JPH10508844A - 二環式オキサジンおよびチアジンオキサゾリジノン抗菌剤 - Google Patents
二環式オキサジンおよびチアジンオキサゾリジノン抗菌剤Info
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Abstract
(57)【要約】
二環式チアジンまたはオキサジン置換基によって特徴付けられる式（Ｉ）のフェニルオキサゾリジノン化合物またはその医薬上許容される塩。該化合物はバクテロイド属(Bacteroides)およびクロストリジウム属(Clostridi a)のごとき嫌気性生物と同様に多耐性のスタフィロコッカス属(staphylococci)、ストレプトコッカス属（strep rococci）およびエンテロコッカス(enterococi)のごときグラム陽性好気性菌、およびマイコバクリウム・チュバーキュローシス(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacteriumavium)ならびにマイコバクテリウム属(Mycobacterim)のごとき抗酸性微生物を含む、多くのヒトおよび家畜の病原に対し有効な有用殺菌剤である。
Description
【発明の詳細な説明】
二環式オキサジンおよびチアジンオキサゾリジノン抗菌剤
発明の背景
本発明は二環式チアジンまたはオキサジン置換基を有することによって特徴付
けられる新規でかつ有用なフェニルオキサゾリジノン化合物を開示する。該化合
物はバクテロイド属(Bacteroides)およびクロストリジウム属(Clostridia)のご
とき嫌気性生物と同様に多耐性のスタフィロコッカス属(staphylococci)、スト
レプトコッカス属（streprococci）およびエンテロコッカス(enterococi)のごと
きグラム陽性の好気性菌、およびマイコバクリウム・チュバーキュローシス(Myc obacterium tuberculosis
)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avi um
)ならびにマイコバクテリウム属(Mycobacterium)のごとき抗酸性微生物を含む
、多くのヒトおよび家畜の病原に対し有効な有用殺菌剤である。
情報の開示
本発明の化合物は、主な化合物が二環式チアジンまたはオキサジンフェニル置
換基を有する以外は以下の刊行物に開示されているものと、フェニルオキサゾリ
ジノン環によって関連している。これらの化合物は有用な抗菌活性を有する。
ＰＣＴ／ＵＳ９４／０８９０４号の出願にはモルホリンまたはチオモルホリン
置換基を有するオキサゾリジノン抗菌化合物が開示されている。
ＰＣＴ／ＵＳ９３／０３５７０号の出願には置換されたジアジン部分を含むオ
キサゾリジン類および抗菌剤としてのそれらの使用が開示されている。
ＰＣＴ／ＵＳ９２／０８２６７号の出願には、抗菌剤として有用な置換アリー
ルおよびヘロアリール−フェニルオキサゾリジノン類が開示されている。
ＰＣＴ／ＵＳ８９／０３５４８号の出願では抗菌剤として有用な５’−インド
リニル−５β−アミドメチルオキサゾリジノン類、３−(融合した環で置換され
た)フェニル−５β−アミドメチルオキサゾリジノン類、および３−(窒素置換の
)−フェニル−５β−アミドメチルオキサゾリジノン類が開示されている。
種々のオキサゾリジノン類を開示している他の文献には、米国特許第４,８０
１,６００号、米国特許第４,９２１,８６９号、グレゴリー，ダブリュー・エィ(
Gregory,W.A.)らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Ch em
.)、第３２巻、第１６７３頁〜第１６８１頁、(１９８９年);グレゴリー，ダ
ブリュー・エィ(Gregory,W.A.)らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー(J.Med.Chem.)、第３３巻、第２５６９頁〜第２５７８頁(１９９０年)；
ワン，シー(Wang,C.)らの、テトラヘドロン(Tetrahedron)、第４５巻、第１３２
３頁〜第１３２６頁(１９８９年);およびブリッテリ(Brittelli)らの、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem)、第３５巻、第１１５６頁
(１９９２年)が含まれる。
欧州特許出願第３５２,７８１号ではフェニルおよびピリジル置換のフェニル
オキサゾリジノン類が開示されている。
欧州特許出願第３１６,５９４号では３−置換のスチリルオキサゾリジノン類
が開示されている。
欧州特許出願第３１２,０００号ではフェニルメチルおよびピリジニルメチル
置換のフェニルオキサゾリジノン類が開示されている。
発明の要約
一つの態様において本発明は、
構造式Ｉ：
の化合物である。
構造式Ｉにより記載される化合物のサブセットであるより好ましい化合物は、
構造式II：
［式中、Ｘは
ａ）Ｏ、
ｂ）Ｓ、
ｃ）ＳＯ、
ｄ）ＳＯ2；
Ｒ1は独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅ；
Ｒ2は
ａ）水素、
ｂ）所望により１またはそれ以上の以下のもの（Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アシロキシ）で置換されていてもよいＣ1−Ｃ8ア
ルキル、
ｃ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、
ｄ）アミノ、
ｅ）Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノ、
ｆ）Ｃ1−Ｃ8ジアルキルアミノ、
ｇ）Ｃ1−Ｃ8アルコキシ；
ａは０ないし３；
ｂは０ないし２；
ｃは０ないし２（但し、ｂおよびｃは共には０でない）；
ｄは０ないし２；
ｅは０ないし２（但し、ｄおよびｅは共には０でない）］
で示され、またはその医薬上許容される塩である。
もう１つの態様において、本発明は前記式ＩまたはIIの化合物の有効量を、そ
れを必要とする患者に投与することによる、ヒトまたは他の温血動物において微
