
ピリド‐４‐イル）‐３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン
イソプロパノール（３ｍｌ）中の参考例１９（０．１４９ｇ、０．３３３ｍｍｏ
ｌ）および２‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（０．０６７
ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）をＴＬＣが完了を示すまで６０℃で加熱した。溶液を
留去し、残さをＭＰＬＣ［３→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］で精製し、
白色ゴム状物（０．１７３ｇ、８０％）を得た。
【０２８２】
【化９０】
【０２８３】実施例３２：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｒ，Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（２‐ヒドロキシピロリジノ）プロパノ
イル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５−ジフルオ
ロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン 乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のシリルエーテル、参考例２０（０．１６９ｇ、０．２
６ｍｍｏｌ）を０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ
）（０．５２ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、５時間攪拌した。。溶液を留
去し、残さをＭＰＬＣ［３→６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］で精製し、白色
固体（０．１０４ｇ、７５％）を得た。
【０２８４】
【化９１】
【０２８５】参考例２１：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｒ，Ｓ）‐フェニル‐１，３‐ジオキサン‐５（Ｒ，Ｓ）‐イルカル
ボニル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３−フルオロフ
ェニル）‐オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（１１ｍｌ）中の参考例１１（０．３６８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ
）、酸５‐カルボキシ‐２‐フェニル‐１，３‐ジオキサン（ＪＯＣ，１９９７
，６２，４０２９）（０．２３２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（
０．０９４ｇ、０．１２９ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１５
１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（０．２１５ｇ、１．１２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を２０時間攪拌し、溶液を２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）、
ブライン（１０ｍｌ）で洗浄、乾燥し、留去した。残さをＭＰＬＣ［２％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］で精製し、オイル（０．４７５ｇ、９３％）を得た。
【０２８６】
【化９２】
【０２８７】実施例３３：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（３‐ヒドロキシ‐２‐ヒドロキシメチル‐プロパノイル）‐１，２，５，
６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３−フルオロフェニル）オキサゾリジン
‐２‐オン 参考例２１（０．４７５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を８０％酢酸／水（１０ｍｌ）
中で２４時間攪拌した。沈殿はゆっくり溶解した。溶液を留去し、ＭＰＬＣ［５
％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］で精製し、ジエチルエーテルで粉砕後、白色粉
末（０．２８４ｇ、７１％）を得た。
【０２８８】
【化９３】
【０２８９】参考例２２：５（Ｒ、Ｓ）‐カルボキシメチル‐２，２‐ジメチル‐４‐オキソ
‐１，３‐ジオソラン ２，２‐ジメトキシプロパン（３５ｍｌ）中の（Ｄ、Ｌ）‐リンゴ酸（１２．４
１ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（２．３２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を
５日間攪拌した。溶液を留去し、残さをＭＰＬＣ［２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキ
サン溶離液］で精製し、無色ゴム状物（１１．４８ｇ、７１％）を得た。
【０２９０】
【化９４】
【０２９１】実施例３４：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２，２‐ジメチル‐４‐オキソ‐１，３‐ジオキソラン‐５（Ｒ、Ｓ）‐
イルアセチル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３−フル
オロフェニル）‐オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（１１ｍｌ）中の参考例１１（０．３８４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ
）、酸（参考例２２）（０．２０３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（０．０９８ｍｇ、０．１３５ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．
１５８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（０．２２５ｇ、１．１７
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０時間攪拌し、溶液を乾燥、留去した。残さを
ＭＰＬＣ［３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］で精製し、オイル（０．３５６ｇ
、７１％）を得た。
【０２９２】
【化９５】
【０２９３】実施例３５：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（３‐カルボキシ‐３（Ｒ、Ｓ）‐ヒドロキシプロパノイル）‐１，２，５
，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３−フルオロフェニル）オキサゾリジ
ン‐２‐オン 実施例３４（０．３４５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を８０％酢酸／水（５ｍｌ）中
で２０時間攪拌した。アセトニドはゆっくり溶解し、生成物はゆっくり沈殿した
。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、固体をろ過により集め、白色粉末（０
．３００ｇ、９４％）を得た。
【０２９４】
【化９６】
【０２９５】参考例２３：５（Ｒ、Ｓ）‐メチルアミノカルボニルメチル‐２，２‐ジメチル
‐４‐オキソ‐１，３‐ジオソラン 酸の参考例２２（２．８４ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を窒素下で１．２５時間塩
化チオニル（２５ｍｌ）中で加熱還流した。溶液を留去し、トルエン（２ｘ）と
共沸した。粗酸塩化物（５．４４ｍｍｏｌ）の一部をジクロロメタン（５ｍｌ）
中に溶解し、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（５．４４ｍｌ、１０．８８ｍ
ｍｏｌ）で処理し、１．５時間攪拌した。得られた懸濁液を希釈し、２Ｎ ＨＣ
ｌ（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄、乾燥、留去した。残さをＭＰＬ
Ｃ［５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］で精製し、薄黄褐色固体（０．３９３ｇ
、３９％）を得た。
【０２９６】
【化９７】
【０２９７】参考例２４：２（Ｒ、Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐メチルアミノカルボニルプロピオ
ン酸 アミドの参考例２３（０．３９２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をＰＴＳＡ（０．０５
３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４ｍｌ）中で５日間攪拌した。懸濁
液を留去し、残さをＭＰＬＣ［５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］で精製し、メ
チルエステル（０．２８４ｇ）を得た。これをＭｅＯＨ／水（３：１）（４ｍｌ
）に溶解し、水酸化リチウム（０．３７０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）で処理し、１
５分間攪拌した。混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ‐Ｘ８（
Ｈ）で処理して５分間攪拌し、ろ過、減圧留去し、ゴム状物（０．２１６ｇ、８
３％）を得た。
【０２９８】
【化９８】
【０２９９】実施例３６：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｒ、Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐メチルアミノカルボニルプロパノイル）
‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３−フルオロフェニル）
オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（６ｍｌ）中の参考例１１（０．１７５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）
、酸である参考例２４（０．０７８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（０．０４４ｍｇ、０．０６１ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．
０７２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（０．１０２ｇ、０．５３
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌した。ＴＬＣは不完全反応を示し、
さらに酸（０．１３８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１２７ｇ、０．
９４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１８０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。５
時間後溶液を留去した。残さをＭＰＬＣ［５→１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離
液］で精製し、オイル（０．０７０ｇ、３３％）を得た。
【０３００】
【化９９】
【０３０１】実施例３７：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（３（Ｒ、Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐メチルアミノカルボニルプロパノイル）
‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３−フルオロフェニル）
オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（４ｍｌ）中の実施例３５（０．０７０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）
およびＨＯＢＴ（０．０２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（０
．０２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、次にメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）を加
えた。混合物を２２時間攪拌し、ＭＰＬＣ［５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］
で精製し、ジエチルエーテルで粉砕後、白色固体（０．０１ｇ、１４％）を得た
。
【０３０２】
【化１００】
【０３０３】参考例２５：５（Ｒ、Ｓ）‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）カルボ
ニルメチル‐２，２‐ジメチル‐４‐オキソ‐１，３‐ジオキソラン ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の酸（参考例２２）（２．７５ｇ、１５．８０ｍ
ｍｏｌ）を０℃でオキサリルクロリド（２．９９ｇ、２．１ｍｌ、２３．７１ｍ
ｍｏｌ）で処理し、ＤＭＦ１滴と共に２時間攪拌した。溶液を留去した。４‐Ｄ
ＭＡＰ（１．２０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍｌ）中
の粗酸塩化物（１．９０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の一部を０℃で２‐（２‐メト
キシエトキシ）エタノール（４．７２ｇ、４．７０ｍｌ、３９．３６ｍｍｏｌ）
で処理し、一昼夜攪拌した。溶液を２Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１５ｍｌ）、ブライン（
１０ｍｌ）で洗浄、乾燥し、留去した。残さをＭＰＬＣ［３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2
Ｃｌ2溶離液］で精製し、オイル（０．７８５ｇ、２９％）を得た。
【０３０４】
【化１０１】
【０３０５】参考例２６：２（Ｒ、Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）
エトキシ）カルボニル‐プロピオン酸 参考例２５（０．７８５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を８０％酢酸／水（５ｍｌ）中
で５日間攪拌した。溶液を留去し、オレンジ色のオイル（０．６００ｇ、８９％
）を得た。
【０３０６】
【化１０２】
【０３０７】実施例３８：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｒ、Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキ
シ）カルボニルプロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イ
ル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の参考例１１（０．３２９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ
）、酸である参考例２６（０．２２５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（０．０７９ｍｇ、０．１１０ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０
．１２９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（０．１８３ｇ、０．９
５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間攪拌し、溶液を乾燥、留去した。残さ
をＭＰＬＣ［５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離液］で精製し、白色固体（０．２８
３ｇ、６２％）を得た。
【０３０８】
【化１０３】
【０３０９】実施例３９：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐モ
ルホリノ‐３−フルオロ‐フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン 出発物質としてＴＨＦ（５ｍｌ）中の（５Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（４‐
モルホリノ‐３−フルオロ‐フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン（ＷＯ９５／
０７２７１；３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシイソキサゾール
（９５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２
２５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３０５ｍｇ、１
．１６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の一般法により製造した。フラッシュク
ロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン
（７：３））により精製し、無色結晶性固体として標題化合物（２５４ｍｇ、６
９％）を得た。
【０３１０】
【化１０４】
【０３１１】参考例２７：（５Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（４‐ヨードフェニル）オキサ
ゾリジン‐２‐オン アセトニトリル（３０ｍｌ）およびクロロホルム（３０ｍｌ）の混合物中の３‐
フェニル‐オキサゾリジン‐２‐オン（米国特許４７０５７９９号；３．０ｇ、
１５．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸銀（４．５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およ
びヨード（４．７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を室温で７２時間攪拌し、さらにトリ
フルオロ酢酸銀１ｇおよびヨード１ｇを加え、１８時間攪拌を続けた。次に混合
物をろ過し、ろ液を留去してオレンジ色のオイルを得て、それをフラッシュクロ
マトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタ
ン）により精製し、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶化させて、無色結晶性
固体として標題化合物（１．８５ｇ、３８％）を得た。
【０３１２】
【化１０５】
【０３１３】参考例２８：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐ヨ
ードフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン 出発物質としてＴＨＦ（５ｍｌ）中の（１．８５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、３‐
ヒドロキシイソキサゾール（０．５５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル
アゾジカルボキシレート（１．２９ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）およびトリフェニル
ホスフィン（１．７５ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の一般法に
より製造した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ
、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１／１）により精製し、無色結晶性固体として標
題化合物（１．４５ｇ、６４％）を得た
【０３１４】
【化１０６】
【０３１５】参考例２９：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４
‐イル）フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ＤＭＦ（５０ｍｌ、脱気）中の参考例２８（３．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液に、塩化リチウム（１．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシ
ン（０．９５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）
ジパラジウム（０）（０．７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加
えた。得られた混合物を１５分間攪拌し、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ‐ｔｅｒｔ
‐ブトキシカルボニル‐４‐トリメチルスタニル‐１，２，５，６‐テトラヒド
ロピリジン（３．０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ；Ｐｂ（０）触媒を使用してヘキサメ
チルチンと反応させたＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐トリフレート‐
１，２，５，６‐テトラヒドロピリジン（ＷＯ９７／３０９９５）から製造した
）を一度に加えた。反応を攪拌し、５０‐５５℃で３時間加熱して、室温にもど
した後、２Ｎ 水性フッ化カリウム溶液（８ｍｌ）で処理した。３０分間攪拌後
、溶媒を留去（５０℃、高真空）し、残さをジクロロメタンと水に分配、ろ過し
、ジクロロメタン相を分離した。水（２Ｘ）および飽和ブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥、留去してオレンジ色の粘性オイルを得た。フラッシュクロ
マトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（
３／２）により精製し、薄黄色固体として標題化合物を得た。
【０３１６】
【化１０７】
【０３１７】参考例３０：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）フェニル）オキサゾリジン‐
２‐オン ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）（部分溶液）中の参考例２９（２．１ｇ、４．７６ｍｍｏ
ｌ）を室温でエタノール中の約４ＭのＨＣｌ溶液で処理し、得られた混合物を４
時間攪拌し、１６時間放置した。次にジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、得
られた薄黄色固体をろ過し、エーテルで洗浄、乾燥した：標題化合物１．７１ｇ
（収率９５％）を塩酸塩として得た。
【０３１８】
【化１０８】
【０３１９】 水酸化ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出して遊離塩基を単離し
、標題化合物を黄色固体として得た。参考例３１：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４（Ｒ）‐イルカルボニル）
‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）フェニル）オキサゾリジン
‐２‐オン １，３ジシクロヘキシルカルボジイミド（２９８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン（１５ｍｌ）中の参考例６（６６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、（
Ｒ）‐２，３‐Ｏ‐イソプロピリデングリセリン酸（２３５ｍｇ、１．４０ｍｍ
ｏｌ、純度８７％）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１８ｍｇ、１
．４２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に周囲温度で一度に加えた。得られた懸濁液を１
時間攪拌し、さらにジクロロメタン５ｍｌ、続いて参考例３０（５００ｍｇ、１
．４７ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌、ろ過し、ろ液を水および飽和ブライン
で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ；
２．５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製し、無色固体として生成物（３
９５ｍｇ、５７％）を得た。
【０３２０】
【化１０９】
【０３２１】参考例３２：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４（Ｓ）‐イルカルボニル）
‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）フェニル）オキサゾリジン
‐２‐オン ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の参考例３０（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）
、１，３ジシクロヘキシルカルボジイミド（２９８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、
（Ｓ）‐２，３‐Ｏ‐イソプロピリデングリセリン酸（２３５ｍｇ、１．４０ｍ
ｍｏｌ、純度８７％）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１８ｍｇ、
１．４２ｍｍｏｌ）を使用して、参考例３１の一般法により製造した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ；２．５％ＭｅＯＨ／ジ
クロロメタン）により精製し、無色固体として標題化合物（４０８ｍｇ、５９％
）を得た。
【０３２２】
【化１１０】
【０３２３】実施例４０：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｒ），３‐ジヒドロキシプロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒ
ドロピリド‐４‐イル）フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン １Ｎ ＨＣｌおよびＴＨＦ（９ｍｌ）中の参考例３１（３９５ｍｇ、０．８４ｍ
ｍｏｌ）を使用して、実施例４の一般法により製造した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ；８％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）に
より精製し、無色固体、ｍｐ１３８°‐１４４℃として標題化合物（２０３ｍｇ
、５６％）を得た。
【０３２４】
【化１１１】
【０３２５】実施例４１：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｓ），３‐ジヒドロキシプロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒ
ドロピリド‐４‐イル）フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン １Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）およびＴＨＦ（９ｍｌ）中の参考例３２（４０８ｍｇ、
０．８７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４の一般法により製造した。フラッシュ
クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ；８％ＭｅＯＨ／ジクロロ
メタン）により精製し、無色固体、ｍｐ２００°‐２０２℃として標題化合物（
１２４ｍｇ、３３％）を得た。
【０３２６】
【化１１２】
【０３２７】実施例４２：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐メ
チルチオフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（５Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（４‐メチルチオフ
ェニル）オキサゾリジン‐２‐オン（６５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ；４‐メチ
ルチオアニリンおよび（Ｒ）‐グリシジルブチレートの反応から製造した）、３
‐ヒドロキシイソキサゾール（２４３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレート（５７７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびトリフェニ
ルホスフィン（７７０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の一般法
により製造した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリ
カ、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１／１））により精製し、無色固体として標題
化合物（５０７ｍｇ、６１％）を得た。
【０３２８】
【化１１３】
【０３２９】実施例４３：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐メ
チルスルフィニルフェニル）オキサゾリジン‐２‐オンおよび実施例４４：（５
Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐メチルスルホニルフ
ェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例４２（３４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）
溶液に−４０℃で３‐クロロペルオキシ安息香酸（２８２ｍｇ、７０％力価、１
．１４ｍｍｏｌ））を加えた。反応を−３０℃から−４０℃で３時間攪拌し、さ
らにジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、水性亜硫酸水素ナトリウム、飽和水
性炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、留去して
無色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シ
リカ；５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製し、共に無色固体として、実
施例４３（２７５ｍｇ、７７％）および実施例４４（３１ｍｇ）を得た。
【０３３０】
【化１１４】
【０３３１】実施例４５：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｒ、Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（１‐イミダゾイル）プロパノイル）‐
１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフルオロフェニ
ル）‐オキサゾリジン‐２‐オン ２‐プロパノール（２ｍｌ）中の参考例１９（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）
および１Ｈ‐イミダゾール（３４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を８時間還流し、得
られた溶液を室温にもどし、フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３
８５ シリカ；１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製し、無色固体とし
て標題化合物（８３ｍｇ、３６％）を得た。
【０３３２】
【化１１５】
【０３３３】実施例４６：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｒ、Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル
）プロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５
‐ジフルオロフェニル）‐オキサゾリジン‐２‐オン ２‐プロパノール（２ｍｌ）中の参考例１９（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）
および１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール（３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用
して実施例４５の一般法により製造した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅ
ｒｃｋ ９３８５ シリカ；１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製し、
無色固体として標題化合物（８４ｍｇ、３６％）を得た。
【０３３４】
【化１１６】
【０３３５】実施例４７：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐２（Ｓ）‐アセトキシプロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリ
ド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の参考例１１（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）
およびＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（２１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の
攪拌懸濁液に（Ｓ）‐２‐アセトキシプロピオニルクロリド（１２６ｍｇ、０．
８４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応を室温で２時間攪拌し、フラッシュクロ
マトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ；２．５％ＭｅＯＨ／ジクロロ
メタン）により精製し、無色固体として標題化合物（３２２ｍｇ、９０％）を得
た。
【０３３６】
【化１１７】
【０３３７】実施例４８：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐２（Ｓ）‐ヒドロキシプロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリ
ド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ＭｅＯＨ中の飽和アンモニア溶液１０ｍｌ中の実施例４７（２００ｍｇ、０．４
２ｍｍｏｌ）を室温で１８時間攪拌し、得られた無色固体をろ過する前に、氷‐
水で冷却した。氷‐冷ＭｅＯＨおよびジエチルエーテルで洗浄、乾燥し、標題化
合物（１５６ｍｇ、８６％）を得た。
【０３３８】
【化１１８】
【０３３９】実施例４９：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐アセトキシアセチル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐
３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の参考例１１（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）
アセトキシアセチルクロリド（１１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（
２５ｍｇ）を使用して実施例６の一般法により製造した。クロマトグラフィー（
ｂｐｎｄｅｌｕｔ（シリカ、１０ｇ）、１‐２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）に
より精製し、無色固体として標題化合物（２３０ｍｇ、６６％）を得た。
【０３４０】
【化１１９】
【０３４１】実施例５０：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐ヒドロキシアセチル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐
３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ＭｅＯＨ中で飽和したアンモニア溶液１０ｍｌ中の実施例４９（１７０ｍｇ、０
．３７ｍｍｏｌ）を使用して実施例４８の一般法により製造し、無色固体として
標題化合物（１２１ｍｇ、７９％）を得た。
【０３４２】
【化１２０】
【０３４３】実施例５１：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐２（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（３‐ピリジン‐１‐イウムメチル‐ベンゾイ
ルオキシ）‐プロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル
）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オンクロリド 実施例１２（０．４０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中
に懸濁し、ピリジン（０．０７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、４‐ジメチルアミノピ
リジン（０．２ｇ）を加えた。３‐クロロメチルベンゾイルクロリドを滴下して
加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。得られた溶液を水で洗浄、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ；ＣＨ2Ｃｌ 2 中５‐１０％ＭｅＯＨ）により精製し、ジエチルエーテルで粉砕後、薄黄色固
体として標題化合物（０．３０ｇ、４２％）を得た。
【０３４４】
【化１２１】
【０３４５】実施例５２：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐２（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（３‐クロロメチル‐ベンゾイルオキシ）‐プ
ロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオ
ロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン 実施例１２（０．５０ｇ、１．１２Ｍ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に懸濁
し、トリエチルアミン（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。３‐クロロ
メチルベンゾイルクロリドを滴下して加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した
。得られた溶液を水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、クロマトグラフィー（Ｍｅ
ｒｃｋ ９３８５ シリカ；ＣＨ2Ｃｌ2中４‐５％ＭｅＯＨ）により精製し、ジ
エチルエーテルおよびイソヘキサンで粉砕後、黄色固体としていくらかのジ‐置
換誘導体も含む標題化合物（０．４６ｇ、６９％）を得た。
【０３４６】
【化１２２】
【０３４７】実施例５３：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐２（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（３‐モルホリノメチル‐ベンゾイルオキシ）
‐プロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フ
ルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン 実施例５２（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で攪拌し、