生物の感染を治療する方法に指向される。化合物は、医薬組成物中、経口的、非
経口的または局所的に投与できる。好ましくは、化合物は約０.１〜約１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重／日の用量で投与される。より好ましくは、約３.０〜約５０ｍｇ
／ｋｇ体重／日で投与される。
発明の詳細な記述
本発明は上記で定義したように構造式ＩおよびIIの新規な二環式オキサジニル
またはチアジニルフェニルオキサゾリジノン類を開示する。これらの化合物はバ
クテロイド属(bacteroides)およびクロストリジウム(clostridia)属のごとき嫌
気性生物と同様に多耐性のスタフィロコッカス属(staphylococci)およびストレ
プトコッカス属(streptococci)、およびマイコバクテリウム・チュバーキュロー
シス(Mycobacterium tuberculosis)および他のマイコバクテリウム属のごとき抗
酸性菌を含む、多くのヒトおよび家畜の病原に対し有効な有用殺菌剤である。
「アルキル」は直鎖または分岐の指定された炭素数を有する炭素鎖を意味する
。
「アルコキシ」はメトキシ（−ＯＣＨ3）、エチロキシ、ブチロキシのごとき
基を形成する指定された数の炭素原子およびその異性体を意味する。
「アシルオキシ」はアセチル、ＣＨ3ＣＯ−；ベンゾイル、Ｃ6Ｈ5ＣＯ−のご
とくＯＨ基が除去された有機酸を形成する指定された数の炭素原子を意味する。
「シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルのごと
きを形成する指定された数の炭素原子およびその異性体を意味する。
「アミノ」はＮＨ2、「アルキルアミノ」は水素の位置の１つがアルキルによ
って置換されたもの、「ジアルキルアミノ」は両方の水素原子がアルキル基によ
って置換されたものを意味する。
「医薬上許容される塩」は当該分野で認識されたいずれかの方法によって調整
することができる酸付加塩を意味する。典型的には、酸付加塩は塩酸塩、臭化水
素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、りん酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、リ
ンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、フマル酸塩および他の医薬上許容されるアミンのコウターイオン(couter io
n)を含む。
好ましくはＸはＳ。
Ｒ1置換基は好ましくは両方ともフッ素、より好ましくはフッ素および水素で
ある。
Ｒ2置換基は好ましくは水素、メチル、ジクロロメチル、ヒドロキシメチルま
たはメトキシである。より好ましくはＲ2は水素、メトキシまたはメチルである
。最も好ましくはＲ2がメチルである。
本発明において請求される化合物のオキサゾリジノン環のＣ−５の位置におけ
る好ましい絶対配置は式ＩおよびIIの構造において表されるごとくである。この
絶対配置はカーン−インゴールド−プレローグ命名法により（Ｓ）と呼ばれる。
薬理学上活性があるのはこの（Ｓ）−エナンチオマーである。ラセミ混合物は純
粋な（Ｓ）−エナンチオマーとして同じ方法で同じ目的のために有用である；違
いは二倍ものラセミ物質を同じ抗菌効果を生み出すため使用しなければならない
ことである。当業者にとっては付加的なキラル中心が構造式ＩおよびIIの二環式
オキサジンまたはチアジン断片に存在する場合にはジアステレオマーが可能であ
ることが明らかであろう。ラセミおよびエナンチオマー的に豊富な形でのこれら
のジアステレオマーは、本発明の式ＩおよびIIの化合物の範囲内にある。
式Ｉの好ましい化合物は
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.
２.１]ヘプタン-５-イル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチルア
セトアミド(実施例１)
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-５-アザビシクロ[２.２.
１]ヘプタン-５-イル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセ
トアミド(実施例２)
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-２,２-ジオキソ-５-アザ
ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニ
ル]メチル]アセトアミド(実施例３)
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１Ｈ-チエノ[３,４-ｃ]ピロール
-５(３Ｈ)-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミ
ド(実施例４)
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１Ｈ-チエノ[３,４-ｃ]ピロール
-５(３Ｈ)-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミ
ド,Ｓ-オキシド(実施例５)
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１Ｈ-チエノ[３,４-ｃ]ピロール
-５(３Ｈ)-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミ
ド，Ｓ,Ｓ-ジオキシド(実施例６)
シス-(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[３-オキサ-７-アザビシクロ[３.３.０]オ
クタン-７-イル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミ
ド(実施例７)
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[(１Ｒ,４Ｒ)-２-チア-５-アザビシクロ[２.２.
１]ヘプタン-５-イル]フェニル-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセト
アミド；
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(２-チア-６-アザビシクロ[３.２.０]ヘプタン-
６-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(３-チア-６-アザビシクロ[３.２.０]ヘプタン-
６-イル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(３-チア-７-アザビシクロ[３.３.１]ノナン-７
-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(３-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノナン-９
-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(２-チア-６-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-
６-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(２-チア-６-アザビシクロ[３.３.１]ノナン-６
-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(７-チア-３-アザビシクロ[４.２.１]ノナン-３
-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(９-チア-３-アザビシクロ[３.３.１]ノナン-３
-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(３-オキサ-６-アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ
ン-６-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(６-オキサ-３-アザビシクロ[３.１.１]ヘプタ
ン-３-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(３-オキサ-７-アザビシクロ[３.３.１]ノナン-
７-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノナン-
９-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(９-オキサ-３-アザビシクロ[３.３.１]ノナン-
３-イル)フェニル]-２-オキソ-５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(２-オキサ-５-アサビシクロ[２.２.２]オクタ
ン-５-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(２-オキサ-６-アザビシクロ[３.２.１]オクタ
ン-６-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(３-オキサ-７-アザビシクロ[４.２.０]オクタ
ン-７-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタ
ン-８-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(６-オキサ-２-アザビシクロ[３.２.１]オクタ
ン-２-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタ
ン-３-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド;
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[(１Ｒ,４Ｒ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.
２.１]ヘプタン-５-イル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]ア
セトアミド;
である。
最も好ましい化合物は(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-
５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサ
ゾリジニル]メチル]アセトアミド(実施例２)
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１Ｈ-チエノ[３,４-ｃ]ピロール
-５(３Ｈ)-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミ
ド(実施例４)
(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１Ｈ-チエノ[３,４-ｃ]ピロール
-５(３Ｈ)-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミ
ド，Ｓ,Ｓ-ジオキシド(実施例６)
である。
本発明の医薬組成物は、本発明の式ＩまたはIIの化合物を固体または液体の医
薬上許容される担体と、所望により、標準および慣習的な方法を行う医薬上許容
されるアジュバントおよび賦形剤とを組み合わせることにより調製できる。固体
形態の組成物は、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および
坐薬を含む。固体の担体は希釈剤、フレーバー、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、
結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤としても機能し得る少なくとも一つの
基質となり得る。不活性な固体の担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、