ヨウ化ナトリウム（約１０ｍｇ）およびモルホリン（０．０７ｇ、０．６７ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で５時間加熱した。ＤＭＦを留去して除去し
、残さをジクロロメタンに溶解し、水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、クロマト
グラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ；ＣＨ2Ｃｌ2中５‐１０％ＭｅＯＨ
）により精製し、イソヘキサンおよびジエチルエーテルで粉砕後、オフホワイト
の固体として標題化合物（６５ｍｇ、６０％）を得た。
【０３４８】
【化１２３】
【０３４９】実施例５４：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐２（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（３−（４‐メチルピペラジノメチル）ベンゾ
イルオキシ）プロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル
）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン 実施例５２（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（約１０ｍｇ
）およびＮ‐メチルピペラジン（０．０７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用して、
実施例５３の一般法により製造した。クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８
５ シリカ；ＣＨ2Ｃｌ2中５‐１０％ＭｅＯＨ‐ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨ＋
１％アンモニア）により精製し、イソヘキサンで粉砕後、白色固体（５５ｍｇ、
５０％）として標題化合物を得た。
【０３５０】
【化１２４】
【０３５１】実施例５５：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐２（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（３‐ジ‐ｎ‐ブチルアミノメチルベンゾイル
オキシ）プロパノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐
３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン 実施例５２（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（約１０ｍｇ
）およびジ‐Ｎ‐ブチルアミン（０．０７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用して、
実施例５３の一般法により製造した。クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８
５ シリカ；ＣＨ2Ｃｌ2中５‐１０％ＭｅＯＨ‐ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨ＋
１％アンモニア）により精製し、イソヘキサンで粉砕後、白色固体（５４ｍｇ、
４７％）として標題化合物を得た。
【０３５２】
【化１２５】
【０３５３】実施例５６：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐ｎ‐プロピル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フ
ルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン 参考例１１（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で攪拌
し、氷酢酸（約０．５ｍｌ）を加えてｐＨ４にした。プロパノール（８０．７ｍ
ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応を４０分間攪拌した。攪拌溶液に
水素化シアノホウ素ナトリウム（８３．４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を数回にわ
けて加えた。反応をさらに室温で３０分間攪拌した。反応を１０％ＮａＯＡｃで
停止し、ジクロロメタンで抽出後、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧
留去した。得られた褐色オイルをエーテルで粉砕後、オレンジ色の固体（３００
．６ｍｇ、５９％）として標題化合物を得た。
【０３５４】
【化１２６】
【０３５５】実施例５７：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イ
ル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ２‐ブロモエタノールを、窒素雰囲気下、エタノール（５ｍｌ）中の参考例１１
（３１８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１６９ｍｇ、２．０１
ｍｍｏｌ）の攪拌部分溶液に滴下して加えた。その後反応を２０時間還流した。
水（２００ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃで反応を抽出後、合わせた有機相を飽和Ｎ
ａＣｌで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧留去した。得られた黄色オイルをエー
テルで粉砕後、黄色固体（１６３ｍｇ、５０％）として標題化合物を得た。
【０３５６】
【化１２７】
【０３５７】実施例５８：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２‐アセトキシエチル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イ
ル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン 塩化アセチル（６０．２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素雰囲気下でジ
クロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例５７（１０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（７７．４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下し
て加えた。その後反応を室温にもどし、１時間攪拌した。水を加え、有機相を分
離し、飽和ＮａＣｌで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧留去した。標題化合物を
透明なオレンジ色のガラス状物（１１０ｍｇ、９７％）として得た。
【０３５８】
【化１２８】
【０３５９】実施例５９：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキサン‐５‐イル）‐１，２，５，６‐
テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２
‐オン ２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキサン‐５‐オン（２１８ｍｇ、１．６７ｍｍ
ｏｌ）を、０℃でＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の参考例１１（６００ｍｇ、１．５２
ｍｍｏｌ）の攪拌部分溶液に滴下して加えた。反応を周囲温度にもどし、４０分
間攪拌した。その後水素化シアノホウ素ナトリウム（１００．４ｍｇ、１．６０
ｍｍｏｌ）を数回にわけて加え、反応をさらに４８時間攪拌した。反応を１０％
ＮａＯＡｃで停止し、ジクロロメタンで抽出後、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で
乾燥し、減圧留去した。次に反応をＭＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ、
ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ）により精製した。溶媒を除去し、得られたオレ
ンジ色のオイルをエーテルで粉砕後、オレンジ色の固体（２９５ｍｇ、４１％）
として標題化合物を得た。
【０３６０】
【化１２９】
【０３６１】実施例６０：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（１‐（ヒドロキシメチル）‐２‐ヒドロキシエチル）‐１，２，５，６‐
テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２
‐オン １Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中の実施例５９（２０３ｍｇ、
０．４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下して加えた。反応を周囲温度で１８時間攪
拌した。反応を水性相がｐＨ１２になるまでアンモニア溶液で塩基性化した。反
応をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、減圧留去した。その後反応をＭＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ ９３８５ シリカ
、ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ）により精製した。得られた黄色オイルをエー
テルで粉砕後、薄黄色固体（１６７ｍｇ、９０％）として標題化合物を得た。
【０３６２】
【化１３０】
【０３６３】参考例３３：３，５‐ジフルオロ‐４‐（１‐メチル‐４‐ヒドロキシヘキサヒ
ドロピリド‐４‐イル）‐アニリン n ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．４５Ｍ、７８．６ｍｌ、０．１１４ｍｍｏｌ）を窒
素雰囲気下で−７４℃に冷却した無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の３，５‐ジフル
オロアニリン（７．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１０分かけて滴下して加
えた。無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のクロロトリメチルシラン（１２．４ｇ、０
．１１４ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。反応を周囲温度に暖め、そ
の後４０分間攪拌した。反応を再び−７４℃に冷却し、nＢｕＬｉ（ヘキサン中
１．４５Ｍ、４３．０ｍｌ、６２．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加え
た。さらに−７４℃で３．５時間攪拌後、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮ‐メチ
ル‐４‐ピペリドン（７．９０ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し
て加えた。反応を週末まで、周囲温度で攪拌した。反応を１０％ＨＣｌでｐＨ＜
１に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。水性相を分離し、４０％ＮａＯＨ
で処理してｐＨ１２にし、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和Ｎ
ａＣｌで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧留去した。得られた褐色オイルをシク
ロヘキサンで粉砕後、薄黄色固体（９．３０ｇ、７１％）として標題化合物を得
た。
【０３６４】
【化１３１】
【０３６５】参考例３４：３，５‐ジフルオロ‐４‐（１‐メチル‐１，２，５，６‐テトラ
ヒドロピリド‐４‐イル）‐アニリン 参考例３３（９．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３５ｍｌ）を使用して
参考例２の一般法により製造した。収率＝８．２０ｇ、９８％。
【０３６６】
【化１３２】
【０３６７】参考例３５：Ｎ‐ベンジルオキシカルボニル‐３，５‐ジフルオロ‐４‐（１‐
メチル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐アニリン ジクロロメタン中のベンジルクロロギ酸（７．４９ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を１
０℃、窒素雰囲気下で、ジクロロメタン中（２５０ｍｌ）の参考例３４（８．２
０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．００ｍｌ、４９．４ｍｍｏｌ）
の攪拌溶液に窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応を周囲温度に暖め、２時間攪
拌した。水および氷を加え、有機相を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、減圧留去した。得られた褐色オイルをＭＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ ９３８
５ シリカ、ジクロロメタン中４‐８％ＭｅＯＨ）により精製した。溶媒を除去
して黄色オイルを得て、シクロヘキサンで粉砕後、薄黄色固体（７．６０ｇ、５
８％）として標題化合物を得た。
【０３６８】
【化１３３】
【０３６９】参考例３５Ａ：（５Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（４‐（１‐メチル‐１，２
，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）‐
オキサゾリジン‐２‐オン n ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．４５Ｍ、１４．９ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）を窒素
雰囲気下、−７４℃に冷却した無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の参考例３５（７．
２５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１０分間かけて滴下して加えた。反応
を−７４℃で３０分間攪拌した。nＢｕＬｉ（ヘキサン中１．４５Ｍ、４３．０
ｍｌ、６２．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。Ｒ‐グリシルブチ
レート（３．１８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応を周囲温度に暖め
、一昼夜攪拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加え、反応を１０分間攪拌した。水
（１５０ｍｌ）を加え、反応をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を飽和Ｎａ
Ｃｌで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧留去した。得られたオイルをエーテルで
粉砕後、薄黄色固体（４．５１ｇ、６９％）として標題化合物を得た。
【０３７０】
【化１３４】
【０３７１】 実施例６１はない。実施例６２：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐メチル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフ
ルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン 無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の参考例３５Ａ（１．０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、３
‐ヒドロキシイソキサゾール（０．３９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、トリフェニル
ホスフィン（１．２１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカル
ボキシレート（１．１７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を実施例１の一般法を使用して
反応させた。得られた生成物をＭＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ シリカ、ジクロロメタン
中５％ＭｅＯＨ ）により精製した。溶媒を除去し、透明なオレンジ色のガラス
状物（０．９３ｇ、７７％）を得た。
【０３７２】
【化１３５】
【０３７３】実施例６３：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐アセトアミドプロパノイル）‐１，２，５，
６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン
‐２‐オン Ｎ‐メチルモルホリン（２２０μｌ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐イ
ソセリン（２２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
（２１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐
３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で無水
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の参考例１１（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液に次々に加え、１８時間攪拌した。高真空ロータリーエバポレーターによりＤ
ＭＦを除去し、残さをＭＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ９３８５ シリカ、５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）により精製し、ジエチルエーテルで粉砕後、白色固体（４３
０ｍｇ、７０％）として化合物を得た。
【０３７４】
【化１３６】
【０３７５】参考例３６：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐３‐ヒドロキシ‐プロ
パノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロ
フェニル）‐オキサゾリジン‐２‐オン 以下の量の試薬を使用して実施例６３の方法を使用して製造した：参考例１１（
１．００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）；ＤＭＦ（５０ｍｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（
４４０μｌ、４．０ｍｍｏｌ）；Ｎ‐ＢＯＣ‐Ｌ‐セリン（６１６ｍｇ、３．０
ｍｍｏｌ）；１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ
）；１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（
５７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）。白色泡状物（１．３２ｇ、９６％）として標題
化合物を得た。
【０３７６】
【化１３７】
【０３７７】参考例３７：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｓ）‐アミノ‐３‐ヒドロキシ‐プロパノイル）‐１，２，５，６‐
テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２
‐オン 多少のガス発生を伴って参考例３６（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）にＴＦＡ
（２．０ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌し、黄色溶液を生成した。ロータリー
エバポレーターにより過剰のＴＦＡを除去し、ジエチルエーテルで粉砕後、薄黄
色固体として標題化合物（２３０ｍｇ、８９％）を得た。 ＭＳ：ＥＳ+．（Ｍ＋Ｈ）+＝４４７実施例６４：（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２（Ｓ）‐アセトアミド‐３‐ヒドロキシ‐プロパノイル）‐１，２，５
，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジ
ン‐２‐オン Ｎ2下で０℃に冷却したアセトン／水（１０ｍｌ、１：１）中の参考例３７（１
６８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（合計２０２ｍｇ、２．
４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアセトン（１．０ｍｌ）中の塩化アセチル（合計７０
．６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、５時間攪拌した。ロータリーエ
バポレーターによりアセトンを除去し、水および１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ
＝５にして、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ）で抽出し、有機相を分離し、ＭＰＬＣ（Ｍｅｒ
ｃｋ９３８５ シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2により溶出）およびジエチ
ルエーテルによる粉砕後、白色固体（３０ｍｇ、２０％）として標題化合物を得
た。
【０３７８】
【化１３８】
【０３７９】実施例６５：３‐（４‐（３‐ヒドロキシ‐１‐アゼチジニル）‐３‐フルオロ
フェニル）‐（５Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イル‐オキシメチル）オキサゾ
リジン‐２‐オン ３‐（４‐（３‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐１‐アゼチジニル）‐３‐
フルオロフェニル）‐（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキ
サゾリジン‐２‐オン（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（
１０ｍｌ）に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウ
ムフルオリド（１０ｍｌ）（１Ｍ、１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲
温度にした。水（２ｍｌ）を加え、混合物を留去して乾燥した。残さをジクロロ
メタン中０‐２．５％ＭｅＯＨで極性を増加させるグラジエントで溶出する、１
０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラ
フィーにより精製した。適切な画分を合わせ、留去した後、ＥｔＯＡｃに再溶解
し、イソヘキサンの添加により、所望する生成物（９６ｍｇ）が沈殿した。
【０３８０】
【化１３９】
【０３８１】 この化合物の中間体を以下のように製造した：３‐（４‐（３‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐１‐アゼチジニル）‐３‐
フルオロフェニル）‐（５Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オ
キサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（３‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐１‐アゼチジニル）‐３‐
フルオロフェニル）‐（５Ｒ）‐ヒドロキシ‐メチルオキサゾリジン‐２‐オン
（ＷＯ９６／１３５０２；２．４７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシイ
ソキサゾール（５８０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、およびトリブチルホスホリン
（１．５８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）中で攪拌し、溶解した。混合物を氷‐浴で冷却し、１，１‐（アゾジカルボ
ニル）ジピペリジン（１．９６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加
えた。溶液を周囲温度に暖め、１８時間攪拌した。還元したアゾ化合物をろ取し
、溶液を蒸発乾固し、残さをエーテルで粉砕した。残さをイソヘキサン中５０〜
７５％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出する、シリカフラッシュカラムのクロマト
グラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、留去し、オイル（１．３１ｇ
）として生成物を得た。
【０３８２】
【化１４０】
【０３８３】実施例６６：３‐（４‐（３‐オキソ‐１‐アゼチジニル）‐３‐フルオロフェ
ニル）‐（５Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン
‐２‐オン ３‐（４‐（３‐ヒドロキシ‐１‐アゼチジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐
（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン
（３４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、乾燥
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の三酸化ピリジン硫黄（５０２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）
を１０分かけて処理した。溶液を１０分間攪拌し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、Ｅ
ｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物は水（３ｘ５０ｍｌ）、飽和
ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。残さをジクロ
ロメタン中０‐５％ＭｅＯＨで極性が増加するグラジエントで溶出する、１０ｇ
シリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィ
ーにより精製した。適切な画分を合わせ、留去し、残さをジエチルエーテルで粉
砕し、所望する生成物（２２７ｍｇ）を得た。
【０３８４】
【化１４１】
【０３８５】実施例６７：３‐（４‐（４‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐ピペラジン‐１‐イル
）‐３‐フルオロフェニル）‐（５Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメ
チル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（４‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フル
オロフェニル）‐（５Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリン‐２‐オン（ＷＯ９
３／２３３８４；１０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシイソキサゾール
（２．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（９．９５ｇ、
３７．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解し、窒素下
で４°に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．０４ｇ、３０
ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加え、同じ温度で２時間攪拌を続けた。混
合物を蒸発乾固し、残さをイソヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、留去して
所望する生成物（１０．２ｇ）を得た。
【０３８６】
【化１４２】
【０３８７】実施例６８：３‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐
（５Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）‐オキサゾリジン‐２‐
オン二塩酸塩 ３‐（４‐（４‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フル
オロフェニル）‐（５Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサ
ゾリジン‐２‐オン（１０．２４ｇ、２２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍｌ
）中に懸濁し、エタノール中の塩化水素溶液（５Ｍ、７５ｍｌ）を０°で加えた
。完全な溶液が生じ、その溶液を周囲温度で１８時間攪拌して、生成物を沈殿さ
せた。無水ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈後、生成物（８．９１ｇ）を
ろ取した。
【０３８８】
【化１４３】
【０３８９】実施例６９：３‐（４‐（４‐２（Ｒ），３‐ジヒドロキシプロパノイル）ピペ
ラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐（５Ｒ）‐（イソキサゾール‐
３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキサン‐４（
Ｒ）‐カルボン酸（１６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）溶液を窒素下で攪拌しながら
４°に冷却し、続けてジシクロヘキシルカルボジイミド（２２７ｍｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏ
ｌ）で処理し、同じ温度で１時間攪拌した。Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミ
ン（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、続いて３‐（ピペラジン‐１‐イル）‐
３‐フルオロフェニル）‐（５Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル
）オキサゾリジン‐２‐オン二塩酸塩（３９９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を周囲温度に暖めながら２時間攪拌した。固体をろ取し、有機溶液を
水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残さ
をジクロロメタン中０‐１０％ＭｅＯＨで極性が増加するグラジエントで溶出す
る、１０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマ
トグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、留去し、所望する生成物（
８２ｍｇ）を得た。
【０３９０】
【化１４４】
【０３９１】実施例７０：３‐（４‐（４‐２（Ｓ），３‐ジヒドロキシプロパノイル）ピペ
ラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐（５Ｒ）‐（イソキサゾール‐
３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン 出発物質が２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキサン‐４（Ｓ）‐カルボン酸（１
６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）であること以外、実施例６９と同じ方法およびスケ
ールを使用して、標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
【０３９２】
【化１４５】
【０３９３】実施例７１：３‐（４‐（４‐（２−（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）アセ
チルピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐（５Ｒ）‐（イソキサ
ゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ピリジン（１０ｍｌ）中の３‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロ
フェニル）‐（５Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）‐オキサゾ
リジン‐２‐オン二塩酸塩（３９９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）溶液にトリエチル
アミン（０．３１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および２‐（２‐（２‐メトキシエト
キシ）エトキシアセチルクロリド（１９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を１８時間攪拌し、蒸発乾固して残さをジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタ
ン中０‐１０％ＭｅＯＨで極性が増加するグラジエントで溶出する、１０ｇシリ
カ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーに
より精製した。適切な画分を合わせ、留去し、所望する生成物（９５ｍｇ）を得
た。
【０３９４】
【化１４６】
【０３９５】実施例７２：３‐（４‐（４‐（３‐ヒドロキシ‐２‐ヒドロキシメチルプロパ
ノイル）ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソ
キサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（４‐（２‐フェニル‐１，３‐ジオキサン‐５‐イルカルボニル）
ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾー
ル‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン（４５０ｍｇ、０．８２
ｍｍｏｌ）を酢酸および水（４：１，１０ｍｌ）混合物中に溶解し、周囲温度で
１８時間攪拌した。蒸発乾固し、残さをトルエン（１５ｍｌ）と共沸し、残った
ゴム状物をジクロロメタン中５‐１０％ＭｅＯＨで極性が増加するグラジエント
で溶出する、２０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラム
のクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、留去し、所望する
生成物（２３７ｍｇ）を得た。
【０３９６】
【化１４７】
【０３９７】 この化合物の中間体は以下のように製造した：３‐（４‐（４‐（２‐フェニル‐１，３‐ジオキサン‐５‐イルカルボニル）
ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾー
ル‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ジシクロヘキシルカルボジイミド（５２２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０°で無水
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の２‐フェニル‐１，３‐ジオキサン‐５‐イル
カルボン酸（４７８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮ‐ヒドロキシサクシンイミ
ド（２９１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１時間０°で攪拌後、
Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（６２３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、
次に３‐（ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イ
ソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン二塩酸塩（１
ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を数回にわけて５分かけて加えた。周囲温度で３時間継続
して攪拌した。固体をろ取し、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、合わ
せた有機相を蒸発乾固した。残さをジクロロメタン中０‐１０％ＭｅＯＨで極性
が増加するグラジエントで溶出する、２０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌ
ｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合
わせ、留去し、所望する生成物（８９０ｍｇ）をシスおよびトランス異性体の混
合物として得た。
【０３９８】
【化１４８】
【０３９９】実施例７３：３‐（４‐（４‐アセトキシアセチルピペラジン‐１‐イル）‐３
‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）
オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（
イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン二塩酸塩（
１．２９ｇ、３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（２５ｍｌ）中に懸
濁した。トリエチルアミン（１．０６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、１５分後
に溶液を得た。混合物を４°に冷却し、アセトキシアセチルクロリド（４１０ｍ
ｇ、３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、水（
２ｘ２０ｍｌ）、飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム
）した。残さをジクロロメタン中０‐５％ＭｅＯＨで極性が増加するグラジエン
トで溶出する、２０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラ
ムのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、留去し、所望す
る生成物（１．１６ｇ）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。
【０４００】
【化１４９】
【０４０１】実施例７４：３‐（４‐（４‐ヒドロキシアセチルピペラジン‐１‐イル）‐３
‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）
オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（４‐アセトキシアセチルピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフ
ェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジ
ン‐２‐オン（０．９３ｇ、２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１７ｍｇ、３
ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中、周囲温度、窒素下で４時間攪拌した。混
合物を蒸発乾固させ、ジクロロメタン（８０ｍｌ）中に溶解し、水（２ｘ３０ｍ
ｌ）、飽和ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。ろ
過および留去により所望する生成物（０．５９ｇ）を得た。
【０４０２】
【化１５０】