セルロース系物質、低融点ワックス、カカオバター等を含む。液体形態の組成物
は溶液、懸濁液および乳剤を含む。例えば、水または水−プロピレングリコール
または水−ポリエチレングリコール系に溶解した本発明の化合物の溶液が提供さ
れ、所望により適当な通常の着色剤、フレーバー、安定化剤および増粘剤を含有
させることもできる。
好ましくは、医薬組成物は、常法を用いて、有効成分、すなわち本発明の式１
の化合物の有効量または適量を含む単位用量形にて提供される。
有効成分、すなわち本発明の式ＩまたはIIの化合物の医薬組成物およびその単
位用量形中の量は、個々の適用方法、個々の化合物の効力、所望の濃度に応じて
広範囲で変更または調整できる。一般的に、有効成分の量は組成物重量の０.５
％〜９０％の間で変化する。
温血動物における細菌の感染を治療し、またはそれと戦うための治療上の使用
において、当該化合物またはその医薬組成物は、抗菌的に有効な治療を受けてい
る動物において、有効成分の濃度、すなわち量または血中濃度を実現し、また維
持する用量にて、経口的および／または非経口的に投与される。一般的に、有効
成分の用量のそのような抗菌的有効量は約０.１〜約１００の範囲であり、より
好ましくは約３.０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日であろう。用量は患者の要求、
治療されるべき細菌感染の重症度、用いるべき個々の化合物に応じて変化し得る
ことが理解されるべきである。また、投与すべき初回用量が、急速に望む血中レ
ベルを達成するためには、上方レベルを越えて増加するか、あるいは初回用量が
最適値より少なくなり得るであろうこと、また個々の状況に応じて一連の治療の
間に日用量が漸次増加し得ることが理解されるべきである。望むなら、日用量は
連続投与用量に、例えば一日あたり２〜４回に割することもできる。
本発明の式ＩまたはIIの化合物は非経口的に、すなわち注射、例えば静脈内注
射あるいは他の非経口的投与経路より投与される。非経口投与用医薬組成物は、
一般的に、例えば、注射用水および約３〜７のｐＨを持つ適当な緩衝された等張
溶液を供給する緩衝液のごとき医薬上許容される液体担体に溶解した可溶性塩(
酸付加塩または塩基の塩)としての式ＩまたはIIの化合物の医薬上許容量を含む
であろう。適当な緩衝剤は、例えば２,３の代表的な緩衝剤を除くオルトリン酸
三
ナトリウム塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン
、Ｌ(＋)−リジンおよびＬ(＋)−アルギニンと名付けられるものを含む。式Ｉの
化合物は、一般的に、約１ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌ溶液の範囲の、医薬
上許容される注射可能な濃度を供給するのに十分な量の担体中に溶解されるであ
ろう。得られた液体の医薬組成物は上述の抗菌的に有効な用量の量を得るように
投与されるであろう。
エナンチオマー的に純粋な形での本発明の式ＩおよびIIのオキサゾリジノンの
好ましい調製法は、チャートＩ−IVに記述される。
チャートＩに示されるように、構造１の(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシ
クロ[２.２.１]ヘプタン(Ｘ＝Ｏ)および(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-５-アザビシクロ[
２.２.１]ヘプタン(Ｘ＝Ｓ)のごとき二環式のオキサジンおよびチアジン(商業的
に入手可能であることが文献で公知)がＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンのご
とき適当な塩の存在下アセトニトリル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)または酢酸
エチルのごとき適当な溶媒中還流温度で分画化されたニトロベンゼン２（Ｙ＝ハ
ロゲンまたはトリフルオロメタンスルホン酸と反応し、付加物３を得る。Ｘ＝Ｏ
である場合、３のニトロ基は１０％の炭素上パラジウムまたはＷ−２ ラニーニ
ッケルのごとき適当な触媒の存在下、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水性テ
トラヒドロフラン、メタノールおよびそれらの混合物内で触媒的水素化によって
還元され、アニリン類４を得る。Ｘ＝Ｓである場合には、３のニトロ基を水性テ
トラヒドロフラン中の硫化水素ナトリウムにより５５℃までの温度で還元してア
ニリン類４を得ることができる。代法として、３（Ｘ＝Ｓ）のニトロ基の還元は
、硫化炭素上の白金またはＷ−２ ラニー・ニッケルのごとき適当な触媒の存在
下、および、例えば、水性テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒系中で触媒的
水素化により行われる。後者の条件は、反応混合物が触媒を除去するため単にセ
ライト(CeliteR)のごときものにより濾過されるか、あるいはアニリン４を含む
濾液が直接次の段階に用いられる場合に特に有用である。この目的のため、アニ
リン類４は、標準的なショッテン−バウマン(Schotten-Baumann)条件または当業
者に公知の他の変法によりそのベンジル（Ｒ3＝ＣＨ2Ｐｈ）またはメチル
(Ｒ3＝ＣＨ3）カルバメート誘導体５に変換される。ウレタン類５は次いでｎ−
ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムビス（トリメ
チルシリル）アミドのごとき適当な塩基で、テトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、−７８ないし−６０℃のごとき適
当な温度にて脱プロトン化され、リチウム化された中間体が得られ、これを次い
で商業的に入手可能な（−）−（Ｒ）−グリシジルブチラートで処理する。室温
まで加温することにより次いで直接５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジノン
６をエナンチオマー的に豊富な形で得た。化合物６を次いで例えば、塩化メタン
スルホニル／ピリジンまたは塩化メタンスルホニル／トリエチルアミン／ジクロ