【０４０３】実施例７５：３‐（４‐（４‐アセチルピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロ
フェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリ
ジン‐２‐オン ３‐（４‐ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イ
ソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン二塩酸塩（０
．５９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および塩化アセチルを出発物質として、実質的に
実施例７３の方法を使用して標題化合物を製造した。ジクロロメタン中０‐２．
５％ＭｅＯＨで極性が増加するグラジエントで溶出する、クロマトグラフィーで
精製し、所望する生成物（１４２ｍｇ）を得た。
【０４０４】
【化１５１】
【０４０５】実施例７６：３‐（４‐（４‐（（３Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐４‐トリメチルア
ンモニオブタノイル）ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（
Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オンク
ロリド ３‐（４‐（４（（３Ｒ）‐３‐アセトキシ‐４‐トリメチルアンモニオブタノ
イル）ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキ
サゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オンクロリド（２００
ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）
をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中、周囲温度、窒素下で５時間攪拌した。混合物を蒸発
乾固し、固体を水で粉砕、ろ過し、水（２０ｍｌ）で洗浄して所望する生成物（
１３７ｍｇ）を得た。
【０４０６】
【化１５２】
【０４０７】 この化合物の中間体を以下のように製造した：３‐（４‐（４（（３Ｒ）‐３‐アセトキシ‐４‐トリメチルアンモニオブタノ
イル）ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキ
サゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オンクロリド （３Ｒ）‐３‐アセトキシ‐４‐トリメチルアンモニオブタノール酸（５２７ｍ
ｇ、２，２ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，３２，３９８９参照
）を塩化チオニル（３ｍｌ）中、室温で３時間攪拌し、溶液を得た。過剰な塩化
チオニルを留去し、残さをトルエンと共沸し、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）
に溶解した。この溶液を、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３‐（４‐（４
‐（ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサ
ゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン二塩酸塩（０．８７
ｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）溶液に４
°で滴下して加えた。混合物を１８時間周囲温度で攪拌し、蒸発乾固した。残さ
をブライン（２０ｍｌ）に溶解し、水中アセトニトリル０〜１０％で極性が増加
するグラジエントで溶出する、ＨＰ２０ＳＳカラムのクロマトグラフィーにより
精製した。適切な画分を合わせ、蒸発乾固し、脱イオン水（５０ｍｌ）に溶解し
、凍結乾燥して所望する生成物（０．３９ｇ）を得た。
【０４０８】
【化１５３】
【０４０９】実施例７７：３‐（４‐（４‐メトキシカルボニル‐ピペラジン‐１‐イル）‐
３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル
）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（
イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン二塩酸塩（
８６６ｇ、２ｍｍｏｌ）を周囲温度、窒素雰囲気下でジクロロメタン（４０ｍｌ
）に懸濁した。トリエチルアミン（７０７ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、つづいて
クロロギ酸メチル（１９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２
時間攪拌し、水（２ｘ５０ｍｌ）、飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（
硫酸マグネシウム）した。ろ過および留去後、残さをジエチルエーテルで粉砕し
、所望する生成物（６８９ｍｇ）を得た。
【０４１０】
【化１５４】
【０４１１】実施例７８：３‐（４‐（４‐（３‐（４‐イミダゾリル）アクリロイル）ピペ
ラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐
３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐イミダゾイル）アクリル酸（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を窒素下で無
水ジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、塩化チオニル（１０ｍｌ）およびＤＭＦ
１滴を加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、過剰な塩化チオニルを留去
し、残さをジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）と共沸した。酸塩化物をジクロロメ
タン（３０ｍｌ）に懸濁、４°に冷却し、無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の
３‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（
イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン二塩酸塩（
８６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ
）溶液に４°で滴下して加えた。混合物を１８時間周囲温度で攪拌し、不溶な物
質をろ取した。有機相を水（５０ｍｌ）で処理し、さらに不溶な物質を除去し、
その後ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発乾固後、残さをエ
タノール（５ｍｌ）に溶解し、塩化水素で飽和した過剰なエタノールで処理して
沈殿させ、塩酸塩（１２２ｍｇ）として所望する生成物を沈殿させた。
【０４１２】
【化１５５】
【０４１３】実施例７９：３‐（４‐（４‐（４‐イミダゾリルアセチル）‐ピペラジン‐１
‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオ
キシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ４‐イミダゾリル酢酸塩酸塩（８１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）で出発する以外、実施
例７８の方法を使用して、酸塩化物を製造し、ピペラジンと反応させた。１８時
間反応後、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で希釈した。有機相を
水（２ｘ５０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。残さを、ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨで溶出する、４０ｇシリカ Ｍ
ｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーにより精
製した。適切な画分を合わせ、留去し、残さをエタノール（５ｍｌ）に溶解し、
塩化水素で飽和した過剰なエタノールで処理し、過剰のジエチルエーテルで沈殿
させ、塩酸塩（１２４ｍｇ）として所望する生成物を得た。
【０４１４】
【化１５６】
【０４１５】実施例８０：３‐（４‐（４‐（３‐（４−イミダゾリルプロパノイル）ピペラ
ジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３
‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（４‐（３‐（１‐トリフェニルメチル‐４‐イミダゾリル）プロパ
ノイル）‐ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イ
ソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン（４６０ｍｇ
、０．６３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の
混合物に溶解し、０°に冷却し、エタノール中の塩化水素（３．８Ｍ、５ｍｌ）
溶液で処理した。周囲温度で４８時間攪拌後、トリエチルアミンでｐＨを８に調
整し、混合物を蒸発乾固した。残さをジクロロメタン中の０‐２０％ＭｅＯＨの
グラジエントで溶出する、１０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録
商標）カラムのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせて留去
し、所望する生成物（６０ｍｇ）を得た。
【０４１６】
【化１５７】
【０４１７】 この化合物の中間体を以下のように製造した：３‐（４‐（４‐（３‐（１‐トリフェニルメチル‐４‐イミダゾリル）プロパ
ノイル）‐ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イ
ソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐イミダゾリル）プロピオン酸（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を窒素
下でジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（
２２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４
９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で続けて処理し、周囲温度で３０分間攪拌した。それ
にジクロロメタン（５ｍｌ）中の３‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フ
ルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキ
サゾリジン‐２‐オン二塩酸塩（４３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジイ
ソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を１
８時間同じ温度で攪拌し、固体をろ取し、ジクロロメタンの０‐１５％ＭｅＯＨ
により極性が増加するグラジエントで溶出する、２０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏ
ｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーにより精製した。適切
な画分を合わせて留去し、所望する生成物（４６０ｍｇ）を得た。
【０４１８】
【化１５８】
【０４１９】３‐（１‐トリフェニルメチル‐４‐イミダゾリル）プロピオン酸 ３‐（４‐イミダゾリル）プロピオン酸（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタン（５ｍｌ）およびアセトニトリル（２５ｍｌ）の混合物中に懸濁した。
トリメチルシリルクロリド（７８１ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４
時間還流した。トリエチルアミン（１ｍｌ）を加え、１５分間還流を続けた。冷
却し、トリエチルアミン（１ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）
中のクロロトリフェニルメタン（１．９９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えて、混合
物を周囲温度で２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加え、混合物を３０分
間攪拌し、蒸発乾固した。水（５０ｍｌ）を残さに加え、トリエチルアミンでｐ
Ｈを８‐８．５に調整した。沈殿物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥し
て所望する生成物（２．２５ｇ）を得た。
【０４２０】
【化１５９】
【０４２１】実施例８１：３‐（４‐（４‐メタンスルホニル‐ピペラジン‐１‐イル）‐３
‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）
オキサゾリジン‐２‐オン ピリジン（１５ｍｌ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）中の３‐（４‐ピペラ
ジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３
‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン二塩酸塩（４３３ｍｇ、１ｍｍ
ｏｌ）をトリエチルアミン（３５３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度
で３０分間攪拌した。メタンスルホニルクロリド（１３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ
）を加え、混合物を１８時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で
希釈し、水（２ｘ２５ｍｌ）、飽和ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）した。蒸発乾固し、トルエン（１０ｍｌ）と共沸後、残さをジエ
チルエーテルで粉砕し、所望する生成物（３６５ｍｇ）を得た。
【０４２２】
【化１６０】
【０４２３】実施例８２：３‐（４‐（４‐クロロアセチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐３‐
フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オ
キサゾリジン‐２‐オン クロロアセチルクロリド（１１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）中の３‐（４‐ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ
）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン二塩
酸塩（４３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０２ｍｇ、３ｍｍ
ｏｌ）の周囲温度での攪拌溶液に加えた。１０分後、ジクロロメタンで溶出する
、１０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムの直接クロ
マトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、留去して所望する生成物
（３９０ｍｇ）を得た。
【０４２４】
【化１６１】
【０４２５】実施例８３：３‐（４‐（４‐モルホリノアセチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐
３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル
）オキサゾリジン‐２‐オン 実施例８２の製造法を、クロロアセチルアミドを形成する段階まで反復した。混
合物を０°に冷却し、モルホリン（０．２６２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）で処理し、周
囲温度にもどしながら、４８時間攪拌した。反応を蒸発乾固し、ジクロロメタン
中０〜１０％ＭｅＯＨグラジエントで溶出する、１０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏ
ｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーにより精製した。適切
な画分を合わせ、留去してジエチルエーテルで粉砕後、所望する生成物（４２０
ｍｇ）を得た。
【０４２６】
【化１６２】
【０４２７】実施例８４：３‐（４‐（４‐（（２Ｓ，４Ｒ）‐１‐アセチル‐４‐ヒドロキ
シ‐２‐ピロリジニルカルボニル）‐ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフ
ェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジ
ン‐２‐オン ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）‐１‐
アセチル‐４‐ヒドロキシ‐２‐ピロリジンカルボン酸（１７３ｍｇ、１ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液に窒素下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２２７ｍｇ、１．１
ｍｍｏｌ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４９ｍｇ、１．１ｍｍ
ｏｌ）を続けて処理し、周囲温度で１時間攪拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）
中の３‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）
‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン二塩酸
塩（４３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（２
５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１８時間攪拌した。固体をろ取
し、有機溶液を蒸発乾固し、残さをジクロロメタン中の０‐１５％ＭｅＯＨによ
り極性が増加するグラジエントで溶出する、１０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ
Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画
分を合わせて留去し、ジエチルエーテルで粉砕後、所望する生成物（２１０ｍｇ
）を得た。
【０４２８】
【化１６３】
【０４２９】実施例８５：３‐（４‐（４‐（（２Ｓ，４Ｒ）‐１‐メチル‐４‐ヒドロキシ
‐２‐ピロリジニルカルボニル）‐ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェ
ニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン
‐２‐オン ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェ
ニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン
‐２‐オン二塩酸塩（４３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピル
エチルアミン（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｓ
，４Ｒ）‐１‐メチル‐４‐ヒドロキシ‐２‐ピロリジニルカルボン酸（１４５
ｍｇ、１ｍｍｏｌ；Ａｎｇｅｗａｎｄｅ Ｃｈｅｍｉｅ、１９９５，９，１０９
５参照）およびＯ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，
３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）
の攪拌溶液に周囲温度、窒素下で加えた。Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン
（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。蒸
発乾固後、残さを水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）に分配した。
分離した有機相を留去し、残さをジクロロメタン中の０‐１５％ＭｅＯＨで極性
が増加するグラジエントで溶出する、１０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌ
ｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合
わせて留去し、所望する生成物（２５６ｍｇ）を得た。
【０４３０】
【化１６４】
【０４３１】実施例８６：３‐（４‐（（３Ｒ）‐３−アミノ−１‐ピロリジニル）‐３‐フ
ルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキ
サゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐ピロリジニル
）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメ
チル）オキサゾリジン‐２‐オン（１０８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を窒素下で
、ジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解し、周囲温度でＴＦＡ（３ｍｌ）で処理した
。混合物を４８時間攪拌、蒸発乾固し、トルエン（２ｘ１０ｍｌ）と共沸した。
得られたゴム状物をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、エタノール中の塩化水素溶
液（３．８Ｍ、２ｍｌ）を加えた。過剰なジエチルエーテルを加え、標題化合物
を塩酸塩（８０ｍｇ）として沈殿させた。
【０４３２】
【化１６５】
【０４３３】 この化合物の中間体は以下のように製造した。３‐フルオロ‐４‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐ピロ
リジニル）ニトロベンゼン ３，４‐ジフルオロニトロベンゼン（１６．０３ｇ、０．１０１Ｍ）をアセトニ
トリル（３００ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（３２．
６３ｇ、０．２５３Ｍ）および（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐アミノ
ピロリジン（２０．６５ｇ、０．１１１Ｍ）で処理した。混合物を攪拌し、１８
時間加熱還流した。溶媒を留去し、残さをＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）および水（
２００ｍｌ）で処理した。有機相を水（１５０ｍｌ）、クエン酸溶液（１０％水
溶液。２ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。留去して、
精製せずに、使用に適した品質の黄色固体（３２．７ｇ）として所望する生成物
を得た。
【０４３４】
【化１６６】
【０４３５】５‐アミノ‐２‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐ピロリ
ジニル）フルオロベンゼン ３‐フルオロ‐４‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐ピロ
リジニル）ニトロベンゼン（３２．７ｇ、０．１０１Ｍ）をＥｔＯＡｃ（５００
ｍｌ）に溶解し、パラジウム触媒（１０％‐炭素、７．５ｇ）で処理し、ガスの
理論的取り込みまで大気圧で水素添加した。セライトでろ過、留去した後、精製
せずに、使用に適した品質の赤色ゴム状物（２９．８５ｇ）として所望する生成
物を得た。
【０４３６】
【化１６７】
【０４３７】５‐エトキシカルボニルアミノ‐２‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニル
アミノ‐１‐ピロリジニル）フルオロベンゼン ５‐アミノ‐２‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐ピロリ
ジニル）フルオロベンゼン（２７．３３ｇ、０．０９３Ｍ）を乾燥ピリジン（１
５０ｍｌ）に溶解し、窒素下で攪拌しながら０°に冷却した。クロロギ酸エチル
（１１．０１ｇ、０．１０２Ｍ）を滴下して加え、混合物を同じ温度で３０分間
攪拌した。氷‐水（２５０ｍｌ）を加え、１時間攪拌を続けた。得られた沈殿を
あつめ、水で十分に洗浄、乾燥し、精製せずに、使用に適した品質の所望する生
成物（３３．６ｇ）を得た。
【０４３８】
【化１６８】
【０４３９】３‐（３‐フルオロ‐４‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１
‐ピロリジニル）フェニル）‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐オキサゾリジン‐
２‐オン ５‐エトキシカルボニルアミノ‐２‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニル
アミノ‐１‐ピロリジニル）フルオロベンゼン（３３．６ｇ、０．０９２Ｍ）を
乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に窒素下で溶解し、−７０°に冷却し、
−６５°以下に温度を保ちながら、リチウムｔ‐ブトキシド（テトラヒドロフラ
ン中１Ｍ、１００．７ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下して加えた。５分間攪拌後
、（Ｒ）‐グリシジルブチレート（１４．５２ｇ、０．１０１Ｍ）を加え、−６
５°で１時間攪拌を続け、１６時間かけて温度を室温に戻した。混合物をＭｅＯ
Ｈ（５０ｍｌ）で処理し、周囲温度で１時間攪拌し、沈殿をあつめてテトラヒド
ロフランで十分に洗浄し、所望する生成物（２１．８ｇ）を得た。
【０４４０】
【化１６９】
【０４４１】３‐（４‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐ピロリジニル
）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメ
チル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（３‐フルオロ‐４‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１
‐ピロリジニル）フェニル）‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐オキサゾリジン‐
２‐オン（５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシイソキサゾール（２．１
５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、および１，１'‐（アゾジカルボニル）ジピペリジ
ン（６．３９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（１０
０ｍｌ）中に攪拌しながら懸濁し、氷‐浴で５°に冷却した。トリブチルホスホ
リン（５．１２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して加え、温度を
周囲温度にもどしながら、溶液を１８時間攪拌した。還元されたアゾ化合物をろ
取し、溶液を蒸発乾固し、残さをエーテルで粉砕した。残さをイソヘキサン中５
０〜７５％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出する、９０ｇＢｉｏｔａｇｅシリカ
カラムのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせて留去し、生
成物（３．９２ｇ）を得た。
【０４４２】
【化１７０】
【０４４３】実施例８７：３‐（４‐（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４，５］デカン
‐８‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４，５］デカン‐８‐イル）
‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐
オン（３．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシイソキサゾール（８９３ｍ
ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３．０３ｇ、１２
ｍｍｏｌ）を窒素下で攪拌しながら乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）に溶解
した。混合物を氷‐浴で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．
３３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。溶液を室温にもどしな
がら、１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍｌ）で希釈し、有機相
を水（３ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、留去した。残
さをジクロロメタン中０．２５％〜１％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出する、シ
リカのＭＰＬＣにより精製した。適切な画分を合わせて留去し、生成物（３．５
８ｇ）を得た。
【０４４４】
【化１７１】
【０４４５】 この化合物の中間体を以下のように製造した：４‐（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４，５］デカン‐８‐イル）‐３‐
フルオロニトロベンゼン ３，４‐ジフルオロニトロベンゼン（１５．５３ｇ、０．０９８Ｍ）をアセトニ
トリル（１５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（３１．
５ｇ、０．２４４Ｍ）および１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４，５］デカ
ン（１５．３６ｇ、０．１０７Ｍ）で処理した。混合物を攪拌し、１８時間加熱
還流した。冷却後、生成物が黄色固体として沈殿し、それをろ取した（１６．１
ｇ）；残さを濃縮することによりさらに生成物（８．４３ｇ）が得られた。
【０４４６】
【化１７２】
【０４４７】５‐アミノ‐２‐（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４，５］デカン‐８‐
イル）フルオロベンゼン ４‐（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４，５］デカン‐８‐イル）‐３‐
フルオロニトロベンゼン（２４．４８ｇ、０．０８７Ｍ）から出発し、標題化合
物（１９．３ｇ）を実質的に実施例８６の相当する中間体と同じ方法で製造した
。
【０４４８】
【化１７３】
【０４４９】５‐エトキシカルボニルアミノ‐２‐（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４
，５］デカン‐８‐イル）フルオロベンゼン ５‐アミノ‐２‐（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４，５］デカン‐８‐
イル）フルオロベンゼン（１９．２６ｇ、０．０７６Ｍ）から出発し、標題化合
物（２０．５ｇ）を実施例８６の相当する中間体と実質的に同じ方法で製造した
。
【０４５０】
【化１７４】
【０４５１】３‐（４‐（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４，５］デカン‐８‐イル）
‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐
オン ５‐エトキシカルボニルアミノ‐２‐（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４
，５］デカン‐８‐イル）フルオロベンゼン（２２．９ｇ、０．０７１Ｍ）から
出発し、標題化合物（１７．８ｇ）を実施例８６の相当する中間体と実質的に同
じ方法で製造した。
【０４５２】
【化１７５】
【０４５３】実施例８８：３‐（４‐（４‐オキソピペリジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフ
ェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシ‐メチル）オキサゾリ
ジン‐２‐オン ３‐（４‐（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４，５］デカン‐８‐イル）
‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシ‐メ
チル）オキサゾリジン‐２‐オンを氷酢酸（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の
混合物に溶解し、５０°で１２時間、加熱した。溶媒を留去し、残さをトルエン
（５０ｍｌ）と共沸し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に分配し
た。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）で
洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、留去した。残さを５：１ＥｔＯＡｃ対イソ
ヘキサン〜ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出する、９０ｇシリカＢｉｏｔａｇｅ
カラムのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせて、生成物（
２．８４ｇ）を得た。
【０４５４】
【化１７６】
【０４５５】実施例８９：３‐（４‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）‐３‐フルオ
ロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾ
リジン‐２‐オン ３‐（４‐（４‐オキソピペリジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５
（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン
（１７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、水素化ホ
ウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、１時間還流した。溶
媒を留去し、残さを水（５ｍｌ）で処理し、１Ｎ 塩酸で中和し、ジクロロメタ
ン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出、乾燥（硫酸マグネシウム）した。留去して所望する
生成物（７６ｍｇ）を得た。
【０４５６】
【化１７７】
【０４５７】実施例９０：３‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフ
ェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシ‐メチル）オキサゾリ
ジン‐２‐オン ３‐（４‐（４‐オキソピペリジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５
（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン
（３７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウ
ム（７７１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（４４０
ｍｇ、７ｍｍｏｌ）で処理し、４時間還流した。混合物を１Ｎ 塩酸で中和し、
水（１５ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（３ｘ１５ｍｌ）で抽出、乾燥（硫酸マ
グネシウム）した。留去して所望する生成物（３３４ｍｇ）を得た。
【０４５８】
【化１７８】
【０４５９】実施例９１：３‐（４‐（４‐ヒドロキシイミノピペリジン‐１‐イル）‐３‐
フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オ
キサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（４‐オキソピペリジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５
（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン
（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびジクロロメタン
（５ｍｌ）に溶解し、周囲温度、窒素下で攪拌した。混合物をヒドロキシアミン
塩酸塩（２７ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６５ｍｇ、０．
７９ｍｍｏｌ）で処理し、４時間攪拌を続けた。混合物をろ過、留去し、残さを
水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）に分配した。有機相を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で洗浄、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、蒸発乾固した。残さをジクロロメタン中１％ＭｅＯＨで溶出する、５ｇ
シリカＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィー
により精製した。適切な画分を合わせて、所望する生成物（７４ｍｇ）を得た。
【０４６０】
【化１７９】
【０４６１】実施例９２：３‐（４‐（４‐メトキシカルボニルアミノイミノピペリジン‐１
‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオ
キシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（４‐オキソピペリジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５
（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン
（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびジクロロメタン
（５ｍｌ）に溶解し、メチルカルバゼート（３４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を周囲温度、窒素下で１８時間攪拌した。混合物を留去し、残さをジ
クロロメタン中０〜１％ＭｅＯＨで溶出する、５ｇシリカＭｅｇａ Ｂｏｎｄ
Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分
を合わせて所望する生成物（９８ｍｇ）を得た。
【０４６２】
【化１８０】
【０４６３】実施例９３：３‐（４‐（４‐（２‐ヒドロキシエチル）アミノイミノピペリジ
ン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐
イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（４‐オキソピペリジン‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５
（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン
（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびジクロロメタン
（５ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシエチルヒドラジン（２９ｍｇ、０．３７ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を周囲温度、窒素下で１８時間攪拌した。混合物を留去し、
残さをジクロロメタン中０〜１．５％ＭｅＯＨで極性が増加するグラジエントで
溶出する、５ｇシリカＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロ
マトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせて所望する生成物（９８ｍ
ｇ）を得た。
【０４６４】
【化１８１】
【０４６５】実施例９４：３‐（４‐（４‐メタンスルホアミノピペリジン‐１‐イル）‐３
‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）
オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐イル
）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシ‐
メチル）オキサゾリジン‐２‐オン（２４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を氷‐浴
で冷却し、トリエチルアミン（１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびメタンスル
ホニルクロリド（１６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にもどしな
がら１８時間攪拌した。溶液を水（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、留去後、残さをジク
ロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで極性を増加させるグラジエントで溶出する、１
０ｇシリカＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフ
ィーにより精製した。適切な画分を合わせて所望する生成物（３８ｍｇ）を得た
。
【０４６６】
【化１８２】
【０４６７】実施例９５：３‐（４‐（４‐メトキシカルボニルアミノピペリジン‐１‐イル
）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメ
チル）オキサゾリジン‐２‐オン 実質的に実施例９４の方法を使用して、３‐（４‐（４‐アミノピペリジン‐１
‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオ
キシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン（２４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およ
びメタンスルホニルクロリドのかわりにクロロギ酸メチル（７０ｍｇ、０．７４
ｍｍｏｌ）で出発し、クロマトグラフィー後、所望する生成物（１２５ｍｇ）を
得た。
【０４６８】
【化１８３】
【０４６９】実施例９６：３‐（４‐（（３Ｒ）‐３‐メトキシカルボニルアミノ‐１‐ピロ
リジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イル
オキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン 実質的に実施例９４の方法を使用して、３‐（４‐（（３Ｒ）‐３‐アミノ‐１
‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３
‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩（２４９ｍｇ、０．６２
ｍｍｏｌ）から出発し、クロマトグラフィーを必要とせずに、所望する生成物（
１８９ｍｇ）を得た。
【０４７０】
【化１８４】
【０４７１】実施例９７：３‐（４‐（（３Ｒ）‐３‐メタンスルホンアミノ‐１‐ピロリジ
ニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキ
シメチル）オキサゾリジン‐２‐オン 実質的に実施例９４の方法を使用して、３‐（４‐（（３Ｒ）‐３‐アミノ‐１
‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３
‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩（２３２ｍｇ、０．５８
ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリドのかわりにクロロギ酸メチル（６
６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で出発し、クロマトグラフィーを必要とせずに、所望
する生成物（１８２ｍｇ）を得た。
【０４７２】
【化１８５】
【０４７３】実施例９８：３‐（３‐フルオロ‐４‐（イミダゾール‐１‐イル）フェニル）
‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐
オン ３‐（３‐フルオロ‐４‐（イミダゾール‐１‐イル）フェニル）‐５（Ｒ）‐
ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン（ＷＯ９６／２３７８８；２８０ｍ
ｇ、１ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシイソキサゾール（９４ｍｇ、１，１ｍｍｏｌ
）、およびトリフェニルホスフィン（３３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を周囲温
度、窒素下で、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に攪拌しながら懸濁した。
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１０
分かけて滴下して加えた。懸濁液を溶解し、同じ温度で２時間攪拌を続けた。混
合物を蒸発乾固し、残さをイソヘキサン中５０％〜１００％ＥｔＯＡｃで極性が
増加するグラジエントで溶出する、２０ｇシリカＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ
（登録商標）カラムのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ
、留去して所望する生成物（２０６ｍｇ）を得た。
【０４７４】
【化１８６】
【０４７５】実施例９９‐１０３ 実施例６５における中間体の条件、同じ割合の試薬、適切なヒドロキシメチル出
発物質を使用し、上記のような１０ｇシリカＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登
録商標）カラムで精製して、以下の化合物を製造した。
【０４７６】
【表２】
【０４７７】 ９．ＷＯ９６／２３７８８に記載されている出発物質 ９．この化合物の中間体を以下のように製造した：１‐（４‐エトキシカルボニルアミノフェニル）ピロール クロロギ酸エチル（０．３８ｍｌ）をピリジン（５ｍｌ）中の１‐（４‐アミノ
‐フェニル）ピロール（０．５６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、Ｃｏｒｅｌｌｉ ｅｔ
ａｌ．，Ｆａｒｍａｃｏ．Ｅｄ．Ｓｃｉ．，１９８３，３８，２１９）の攪拌
溶液に５‐１０℃で１５分間かけて、滴下して加えた。冷却浴を取り除き、１．
５時間攪拌を続けた。混合物を留去し、残さをジクロロメタン中の１‐４％Ｍｅ
ＯＨのグラジエントで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、
標題生成物（０．４３ｇ）を固体として得た。
【０４７８】
【化１８７】
【０４７９】５（Ｓ）‐３‐（４‐（１‐ピロリル）フェニル）‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチ
ルオキサゾリジン‐２‐オン 乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の１‐（４‐エトキシカルボニルアミノ
フェニル）ピロール（０．４５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）溶液に、−６０℃、窒素
下でｎ−ブチルリチウム溶液（イソヘキサン中１．６Ｍ、１．３ｍｌ）を滴下し
て加えた。混合物を２０分間攪拌し、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の（Ｒ）
グリシルブチレート（０．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を
室温に暖め、１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム溶液に分配し
た。有機相をブラインで洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）し、留去した。残さを
エタノールから再結晶化させ、標題生成物（０．２１ｇ）、ｍｐ１７９‐１８１
℃を得た。
【０４８０】
【化１８８】
【０４８１】 ８． この化合物の中間体を以下のように製造した。３‐フルオロ‐４‐（３‐シアノ‐１‐ピロリル）ニトロベンゼン ３‐シアノピロール（３．６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、ＣＥ Ｌｏａｄｅｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，５９，２６７３）および３，４
‐ジフルオロニトロベンゼン（６．５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍ
ｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。混合物を攪拌し、水素化ナトリウム（オイル中
６０％、１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。混合物を周囲温度
にもどした後、１時間加熱した。溶媒を留去し、残さを水で粉砕、ろ過した。粗
生成物をジクロロメタンで溶出する、シリカクロマトグラフィーで精製した。適
切な画分を合わせ、標題生成物（３．７５ｇ）、ｍｐ１１７‐１１９℃を得た。
【０４８２】
【化１８９】
【０４８３】５‐アミノ‐２‐（３‐シアノ‐１‐ピロリル）フルオロベンゼン ３‐フルオロ‐４‐（３‐シアノ‐１‐ピロリル）ニトロベンゼン（５．３ｇ、
２２．９ｍｍｏｌ）を熱ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム触媒（１
０％‐チャコール、７００ｍｇ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を冷却し、大
気圧で３．５時間水素化した。セライトでろ過後、溶液を蒸発乾固し、次の段階
に十分な純度で標題生成物（４．６ｇ）を得た。
【０４８４】
【化１９０】
【０４８５】５‐エトキシカルボニルアミノ‐２‐（３‐シアノ‐１‐ピロリル）フルオロベ
ンゼン ５‐アミノ‐２‐（３‐シアノ‐１‐ピロリル）フルオロベンゼン（４．６ｇ。
２２．９ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（５０ｍｌ）中、０°で攪拌した。クロロギ
酸エチル（２．６６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌を続け、２時
間かけて周囲温度にもどした。溶媒を留去し、残さを氷水（５０ｍｌ）で処理し
、ろ取、乾燥した。エタノールから粗生成物を結晶化し、標題生成物（４．９ｇ
）、ｍｐ１８８‐１９０℃を得た。
【０４８６】
【化１９１】
【０４８７】（５Ｓ）‐３‐（３‐フルオロ‐４‐（３‐シアノ‐１‐ピロリル）フェニル）
‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン ５‐エトキシカルボニルアミノ‐２‐（３‐シアノ‐１‐ピロリル）フルオロベ
ンゼン（４．８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥テトラヒドロピリジン（
２００ｍｌ）に溶解し、−７０°に冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（イソヘキ
サン中１．６Ｍ、１１．０ｍｌ）で処理した。−７０°で４５分間攪拌し、テト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した（Ｒ）‐グリシルブチレート（２．８ｇ、
１９．４ｍｍｏｌ）を−７０°で加えた。周囲温度にもどしながら、１８時間攪
拌を続けた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍ
ｌ、２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（６０ｍｌ）で洗
浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、残さをエタノールからの結晶化により精製
し、所望する生成物（３．９ｇ）、ｍｐ１５７‐１５９℃を得た。
【０４８８】
【化１９２】
【０４８９】 ９．ＷＯ９７／２７１８８に記載されている出発物質実施例１０４：３‐（４‐（４‐ヒドロキシメチルイミダゾール‐１‐イル）‐
３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル
）オキサゾリジン‐２‐オン 無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の３‐（４‐（４‐ｔ‐ブチルジメチル
シリルオキシメチルイミダゾール‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（
Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン（
０．５９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０°に冷却した。フッ化テトラ‐ｎ‐ブチルア
ンモニウム（１Ｍ、５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度にもどしな
がら、３時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に再
溶解し、水（３ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、留
去後、残さをジクロロメタン中の０〜１０％ＭｅＯＨで極性を増加させるグラジ
エントで溶出する、１０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）
カラムのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、留去して、
所望する生成物（２４５ｍｇ）を得た。
【０４９０】
【化１９３】
【０４９１】 この化合物の中間体を以下のように製造した。 ３‐（４‐（４‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシメチルイミダゾール‐１‐イ
ル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐ヒドロキシ‐メチルオキサゾリジン
‐２‐オン（ＷＯ９９／１０３４３、１，５７ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、３‐ヒ
ドロキシイソキサゾール（３５０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、およびトリブチルホ
スホリン（９３４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を窒素下で、無水テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）に攪拌しながら懸濁した。混合物を氷冷浴で冷却し、１，１'‐（
アゾジカルボニル）ジピペリジン（１１６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけ
て滴下して加えた。溶液を周囲温度にもどしながら、１８時間攪拌した。還元し
たアゾ化合物をろ取し、溶液を蒸発乾固し、残さをエーテルで粉砕した。エーテ
ル相を留去し、ジクロロメタンで溶解し、ジクロロメタン、次に１％ＭｅＯＨで
溶出する、４０ｇシリカＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムの、
クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、留去して、オイルと
して（５Ｓ）‐３‐（４‐（４‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシメチルイミダ
ゾール‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐
３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン（０．５９ｇ）を得た。
【０４９２】
【化１９４】
【０４９３】実施例１０５：３‐（３‐フルオロ‐４‐（２‐メチル‐イミダゾール‐１‐イ
ル）フェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサ
ゾリジン‐２‐オン ３‐（３‐フルオロ‐４‐（２‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）
‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン（２０２ｍｇ、０．６
９ｍｍｏｌ）で出発し、ジクロロメタン中の０〜２．５％ＭｅＯＨで極性を増加
させながら溶出する、１０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標
）カラムのクロマトグラフィーにより精製すること以外は、実施例６５の中間体
のための製造法と実質的に同じ方法を使用して、標題化合物（１３７ｍｇ）を製
造した。
【０４９４】
【化１９５】
【０４９５】 この化合物の中間体は以下のように製造した。３‐フルオロ‐４‐（２‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）ニトロベンゼン
２‐メチルイミダゾール（９．０２ｇ、０．１１Ｍ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロ
ピルエチルアミン（３２．２ｇ、０．２５Ｍ）をアセトニトリル（１６０ｍｌ）
に溶解し、３，４‐ジフルオロニトロベンゼン（１５．９ｇ、０．１Ｍ）を加え
た。混合物を攪拌し、窒素下で２４時間、加熱還流した。溶媒を留去し、ＥｔＯ
Ａｃ（３００ｍｌ）に溶解し、水（１５０ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）で洗
浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。チャコールを添加して、残さをＥｔＯＡ
ｃ（２５ｍｌ）およびシクロヘキサン（１５０ｍｌ）の混合物から再結晶化させ
、標題化合物（１１．５ｇ）、ｍｐ１０６−１０７℃を得た。
【０４９６】
【化１９６】
【０４９７】５‐アミノ‐２‐（２‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フルオロベンゼン
３‐フルオロ‐４‐（２‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）ニトロベンゼン（
４０ｇ、０．１８１Ｍ）をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（
８００ｍｌ）の混合物に溶解し、窒素下で０°に冷却し、ギ酸アンモニウム（５
７ｇ、０．９０５Ｍ）、続いてパラジウム‐チャコール（１０％、２ｇ）で処理
した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、セライトでろ過し、ＭｅＯＨ（１０
０ｍｌ）でセライトを洗浄し、ろ液を蒸発乾固した。残さをＥｔＯＡｃ（８００
ｍｌ）と１０％水性炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｌ）で分配した。有機相を分
離し、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、留去し、
標題化合物（３４．６ｇ）を得た。
【０４９８】
【化１９７】
【０４９９】５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐２‐（２‐メチル‐イミダゾール‐１‐
イル）フルオロベンゼン ５‐アミノ‐２‐（２‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フルオロベンゼン（
３４．２５ｇ、０．１７９Ｍ）を窒素下で乾燥ジクロロメタン（６００ｍｌ）に
溶解し、−５°に冷却した。ピリジン（１７．７ｇ、０．２２４Ｍ）を加え、続
いて、クロロギ酸ベンジル（３３．７ｇ、０．１９７Ｍ）を２０分間かけて加え
た。混合物を攪拌し、１６時間かけて周囲温度にもどした。水性炭酸水素ナトリ
ウム（５％、２５０ｍｌ）を加え、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２
ｘ３００ｍｌ）で再抽出し、合わせた抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）した。
ろ過および留去後、残さをトルエン（４００ｍｌ）から再結晶化させ、標題生成
物（５４．５ｇ）を得た。
【０５００】
【化１９８】
【０５０１】（５Ｒ）‐３‐（３‐フルオロ‐４‐（２‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）
フェニル）‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン ５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐２‐（２‐メチル‐イミダゾール‐１‐
イル）フルオロベンゼン（５４ｇ、０．１６６Ｍ）を窒素下で乾燥ジクロロメタ
ン（６００ｍｌ）および１，３‐ジメチル‐２，４，５，６‐テトラヒドロ‐２
（１Ｈ）‐ピリミジノンの混合物に溶解し、−７０°に冷却し、３０分間かけて
ｎ−ブチルリチウム溶液（イソヘキサン中１．６Ｍ、１１４ｍｌ）で処理した。
−７０°で３０分間攪拌し、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の（Ｒ）‐
グリシジルブチレート（２６．３５ｇ、０．１８３Ｍ）を１５分間かけて加えた
。周囲温度にもどしながら、１６時間攪拌を続けた。混合物を水性炭酸水素ナト
リウム（５％、５００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）で処理し、有機相
を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃ（３ｘ７５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽
出物を硫酸マグネシウムで乾燥、留去し、得られたオイルをジエチルエーテルで
粉砕した。得られた固体をイソプロパノールから再結晶化させ、標題化合物（２
１．５ｇ）を得た。
【０５０２】
【化１９９】
【０５０３】実施例１０６：３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐メチル‐イミダゾール‐１‐イ
ル）フェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサ
ゾリジン‐２‐オン ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）
‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン（実施例１４１参照；
８１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で出発し、ジクロロメタン中０〜２．５％ＭｅＯ
Ｈで極性を増加させるグラジエントで溶出する、５ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎ
ｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーにより精製すること以外
は、実施例６５の中間体のための製造法と実質的に同じ方法を使用して、標題化
合物（８０ｍｇ）を得た。
【０５０４】
【化２００】
【０５０５】実施例１０７：３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐シアノ‐イミダゾール‐１‐イ
ル）フェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサ
ゾリジン‐２‐オン ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシイミノメチル‐イミダゾール‐１‐
イル）フェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）‐オ
キサゾリジン‐２‐オン（３６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３
ｍｌ）を窒素下で２時間加熱還流した。冷却し、氷上に注いだ後混合物をジクロ
ロメタンで抽出し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、留去した。残さをジクロロ
メタン中の０〜２．５％ＭｅＯＨで極性を増加させるグラジエントで溶出する、
１０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグ
ラフィーにより精製し、所望する化合物（１３５ｍｇ）を得た。
【０５０６】
【化２０１】
【０５０７】 この化合物の中間体を以下のように製造した。 ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐アルデヒド‐イミダゾール‐１‐イル）フェニ
ル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐
２‐オン（ＷＯ９９／１０３４３，４６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をエタノー
ル（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸
塩（８６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７６ｍｇ、１．
７４ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１８時間攪拌した後、沈殿した固体をろ
取し、残さを蒸発乾固した。残さおよび沈殿を合わせ、水（２ｘ２５ｍｌ）で洗
浄し、７０°で乾燥し、３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシイミノメチ
ル‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐
イルオキシメチル）‐オキサゾリジン‐２‐オン（３６１ｍｇ）をＥおよびＺ異
性体３：１の混合物として得た。
【０５０８】
【化２０２】
【０５０９】実施例１０８：３‐（４‐（イミダゾール‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル
）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐チアジアゾリル）‐オキシメチル）オキサ
ゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（イミダゾール‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐
ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン（ＷＯ９６／２３７８８；５００ｍ
ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシ‐１，２，５‐チアジアゾール（２２１
ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（７０７ｍｇ、２．
７ｍｍｏｌ）を窒素下で、攪拌により乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に懸
濁した。混合物を氷浴で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５４
５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。溶液を周囲温度に
もどしながら、１８時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希
釈し、塩酸（１Ｍ、２００ｍｌ）で抽出した。水性相をジクロロメタン（２ｘ１
００ｍｌ）で洗浄し、最小量の濃縮アンモニア溶液で塩基性にした。有機相をジ
クロロメタン（２００ｍｌ、次に１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、ジクロロメタン中の０〜１０％ＭｅＯＨで極性を増加させるグラジエン
トで溶出する、２０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラ
ムでのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、留去して生成
物（５２０ｍｇ）を得た。
【０５１０】
【化２０３】
【０５１１】実施例１０９：３‐（４‐（（３Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐１‐ピロリジニル）‐
３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル
）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐１‐ピロリジニ
ル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシ
メチル）オキサゾリジン‐２‐オン（１．８ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を酢酸、水
、およびテトラヒドロフラン（３：１：１'，４０ｍｌ）の混合物中で、４時間
、９０°で攪拌した。溶媒を留去し、残さをジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯ
Ｈで極性を増加させるグラジエントで溶出する、１０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏ
ｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーにより精製した。適切
な画分を合わせ、留去して所望する生成物（４２０ｍｇ）を泡状物として得た。
【０５１２】
【化２０４】
【０５１３】 この化合物の中間体は以下のように製造した：３‐フルオロ‐４‐（（３Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐１‐ピロリジニル）ニトロベ
ンゼン （３Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン塩酸塩（２０ｇ、０．１６３Ｍ）を窒素下
、５０°で攪拌によりアセトニトリル（２００ｍｌ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ‐ジイソ
プロピルエチルアミン（５２．５ｇ、０．４１Ｍ）および３，４‐ジフルオロニ
トロベンゼン（２５．９ｇ、０．１５２Ｍ）で処理した。混合物を９０°で１７
時間加熱し、溶媒を留去した。残さをジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解し、
５％水性リン酸二水素ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄し、部分沈殿を得た。沈
殿をろ過、洗浄し、合わせた水相をジクロロメタン（２００ｍｌ）で再抽出した
。有機相を留去し、残さを先にろ過したものと合わせ、トルエンと共沸すること
により乾燥し、精製せずに使用のために十分な品質の、所望する生成物（３５ｇ
）を得た。
【０５１４】
【化２０５】
【０５１５】３‐フルオロ‐４‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐１‐ピ
ロリジニル）ニトロベンゼン ３‐フルオロ‐４‐（（３Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐１‐ピロリジニル）ニトロベ
ンゼン（３５．８ｇ、０．１５８Ｍ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解し、イミダ
ゾール（２１．６ｇ、０．３１８Ｍ）およびｔ‐ブチルジメチルシリルクロリド
（３５．７ｇ、０．２３９Ｍ）で処理し、窒素下、周囲温度で１８時間攪拌した
。溶媒を留去し、残さをＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で処
理した。有機相を水（１５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）した。留
去し、精製せずに使用のために十分な品質の所望する生成物（５４ｇ）を得た。
【０５１６】
【化２０６】
【０５１７】５‐アミノ‐２‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐１‐ピロ
リジニル）フルオロベンゼン ３‐フルオロ‐４‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐１‐ピ
ロリジニル）ニトロベンゼン（５４ｇ、０．１５８Ｍ）を実施例８６の適切な中
間体と実質的に同じ方法で処理し、精製せずに使用のために十分な品質の所望す
る生成物（４９ｇ）を得た。
【０５１８】
【化２０７】
【０５１９】５‐エトキシカルボニルアミノ‐２‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブチルジメチルシリ
ルオキシ‐１‐ピロリジニル）フルオロベンゼン 生成物をジクロロメタン抽出により単離し、トルエンと共沸し、粗生成物をジク
ロロメタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃグラジエントで溶出する、シリカの乾燥カラ
ムクロマトグラフィーにより精製すること以外は、５‐アミノ‐２‐（（３Ｒ）
‐３‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐１‐ピロリジニル）フルオロベンゼン
（４９ｇ、０．１５８Ｍ）を実施例８６の適切な中間体と実質的に同じ方法で処
理した。適切な画分を合わせ、所望する生成物（２９．６ｇ）を得た。
【０５２０】
【化２０８】
【０５２１】３‐４‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐１‐ピロリジニル
）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐ヒドロキシ‐メチルオキサゾリジン‐
２‐オン 生成物をＥｔＯＡｃ抽出により単離し、粗生成物をジクロロメタンの０〜２０％
ＭｅＯＨグラジエントで溶出する、シリカの乾燥カラムクロマトグラフィーによ
り精製すること以外は、５‐エトキシカルボニルアミノ‐２‐（（３Ｒ）‐３‐
ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐１‐ピロリジニル）フルオロベンゼン（２９
．４ｇ、０．７７Ｍ）を実施例８６の適切な中間体と実質的に同じ方法で処理し
た。適切な画分を合わせ、所望する生成物（２９．６ｇ）を得た。
【０５２２】
【化２０９】
【０５２３】３‐４‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐１‐ピロリジニル
）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメ
チル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐４‐（（３Ｒ）‐３‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐１‐ピロリジニル
）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐ヒドロキシ‐メチルオキサゾリジン‐
２‐オン（４．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を実質的に実施例６７と同じ方法で処理し
、ジクロロメタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃグラジエントで溶出する、シリカの
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物（２．０ｇ）を得
た。
【０５２４】
【化２１０】
【０５２５】実施例１１０：３‐（４‐（３‐オキソ‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフ
ェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジ
ン‐２‐オン ３‐４‐（（３Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェ
ニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）‐オキサゾリジ
ン‐２‐オン（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＭＳＯ（５ｍｌ）に
溶解し、トリエチルアミン（２．０３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＳＯ（
５ｍｌ）中の三酸化硫黄ピリジン複合体溶液（０．９５ｇ、６ｍｍｏｌ）を２０
分間かけて滴下して加えた。周囲温度で１時間攪拌後混合物を水（２ｘ５０ｍｌ
）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、溶液（硫酸マグネシウム）乾燥した。留去
後、ジクロロメタン中０〜３％ＭｅＯＨで極性を増加させるグラジエントで溶出
する、２０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロ
マトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、留去して、残さをエタノ
ール（３５ｍｌ）から再結晶化させて生成物（１７６ｍｇ）を得た。
【０５２６】
【化２１１】
【０５２７】実施例１１１：３‐（４‐（３‐オキシミノ‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオ
ロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾ
リジン‐２‐オン ３‐（４‐（３‐オキソ‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（
Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン（
１２４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ
（１０ｍｌ）の混合物に溶解し、水（２ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（
２２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５００ｍｇ）で処理し
た。周囲温度で４時間攪拌した後、溶媒を留去し、残さを水（１０ｍｌ）で粉砕
し、固体をろ過、乾燥し、未知の幾何学的配置の単一異性体として所望する生成
物（１１８ｍｇ）を得た。
【０５２８】
【化２１２】
【０５２９】実施例１１２：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐３‐
フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オ
キサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐ピロリジニル
）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメ
チル）オキサゾリジン‐２‐オン（２．１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を窒素下で、
ジクロロメタンに攪拌により懸濁し、周囲温度でエタノール中塩化水素溶液（４
Ｍ、５０ｍｌ）で処理した。混合物を１時間攪拌し、小容量に留去し、ジクロロ
メタンメタン（３０ｍｌ）およびジエチルエーテル（３０ｍｌ）の混合物で処理
した。沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物をその塩酸塩（２
．０ｇ）として得た。
【０５３０】
【化２１３】
【０５３１】 この化合物の中間体は以下のように製造した：３‐フルオロ‐４‐（（３Ｓ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐ピロ
リジニル）ニトロベンゼン （３Ｓ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノピロリジン（２０ｇ、０．１０８
Ｍ）から出発する以外は、実施例６６の相当する中間体のための方法を実質的に
使用して、精製せずに使用のために十分な品質の黄色固体（３３．５ｇ）として
所望する生成物を得た。
【０５３２】
【化２１４】
【０５３３】５‐アミノ‐２‐（（３Ｓ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐ピロリ
ジニル）フルオロベンゼン ３‐フルオロ‐４‐（（３Ｓ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐ピロ
リジニル）ニトロベンゼン（３３．５ｇ、０．１０３Ｍ）から出発する以外は、
実施例６６の相当する中間体のための方法を実質的に使用して、精製せずに使用
のために十分な品質のオイルとして所望する生成物（〜３０ｇ）を得た。
【０５３４】
【化２１５】
【０５３５】５‐エトキシカルボニルアミノ‐２‐（（３Ｓ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニル
アミノ‐１‐ピロリジニル）フルオロベンゼン ５‐アミノ‐２‐（（３Ｓ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐ピロリ
ジニル）フルオロベンゼン（３０．４ｇ、０．１０３Ｍ）から出発する以外は実
施例６６の相当する中間体のための方法を実質的に使用して、沈殿後、粗生成物
を得た。これをトルエン（５００ｍｌ）に溶解し、生成物が沈殿し始めるまで共
沸、冷却し、完全に沈殿させるためにイソヘキサン（５００ｍｌ）を加えて精製
した。ろ過し、所望する生成物（３５．３ｇ）を得た。
【０５３６】
【化２１６】
【０５３７】３‐（３−フルオロ‐４‐（（３Ｓ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１
‐ピロリジニル）‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン ５‐エトキシカルボニルアミノ‐２‐（（３Ｓ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニル
アミノ‐１‐ピロリジニル）フルオロベンゼン（３５．２ｇ、０．０９６Ｍ）を
窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に溶解し、−７０°に冷却し、
リチウムｔ‐ブトキシド溶液を２０分間かけて滴下して処理し、乾燥テトラヒド
ロフラン（７０ｍｌ）およびブチルリチウム（６６ｍｌ、イソヘキサン中１．６
Ｍ）中のｔ‐ブタノール（９．３ｇ、１２３ｍｍｏｌ）から製造した。２０分間
攪拌後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の（Ｒ）‐グリシジルブチレート（
１５．２ｇ、０．１０２Ｍ）を１０分間かけて加え、１６時間かけて周囲温度に
もどした。混合物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で処理し、周囲温度で１０分間攪拌し
、５％水性炭酸水素ナトリウム（５００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）
で処理した。沈殿を集め、ＥｔＯＡｃおよび水で十分に洗浄し、所望する生成物
（１９．５ｇ）を得た。ろ液を有機相中に分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）、
留去した。残さをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で手短に還流し、冷却し、ろ過して
さらに生成物（１６．６ｇ）を得た。
【０５３８】
【化２１７】
【０５３９】３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐ピロリジニル
）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメ
チル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐ピロリジニル
）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチル）オキサゾリジン‐
２‐オン（３．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）から出発し、ジクロロメタン中の０〜２
０％ＥｔＯＡｃで極性を増加させるグラジエントで溶出する、シリカのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、留去して、残さを
トルエン（１００ｍｌ）から再結晶化させて生成物（２．３４ｇ）を得た。
【０５４０】
【化２１８】
【０５４１】実施例１１３：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐アセタミド‐１‐ピロリジニル）‐
３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル
）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニ
ル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐
２‐オン塩酸塩（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を氷浴中の飽和炭酸水素ナト
リウム（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物中で攪拌した。無水
酢酸（２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、周囲温度にもどしながら、混合物を１８時
間攪拌した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、混合物を液相分離紙でろ過し
、有機相を留去し、エタノールから結晶化させて所望する生成物（１０８ｍｇ）
を得た。
【０５４２】
【化２１９】
【０５４３】実施例１１４：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐メチルスルホンアミノ‐１‐ピロリ
ジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオ
キシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニ
ル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐
２‐オン塩酸塩（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロ
リドから出発し、実質的に実施例１１３の方法を使用して、ジエチルエーテルお
よびイソヘキサンで粉砕後、所望する生成物（１１４ｍｇ）を得た。
【０５４４】
【化２２０】
【０５４５】実施例１１５：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐メトキシカルボニルアミノ‐１‐ピ
ロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニ
ル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐
２‐オン塩酸塩（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチルから
出発し、実質的に実施例１１３の方法を使用して、ジエチルエーテルおよびイソ
ヘキサンで粉砕後、所望する生成物（１１４ｍｇ）を得た。
【０５４６】
【化２２１】
【０５４７】実施例１１６：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐アセトキシアセチルアミノ‐１‐ピ
ロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニ
ル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐
２‐オン塩酸塩（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびアセトキシアセチルク
ロリドから出発し、実質的に実施例７３の方法を使用して、ジエチルエーテルお
よびイソヘキサンで粉砕後、所望する生成物（２４０ｍｇ）を得た。
【０５４８】
【化２２２】
【０５４９】実施例１１７：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐ヒドロキシアセチルアミノ‐１‐ピ
ロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン 実質的に実施例７４の方法を使用して、３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐アセトキシ
アセチルアミノ‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（
イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン（１４０ｍ
ｇ、０．３ｍｍｏｌ）から出発し、水、ジエチルエーテルで粉砕、乾燥後、所望
する生成物（１２５ｍｇ）を得た。
【０５５０】
【化２２３】
【０５５１】実施例１１８：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオ
キソラン‐４（Ｓ）‐イルカルボンアミド）‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオ
ロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾ
リジン‐２‐オン ３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニ
ル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐
２‐オン塩酸塩（２７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）中、周
囲温度で攪拌した。ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２，２‐ジメチル‐１，３‐
ジオキサン‐４（Ｓ）‐カルボニルクロリド（〜５０％力価、２７０ｍｇ、０．
８５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を１８時間攪拌した。溶媒を留去し、残
さをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に分配した。有機相を５％水
性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、留去し
た。残さをトルエン（１５ｍｌ）と共沸し、ジクロロメタン中０〜１００％Ｅｔ
ＯＡｃで極性を増加させるグラジエントで溶出する、１０ｇシリカ Ｍｅｇａ
Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーにより精製した。
適切な画分を合わせ、留去して、所望する生成物（２０５ｍｇ）を得た。
【０５５２】
【化２２４】
【０５５３】実施例１１９：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐（２（Ｓ），３‐ジヒドロキシプロ
パノイルアミノ）‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐
（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４（
Ｓ）‐カルボンアミド）‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（
Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン（
１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、２
Ｍ水性塩酸（１ｍｌ）で処理し、周囲温度で１７時間、攪拌した。ＭｅＯＨ（１
０ｍｌ）で希釈後、ＭＰ‐Ｃａｒｂｏｎａｔｅスカベンジャーレジン（Ａｒｇｏ
ｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｉｅｓ、２ｇ）を加え、混合物を１時間攪拌した。
レジンをろ取し、ろ液を留去し、残さをＭｅＯＨ／水（１：１，１０ｍｌ、３回
）と共に留去し、ジエチルエーテルで粉砕し、所望する生成物（１２５ｍｇ）を
得た。
【０５５４】
【化２２５】
【０５５５】実施例１２０：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐３‐
フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐チアジアゾリル）オキシ
メチル）オキサゾリジン‐２‐オン 実質的に実施例１１３の方法を使用して、３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐ｔ‐ブト
キシカルボニルアミノ‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ
）‐（３‐（１，２，５‐チアジアゾリル）オキシメチル）オキサゾリジン‐２
‐オン（１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）から出発し、標題化合物をその塩酸塩（８５
０ｍｇ）として得た。
【０５５６】
【化２２６】
【０５５７】 この化合物の中間体は以下のように製造した：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐ピロリジニル
）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐チアジアゾリル
）オキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン 実質的に実施例６７の方法を使用して、３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐ｔ‐ブトキ
シカルボニルアミノ‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）
‐ヒドロキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン（２．０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ
）から出発し、ジクロロメタン中の０〜５％ＥｔＯＡｃで極性を増加させるグラ
ジエントで溶出する、９０ｇＢｉｏｔａｇｅシリカカラムのクロマトグラフィー
により精製して、標題化合物を製造した。適切な画分を合わせ、留去して、残さ
をトルエン（２０ｍｌ）から再結晶化させて、所望する生成物（１．６７ｇ）を
得た。
【０５５８】
【化２２７】
【０５５９】実施例１２１：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐アセタミド‐１‐ピロリジニル）‐
３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐チアジアゾリル）オ
キシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン 実質的に実施例１１５の方法を使用して、３‐（４‐（（３Ｓ）アミノ‐１‐ピ
ロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐チア
ジアゾリル）オキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩（２５０ｍｇ、０
．６０ｍｍｏｌ）から出発し、標題化合物を製造した。有機相を分離し、水性リ
ン酸二水素ナトリウム（２％）、ブライン、で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）
乾燥して後処理をした。留去して、所望する生成物（１７０ｍｇ）を得た。
【０５６０】
【化２２８】
【０５６１】実施例１２２：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐メタンスルホンアミノ‐１‐ピロリ
ジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐チアジア
ゾリル）オキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン 実質的に実施例１１５の方法を使用し、３‐（４‐（（３Ｓ）−３−アミノ‐１
‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐
チアジアゾリル）オキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩（２５０ｍｇ
、０．６０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリドから出発して、標題化合
物を製造した。同様の後処理により、所望する生成物（１８３ｍｇ）を得た。
【０５６２】
【化２２９】
【０５６３】実施例１２３：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐アセトキシアセチルアミノ‐１‐ピ
ロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐チア
ジアゾリル）オキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン 実質的に実施例７３の方法を使用して、３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐アミノ‐１
‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐
チアジアゾリル）オキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩（３５０ｍｇ
、０．８４ｍｍｏｌ）およびアセトキシアセチルクロリドから出発して、標題化
合物を製造した。有機相を分離し、水性リン酸二水素ナトリウム（１０％）、水
性炭酸水素ナトリウム（５％）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して後処理
をした。留去して、ジエチルエーテル／イソヘキサン（１：１，１０ｍｌ）で粉
砕し、所望する生成物（１８７ｍｇ）を得た。
【０５６４】
【化２３０】
【０５６５】実施例１２４：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐ヒドロキシアセチルアミノ‐１‐ピ
ロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン 実質的に実施例７４の方法を使用して、３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐アセトキシ
アセチルアミノ‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（
３‐（１，２，５‐チアジアゾリル）オキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン
（１３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）出発して、標題化合物を製造した。反応混合
物を留去し、残さを水で粉砕して、所望する生成物（０．２７ｇ）を得た。
【０５６６】
【化２３１】
【０５６７】実施例１２５：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐メトキシカルボニルアミノ‐１‐ピ
ロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐チア
ジアゾリル）オキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン 実質的に実施例１１５の方法を使用し、３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐アミノ‐１
‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐
チアジアゾリル）オキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩（１５２ｍｇ
、０．３７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチルから出発して、標題化合物を製造
した。後処理をし、ジエチルエーテルで粉砕して、所望する生成物（５３ｍｇ）
を得た。
【０５６８】
【化２３２】
【０５６９】実施例１２６：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオ
キソラン‐４（Ｓ）‐イルカルボンアミド）‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオ
ロフェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐チアジアゾリル）オキシメチル
）オキサゾリジン‐２‐オン 実質的に実施例１１５の方法を使用し、３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐アミノ‐１
‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐
チアジアゾリル）オキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩（３３６ｍｇ
、０．８１ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を製造した。後処理とクロマト
グラフィーにより、所望する生成物（２１０ｍｇ）を得た。
【０５７０】
【化２３３】
【０５７１】実施例１２７：３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐（２（Ｓ），３‐ジヒドロキシプロ
パノイルアミノ）‐１‐ピロリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐
（３‐（１，２，５‐チアジアゾリル）オキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オ
ン 実質的に実施例１１５の方法を使用し、３‐（４‐（（３Ｓ）‐３‐（（４Ｓ）
‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐カルボンアミド）‐１‐ピロ
リジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐チアジ
アゾリル）オキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン（１６５ｍｇ、０．３３ｍ
ｍｏｌ）から出発して、標題化合物を製造した。後処理のために、水性有機化合
物を固体炭酸カリウムで処理し、ろ過、および蒸発乾固して、残さをジエチルエ
ーテルで粉砕し、所望する生成物（９０ｍｇ）を得た。
【０５７２】
【化２３４】
【０５７３】実施例１２８：３‐（４‐（４‐（６‐シアノ‐３‐ピリダジニル）ピペラジン
‐１‐イル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イ
ル）オキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（４‐（６‐シアノ‐３‐ピリダジニル）ピペラジン‐１‐イル）‐
３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オ
ン（３９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシイソキサゾール（９３．５ｍｇ
、１．１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３２８ｍｇ、１．２５ｍ
ｍｏｌ）を周囲温度、窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で攪拌
しながら懸濁した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２４２ｍｇ、１．
２ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して加え、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した
。反応混合物をろ過、蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１：１）に溶解
し、イソヘキサン中７５％〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出する、１
０ｇシリカＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフ
ィーで分離した。適切な画分を合わせ、留去して標題化合物（１２０ｍｇ）を得
た。
【０５７４】
【化２３５】
【０５７５】 この化合物の中間体を以下のように製造した。３‐（３‐フルオロ‐４‐（ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐５（Ｒ）‐ヒ
ドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩 ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ｔ‐ブトキシカルボニルピペラジン‐１‐イル
）フェニル）‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン（ＷＯ９
３／２３３８４；４３．１ｇ、０．１１Ｍ）を窒素下で、エタノール（１０００
ｍｌ）中で攪拌しながら懸濁した。塩化水素のエタノール溶液（３．８Ｍ、４０
０ｍｌ）をゆっくり加え、溶液を得た。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。
得られた沈殿をろ過し、ジエチルエーテル（３ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、標題生
成物を得た。母液の留去により、さらに収量を得た。総収量：３８．７ｇ。
【０５７６】
【化２３６】
【０５７７】３‐（４‐（４‐（６‐シアノ‐３‐ピリダジニル）ピペラジン‐１‐イル）‐
３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オ
ン ３‐（３‐フルオロ‐４‐（ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐５（Ｒ）‐ヒ
ドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩（６．６３ｇ、２０ｍｍｏｌ）
を窒素下でアセトニトリル（２００ｍｌ）中で攪拌しながら懸濁し、トリエチル
アミン（４．４４ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、３‐
クロロ‐６‐シアノピリダジン（２．７９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
１８時間加熱還流した。冷却後、固体をろ過し、水（３ｘ１５０ｍｌ）およびジ
エチルエーテル（２ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、標題化合物（６．３ｇ）を得た。
【０５７８】
【化２３７】
【０５７９】実施例１２９：３‐（３‐フルオロ‐４‐（２‐メチル‐イミダゾール‐１‐イ
ル）フェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐チアジアゾリル）オキシメチ
ル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（３‐フルオロ‐４‐（２‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）
‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン（５８２ｍｇ、２．０
ｍｍｏｌ）および３‐ヒドロキシ‐１，２，５‐チアジアゾール（２２４ｍｇ、
２．２ｍｍｏｌ）で出発し、ジクロロメタン中０〜１００％ＭｅＯＨで極性を増
加させるグラジエントで溶出する、１０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕ
ｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーにより精製する以外は、実施例６５
の中間体のためのものと実質的に同様の方法を使用して、標題化合物（１６０ｍ
ｇ）を製造した。
【０５８０】
【化２３８】
【０５８１】実施例１３０：３‐（４‐（４−ヒドロキシメチルイミダゾール‐１‐イル）‐
３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐チアジアゾリル）メ
チル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（４‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシメチルイミダゾール‐１‐イ
ル）‐３‐フルオロ‐フェニル）‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン
‐２‐オン（８４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および３‐ヒドロキシ‐１，２，５
‐チアジアゾール（２２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で出発する以外は、実施例６
５の中間体のためのものと実質的に同じ方法を使用した。還元されたアゾ化合物
のろ過後、溶液をアセトニトリル（１０ｍｌ）中の１０％ＴＥＡで処理し、蒸発
乾固し、ジクロロメタン中０〜２０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出する、１０
ｇシリカＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィ
ーにより精製し、標題化合物（６５ｍｇ）を得た。
【０５８２】
【化２３９】
【０５８３】実施例１３１：３‐（４‐（１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐
４（Ｓ）‐イルメトキシカルボニル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロ‐４‐ピ
リジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イル
オキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（１，２，５，６‐テトラヒドロ‐４‐ピリジニル）‐３‐フルオロ
フェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリ
ジン‐２‐オン塩酸塩（１４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５
ｍｌ）中、周囲温度で攪拌し、ジイソプロピルエチルアミン（６７ｍｇ、０．５
２ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を得た。ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の（４Ｓ
）‐２，２‐ジメチル‐４‐（１，３‐ジオソラン）メチル４‐ニトロフェニル
炭酸塩溶液を滴下して加え、混合物を１８時間攪拌した。混合物をジクロロメタ
ン（１０ｍｌ）で希釈し、水（４ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシ
ウム）後、残さを留去し、ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨにより極性が増加
するグラジエントで溶出する、１０ｇシリカＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登
録商標）カラムのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、留
去して所望する生成物（１５２ｍｇ）を得た。
【０５８４】
【化２４０】
【０５８５】実施例１３２：３‐（４‐（１‐（２（Ｓ），３‐ジヒドロキシプロピルオキシ
カルボニル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロ‐４‐ピリジニル）‐３‐フルオ
ロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾ
リジン‐２‐オン ３‐（４‐（１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキサン‐４（Ｓ）‐イルメ
トキシカルボニル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロ‐４‐ピリジニル）‐３‐
フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オ
キサゾリジン‐２‐オン（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン（５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水性塩酸（２ｍｌ）で処理し、周囲温度で７２時間
攪拌した。過剰な炭酸カリウムを加えて酸および水を除去し、溶液をろ過した。
ろ液を留去し、残さをジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで極性が増加するグ
ラジエントで溶出する、１０ｇシリカＢｉｏｔａｇｅカラムのクロマトグラフィ
ーにより精製した。適切な画分を合わせ、留去して所望する生成物（１０３ｍｇ
）を得た。
【０５８６】
【化２４１】
【０５８７】実施例１３３：３‐（４‐（１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐
４（Ｓ）‐イルメトキシカルボニル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロ‐４‐ピ
リジニル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３
‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（１，２，５，６‐テトラヒドロ‐４‐ピリジニル）‐３，５‐ジフ
ルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキ
サゾリジン‐２‐オン塩酸塩（１５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で出発する以外
は実質的に実施例１３１と同じ方法を使用して、標題化合物（１７０ｍｇ）を得
た。
【０５８８】
【化２４２】
【０５８９】実施例１３４：３‐（４‐（１‐（２（Ｓ），３‐ジヒドロキシプロピルオキシ
カルボニル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロ‐４‐ピリジニル）‐３，５‐ジ
フルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オ
キサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキサン‐４（Ｓ）‐イルメ
トキシカルボニル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロ‐４‐ピリジニル）‐３，
５‐ジフルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチ
ル）オキサゾリジン‐２‐オン（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で出発する以
外は実質的に実施例１３２と同じ方法を使用して標題化合物（１１６ｍｇ）を得
た。
【０５９０】
【化２４３】
【０５９１】実施例１３５：３‐（４‐（１‐（２‐ヒドロキシエトキシカルボニル）‐１，
２，５，６‐テトラヒドロ‐４‐ピリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（
Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン
レジン結合３‐（４‐（１‐（２‐ヒドロキシエトキシカルボニル）‐１，２，
５，６‐テトラヒドロ‐４‐ピリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）
‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン（２０
０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を１時間かけてジクロロメタン（２ｍｌ）中に膨
潤させた。溶媒を除去し、レジンをＴＦＡ（ジクロロメタン中１％、２ｍｌ）で
処理し、結合トリチルカチオンにより赤色に変化させた。レジンをジクロロメタ
ンで処理し、合わせた洗浄液を蒸発乾固し、イソヘキサン／ジクロロメタンと３
回共沸して、標題化合物（４６ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０５９２】
【化２４４】
【０５９３】 この化合物の中間体を以下のように製造した。レジン結合２‐ヒドロキシエチル４‐ニトロフェニル炭酸塩 エチレングリコール２‐クロロトリチルレジン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，ポリ
スチレンバックボーン、０．５９ｍｍｏｌ／ｇ、４００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏ
ｌ）を塩基で洗浄したジクロロメタン（２ｍｌ）で膨潤させた。溶媒を除去し、
塩基で洗浄したジクロロメタン（２ｍｌ）中のクロロギ酸４‐ニトロフェニル （２３７ｍｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５７ｍｇ、３．５
４ｍｍｏｌ）の混合溶液を加え、混合物を１８時間，振とうした。溶媒および試
薬を除去し、レジンをジクロロメタン（６ｘ１ｍｌ）、続いてジエチルエーテル
（２ｘ２ｍｌ）で洗浄し、標題生成物を得た。
【０５９４】
【化２４５】
【０５９５】レジン結合３‐（４‐（１‐（２‐ヒドロキシエトキシカルボニル）‐１，２，
５，６‐テトラヒドロ‐４‐ピリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ）
‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン レジン結合２‐ヒドロキシエチル４‐ニトロフェニル炭酸塩（２００ｍｇ、０．
１１８ｍｍｏｌ）を塩基で洗浄したジクロロメタン（２ｍｌ）で３０分かけて膨
潤させた。溶媒を除去し、塩基で洗浄したジクロロメタン（３ｍｌ）中の１，２
，５，６‐テトラヒドロ‐４‐ピリジニル）‐３‐フルオロフェニル）‐５（Ｒ
）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）‐オキサゾリジン‐２‐オン塩
酸塩（２３３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２
２７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合液を加え、混合物を６時間振とうした。溶
媒および試薬を除去し、レジンをジクロロメタン（６ｘ１ｍｌ）、続いてジエチ
ルエーテル（２ｘ２ｍｌ）で洗浄し、標題生成物を得た。
【０５９６】
【化２４６】
【０５９７】実施例１３６：３‐（４‐（１‐（２‐ヒドロキシエトキシカルボニル）‐１，
２，５，６‐テトラヒドロ‐４‐ピリジニル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）
‐５（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐
オン レジン結合３‐（４‐（１‐（２‐ヒドロキシエトキシカルボニル）‐１，２，
５，６‐テトラヒドロ‐４‐ピリジニル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）‐５
（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン
（２００ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）から出発する以外は、実施例１３５と同じ
方法を使用して、ゴム状物質として標題化合物（４４ｍｇ）を得た。
【０５９８】
【化２４７】
【０５９９】 この化合物の中間体は以下のように製造した。レジン結合３‐（４‐（１‐（２‐ヒドロキシエトキシカルボニル）‐１，２，
５，６‐テトラヒドロ‐４‐ピリジニル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）‐５
（Ｒ）‐（イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン
３‐（４‐（１‐（２‐ヒドロキシエトキシカルボニル）‐１，２，５，６‐テ
トラヒドロ‐４‐ピリジニル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐（
イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩（２
４４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）から出発する以外は、実施例７２と同じ方法を
使用して、標題化合物を得た。
【０６００】
【化２４８】
【０６０１】実施例１３７：３‐（４‐（１‐ベンジル‐１，２，５，６‐テトラヒドロ‐４
‐ピリジニル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）‐５‐（３‐メチル‐５（Ｒ）
‐（イソキサゾリルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐（１‐ベンジル‐１，２，５，６‐テトラヒドロ‐４‐ピリジニル）
‐３，５‐ジフルオロフェニル）‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン
‐２‐オン（１．２８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、３‐メチル‐５‐イソキサゾール
（２９１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．９７８ｇ、
４．８ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中で攪拌しな
がら溶解した。混合物を氷浴中で冷却し、１，１'‐（アゾ‐ジカルボニル）ジ
ピペリジン（１．２１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。溶
液を周囲温度にもどしながら、１８時間攪拌した。還元されたアゾ化合物をろ取
し、溶液を蒸発乾固した。残さを１：１ジエチルエーテル／ジクロロメタンで溶
出する、９０ｇＢｉｏｔａｇｅカラムのクロマトグラフィーにより精製した。適
切な画分を合わせ、留去して標題化合物（０．５８ｇ）を得た。出発物質のイソ
キサゾールはＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ，１９７０，２６９０
に記載されている。
【０６０２】
【化２４９】
【０６０３】実施例１３８：３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐メチル‐イミダゾール‐１‐イ
ル）フェニル）‐５（Ｒ）‐（５‐（１，２，３‐トリアゾリル）‐チオメチル
）オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）
‐５（Ｒ）‐メタンスルホニルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン（実施
例１４１参照；３６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および５‐メルカプト‐１，２，３‐
トリアゾールナトリウム塩（１８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）
に溶解し、７５°で１時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（５％、
２５ｍｌ）で希釈、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、水（２ｘ１５ｍｌ）、ブ
ライン（１５ｍｌ）で洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ジクロロメタン中０
〜１０％ＭｅＯＨにより極性が増加するグラジエントで溶出する、１０ｇシリカ
Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーにより
精製し、標題（１１０ｍｇ）を得た。
【０６０４】
【化２５０】
【０６０５】実施例１３９：３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐メチル‐イミダゾール‐１‐イ
ル）フェニル）‐５（Ｒ）‐（５‐（１‐メチル‐テトラゾリル）チオメチル）
オキサゾリジン‐２‐オン １‐メチル‐５‐メルカプト‐テトラゾール（１７４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）か
ら出発する以外は、実施例１３８と同じ方法を使用して、標題化合物（２２０ｍ
ｇ）を得た。
【０６０６】
【化２５１】
【０６０７】実施例１４０：３‐（４‐（４‐メチルイミダゾール‐１‐イル）‐３‐フルオ
ロフェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐チアジアゾリル）メチル）オキ
サゾリジン‐２‐オン 水素化ナトリウム（オイル中５０％、７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を窒素下、周
囲温度でＤＭＦ（７ｍｌ）の懸濁液中で攪拌した。３‐ヒドロキシ‐１，２，５
‐チアジアゾール（１５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌を続け
、３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル
）‐５（Ｒ）‐メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン（３６
９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５°で２時間加熱した。混合物を炭酸
水素ナトリウム溶液（５％、２５ｍｌ）で希釈、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出
し、水（２ｘ１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで極性が増加するグラジエントで
溶出する、１０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムの
クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３３０ｍｇ）を得た。
【０６０８】
【化２５２】
【０６０９】実施例１４１：３‐（４‐（５‐メチルイミダゾール‐１‐イル）‐３‐フルオ
ロフェニル）‐５（Ｒ）‐（３‐（１，２，５‐チアジアゾリル）メチル）オキ
サゾリジン‐２‐オン 水素化ナトリウム（オイル中６０％、１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を窒素下
、０°でＤＭＦ（１５ｍｌ）中の３‐ヒドロキシ‐イソキサゾール（２２９ｍｇ
、２．７ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を１５分間攪拌した。ＤＭＦ（７ｍｌ）
中の３‐（３‐フルオロ‐４‐（５‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フェニ
ル）‐５（Ｒ）‐メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン（６
８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。溶
媒を留去し、残さをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、水（２ｘ３０ｍｌ）、ブ
ライン（１５ｍｌ）で洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ジクロロメタン中０
〜３％ＭｅＯＨにより極性が増加するグラジエントで溶出する、１０ｇシリカ
Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーにより
精製し、標題化合物（１４９ｍｇ）を得た。
【０６１０】
【化２５３】
【０６１１】 実施例１０６，１４０および１４１の中間体は以下のように製造した。３‐フルオロ‐４‐（４‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）ニトロベンゼンお
よび（３‐フルオロ‐４‐（５‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）ニトロベン
ゼン ４‐メチルイミダゾール（４５．１ｇ、０．５５Ｍ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロ
プルエチルアミン（１６１ｇ、１．２５Ｍ）をアセトニトリル（８００ｍｌ）に
溶解し、３，４‐ジフルオロニトロベンゼン（７９．５ｇ、０．５Ｍ）を加えた
。混合物を攪拌し、窒素下で２４時間、加熱還流した。溶媒を留去し、残さをＥ
ｔＯＡｃ（８００ｍ）に溶解し、水（４００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で
洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。残さをトルエン（２５０ｍｌ）に溶解
し、チャコールで処理、熱シクロヘキサン（７５ｍｌ）で希釈し、３‐フルオロ
‐４‐（４‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）ニトロベンゼン（６４．７ｇ）
を結晶化させた。
【０６１２】
【化２５４】
【０６１３】 母液を留去し、ジクロロメタン〜１：１ ジクロロメタン／アセトニトリルのグ
ラジエントで溶出する、９０ｇＢｉｏｔａｇｅシリカのカラムのクロマトグラフ
ィーにより分離した。適切な画分を合わせ、留去して５‐メチル：４‐メチル異
性体の２：１混合物（８ｇ）を得た。これを、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５
）、４００ｍｌ／分で溶出するＭｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏ ＰｒｅｐシリカのＨ
ＰＬＣで３‐フルオロ‐４‐（５‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）ニトロベ
ンゼン（５．２ｇ）を分離した。
【０６１４】
【化２５５】
【０６１５】５‐アミノ‐２‐（４‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フルオロベンゼン ３‐フルオロ‐４‐（４‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）ニトロベンゼン（
６４．７ｇ、０．２９３Ｍ）をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）およびテトラヒドロフラ
ン（８００ｍｌ）の混合物に溶解し、窒素下で０°に冷却し、ギ酸アンモニウム
（９９．３ｇ、１．４６Ｍ）、続いてパラジウム‐チャコール（１０％、２．５
ｇ）で処理した。混合物を周囲温度で４８時間攪拌し、セライトでろ過し、セラ
イトをＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で洗浄し、ろ液を蒸発乾固した。残さをＥｔＯＨ
ｃ（８００ｍｌ）と１０％水性炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｌ）に分配した。
有機相を分離し、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）し
、留去して標題化合物（５０．６ｇ）を得た。
【０６１６】
【化２５６】
【０６１７】５‐アミノ‐２‐（５‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フルオロベンゼン ３‐フルオロ‐４‐（５‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）ニトロベンゼン（
５．２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）から出発すること以外は、実質的に４‐メチル異
性体の場合と同じ方法を使用して標題化合物（３．４５ｇ）を得た。
【０６１８】
【化２５７】
【０６１９】５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐２‐（４‐メチル‐イミダゾール‐１‐
イル）フルオロベンゼン ５‐アミノ‐２‐（４‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フルオロベンゼン（
５０．６ｇ、０．２５６Ｍ）を窒素下で乾燥ジクロロメタン（８００ｍｌ）に溶
解し、−５°に冷却した。ピリジン（２６．１ｇ、０．３３Ｍ）、続いてクロロ
ギ酸ベンジル（４９．９ｇ、０．２９２Ｍ）を３０分かけて加えた。混合物を攪
拌し、１６時間かけて周囲温度にもどした。水性炭酸水素ナトリウム（５％、３
５０ｍｌ）を加え、有機相を分離し、水性相をジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ
）で再抽出し、合わせた有機化合物を乾燥（硫酸マグネシウム）した。ろ過およ
び留去後、残さをトルエン（３００ｍｌ）から再結晶化させて標題化合物（８０
ｇ）を得た。
【０６２０】
【化２５８】
【０６２１】５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐２‐（５‐メチル‐イミダゾール‐１‐
イル）フルオロベンゼン ５‐アミノ‐２‐（５‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フルオロベンゼン（
３．４５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）から出発すること以外は、実質的に４‐メチル
異性体の場合と同じ方法を使用して、ジエチルエーテル／イソヘキサン（１：１
）の混合物で粗生成物を粉砕後、標題化合物（３．３５ｇ）を得た。
【０６２２】
【化２５９】
【０６２３】３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）
‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン ５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐２‐（４‐メチル‐イミダゾール‐１‐
イル）フルオロベンゼン（５４ｇ、０．１６６Ｍ）を窒素下で乾燥テトラヒドロ
フラン（６００ｍｌ）および１，３‐ジメチル‐２，４，５，６‐テトラヒドロ
‐２（１Ｈ）‐ピリミジノン（１００ｍｌ）の混合物に溶解し、−７０°に冷却
し、３０分かけてｎ‐ブチルリチウム溶液（イソヘキサン中１．６Ｍ、１１４ｍ
ｌ）で処理した。−７０°で３０分攪拌後、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ
）中の（Ｒ）‐グリシジルブチレート（２６．３５ｇ、０．１８３Ｍ）を１５分
間かけて加えた。１６時間攪拌を続け、周囲温度にもどした。混合物を水性炭酸
水素ナトリウム（５％、５００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）で処理し
、不溶固体を除去してジエチルエーテルで十分に洗浄し、標題化合物（１６．３
ｇ）を得た。 水性相をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ７５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥
（硫酸マグネシウム）、留去し、残さをジエチルエーテルで粉砕した。得られた
固体をエタノールから再結晶化させて、さらに生成物（１０．９ｇ）を得た。
【０６２４】
【化２６０】
【０６２５】３‐（３‐フルオロ‐４‐（５‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）
‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン ５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐２‐（５‐メチル‐イミダゾール‐１‐
イル）フルオロベンゼン（３．２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥テトラ
ヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、−７０°に冷却し、ｎ‐ブチルリチウム溶
液（イソヘキサン中１．６Ｍ、６．８１ｍｌ）で処理した。−７０°で２０分攪
拌後、（Ｒ）‐グリシジルブチレート（１．５７ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）を−
７０°で加えた。１６時間攪拌を続け、周囲温度にもどした。混合物をＭｅＯＨ
（１０ｍｌ）で処理し、１５分間攪拌し、その後水性炭酸水素ナトリウム（５％
、１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出
物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、留去し、残さ
をジクロロメタン中５〜１０％ＭｅＯＨにより極性が増加するグラジエントで溶
出する、２０ｇシリカ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムのク
ロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、所望する生成物（０．
８６ｇ）を得た。
【０６２６】
【化２６１】
【０６２７】３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）
‐５（Ｒ）‐メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）
‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン（１１．８ｇ、４０．
５ｍｍｏｌ）を窒素下、氷浴で攪拌した。メタンスルホニルクロリド（５．１６
ｇ、４５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を２時間攪拌し、周囲温度にもどし
た。溶媒を留去し、残さを水性炭酸水素ナトリウム（５％、２００ｍｌ）および
イソヘキサン（２００ｍｌ）の混合物と共に激しく攪拌した。沈殿をろ過し、水
、次にイソヘキサンで洗浄し、乾燥した。残さをイソヘキサン（３００ｍｌ）で
希釈し、熱アセトン（２００ｍｌ）から再結晶化させて標題化合物（１１，７ｇ
）、ｍｐ１５１‐１５３°を得た。
【０６２８】
【化２６２】
【０６２９】３‐（３‐フルオロ‐４‐（５‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）
‐５（Ｒ）‐メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン ３‐（３‐フルオロ‐４‐（５‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）
‐５（Ｒ）‐ヒドロキシメチルオキサゾリジン‐２‐オン（０．８６ｇ、２．９
６ｍｍｏｌ）を窒素下、氷浴中で、ピリジン（３０ｍｌ）およびトリエチルアミ
ン（０．３６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の混合物中で攪拌した。メタンスルホニル
クロリド（０．３７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を１８時間
攪拌し、周囲温度にもどした。溶媒を留去し、残さをジクロロメタン（５０ｍｌ
）に溶解し、水性炭酸水素ナトリウム（５％、２５ｍｌ）、水（２ｘ２５ｍｌ）
、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。留去した残
さをジエチルエーテルで粉砕し、標題生成物（０．６８ｇ）を得た。
【０６３０】
【化２６３】
【０６３１】実施例１４２：５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル
‐３‐（４‐［３，６‐ジヒドロ‐（２Ｈ）‐ピラン‐４‐イル］‐３‐フルオ
ロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン 乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）中の５（Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（４‐［３，６‐
ジヒドロ‐（２Ｈ）‐ピラン‐４‐イル］‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリ
ジン‐２‐オン（ＷＯ９７／０９３２８；０．２７５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）
、３‐ヒドロキシ１，２，５‐チアジアゾール（Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ ｅｔ ａ
ｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３２，２８２
３［１９６７］；０．１１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィ
ン（０．２８８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジイソプロピルアゾジカルボ
キシレート（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下して加えた。溶液
を１．５時間放置した。溶媒を留去し、残さをＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１：
１）で流出する、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、固体（ｍｐ１４６‐
１４８°）として標題化合物（０．２５６ｇ、７３％）を得た。
【０６３２】
【化２６４】
【０６３３】実施例１４３：５（Ｒ）‐（３‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐５‐
オキシド‐４‐イル）オキシメチル‐３‐（４‐［３，６‐ジヒドロ‐（２Ｈ）
‐ピラン‐４‐イル］‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン 乾燥ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の５（Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（４‐
［３，６‐ジヒドロ‐（２Ｈ）‐ピラン‐４‐イル］‐３‐フルオロフェニル）
オキサゾリジン‐２‐オン（０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）溶液に水素化ナトリ
ウム（鉱物油中６０％懸濁液２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え
、混合物を４０分間攪拌した。３‐メチル‐４‐ニトロ‐１，２，５‐オキサジ
アゾール‐５‐オキシド［Ｎｉｋｏｌａｅｖａ ｅｔ ａｌ．Ｉｚｖ．Ａｋａｄ
．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．９６５（１９７２）］（０．１ｇ、
０．６９ｍｍｏｌ）を５分かけて数回に分けて加え、混濁した溶液を４０分間攪
拌した。水（２０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を
液相分離紙（Ｗｈａｔｍａｎ １ＰＳ）でろ過して乾燥し、留去した。、残さを
ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（７：３）で溶出する、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、固体（ｍｐ１３８‐１４０°）として標題化合物（０．１１
２ｇ、４１％）を得た。
【０６３４】
【化２６５】
【０６３５】実施例１４４：５（Ｒ）‐（２‐メチル‐１，３，４‐オキサジアゾール‐５‐
イル）オキシメチル‐３‐（４‐［３，６‐ジヒドロ‐（２Ｈ）‐ピラン‐４‐
イル］‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の５（Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（４‐［３，６‐ジ
ヒドロ‐（２Ｈ）‐ピラン‐４‐イル］‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジ
ン‐２‐オン（０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）溶液に水素化ナトリウム（鉱物油
中６０％懸濁液２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した
。２‐メチル‐５‐スルホニルメチル‐１，３，４‐オキサジアゾール（ＲＢ
Ｗｏｏｄｗａｒｄ ｅｔ ａｌ，（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １０５，９０４［１９８３］（０
．１１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１１０°で９時間攪拌した。水（
４０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を液相
分離紙（Ｗｈａｔｍａｎ １ＰＳ）によるろ過により乾燥し、留去した。残さを
初めにＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する、フラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製し、固体（ｍｐ１４６‐１４７°）として
標題化合物（２３ｍｇ、９％）を得た。
【０６３６】
【化２６６】
【０６３７】実施例１４５：５（Ｒ）‐（５‐メトキシカルボニルイソキサゾール‐３‐イル
）オキシメチル‐３‐（４‐［３，６‐ジヒドロ‐（２Ｈ）‐ピラン‐４‐イル
］‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ５‐メトキシカルボニル‐３‐イソキサゾールから出発する以外は実施例１４２
の方法を使用して、標題化合物を固体（ｍｐ１４５‐１４７℃）として６５％の
収率で得た。
【０６３８】
【化２６７】
【０６３９】実施例１４６：５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル
‐３‐（４‐ヨードフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン アセトニトリル（４ｍｌ）およびクロロホルム（６ｍｌ）中の５（Ｒ）‐１，２
，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐フェニルオキサゾリジン‐
２‐オン（０．７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸銀（０．７２
７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨード（０．６７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ
）を滴下して加えた。混合物を暗所で２４時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液
を留去した。残さをＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水、希アンモニア（水２５ｍ
ｌ中０．８８ＳＧアンモニア０．１ｍｌ）、水およびブラインで洗浄し、乾燥（
Ｎａ2ＳＯ4）し、留去して、標題化合物を固体（０．７４９ｇ、７３％）として
得た。
【０６４０】
【化２６８】
【０６４１】 ５（Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐フェニルオキサゾリジン‐２‐オン（Ｇｒｅ
ｇｏｒｙ ＷＡ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８９），３２，１
６７３‐８１）から出発する以外は、実施例１４２の方法により、必要な出発物
質５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐フェニ
ルオキサゾリジン‐２‐オンを製造し、標題化合物を固体として８３％で得た。
【０６４２】
【化２６９】
【０６４３】実施例１４７：５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル
‐３‐（４‐［２，５‐ジヒドロチオフェン‐１，１‐ジオキソ‐３‐イル］フ
ェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ＤＭＦ（４ｍｌ）中の５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシ
メチル‐３‐（４‐ヨードフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン（実施例１４６
）（０．６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、２，５‐ジヒドロチオフェン‐１，１‐ジ
オキシド（０．１８５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｍ
ｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．４８ｇ、１．
４９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１７ｍｇ、０．０７５９ｍｍｏｌ）の混
合物を６０℃で１９時間加熱した。冷却後、混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、
水相をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで
洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、留去した。残さをアセトニトリルで粉砕し、標題
生成物（７１ｍｇ、１２％）を固体として得た。
【０６４４】
【化２７０】
【０６４５】実施例１４８：５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル
‐３‐（３‐フルオロ‐４‐（１‐（２（Ｓ），３‐ジヒドロキシプロパノイル
）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）フェニル）オキサゾリジ
ン‐２‐オン ＴＨＦ（３ｍｌ）中の５（Ｒ）‐（１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキ
シメチル）‐３‐（３‐フルオロ‐４‐（１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジ
オキソラン‐４（Ｓ）‐イルカルボニル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリ
ド‐４‐イル）フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン（０．１５４ｇ、０．３２
ｍｍｏｌ）溶液に１Ｎ 水性ＨＣｌ（１ｍｌ）を加え、溶液を２日間放置した。
溶液を留去し、残さをエタノールと共に２回共沸した。残さをはじめにジクロロ
メタン、次に２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出する、ＢｏｎｄＥｌｕｔシリ
カカラムのクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物（３７ｍｇ、２６％）
を固体として得た。
【０６４６】
【化２７１】
【０６４７】 ５（Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（３‐フルオロ‐４‐（１‐（２，２‐ジメ
チル‐１，３‐ジオキソラン‐４（Ｓ）‐イルカルボニル）‐１，２，５，６‐
テトラヒドロピリド‐４‐イル）フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン（実施例
１１と同様に製造）から出発する以外は、実施例１４２の方法により、必要な出
発物質を製造し、標題生成物を収率５６％で得た。
【０６４８】
【化２７２】
【０６４９】実施例１４９：５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル
‐３‐（４‐（１‐（２（Ｒ），３‐ジヒドロキシプロパノイル）‐１，２，５
，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジ
ン‐２‐オン ５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４（Ｒ）‐イルカルボニル）
‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）
オキサゾリジン‐２‐オンから出発する以外は、実施例１４８に記載された方法
を使用して、標題生成物を固体として５０％の収率で得た。
【０６５０】
【化２７３】
【０６５１】 必要な出発物質、５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチ
ル‐３‐（４‐（１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４（Ｒ）‐
イルカルボニル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フ
ルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オンを以下のように製造した： ｉ）５（Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（４‐（１‐ベンジル‐１，２，５，６
‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐
２‐オン（ＷＯ９７／３０９９５＆参考例４と同様）から出発する以外は、実施
例１４２の方法により５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシ
メチル‐３‐（３‐フルオロ‐４‐１‐ベンジル‐１，２，５，６‐テトラヒド
ロピリド‐４‐イル）フェニル）オキサゾリジン‐２‐オンを製造した。
【０６５２】
【化２７４】
【０６５３】 ｉｉ）ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール
‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（１‐ベンジル‐１，２，５，６‐テトラ
ヒドロピリド‐４‐イル））‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オ
ン（３．４８ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の窒素下、５℃の攪拌溶液にジイソプロピ
ルエチルアミン（０．３９ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続い１‐
クロロエチルクロロギ酸（１．０５ｍｌ、９．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を５℃で２時間攪拌し、中間体カルバメートをイソヘキサン中１０‐３０％Ｅｔ
ＯＡｃのグラジエントで溶出するフラッシュ‐カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、Ｍｅｒｃｋ７７３６）によりベンジルクロリドから遊離させた。カルバ
メートをＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中で１時間加熱還流した。溶媒を留去し、残さを
エーテルで粉砕し、５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメ
チル‐３‐（３‐フルオロ‐４‐（１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐
イル）フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩を収率８２％で固体として得
た。
【０６５４】
【化２７５】
【０６５５】 ｉｉｉ）ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾー
ル‐３‐イルオキシメチル‐３‐（３‐フルオロ‐４‐（１，２，５，６‐テト
ラヒドロピリド‐４‐イル）フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩（１ｇ
、２．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４９ｍｌ、６．０６ｍｍｏｌ）の窒
素下、−１０℃の攪拌混合物に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｒ）‐２，２
‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イルカルボニルクロリド（Ｓ Ｈａｎ
ｄａｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｍ．（１９９５），２５，２８３７）
溶液を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を除去し、混合物をさらに１時間攪拌
した。水（３０ｍｌ）を加え、有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（
Ｎａ2ＳＯ4）して留去した。残さをエーテルで粉砕、ろ過し、５（Ｒ）‐１，２
，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（１‐（２，２‐ジ
メチル‐１，３‐ジオキソラン‐４（Ｒ）‐イルカルボニル）‐１，２，５，６
‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐
２‐オンを固体（１１３ｇ、９３％）として得た。
【０６５６】
【化２７６】
【０６５７】実施例１５０：５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル
‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（１‐（２（Ｒ），３‐ジヒドロキシプロパ
ノイル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）フェニル）オキサ
ゾリジン‐２‐オン ５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（３，５
‐ジフルオロ‐４‐（１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４（Ｓ
）‐イルカルボニル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）フェ
ニル）オキサゾリジン‐２‐オンから出発する以外は、実施例１４８に記載され
た方法を使用して、標題生成物を固体として５１％の収率で得た。
【０６５８】
【化２７７】
【０６５９】 必要な出発物質を以下のように製造した： ｉ）５（Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（４‐（１‐ベンジル‐１，２，５，６
‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）オキサゾリ
ジン‐２‐オンから出発する以外は、実施例１４９ ステップｉ）に記載された
方法を使用して、５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチ
ル‐３‐（４‐（１‐ベンジル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イ
ル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オンを５８％の収率
で得た。
【０６６０】
【化２７８】
【０６６１】 ｉｉ）５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（
４‐（１‐ベンジル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，
５‐ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オンから出発する以外は、実施
例１４９ ステップｉｉ）に記載された方法を使用して、５（Ｒ）‐１，２，５
‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（
１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）フェニル）オキサゾリジン‐
２‐オン塩酸塩を固体として８４％の収率で得た。
【０６６２】
【化２７９】
【０６６３】 ｉｉｉ）５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐
（３，５‐ジフルオロ‐４‐（１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル
）フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩および適切な（Ｓ）‐ジオキソラ
ンから出発する以外は、実施例１４９ ステップｉｉｉ）に記載された方法を使
用して、５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐
（４‐（１‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４（Ｓ）‐イルカル
ボニル）‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフル
オロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オンを固体として８６％の収率で得た。
【０６６４】
【化２８０】
【０６６５】実施例１５１：５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル
‐３‐（４‐（１‐ヒドロキシアセチル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド
‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中の５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキ
シメチル‐３‐（４‐（１‐アセトキシアセチル‐１，２，５，６‐テトラヒド
ロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン（０
．２７５ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＭｅＯＨ（８ｍｌ）中の飽和ア
ンモニア溶液を加え、２０時間放置した。少量の不溶物質をろ取し、ろ液を濃縮
した。５℃に保ちながら、ろ過して固体を得て、少し冷たいＭｅＯＨ、続いて冷
エーテルで洗浄し、固体として標題化合物（０．１６１ｇ、６４％）を得た。
【０６６６】
【化２８１】
【０６６７】 必要な出発物質を以下のように製造した： アセトン／水（１５ｍｌ、２：１）中の５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール
‐３‐イルオキシメチル‐３‐（３‐フルオロ‐４‐（１，２，５，６‐テトラ
ヒドロピリド‐４‐イル）フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩（実施例
１４９、ステップｉｉの生成物）［０．４１２ｇ、１ｍｍｏｌ］および炭酸水素
ナトリウム（０．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）の５℃の攪拌混合液にアセトキシアセチ
ルクロリド（０．２１ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に混合物を
室温にもどし、１８時間攪拌した。さらにアセトキシアセチルクロリド（０．３
ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．４２ｇ）を加え、さらに６時間後、水を
加えて混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水、１Ｎ ＨＣｌ
およびブラインで連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、留去した。残さをエー
テルで粉砕し、固体をろ過し、５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イ
ルオキシメチル‐３‐（４‐（１‐ヒドロキシアセチル‐１，２，５，６‐テト
ラヒドロピリド‐４‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オ
ン（０．３ｇ、収率６３％）を得た。
【０６６８】
【化２８２】
【０６６９】実施例１５２：５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル
‐３‐（４‐｛１‐ヒドロキシアセチル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド
‐４‐イル｝‐３，５‐ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１‐アセトキシアセチル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐
３，５‐ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オンから出発する以外は、
実施例１５１に記載された方法を使用して、標題化合物を固体として８０％の収
率で得た。
【０６７０】
【化２８３】
【０６７１】 必要な出発物質は、５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメ
チル‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（１，２，５，６‐テトラヒドロピリド
‐４‐イル）フェニル）オキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩（実施例１５０生成物
（ｉｉ）参照）から出発する以外は、実施例１５１の出発物質を製造するために
使用した方法により製造し、７８％の収率で生成物を得た。
【０６７２】
【化２８４】
【０６７３】実施例１５３：５（Ｒ）‐イミダゾール‐２‐イルチオメチル‐３‐（４‐［３
，６‐ジヒドロ‐２（Ｈ）‐ピラン‐４‐イル］‐３‐フルオロフェニル）オキ
サゾリジン‐２‐オン ジオキサン（２ｍｌ）中の５（Ｒ）‐メタンスルホニルオキシメチル３‐（４‐
［３，６‐ジヒドロ‐２（Ｈ）‐ピラン‐４‐イル］‐３‐フルオロフェニル）
オキサゾリジン‐２‐オン（メタンスルホニルクロリドとの反応により５（Ｒ）
‐ヒドロキシメチル化合物（ＷＯ９７／０９３２８）から製造）（０．２５ｇ、
０．６７４ｍｍｏｌ）および２‐メルカプトイミダゾール（０．０６７ｇ、０．
６７４ｍｍｏｌ）の窒素下の攪拌懸濁液に１，８‐ジアゾビシクロ［５，４，０
］ウンデク‐７‐エン（０．１ｍｌ、０．６７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
６０℃で４時間加熱し、留去した。残さを初めに２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、続
いて４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで流出するカラムクロマトグラフィーにより精製
し、固体（０．０７７ｇ、３０％）；ｍｐ１７８‐１７９℃（分解）として標題
生成物を得た。
【０６７４】
【化２８５】
【０６７５】実施例１５４：５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル
‐３‐（４‐（（１Ｓ）（４Ｓ）‐２‐ベンジル‐２，５‐ジアザビシクロ｛２
．２．１｝ヘプタン‐５‐イル）‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２
‐オン
【０６７６】
【化２８６】
【０６７７】 ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の１‐アミノ‐４‐［（（１Ｓ）（４Ｓ）‐２‐ベンジル
‐２，５‐ジアザビシクロ｛２．２．１｝ヘプタン‐５‐イル）‐３‐フルオロ
ベンゼン（０．１３ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）および３（Ｓ）‐オキシラニルメ
トキシ‐１，２，５‐チアジアゾール（０．０６９ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の
混合物を攪拌し、６０℃で２０時間加熱した。溶媒を留去し、残さを４／９６／
０．８ＭｅＯＨ／ジクロロメタン／０．８８ＳＧアンモニアで溶出するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより部分的に精製した。得られた粗エタノールア
ミン（０．１４４ｇ）をジエチルカーボネート（０．２ｍｌ）、ナトリウムメト
キシド（９ｍｇ）およびＭｅＯＨ（０．０５ｍｌ）と共に攪拌し、１１０℃で５
時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／０．１％０．８８ＳＧアンモニアで溶
出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、オイルを得て、エー
テルで粉砕して固体（ｍｐ９７‐９８℃）（０．０４９ｇ、２段階で２３％）と
して標題生成物を得た。
【０６７８】
【化２８７】
【０６７９】 必要な出発物質を以下のように製造した：１‐アミノ‐４‐［（１Ｓ）（４Ｓ）‐２‐ベンジル‐２，５‐ジアザビシクロ
｛２．２．１｝ヘプタン‐５‐イル］‐３‐フルオロベンゼン： ｉ）アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（１Ｓ）（４Ｓ）‐２‐ベンジル‐２，５
‐ジアザビシクロ｛２．２．１｝ヘプタン二臭化水素酸塩［Ｈｅｎｒｙ ｅｔ
ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（１９７４），１７，４８１］（１．０５ｇ、３ｍ
ｍｏｌ）、３，４‐ジフルオロニトロベンゼン（０．４８ｇ、３ｍｍｏｌ）およ
び１，８‐ジアゾビシクロ［５，４，０］ウンデク‐７‐エン（１．３８ｇ、９
ｍｍｏｌ）を攪拌し、２時間加熱還流した。溶媒を留去し、残さをＥｔＯＡｃお
よび水に分配した。有機相をろ過（１ＰＳ紙）し、ろ液を留去して４‐［（１Ｓ
）（４Ｓ）‐２‐ベンジル‐２，５‐ジアザビシクロ｛２．２．１｝ヘプタン‐
５‐イル］‐３‐フルオロ‐１‐ニトロベンゼン（０．９５ｇ、９７％）を固体
として得た。
【０６８０】
【化２８８】
【０６８１】 ｉｉ）エタノール（３５ｍｌ）中の４‐［（１Ｓ）（４Ｓ）‐２‐ベンジル‐２
，５‐ジアザビシクロ｛２．２．１｝ヘプタン‐５‐イル］‐３‐フルオロ‐１
‐ニトロベンゼン（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液に攪拌しながらヒドラジ
ン水和物（０．５７ｍｌ）を加え、続いてラネーニッケル（〜１ｇ）を加えた。
混合物を６０℃で１．５時間加熱した。さらにヒドラジン水和物（０．２ｍｌ）
およびラネーニッケル（〜０．５ｇ）を加え、さらに３時間加熱した。混合物を
冷却し、チャコール（０．５ｇ）と共に１時間攪拌し、ろ過した。ろ液を留去し
、オイルとして１‐アミノ‐４‐［（１Ｓ）（４Ｓ）‐２‐ベンジル‐２，５‐
ジアザビシクロ｛２．２．１｝ヘプタン‐５‐イル］‐３‐フルオロベンゼン（
１．２８ｇ、８６％）を得た。
【０６８２】
【化２８９】
【０６８３】３（Ｓ）‐オキシランイルメトキシ‐１，２，５‐チアジアゾール： 乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の（Ｓ）‐グリシドール（１．５４ｇ）、３‐ヒドロ
キシ‐１，２，５‐チアジアゾール（２．１２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびト
リフェニルホスフィン（５．４５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジイソプ
ロピルアゾジカルボキシレート（４．２ｇ、ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下して加
えた。溶液を２１時間放置した。溶媒を留去し、残さをイソヘキサン（２ｘ５０
ｍｌ）で２回抽出した。合わせた抽出物を留去し、残さをＥｔＯＡｃ／イソヘキ
サン（１：３）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して
、オイルとして標題生成物（０．４１ｇ）を得た。
【０６８４】
【化２９０】
【０６８５】実施例１５５：５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル
‐３‐（４‐［（１Ｓ）（４Ｓ）‐２，５‐ジアザビシクロ｛２．２．１｝ヘプ
タン‐５‐イル］‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン塩酸塩
【０６８６】
【化２９１】
【０６８７】 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐
イルオキシメチル‐３‐（４‐［（１Ｓ）（４Ｓ）‐２‐ベンジル‐２，５‐ジ
アザビシクロ｛２．２．１｝ヘプタン‐５‐イル］‐３‐フルオロフェニル）オ
キサゾリジン‐２‐オン（０．６５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の窒素下、５℃での
攪拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下し
て加え、続いて１‐クロロエチルクロロギ酸（０．１９ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を５℃で２時間攪拌し、イソヘキサン（３ｘ１５ｍｌ）で３
回粉砕することにより、中間体カルバメートをベンジルクロリドから遊離させた
。カルバメートはＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で１時間、加熱還流した。溶媒を留去
し、残さをアセトンで粉砕し、固体（０．３６６ｇ、収率６３％）として標題生
成物を得た。
【０６８８】
【化２９２】
【０６８９】実施例１５６：５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル
‐３‐（４‐［（１Ｓ）（４Ｓ）‐２‐アセトキシアセチル‐２，５‐ジアザビ
シクロ｛２．２．１｝ヘプタン‐５‐イル］‐３‐フルオロフェニル）オキサゾ
リジン‐２‐オン
【０６９０】
【化２９３】
【０６９１】 実施例１５５の標題生成物から出発する以外は、実施例１５１の出発物質を製造
する方法を使用して、標題生成物を収率４６％で非結晶固体として得た。
【０６９２】
【化２９４】
【０６９３】実施例１５７：５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル
‐３‐（４‐［（１Ｓ）（４Ｓ）‐２‐ヒドロキシアセチル‐２，５‐ジアザビ
シクロ｛２．２．１｝ヘプタン‐５‐イル］‐３‐フルオロフェニル）オキサゾ
リジン‐２‐オン
【０６９４】
【化２９５】
【０６９５】 アンモニアで飽和したＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）中の実施例１５６の標題生成物（
９１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）溶液を２２時間放置した。溶媒を留去し、残さ
をジクロロメタン（５ｍｌ）中に再溶解し、溶液を水で洗浄した。有機相を液相
分離紙（Ｗｈａｔｍａｎ １ＰＳ）によるろ過により乾燥し、留去して泡状物（
５７ｍｇ、６９％）として標題生成物を得た。
【０６９６】
【化２９６】
【０６９７】実施例１５８：５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル
‐３‐（４‐［（１Ｓ）（４Ｓ）‐２‐（２（Ｓ），３‐ジヒドロキシプロパノ
イル）‐２，５‐ジアザビシクロ｛２．２．１｝ヘプタン‐５‐イル］‐３‐フ
ルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン
【０６９８】
【化２９７】
【０６９９】 ５（Ｒ）‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（３‐フ
ルオロ‐４‐（２‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４（Ｓ）‐イ
ルカルボニル）‐２，５‐ジアザビシクロ｛２．２．１｝ヘプタン‐５‐イル）
フェニル）オキサゾリジン‐２‐オンから出発する以外は、実施例１４８の出発
物質を製造する方法を使用して、標題生成物を収率７９％で非結晶固体として得
た。
【０７００】
【化２９８】
【０７０１】 実施例１５５の標題生成物および適切な（Ｓ）‐ジオキソランから出発する以外
は、実施例１４９ステップｉｉｉ）の出発物質を製造するために使用した方法に
より、必要な出発物質を収率６３％で固体として製造した。
【０７０２】
【化２９９】
【０７０３】実施例１５９：５（Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐
｛８‐アセトキシアセチル‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクト‐２‐エン
‐３‐イル｝‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン
【０７０４】
【化３００】
【０７０５】 ５（Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐｛８‐アザビシ
クロ［３．２．１］オクト‐２‐エン‐３‐イル｝‐３‐フルオロフェニル）オ
キサゾリジン‐２‐オン（０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、アセトン（７ｍｌ
）、炭酸水素ナトリウム（０．３５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）および水（３．５ｍ
ｌ）の攪拌混合物にアセトキシアセチルクロリド（０．３ｍｌ、２．７２ｍｍｏ
ｌ）を滴下して加え、混合物を２時間攪拌した。さらに炭酸水素ナトリウム（０
．７ｇ）およびアセトキシアセチルクロリド（０．１５ｍｌ）を加え、２．５時
間後にさらに炭酸水素ナトリウム（０．７ｇ）を加えて、混合物を２０時間攪拌
した。溶媒を留去し、残さを水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相を炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、留去した。残さをジクロロメタン‐
６％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンのグラジエントで溶出する、ＭｅｇａＢｏｎｄＥ
ｌｕｔカラムのクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物をオイル（０．１
６ｇ、３６％）として得た。
【０７０６】
【化３０１】
【０７０７】 必要な出発物質を以下のように製造した： ｉ）脱気したＤＭＦ（３５ｍｌ）中の（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキ
シメチル‐３‐（３‐フルオロ‐４‐ヨードフェニル）オキサゾリジン‐２‐オ
ン（参考例２８と同様に製造）（０．８５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の窒素下の攪拌
溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１９ｇ、０
．２０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（０．１３ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ
）および塩化リチウム（０．２６５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に
、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の８‐ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル‐３‐トリメチ
ルスタンニル‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクト‐２‐エン（ＧＢ２２９
８６４７；０．７８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を６０℃で１８時
間加熱した。２Ｍ フッ化カリウム溶液（３０ｍｌ）を加え、混合物を４０分間
攪拌した。溶媒を留去し、残さを水とＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃ
で２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、留去した。残さをジクロ
ロメタン‐５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンのグラジエントで溶出するクロマトグ
ラフィーにより精製し、５（Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３
‐（４‐｛８‐ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル‐８‐ジアザビシクロ［３．
２．１］オクト‐２‐エン‐３‐イル｝‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジ
ン‐２‐オンを純度８５％のオイル［ｈｐｌｃ］（０．９７ｇ、８１％）として
得た。
【０７０８】
【化３０２】
【０７０９】 ｉｉ）ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のステップｉ）の生成物の溶液（０．０７ｇ、０．
１４４ｍｍｏｌ）にメタノールに飽和したＨＣｌ（１ｍｌ）を加え混合物を２０
時間放置した。溶媒を留去し、残さを水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラ
インで洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、留去して、（５Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐
イルオキシメチル‐３‐（３‐フルオロ‐４‐ヨードフェニル）オキサゾリジン
‐２‐オンをオイル（０．０３ｇ、収率５４％）として得た。
【０７１０】
【化３０３】
【０７１１】実施例１６０：５（Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐
｛８‐ヒドロキシアセチル‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクト‐２‐エン
‐３‐イル｝‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン
【０７１２】
【化３０４】
【０７１３】 ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１１，１ｍｌ）中の実施例１５９（０．２１ｇ）の
標題生成物の溶液にメタノールに飽和したアンモニア（２ｍｌ）を加え、混合物
を４４時間放置した。溶媒を留去し、残さを１０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン
‐５０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン‐５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン‐１０％
ＭｅＯＨ／ジクロロメタンのグラジエントで溶出する、ＭｅｇａＢｏｎｄＥｌｕ
ｔカラムのクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物をオイル（０．０３ｇ
、２７％）として得た。
【０７１４】
【化３０５】
【０７１５】 注：実施例１５９および１６０のアザビシクロ環の立体化学は二重結合に最も低
い番号をつけるように定めた番号付けにより、（１Ｓ）、（５Ｒ）および（１Ｒ
）、（５Ｓ）の混合物である。実施例１６１：３‐（４‐メチルチオ）フェニル‐５（Ｒ）‐（２‐チアゾイル
オキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン 水素化ナトリウム（オイル中６０％ｗ／ｗ、３８７ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をイソ
ヘキサンで洗浄し、窒素下でＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁した。５（Ｒ）‐ヒドロキ
シメチル‐３‐（４‐メチルチオフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン（１．３
９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解し、水素化物懸濁液に滴下して加えた
。ガスを放出し、周囲温度で２時間攪拌を継続した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２
‐ブロモチアゾール（０．５２ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、２２〜
２９℃への発熱を観察した。次に反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、水に注
いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮して暗褐色
のゴム状物を得た。残さをＥｔＯＡｃ：イソヘキサン、２：１で溶出する、シリ
カゲルのクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、留去して白色粉
末（７４０ｍｇ、ｍｐ８３‐８６℃）として生成物を得た。
【０７１６】
【化３０６】
【０７１７】実施例１６２：３‐（４‐メチルスルホニルフェニル）‐５（Ｒ）‐（２‐チア
ゾイルオキシメチル）‐オキサゾリジン‐２‐オン ３‐（４‐メチルチオフェニル‐５（Ｒ）‐（２‐チアゾイルオキシメチル）オ
キサゾリジン‐２‐オン（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２
０ｍｌ）に溶解した。外側を冷却して、温度を２０℃未満に維持しながら、３‐
クロロペルオキシ安息香酸（５０％、ｗ／ｗ、１．４２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）
を数回に分けて加えた。白色懸濁液が生じ、これを周囲温度で２時間攪拌した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、白色固体を得た。これを初めにジエチルエーテル
、次にジクロロメタンを使用して２回粉砕し、白色粉末（２８５ｍｇ、ｍｐ１３
６℃）として酸化された生成物を得た。
【０７１８】
【化３０７】
【０７１９】実施例１６３：３‐（４‐メチルスルホニルフェニル）‐５（Ｒ）‐（イソキサ
ゾール‐３‐イルオキシメチル）オキサゾリジン‐２‐オン ５（Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（４‐メチルチオフェニル）オキサゾリジン
‐２‐オン（実施例４２参照；１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシ
イソキサゾール（０．４３ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスホリン
（１．４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を窒素下でテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中
に懸濁した。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．７９ｍｌ、５．０２ｍｍｏ
ｌ）を滴下して加え、１９〜３３℃への発熱を観察した。得られた黄色溶液を周
囲温度で２時間攪拌した。次に完全反応混合物をＥｔＯＡｃ：イソヘキサン、７
：３で溶出する、シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけた
。適切な画分を合わせ、留去して白色粉末（１．４ｇ）として不純生成物を得た
。この粗製物質（３８８ｍｇ）の一部をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した
。外側を冷却して、温度を２０℃未満に維持しながら、３‐クロロペルオキシ安
息香酸（５０％、ｗ／ｗ、０．８７２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え
、次に周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、白色固体を得
た。これをジエチルエーテルで粉砕、ろ過し、白色粉末（３００ｍｇ、ｍｐ１８
０℃）として酸化された生成物を得た。
【０７２０】
【化３０８】
【０７２１】実施例１６４：５（Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐
ブロモ‐ピリド‐２‐イル）‐オキサゾリジン‐２‐オン 無水ＴＨＦ（８３ｍｌ）中の５（Ｒ）‐ヒドロキシメチル‐３‐（４‐ブロモ‐
ピリド‐２‐イル）オキサゾリジン‐２‐オン（ＥＰ６９４５４３；３．７５ｇ
、１３．７ｍｍｏｌ）、３‐ヒドロキシイソキサゾール（１．２８ｇ、１５．１
ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．３１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．２０ｇ、３．１１ｍｌ
、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で５時間攪拌した。次に溶媒をロー
タリーエバポレーターで除去し、ＭＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ９３８５シリカ、ＣＨ2
Ｃｌ2で溶出）で精製し、ジエチルエーテルで粉砕して白色固体（２．９３ｇ、
６３％）として標題化合物を得た。
【０７２２】
【化３０９】
【０７２３】実施例１６５：５（Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐
（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐
４‐イル）ピリド‐２‐イル）オキサゾリジン‐２‐オン 無水脱酸素ＤＭＦ（８ｍｌ）中の実施例１６４（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
の攪拌溶液に、塩化リチウム（１１３．６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ビス（ジベ
ンジリデンアセトン）パラジウム（９１．６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルアルシン（１２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびビニルスタンナン（
ＣＡＳ［１６２０４６‐３８‐０］；５０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を５５℃に加熱し、６４時間攪拌した。溶媒を高真空ロータリーエバポ
レーターにより除去し、オイルを得て、それをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ろ過、ＭＰ
ＬＣＭｅｒｃｋ９３８５シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンっで溶出）に
より精製し、ジエチルエーテルで粉砕して、白色粉末（２０２ｍｇ、４６％）と
して標題化合物を得た。
【０７２４】
【化３１０】
【０７２５】参考例３８：５（Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐（
１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）ピリド‐２‐イル）オキサゾ
リジン‐２‐オン 実施例１６５（１８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、６０℃の水浴で１分間、加
熱、攪拌しながらＴＦＡ（０．４５ｍｌ）を加え、オレンジ色／黄色溶液を得て
、それをジエチルエーテルで粉砕し、黄色粉末（１８０ｍｇ、９４％）として標
題化合物を得た。
【０７２６】
【化３１１】
【０７２７】実施例１６６：５（Ｒ）‐イソキサゾール‐３‐イルオキシメチル‐３‐（４‐
（１‐ホルミル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イル）ピリド‐２
‐イル）オキサゾリジン‐２‐オン 参考例３８（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１μｇ
、０．５１ｍｍｏｌ）をエチルギ酸（０．１ｍｌ）に溶解し、５日間加熱還流し
、高真空ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、ゴム状物を得て、それ
をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解し、水で洗浄、濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、薄
黄色粉末（３８ｍｇ、８１％）として標題化合物を得た。
【０７２８】
【化３１２】
【０７２９】実施例１６７：５（Ｒ）‐（３‐メチル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐
イルオキシメチル）‐３‐（４‐（１‐ベンジル‐１，２，５，６‐テトラヒド
ロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オ
ン 乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の参考例４（３．５７ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、３‐
メチル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐オン（１．００ｇ、０．０１Ｍ）
、ジイソプロピルアゾジカルボキレート（２．０２ｇ、０．０１Ｍ）およびトリ
フェニルホスフィン（２．８１ｇ、０．０１１Ｍ）を使用して実施例１の一般法
により製造した。得られた生成物をＭＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ９３８５シリカ、ｔｅ
ｒｔ‐ブチルメチルエーテル＋０．５％ＭｅＯＨ中２０‐３０％ＥｔＯＡｃ）で
精製し、黄色オイル（０．３４０ｇ、８％）として標題化合物を得た。
【０７３０】
【化３１３】
【０７３１】参考例３９：５（Ｒ）‐（３‐メチル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イ
ルオキシメチル）‐３‐（４‐（１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐４‐イ
ル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン ジクロロメタン（８ｍｌ）中の実施例１６７（０．３３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）
、ジイソプロピルアミン（０．０３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１‐クロロエ
チルクロロギ酸（０．１３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を使用して、参考例６の一般
法により製造し、黄色固体（０．２１ｇ、７２％）として標題化合物を得た。
【０７３２】
【化３１４】
【０７３３】実施例１６８：５（Ｒ）‐（３‐メチル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐
イルオキシメチル）‐３‐（４‐（１‐アセトキシアセチル‐１，２，５，６‐
テトラヒドロピリド‐４‐イル）‐３，５‐ジフルオロフェニル）オキサゾリジ
ン‐２‐オン 参考例３９（１９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（０
．３９ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）をアセトン／水（２：１，９ｍｌ）中、０℃で攪
拌した。アセトキシアセチルクロリド（０．１３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を滴下
して加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。さらにアセトキシアセチルク
ロリド（０．０３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３０分間攪拌
した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を留去し、ジエチルエ
ーテルで粉砕後、黄色固体（１７０ｍｇ、７５％）として標題化合物を得た。
【０７３４】
【化３１５】
【０７３５】実施例１６９ 以下に、ヒトにおいて治療または予防に使用するための、化合物（Ｉ）、そのｉ
ｎ‐ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルもしくは薬剤的に受容できる塩、ならびに
ｉｎ‐ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルの薬剤的に受容できるその塩（以後化合
物Ｘ）を含む代表的な薬剤的剤型を説明する： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ ５００ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ４３０ クロスカルメロースナトリウム ４０ ポリビニルピロリドン ２０ ステアリン酸マグネシウム １０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ １００ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ １７９ クロスカルメロースナトリウム １２ ポリビニルピロリドン ６ ステアリン酸マグネシウム ３ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ ５０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ２２９ クロスカルメロースナトリウム １２ ポリビニルピロリドン ６ ステアリン酸マグネシウム ３ （ｄ）錠剤ＩＶ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ １ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ９２ クロスカルメロースナトリウム ４ ポリビニルピロリドン ２ ステアリン酸マグネシウム １ （ｅ）カプセル ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ １０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ３８９ クロスカルメロースナトリウム １００ ステアリン酸マグネシウム １ （ｆ）注射剤Ｉ 化合物Ｘ ５０％ｗ／ｖ 等張性水溶液 １００％まで
（ｇ）注射剤ＩＩ（例えばボーラス） 化合物Ｘ １００％ｗ／ｖ 等張性水溶液 １００％まで
（ｈ）注射剤ＩＩＩ 化合物Ｘ ５％ｗ／ｖ 等張性水溶液 １００％まで （ｉ）注射剤ＩＶ（例えば注入） 化合物Ｘ １％ｗ／ｖ 等張性水溶液 １００％まで 緩衝液、薬剤的に受容できる界面活性剤、オイルもしくは例えばポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールもしくはエタノールのよう
な補助溶媒、ｇｌｉｄａｎｔｓ（例えば、二酸化ケイ素）またはシクロデキスト
リン（例えば、ヒドロキシ‐プロピルβ‐シクロデキストリンもしくはスルホ‐
ブチル‐エーテルβ‐シクロデキストリン）のような錯化剤を製剤補助のために
使用してもよい。また、もし所望するならば、例えば、ミセル乳剤を形成するた
めのリン脂質（例えば（ホスホ）コリン誘導体）と式（Ｉ）の化合物の抱合によ
り水溶性を改善してもよい。注 ：上記の製剤は、例えば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐ
ｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”Ｉ＆ＩＩ巻（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒ
ｏ（代表）ｅｔ ａｌ．編；出版社：Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ
ｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ；１９版‐１９９５）お
よび“Ｐａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ‐Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇ
ｅ Ｄｅｓｉｇｎ”（Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ編；出版社：Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ
Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ；初版１９８８）に記載されているような、薬剤的技術分
野で周知の慣用の方法により得てもよい。錠剤（ａ）‐（ｄ）を、例えばセルロ
ースアセテートフタル酸の腸溶コーティングを提供するために、慣用の方法によ