ロメタンまたは塩化ｐ−トルエンスルホニル／ピリジンの作用により対応するメ
シラート７(Ｒ4＝メタンスルホニル)またはアリルスルホナート７(Ｒ4＝ＡｒＳ
Ｏ2、例えばｐ−トルエンスルホニル)に変換する。
チャートIIに示されるように、得られたスルホナート誘導体は次いでＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または１−メチル−２−ピロリジノンのごとき
アプロティックな溶媒中、アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムのごときアジ
ド源と、所望により１８−クラウン−６のごとき触媒の存在下、５０−９０℃に
て反応し、アジド８を得る。アジドを次いで炭素上のパラジウムまたは白金触媒
により酢酸エチルまたはメタノールのごとき適当な溶媒中水素化により還元して
、対応するアミン９を得る。変法として、またＸ＝Ｓである場合には好ましくは
アジドはトリフェニルホスフィンのごとき三価のリン化合物とテトラヒドロフラ
ンのごとき適当な溶媒中次いで水を添加することにより還元できる。変法として
、化合物７のメシラートまたはアリルスルホナート基をアセトニトリル中のフタ
ルイミドカリウムで還流温度にて置換でき、中間体フタルイミド１０を得る。フ
タルイミド１０を次いで還流エタノール中の水性メチルアミンでの処理により脱
保護し、アミン９を得る。変法として、メシラート７を水酸化アンモニウムと熱
イソプロパノールまたはイソプロパノール／テトラヒドロフラン中、好ましくは
封入した反応溶液中反応させ、直接アミン９を得る。アミン９を次いで当業者に
公知の反応によりアシル化し、構造式１１のオキサゾリジノン類を得た。例えば
、
アミンはピリジンのごとき塩基性溶媒中の酸塩化物または酸無水物と−３０ない
し３０℃で変化する温度にて反応し、アシル化された化合物１１（Ｒ2＝所望に
より置換されたアルキル）を得る。当業者にとって、本発明の範囲内にある他の
アシル基が、例えば、マーチ・ジェイ(March，J.)、「アドバンスド・オルガニッ
ク・ケミストリー、第４編(Advanced Organic Chemistry，4th ed.)」；ジョン・
ウィレー・アンド・ソンズ（John Wiley & Sons）：ニューヨーク(New York)，
１９９２；第４１７頁〜第４２５頁で強調されている標準的アシル化方法により
容易にアミン９に付加することが明らかであろう。構造式１１の化合物は二環式
の式IIのオキサジンまたはチアジン置換のオキサゾリジノン抗菌剤の例を示し、
これは本発明の主題である。
チャートIIIに示されるように、オキサゾリジノン１１は、それら自身が式II
の抗菌剤の例であるが、更に推敲して付加的に式IIの化合物を得る。具体的には
、１１（Ｘ＝Ｓ）はメタ過ヨウ素酸ナトリウムで水およびメタノールの混合物中
対応するスルホキシド(類)１２（Ｘ＝ＳＯ）に酸化することができる。当業者に
とって、エンド−およびエキソースルホキシドの両方が可能であり、異性体の混
合物と同様、両方の異性体が本発明の範囲内にあることが明らかであろう。加え
て、化合物１１または１２は、水性アセトン中の４−メチルモルホリン Ｎ−オ
キシドおよび触媒量の四酸化オスミウムでの処理により対応するスルホン類１３
（Ｘ＝ＳＯ2）に酸化できる。１１（Ｘ＝Ｓ）の１２または１３への酸化のため
の他の条件は、例えば、マーチ・ジェイ(March，J.)、「アドバンスド・オルガニ
ツク・ケミストリー、第４編(Advanced Organic Chemistry，4th ed.)」；ジョン
・ウィレー・アンド・ソンズ（John Wiley & Sons）：ニューヨーク(New York)
，１９９２；第１２０１頁〜第１２０２頁で強調されているものが公知であるこ
とが当業者には明らかであろう。
チャートIVに示されるようにチエリピロリジンを含む化合物の合成は水素化ア
ルミニウムリチウムを還元剤として用いることによりジエステル１４のジオール
１５への還元で始まる。化合物１５は次いで塩化メタンスルホニルおよびトリア
ルキルアミン塩基との反応によりビス−メシラート１６に変換される。１６のチ
エノピロリジン１７への環化は硫化ナトリウムとの反応により行われ、化合物１
７は、炭素上のパラジウムのごとき適当な触媒の存在下水素との反応により脱ベ
ンジル化してチエノピロール１８を得る。実施例４の化合物は次いでチャートＩ
およびIIに略述される方法（ただし１を１８に置き換える）により１８から調製
される。実施例５および６の化合物はチャートIIIに示される方法と同じ方法を
用いて実施例４の化合物の酸化により調製される。
抗菌活性はネズミの分析方法を用いてインビボで試験した。雌マウス群に、使
用前に溶解し、４％の醸造用酵母ＵＣ９２１３(スタフィロコッカス・アウレウ
ス(Staphylococcus aureus))を含む脳と心臓の浸出液中または脳と心臓の浸出液
(ストレプトコッカス種(Streptococcus species)に懸濁した細菌を腹膜組織内に
注射した。薬剤につき６つの用量のレベルにおける抗菌処理は、経口または皮下
経路のいずれかにより感染後１時間および５時間後に投与した。生存は６日間毎
日観察された。死亡率の比に基づくＥＤ50値はプロビット分析を用いて計算した
。本発明化合物を対照としてよく知られた抗菌剤（バンコマイシン(Vancomycin)
）と比較した。データを表１に示す。
記載した合成方法は本来代表的なものであって、特許および公開された文献で
公知の他の二環式オキサジン類およびチアジン類の使用により構造式Ｉの付加的
な実施例の調製が可能となることが当業者に明らかであろう。
実施例１： ( Ｓ)-Ｎ-[[３-[４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２. ２.１]ヘプタン-５-イル]-３-フルオロフェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニ ル]メチル]アセトアミド
ステップ１： ジメチルスルホキシド（６ｍｌ）中の商業的に入手可能な(１Ｓ,
４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン塩酸塩(０.２００ｇ，１.