り（ポリマー）コートしてもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/454 31/454 31/496 31/496 31/501 31/501 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 417/12 417/12 417/14 417/14 451/02 451/02 487/08 487/08 Ｃ０７Ｆ 9/6558 Ｃ０７Ｆ 9/6558 (31)優先権主張番号 ９８２６０６６．４ (32)優先日 平成10年11月28日(1998．11．28) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C050 AA03 BB04 CC04 EE02 FF01 GG01 HH04 4C063 AA01 AA03 BB08 CC52 CC62 CC78 DD04 DD12 DD22 DD25 DD41 DD42 DD51 DD52 EE01 4C064 AA01 CC01 DD05 EE01 FF06 GG16 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC69 BC71 BC73 BC82 BC85 CB03 CB05 CB11 GA02 GA03 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZB35 4H050 AA01 AB20 AB29

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I)： 【化１】 [式中、Xは-O-、-S-、-SO-または-SO2-であり； HETは、N、O及びSから独立して選択される２〜４個のヘテロ原子を含有するC-結
    合5員のヘテロアリール環であり、該環は、(1-4C)アルキル、アミノ、(1-4C)ア
    ルキルアミノ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル及びハロゲンか
    ら独立して選択される１または２個の置換基により利用可能な炭素原子上で、及
    び／または(1-4C)アルキルにより利用可能な窒素原子(但し、前記環は四級化さ
    れていない)上で場合により置換されており； Qは、Q1からQ9から選択される： 【化２】 [式中、R2及びR3は独立して水素またはフルオロであり； A1は炭素または窒素であり； B1はOまたはS(或いは、Q9においてだけNHである)であり； XqはO、SまたはN-R1(但し、R1は水素、(1-4C)アルキル若しくはヒドロキシ-(1-4
    C)アルキルである)であり； Q7においてA1はそれぞれ、炭素または窒素から独立して選択され、６員環の窒素
    ヘテロ原子は２個が最大であり；Q7は(A1が炭素のとき)任意のA1原子を介してT
    に結合し、且つ5員環の特定の炭素原子を介して若しくはA1が炭素原子の時はA1
    を介して結合し；Q8は5員環の特定の炭素原子のどちらかを介してTに結合し、且
    つベンゾ環に示されている結合の両側の２個の特定の炭素原子のどちらかを介し
    て結合し；Q9は示されている結合の両側の２個の特定の炭素原子のどちらかを介
    して結合し； Tは、以下の(TA)〜(TD)(但し、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、
    AR4a、CY1及びCY2は以下に定義する)の基から選択される； (TA) Tは以下の基から選択される： (TAa) AR1、AR1-(1-4C)アルキル-、AR2(炭素で結合)、AR3； (TAb) AR1-CH(OH)、AR2-CH(OH)-、AR3-CH(OH)-； (TAc) AR1-CO-、AR2-CO-、AR3-CO-、AR4-CO-； (TAd) AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-； (TAe) AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-(qは0、1または2である)； (TAf) 1、2または3個の窒素原子を含有する場合により置換されたN-結合(完全
    不飽和)5員のヘテロアリール環； (TAg) 結合部位に隣接しない場所で場合により置換された、炭素で結合したト
    ロポール-3-オンまたはトロポール-4-オン；或いは (TB) Tは以下の基から選択される： (TBa) ハロまたは(1-4C)アルキル [ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルカノイル、シアノ、ハロ、トリフ
    ルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、-NRvRw、(1-6C)アルカノイルアミ
    ノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノ
    イルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)q-(qは0、1若しくは2である)、CY1、CY2または
    AR1からそれぞれ独立して選択される一つ以上の基により場合により選択されて
    いる]； (TBb) -NRv1Rw1； (TBc) エテニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-
    ((1-4C)アルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)
    エテニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキ
    シカルボニル)エテニル、2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニル； (TBd) R10CO-、R10S(O)q-(qは0、1若しくは2である)またはR10CS-；ここでR10
    は以下の基から選択される： (TBda) CY1またはCY2； (TBdb) 水素、(1-4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、-NRvRw、エ
    テニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)ア
    ルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、
    2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカルボニ
    ル)エテニル、2-(AR1)エテニル若しくは2-(AR2)エテニル；または (TBdc) (1-4C)アルキル[上記(TBa)で定義の如く、または(1-4C)アルキルS(O)pN
    H-若しくは(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-(pは１若しくは２である)
    により場合により置換されている]； ここでRvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルで
    あり；Rv1は水素、(1-4C)アルキルまたは(3-8C)シクロアルキルであり；Rw1は水
    素、(1-4C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(1-4C)アルキル-CO-または(1-4C)
    アルキルS(O)q-(qは１若しくは２である)であり；或いは (TC) Tは以下の基から選択される： (TCa) １つの環窒素またはsp3炭素原子を介して結合し、且つO、N及びS(場合に
    より酸化されている)から選択される１個のヘテロ原子を含有する場合により置
    換された、完全飽和４員の単環式環； (TCb) 一つの環窒素原子または環sp3若しくはsp2炭素原子を介して結合した、O
    、N及びS(場合により酸化されている)から選択される１個のへテロ原子を含有す
    る場合により置換された5員の単環式環であって、前記単環式環は(好適な場合に
    は)結合しているsp2炭素原子以外では完全飽和であり； (TCc) 一つの環窒素原子または環sp3若しくはsp2炭素原子を介して結合した、O
    、N及びS(場合により酸化されている)から独立して選択される１または２個のヘ
    テロ原子を含有する場合により置換された６または７員の単環式環であって、前
    記単環式環は(好適な場合には)結合しているsp2炭素原子以外では完全飽和であ
    り； (TD)以下の基から選択される： (TDa)単なる環ヘテロ原子として０、１または２個の環窒素原子を含有する二環
    式スピロ環系であって、該構造は３、４または5員のスピロ-炭素-結合環によっ
    て(結合部位に隣接せずに)置換されている(環窒素原子または環sp3若しくはsp2
    炭素原子を介して結合した)５または６員の環系からなり；該二環式環系は、 (i)(好適な場合には)結合しているsp2炭素原子以外では完全に飽和しており； (ii)(結合が窒素原子またはsp2炭素原子を介する場合には、少なくとも２個の炭
    素原子は結合部位から離れている)環系に一つの-N(Rc)-基または任意の置換基(
    結合部位に隣接しない)に一つの-N(Rc)-基を含み； (iii)利用可能な環炭素原子上で場合によりさらに置換されており；または (TDb)０、１または２個の環窒素原子(及び場合によりさらにOまたはS環ヘテロ原
    子)を含有する(一つの環窒素原子または環sp3若しくはsp2炭素原子を介して結合
    した)７、８または９員の二環式環系であって、該構造は１、２または３個の炭
    素原子の橋を含有し；該二環式環系は、 (i)(好適な場合には)結合しているsp2炭素原子以外では完全に飽和しており； (ii)１個のO若しくはSヘテロ原子、(結合が窒素原子またはsp2炭素原子を介する
    場合には、少なくとも２個の炭素原子は結合部位から離れている)環に一つの-N(
    Rc)-基或いは(結合部位に隣接しない)任意の置換基中に一つの-N(Rc)-基を含有
    し； (iii)利用可能な環炭素原子上で場合によりさらに置換されており； 但し、Rcは、基(Rc1)から(Rc5)から選択される： (Rc1) (1-6C)アルキル[場合により一つ以上の(1-4C)アルカノイル基(ジェミナ
    ル二置換を含む)により置換されているか及び／またはシアノ、(1-4C)アルコキ
    シ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、フェニル(以後定義す
    るARに関し場合により置換されている)、(1-4C)アルキルS(O)q-(ｑは0、１また
    は2である)により場合により一置換されているか；或いは、(1-6C)アルキル鎖の
    第一の炭素原子を除く任意の炭素原子上で、ヒドロキシ及びフルオロからそれぞ
    れ独立して選択される一つ以上の基(ジェミナル二置換を含む)により場合により
    置換されているか、及び／またはオキソ、-NRvRw[ここで、Rvは水素または(1-4C
    )アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルである]、(1-6C)アルカノイル
    アミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキルN-(1-6C)アルカ
    ノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-または(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)ア
    ルキル)N-(ｐは１または２である)により場合により一置換されている]； (Rc2) R13CO-、R13SO2-またはR13CS-、但し、R13は(Rc2a)〜(Rc2e)から選択さ
    れる； (Rc2a) AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2； (Rc2b) 水素、(1-4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、-NRvRw[式
    中、Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルであ
    る]、エテニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((
    1-4C)アルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エ
    テニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシ
    カルボニル)エテニル、2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニル、2-(AR2a)エテニル
    ； (Rc2c) (1-10C)アルキル[ヒドロキシ、(1-10C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-
    (1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1
    -4C)アルカノイル、ホスホリル[-O-P(O)(OH)2、並びにそのモノ及びジ(1-4C)ア
    ルコキシ誘導体]、ホスフィリル[-O-P(OH)2、並びにそのモノ及びジ(1-4C)アル
    コキシ誘導体]及びアミノからそれぞれ独立して選択される一つ以上の基(ジェミ
    ナル二置換を含む)により場合により置換されているか；及び／またはカルボキ
    シ、ホスホネート[ホスホノ、-P(O)(OH)2、並びにそのモノ及びジ(1-4C)アルコ
    キシ誘導体]、ホスフィネート[-P(OH)2並びにそのモノ及びジ(1-4C)アルコキシ
    誘導体]、シアノ、ハロ、トリフロオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(
    1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アル
    コキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキ
    ル)アミノ、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N
    -(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルアミノカルボニ
    ル、ジ((1-4C)アルキル)アミノカルボニル、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、(1-4C)ア
    ルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)pNH-、フルオロ
    (1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)N-、(1-4C)アルキルS(O)q-、CY1、CY2、A
    R1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-
    、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(pは１または２であり、ｑは０、１または２であ
    る)、並びにAR2及びAR3含有基のAR2a、AR2b、AR3a及びAR3b型]； (Rc2d) R14C(O)O(1-6C)アルキル、但し、R14は、AR1、AR2、(1-4C)アルキルア
    ミノ、ベンジルオキシ(1-4C)アルキルまたは(1-10C)アルキル[(Rc2c)で定義した
    ように場合により置換されている]である； (Rc2e) R15O-、但し、R15はベンジル、(1-6C)アルキル[(Rc2c)で定義したよう
    に場合により置換されている]、CY1、CY2またはAR2bである； (Rc3) 水素、シアノ、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニ
    ル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカル
    ボニル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、
    2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニルまたは、式(Rc3a)： 【化３】 [式中、X00は-OR17、-SR17、-NHR17及び-N(R17)2であり； R17は、水素(X00が-NHR17及び-N(R17)2のとき)であり、及びR17は(1-4C)アルキ
    ル、フェニルまたはAR2(但し、X00は-OR17、-SR17及び-NHR17である)であり；R1 6 はシアノ、ニトロ、(1-4C)アルキルスルホニル、(4-7C)シクロアルキルスルホ
    ニル、フェニルスルホニル、(1-4C)アルカノイル及び(1-4C)アルコキシカルボニ
    ルである]； (Rc4) トリチル、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b； (Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-、RfC(=O)C(=O)-、RgN=C(Rh)C(=O)-またはRiNHC(Rj)=
    CHC(=O)-から選択され、ここでRdは(1-6C)アルキルであり；Reは水素または(1-6
    C)であるか、RdとReは一緒になって(3-4C)アルキレン鎖を形成し；Rfは水素、(1
    -6C)アルキル、ヒドロキシ(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ(1-6C)アルキル、
    -NRvRw[ここで、Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)
    アルキルである]、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルコキシ(1-6C)アルコキシ、ヒ
    ドロキシ(2-6C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ(2-6C)アルコキシ、ジ(1-4C)
    アルキルアミノ(2-6C)アルコキシであり；Rgは(1-6C)アルキル、ヒドロキシまた
    は(1-6C)アルコキシであり；Rhは水素または(1-6C)アルキルであり、Riは水素、
    (1-6C)アルキル、AR1、AR2、AR2a、AR2bであり、Rjは水素または(1-6C)アルキル
    であり； 但し、AR1は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたナフ
    チルであり； AR2は、環が四級化されていない場合には環窒素原子または環炭素原子を介して
    結合した、O、N及びSから独立して選択される４個以下のヘテロ原子を含有する(
    が、全くO-O、O-SまたはS-S結合を含まない)場合により置換された５または６員
    の、完全不飽和(即ち、不飽和度が最大の)単環式ヘテロアリール環であり； AR2aは、環が四級化されていない場合には環窒素原子または環炭素原子を介して
    結合した、AR2の部分水素化型(即ち、AR2系は完全ではないが幾つかの不飽和を
    含む)であり； AR2bは、環炭素原子または環窒素原子を介して結合した、AR2の完全水素化型(即
    ち、AR2系は不飽和を含まない)であり； AR3は、二環式系を含む環のどちらの環でも、環炭素原子を介して結合した、O、
    N及びSから独立して選択される４個以下のヘテロ原子を含有する(が、全くO-O、
    O-SまたはS-S結合を含まない)場合により置換された８、９または１０員の完全
    不飽和(即ち、不飽和度が最大の)二環式ヘテロアリール環であり； AR3aは、二環式系を含む環のどちらの環でも、環が四級化されていない場合には
    環窒素原子を介して、或いは環炭素原子を介して結合した、AR3の部分水素化型(
    即ち、AR3系は完全ではないが幾つかの不飽和を含む)であり； AR3bは、二環式系を含む環のどちらの環でも、環窒素原子を介して結合したか、
    或いは環炭素原子を介して結合した、AR3の完全水素化型(即ち、AR3系は不飽和
    を全く含まない)であり； AR4は、三環式系を含む環のどれでも環炭素原子を介して結合した、O、N及びSか
    ら独立して選択された４個以下のヘテロ原子を含有する(が、全くO-O、O-Sまた
    はS-S結合を含まない)場合により置換された１３または１４員の、完全不飽和(
    即ち、不飽和度が最大の)三環式ヘテロアリール環であり； AR4aは、三環式系を含む環のどれでも、環が四級化されていない場合には環窒素
    原子を介して結合した、或いは環炭素原子を介して結合した、AR4の部分水素化
    型(即ち、AR4系は完全ではないが幾つかの不飽和を含む)であり； CY1は、場合により置換されたシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
    シル環であり； CY2は、場合により置換されたシクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環であ
    る]の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能
    なエステル。
  2. 【請求項２】 １、２または３個の窒素原子を含有する場合により置換された
    前記N-結合(完全不飽和)5員のヘテロアリール環系(基(TAf))が、式(TAf1)〜(TAf
    6)： 【化４】 [式中、R6は水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アル
    カノイル、カルバモイル及びシアノから(好適な場合には独立して)選択され； R4及びR5は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルコ
    キシ、(1-4C)アルキルS(O)q-(ｑは０、１または２である)、(1-4C)アルカノイル
    、(1-4C)アルコキシカルボニル、(2-4C)アルカノイルオキシ-(1-4C)アルキル、
    ベンゾオキシ-(1-4C)アルキル、(2-4C)アルカノイルアミノ、-CONRvRw、-NRvRw
    及び(1-4C)アルキル[ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1-4C
    )アルコキシ、(1-4C)アルキルS(O)q-(ｑは０、１または２である)、(1-4C)アル
    コキシカルボニル、(1-4C)アルカノイルアミノ、-CONRvRw、-NRvRwにより場合に
    より置換されており、ここでRvRwは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素
    または(1-4C)アルキルである]から独立して選択されるか； R4は以下の(TAfa)〜(TAfc)の基から選択されるか、または(好適な場合には)R4及
    びR5の一方はR4及びR5の上記リストから選択され、他方は以下の(TAfa)〜(TAfc)
    の基の一つから選択される： (TAfa) 式(TAfa1)： 【化５】 [式中、Z0は水素または(1-4C)アルキルであり； X0及びY0は水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ
    、ニトロ、(1-4C)アルキルS(O)q-(ｑは０、１または２である)、RvRwNSO2-、ト
    リフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(1-4C)アルカノイル及び-CONRvRw(
    但し、Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルで
    ある)から独立して選択されるか； X0及びY0の一方はX0及びY0の上記リストから選択され、他方はフェニル、フェニ
    ルカルボニル、-S(O)q-フェニル(ｑは０、１または２である)、N-(フェニル)カ
    ルバモイル、フェニルアミノスルホニル、AR2、(AR2)-CO-、(AR2)-S(O)q-(ｑは
    ０、１または２である)、N-(AR2)カルバモイル及び(AR2)アミノスルホニルから
    選択され；ここで(TAfa)中の任意のフェニル基は、(1-4C)アルキル、シアノ、ト
    リフルオロメチル、ニトロ、ハロ及び(1-4C)アルキルスルホニルから独立して選
    択される３個以下の置換基により場合により置換されている]の基； (TAfb) 式： 【化６】 のアセチレン； (TAfc) -X1-Y1-AR2、-X1-Y1-AR2a、-X1-Y1-AR2b、-X1-Y1-AR3、-X1-Y1-AR3aま
    たは-X1-Y1-AR3ab； ここでX1は、直接結合または-CH(OH)-であり、及び Y1は、-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(=S)NH
    -(CH2)m-または-C(=O)O-(CH2)m-であるか； X1は、-(CH2)n-または-CH(Me)-(CH2)m-であり、及び Y1は、-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(=S)NH-(CH2)m-、
    -C(=O)O-(CH2)m-または-S(O)q-(CH2)m-であるか； X1は、-CH2O-、-CH2NH-または-CH2N((1-4C)アルキル)-であり、及び Y1は、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-または-C(=S)NH-(CH2)m-であり；さらに、 X1が-CH2NH-または-CH2N((1-4C)アルキル)-であるときY1は-SO2-であり、X1が-C
    H2O-または-CH2N((1-4C)アルキル)-であるときY1は-(CH2)m-であり；ここでｎは
    １、２または３であり；ｍは０、１、２または３であり；ｑは０、１または２で
    あり；Y1が-(CH2)m-NH-(CH2)m-であるとき、ｍはそれぞれ独立して０、１、２ま
    たは３から選択される] の基から選択される、請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許
    容可能な塩、若しくはそのin-vivo加水分解可能なエステル。
  3. 【請求項３】 １、２または３個の炭素原子を含有する７、８または９員の前
    記二環式環系(基(TDb))が、式(TDb1)〜(TDb14)： 【化７】 [式中、(i)環系は０、１または２個の環窒素原子(及び場合によりさらにOまたは
    S環ヘテロ原子)を含有し、環窒素原子が存在する場合には、(単数または複数種
    類の)OまたはSヘテロ原子は(TDb1)の３員環部分以外の任意の場所であり； (ii)環系は[(TDb2)、(TDb6)及び(TDb11)の４員環中の橋頭位置からでもsp2炭素
    原子からでもない、それ以外の]どちらの環でも任意の位置から(好適な場合には
    、どちらかの方向を向いた二重結合をもつ)環窒素原子または環sp3若しくはsp2
    炭素原子を介して結合し； (iii)結合位置に隣接しない位置の環炭素原子の一つは、以下の基：-NRc-[橋頭
    位置でない]、＞C(H)-NHRc、＞C(H)-NRc-(1-4C)アルキル、＞C(H)-CH2-NHRc、＞
    C(H)-CH2-NRc-(1-4C)アルキル[但し、かっこ内に示されている水素原子は、置換
    が橋頭位置でなされる場合には存在せず、中央の-CH2-鎖結合は(1-4C)アルキル
    により場合により一または二置換されている]の一つにより置換されており；但
    し、環系が環窒素原子またはsp2炭素原子を介して結合する場合、-NRc-、Oまた
    はSによる環炭素原子の全ての置換は結合位置から離れた少なくとも２個の炭素
    原子で起きる；及び (iv)環系は、(TDa)に記載の二環式スピロ環系に関して利用可能な環炭素原子上
    で場合により(さらに)置換されており；ここでRcは請求項１に定義の通りである
    ]に示されている環骨格により定義される基から選択される、請求項１に記載の
    式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはそのin-vivo加水分
    解可能なエステル。
  4. 【請求項４】 (TCa)〜(TCc)で定義されている前記基が式：(TC1)〜(TC4)： 【化８】 [式中、(TC1)において、＞A3-B3-は、＞C(Rq)-CH(Rr)-であり、Gは-O-、-S-、-S
    O-、-SO2-または＞N(Rc)であり； (TC2)において、m1は０、１または２であり；＞A3-B3-は＞C=C(Rr)-または＞C(R
    q)-CH(Rr)-であり、Gは-O-、-S-、-SO-、-SO2-または＞N(Rc)であり； (TC3)において、m1は、０、１または２であり；＞A3-B3-は＞C(Rq)-CH(Rr)-(Rq
    及びRrが両方とも水素であるとき以外)であり、Gは-O-、-S-、-SO-、-SO2-また
    は＞N(Rc)であり； (TC4)において、n1は１または２であり；o1は１または２であり；n1＋o1＝２ま
    たは３であり；＞A3-B3-は＞C=C(Rr)-または＞C(Rq)-CH(Rr)-または＞N-CH2-で
    あり、Gは-O-、-S-、-SO-、-SO2-または＞N(Rc)であり；Rpは水素、(1-4C)アル
    キル(かかる置換が＞A3-B3-により定義されるとき以外)、ヒドロキシ、(1-4C)ア
    ルコキシまたは(1-4C)アルカノイルオキシであり； (TC1)、(TC2)及び(TC4)において、m1、n1及びo1は上記定義の通りであり； ＞A3-B3-は＞N-CH2-であり、Gは＞C(R11)(R12)、＞C=O、＞C-OH、＞C-(1-4C)ア
    ルコキシ、＞C=N-OH、＞C=N-(1-4C)アルコキシ、＞C=N-NH-(1-4C)アルキル、＞C
    =N-NH((1-4C)アルキル)2[Gの最後の二つの(1-4C)アルキル基は場合によりヒドロ
    キシにより置換されている]または>C=N-N-CO-(1-4C)アルコキシであり；ここで
    ＞は二つの単結合を表し； Rqは水素、ヒドロキシ、ハロ、(1-4C)アルキルまたは(1-4C)アルカノイルオキシ
    であり； Rrは(好適な場合には独立して)水素または(1-4C)アルキルであり； R11は水素、(1-4C)アルキル、フルオロ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキル-チオ-(
    1-4C)アルキルまたはヒドロキシ-(1-4C)アルキルであり、R12は-[C(Rr)(Rr)]m2-
    N(Rr)(Rc)であり、ここでm2は０、１または２であり； G、＞A3-B3-及びRpにより定義される環置換以外、それぞれの環系は、(1-4C)ア
    ルキル、フルオロ(1-4C)アルキル(トリフルオロメチルを含む)、(1-4C)アルキル
    -チオ-(1-4C)アルキル、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル、アミノ、アミノ-(1-4C)ア
    ルキル、(1-4C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルカノイルアミノ-(1-4C)アルキ
    ル、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、AR-オキシメチル、AR-チオメチ
    ル、オキソ(=O)［Gが＞N-Rcであり、Rcが請求項１に定義の基(Rc2)のとき以外］
    から独立して選択されるか、Rc；及びヒドロキシまたはハロ(Gが-O-または-S-で
    あるときのみ最後の二個の任意の置換基)から独立して選択される２個以下の置
    換基により＞A3-で結合に隣接しない炭素原子上で場合によりさらに置換される
    ことができ； ここでARは、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニル(1
    -4C)アルキル、場合により置換されたナフチル、場合により置換された５または
    ６員のヘテロアリール、場合により置換された5/6または6/6二環式ヘテロアリー
    ル環系であり、該二環式ヘテロアリール環系は、二環式系を含む環のどちらかで
    原子を介して結合することができ、単環式及び二環式環系のいずれもが環炭素原
    子を介して結合し、(部分的に)水素化されていてもよく、ここでRcは請求項１の
    定義通りである] により定義される、請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容
    可能な塩、若しくはそのin-vivo加水分解可能なエステル。
  5. 【請求項５】 (Tca)〜(TCc)の前記基が式(TC5)〜(TC11)： 【化９】 [式中、Rcは請求項１の定義通りである]により定義される、請求項１〜４に記載
    の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはそのin-vivo加水
    分解可能なエステル。
  6. 【請求項６】 式(IC)： 【化１０】 ｛式中、HETは、イソキサゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、イ
    ソチアゾール-3-イルまたは1,2,5-チアジアゾール-3-イルであり； R2及びR3は独立して水素またはフルオロであり； Rp1及びRp2は独立して、水素、AR-オキシメチルまたはAR-チオメチル[ここでAR
    はフェニル、フェニル-(1-4C)アルキル、ナフチル、フラン、ピロール、ピラゾ
    ール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソ
    キサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾールまたはチオフェンであ
    る]、(1-4C)アルキル、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
    メチル、(1-4C)アルコキシメチルまたはカルバモイルであり；及び Rcpはシアノ、ピリミジン-2-イル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アル
    キル)エテニルであるか、またはRcpは式：R13pCO-、R13pSO2-またはR13pCS-[こ
    こで、R13pは水素、(1-5C)アルキル(ヒドロキシ及びアミノからそれぞれ独立し
    て選択される一つ以上の基により場合により置換されているか、(1-4C)アルコキ
    シ、(1-4C)アルキルS(O)q-、(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)アルカノイル、ナフ
    トキシ、(2-6C)アルカノイルアミノまたは(1-4C)アルキルS(O)pNH-(ここで、ｐ
    は１または２であり、ｑは０、１または２である)により場合により一置換され
    ている)、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、
    イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリドイミダゾ
    ール、ピリミドイミダゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノ
    リンまたはナフチリジンであるか、R13pは式：R14pC(O)O(1-6C)アルキル(ここで
    、R14pは(1-6C)アルキルである)である]であるか、Rcpは式：RfC(=O)C(=O)-(こ
    こで、Rfは(1-6C)アルコキシである)である] の化合物である、請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可
    能な塩、若しくはそのin-vivo加水分解可能なエステル。
  7. 【請求項７】 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-(2(S),3-
    ジヒドロキシプロパノイル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3-フルオロ
    フェニル)-オキサゾリジン-2-オン；または 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-(2(S),3-ジヒドロキシプロ
    パノイル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-オ
    キサゾリジン-2-オンである請求項１、４、５または６記載の化合物またはその
    医薬的に許容可能な塩、若しくはそのin-vivo加水分解可能なエステル。
  8. 【請求項８】 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-(2(S)-ヒ
    ドロキシ-3-ホスホリル-プロパノイル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3
    -フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン； 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-(2(S)-ヒドロキシ-3-ホスホ
    リル-プロパノイル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3,5-ジフルオロフェ
    ニル)オキサゾリジン-2-オン； 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-(2(S),3-ジホスホリル-プロ
    パノイル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3-フルオロフェニル)オキサゾ
    リジン-2-オン； 5(R)-イソキサゾール-3-イルオキシメチル-3-(4-(1-(2(S),3-ジホスホリル-プロ
    パノイル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)オキ
    サゾリジン-2-オンである請求項１、４、５、６または７に記載の化合物；また
    はその医薬的に許容可能な塩。
  9. 【請求項９】 (a)式(I)のもう一つの化合物の置換基を変更するか、かかる化
    合物に置換基を導入し； (b)式(II)： 【化１１】 (式中、Ypはヒドロキシである)の化合物と式(b1)HET-OHまたは(b2)HET-Lg(式中
    、Lgは好適な離脱基である)の化合物とを反応させて； (c)式(II)[式中、Ygは好適な離脱基である]の化合物と、式：HET-OM[式中、Mは
    アルカリ金属であるか、O-アルキル化を促進することが公知の他の金属である]
    の金属アルコキシド化合物とを反応させて； (d)式：Q-Zp(式中、Zpはイソシアネートまたはアミン基である)の化合物と、式
    ：CH2(O)CH-CH2O-HETのエポキシドとを反応させて； (e)Xが-S-のとき、(e1)式：HET-SM(式中、Mはアルカリ金属、またはS-アルキル
    化を促進することが公知の他の金属である)の金属チオキシド化合物を使用する
    か；または(e2)HET-SMと式(II)(式中、Ypは好適な離脱基である)の化合物を使用
    するプロセス(c)と似た方法を使用し； (f)Xが-SO-または-SO2-であるとき、式(I)(式中、Xは-S-である)の化合物を酸化
    し； (g)環HETが四級窒素を保持する式(I)の化合物を非-四級化合物に転化し； (h)HETがイソキサゾール環であるとき、式(II)(式中、Ypは-O-CH=N-OHである)の
    化合物とアセチレンとを反応させて； (i)式(III)のウレタン化合物と式(IV)： 【化１２】 [式中、R21は(1-6C)アルキルまたはベンジルである]の化合物とを反応させて；
    その後必要により (i)全ての保護基を保護する； (ii)医薬的に許容可能な塩を形成する； (iii)in-vivo加水分解可能な塩を形成する 各段階を含む請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩
    、若しくはそのin-vivo加水分解可能なエステルの製造法。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜８に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許
    容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量を温血動物に投
    与することを含む、温血動物に抗菌効果を及ぼす方法。
  11. 【請求項１１】 薬剤として使用するための、請求項１〜８に記載の式(I)の
    化合物またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエス
    テル。
  12. 【請求項１２】 温血動物に抗菌作用を及ぼす為に使用する薬剤の製造に於け
    る、請求項１〜８に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、若
    しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜８に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許
    容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステルと、医薬的に許容可能な
    希釈剤またはキャリヤとを含む医薬組成物。
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