４７ｍｍｏｌ)、りん酸水素二カリウム（１.０３０ｇ，５.９０ｍｍｏｌ）およ
び３,４−ジフルオロニトロベンゼン（０.１９５ｍｌ，１.７７ｍｍｏｌ）の混
合物を室温にてＮ2雰囲気下撹拌した。３時間後のＴＬＣ分析(５％ ＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ3)により、出発物質であるニトロベンゼンが消費されたことが示された
。反応混合物をＨ2Ｏおよび（６０ｍｌ）で希釈し、ＣＨＣｌ3で抽出した。合し
た有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し減圧
下濃縮して黄色固体を得た。０−２％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3勾配により溶出す
るシリカゲル（６０ｇ）上のクロマトグラフィーを行い、適当な画分を濃縮後、
０.３１４ｇ（９０％）の標題の化合物を融点１０６.５〜１０８℃でＭＳ（ＥＩ
）２３８（Ｍ+）である黄色固体として得た。
ステップ２： Ｎ-(カルボベンジルオキシ)-４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-ア ザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]-３-フルオロアニリン
３：１ ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４ｍｌ）中の４−[(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザ
ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]-３-フルオロニトロベンゼン(０.１６０
ｇ，０.６７２ｍｍｏｌ)の溶液を酢酸（０.１１５ｍｌ）で処理し、次いでＮ2下
で１０％パラジウム／炭素（０.０２０ｇ）で処理した。大気を繰り返す真空排
気および充填によりＨ2（風船）に置換し、混合物を室温で撹拌した。２時間後
、ＴＬＣ分析（６％ＣＨ3ＣＮ／ＣＨＣｌ3）により還元が完了したことが示され
た。反応混合物をセライト（CeliteR）を通して濾過し、濾液をすぐにＮ2雰囲気
下におき、Ｋ2ＣＯ3（０.４６４ｇ，３.３６ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸ベン
ジル（０.１１７ｍｌ，０.８６４ｍｍｏｌ）で処理した。０.５時間後のＴＬＣ
分析（６％ＣＨ3ＣＮ／ＣＨＣｌ3）により反応が完結したことが示された。反
応混合物を減圧下濃縮し、１−５％ＣＨ3ＣＮ／ＣＨＣｌ3の勾配で溶出するシリ
カゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィーに付した。適当な画分の濃縮により０
.２２６ｇ（９８％）の標題の化合物を融点１２０〜１２１℃でＭＳ（ＥＩ）３
４２(Ｍ+)の白色固体として得た。
ステップ３： ( Ｒ)-[３-[[４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２ .１]ヘプタン-５-イル]-３-フルオロフェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル ]メタノール
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−(カルボベンジルオキシ)-４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-
オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]-３-フルオロアニリン(０
.１６９ｇ，０.４９４ｍｍｏｌ)の溶液をＮ2雰囲気下−７８℃にまで冷却し、次
いでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍの溶液０.３１２ｍｌ，０．４９９
ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間−７８℃にて撹拌後、反応混合物を（Ｒ）−グ
リシジリルブチラート（０.０７０ｍｌ，０．４９９ｍｍｏｌ）で処理した。添
加が完了した後、冷却浴を除去し、混合物を室温にて一晩撹拌し、この間にオフ
−ホワイトの沈殿が現れた。ＴＬＣ分析（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により反
応が完結したことが示された。反応混合物を約５滴の飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で処
理し、このことにより反応混合物が均一な溶液となった。反応混合物を減圧下濃
縮してオフ−ホワイトの固体を得た。１−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配で
溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、０.１１６ｇ（８４％）の
標題の化合物を融点１３８−１４０℃でＭＳ（ＥＩ）３０８（Ｍ+）の白色固体
として得た。加えて、０.０１８ｇ(１０％)の第二の成分が、1Ｈ ＮＭＲ分析に
より標題の化合物の酪酸エステルとして同定され、褐色の油として得られた。
ステップ４： ( Ｒ)-[[３-[４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２ .１]ヘプタン-５-イル]-３-フルオロフェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル ]メチル]メタンスルホナート
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）中の(Ｒ)-[３-[４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-
アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]-３-フルオロフェニル-２-オキソ-５
-オキサゾリジニル]メタノール(０.７６５ｇ，２.４８ｍｍｏｌ)の溶液を０℃に
窒素下冷却し、Ｅｔ3Ｎ（０.５１８ｍｌ，３.７３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで
塩化メタンスルホニル（０.２０２ｍｌ，２.６１ｍｍｏｌ）で処理した。０.５
時間後のＴＬＣ分析（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により反応が完結したことが
示された。反応混合物をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し
、濾過し減圧下濃縮して０.９９２ｇ（約１００％）の標題の化合物を黄褐色の
固体として得た。分析用試料を５％ ＣＨ2Ｃｌ2／ｉ−ＰｒＯＨからの再結晶に
より調製した。この試料は融点１２４.５−１２６℃でありＭＳ(ＥＩ)３８６（
Ｍ+）であった。
ステップ５： ( Ｒ)-[[３-[４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２ .１]ヘプタン-５-イル]-３-フルオロフェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル ]メチルアジド
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の(Ｒ)-[[３-[４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザ
ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル-３-フルオロフェニル]-２-オキソ-５-オ
キサゾリジニル]メチル]メタンスルホナート（０.８６９ｇ，２.２５ｍｍｏｌ）
の溶液を固体のＮａＮ3（０.７３２ｇ，１１.３ｍｍｏｌ）で室温にてＮ2下処理
した。混合物を次いで６５℃まで加熱し、反応の進行をＴＬＣでモニターした。
この温度で７.５時間後、ＴＬＣ分析（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により反応が
完結したことが示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、Ｈ2
Ｏ（３×１５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し
減圧下濃縮して０.６９２ｇ（９２％）の標題の化合物を黄褐色固体として得た
。分析用試料は１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により得られ、融点
１０１−１０２.５℃でＭＳ（ＥＩ）３３３（Ｍ+）であるオフ−ホワイトの固体
として得た。
ステップ６： ( Ｓ)-Ｎ-[[３-[４-(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２. ２.１]ヘプタン-５-イル-３-フルオロフェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニ ル]メチル]アセトアミド
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の(Ｒ)-[[３-[４-[(１
Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]-３-フルオ
ロフェニル]-２-オキサゾリジニル]メチル]アジド(０.６５２ｇ，１.９６ｍｍｏ
ｌ)の溶液を、１０％ パラジウム／炭素（０.０９５ｇ）でＮ2下処理した。雰
囲気を次いで繰り返す真空排気と充填によりＨ2（風船）で置換し、混合物を室
温にてＨ2下撹拌した。３時間後、ＴＬＣ分析（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によ
り還元が完結したことが見いだされた。反応混合物を次いでセライト(CeliteR)
を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗５−（アミノメチル）オキサゾリジ
ノンをＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に溶解し、ピリジン(０.１９０ｍｌ，２.３５mｍ
ｏｌ)で処理し、次いで無水酢酸（０.２２２ｍｌ，２.３５ｍｍｏｌ）で処理し
た。０.５時間後、ＴＬＣ分析（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によりアセチル化
が完結したことが示された。反応混合物をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し減圧下濃縮してオフホワイトの固体を得た。１−３
％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配で溶出するシリカゲル（７０ｇ）上のクロマト
グラフィーにより、適当な画分の濃縮後、０.５１７ｇ（７６％）の標題のオキ
サゾリジノン抗菌剤を融点６０−６５℃でＭＳ（ＥＩ）３４９（Ｍ+）である白
色固体として得た。
実施例２： ( Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-５-アザビ シクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル ]メチル]アセトアミド
ステップ１： ４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン- ５-イル]-３-フルオロニトロベンゼン
乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）中商業的に入手可能な(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-
５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン（０.５００ｇ，３.３０ｍｍｏｌ）、ジイ
ソプロピルエチルアミン（１.４３４ｍｌ，８.２４ｍｍｏｌ）および３,４−ジ
フルオロニトロベンゼン（０.４３７ｍｌ，３.９６ｍｍｏｌ）を還流温度までＮ2
雰囲気下１時間加熱し、一晩かけて室温まで冷却した。反応混合物を減圧下濃
縮して黄色シロップを得た。クロロホルムで溶出するシリカゲル（５０ｇ）上の
クロマトグラフィーにより、適当な画分の濃縮後、０.７００ｇ（８４％）の標
題の化合物を融点９７−９８℃およびＭＳ（ＥＩ）２５４（Ｍ+）の黄色固体
として得た。
ステップ２： Ｎ-(カルボベンジルオキシ)-４-[(１Ｓ,４Ｓ)-チア-５-アザビシ クロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]-３-フルオロアニリン
２０％ Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-５-アザビ
シクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]-３-フルオロニトロベンゼン（１．６４ｇ,
６.４６ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロニトロベンゼン（１.６４ｇ，６.４６
ｍｍｏｌ）の溶液を硫化炭素上の白金（０.２００ｇ）でＮ2下処理した。雰囲気
をＨ2（風船）で繰り返す真空排気および充填により置換した。１２時間後ＴＬ
Ｃ分析により顕著な量の出発物質が残存することが示された。反応混合物をパー
(Parr)装置に移し、４５ｐｓｉのＨ2下で振盪した。２時間後のＴＬＣ分析によ
りいくらかの出発物質がまだ残存することが示された。反応混合物をセライト(C
eliteR)を通して濾過し、望むアニリン中間体および出発ニトロベンゼン誘導体
の混合物を含む濾液を０℃にまで冷却し、ＮａＨＣＯ3（２.１７０ｇ，２５.８
ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１.０２ｍｌ，７.１０ｍｍｏｌ）で処理
した。０.５時間後反応混合物を減圧下濃縮して黄色／緑色シロップを得た。該
物質をＣＨＣｌ3に溶解し、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
させ、濾過し減圧下濃縮した。２０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する
シリカゲルの栓を通した濾過により、適当な画分の濃縮後、出発ニトロベンゼン
誘導体と標題の化合物の混合物を得た。この物質を２０％ Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ（５
０ｍｌ）に溶解させ、Ｗ−２ ラニー・ニッケル（約０.４００ｇ）で処理した
。反応混合物をパー(Parr)装置上で４５ｐｓｉのＨ2下振蓋した。３時間後反応
混合物をセライト(CeliteR)を通して濾過し、濾液を０℃にまで冷却し、ＮａＨ
ＣＯ3（２.００ｇ，２３.８ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸ベンジル（０.６００
ｍｌ，４.１９ｍｍｏｌ）で処理した。０.５時間後反応混合物を減圧下濃縮し、
残渣を１０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１２５ｇ）
上のクロマトグラフィーに付し、適当な画分の濃縮後、２.２０ｇ（９５％）の
標題の化合物を融点９１−９３℃でＭＳ（ＥＩ）３５８（Ｍ+）の黄色固体とし
て得た。
ステップ３： ( Ｒ)-[３-[４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-５-アザビシクロ[２.２.１ ]ヘプタン-５-イル]-３-フルオロフェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メ タノール
乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中のＮ-(カルボベンジルオキシ)-４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-
チア-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]-３-フルオロアニリン(０.
３５９ｇ，１.００ｍｍｏｌ)の溶液をＮ2下、−７８℃にまで冷却し、次いでｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ 溶液０.６３３ｍｌ）で処理した。反応
混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで酪酸（Ｒ）−グリシジル（０.１５
ｍｌ，１.００ｍｍｏｌ）で処理した。付加が完結した時、冷却浴を除去し、反
応混合物を室温まで一晩加温した。ＴＬＣ分析(５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3)に
より反応が完結したことが示されたが、標題の化合物の少量の酪酸エステルが存
在した。ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨの２５重量％の溶液を５滴添加し、次いで２０分
間室温にて撹拌することにより、この中間体を標題の化合物に変換することがで
きた。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０滴）で処理し、次いで減圧下濃
縮して油とした。この物質をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し減圧下濃縮して組成物を得た。１−３％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出するシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィーに
より、適当な画分の濃縮後、０.１３２ｇ（４１％）の標題の化合物を油として
得た。ＥｔＯＡｃのトリチュレーションにより沈殿を得、これを単離し、減圧下
濃縮して融点１５６−１５７℃でＭＳ（ＥＩ）３２４（Ｍ+）のオフホワイト固
体を得た。
ステップ４： ( Ｒ)-[[３-[４-(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-５-アザビシクロ]ヘプタン -５-イル]-３-フルオロフェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル-メタ ンスルホン酸
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中の(Ｒ)-[３-[４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-５-
アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]-３-フルオロフェニル]-２-オキソ-
５-オキサゾリジニル]メタノール(１.６８ｇ，５.１９ｍｍｏｌ)の溶液をＮ2下
０℃にまで冷却し、Ｅｔ3Ｎ（０.７９３ｍｌ，５.７０ｍｍｏｌ）で、次いで塩
化メタンスルホニル（０.４４２ｍｌ，５.７０ｍｍｏｌ）で処理した。この温度
で０.５時間後、反応はＴＬＣ分析（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により完結し
たことが示された。この混合物をＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブライン
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し減圧下濃縮して１.６５ｇ（７９％）
の標題の化合物を融点１３９−１４２℃でＭＳ（ＥＩ）４０２（Ｍ+）の白色固
体として得た。
ステップ５： ( Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-５-アザ ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニ ル]メチル]アセトアミド
(Ｒ)-[[３-[４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-
５-イル]-３-フルオロフェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]メタ
ンスルホン酸(１.５６ｇ，３.８８ｍｍｏｌ)、１：１ ＴＨＦ／ｉ−ＰｒＯＨ（
４ｍｌ）および３０％ ＮＨ4ＯＨ（４ｍｌ）を９５℃にまでシールしたチュー
ブ中１４時間加温し、次いで室温にまで冷却した。ＴＬＣ分析（５％ ＭｅＯＨ
／ＣＨＣｌ3）により反応が完結したことが示された。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（７
５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍｌ）およびブライン(１５ｍ
ｌ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し減圧下濃縮してシロップを得た
。粗５−（アミノメチル）オキサゾリジノン中間体をＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍｌ）に
溶解し、ピリジン（０.３４５ｍｌ，４.２７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０.４
０３ｍｌ，４.２７ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。１時間後、ＴＬＣ分析（５
％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によりアセチル化が完結したことが示された。反応
混合物をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し減圧
下濃縮して茶褐色固体を得た。１−３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出するシリ
カゲル（１２５ｇ）上のクロマトグラフィーにより、適当な画分の濃縮後、１.
２３ｇ（８７％）の標題のオキサゾリジノン抗菌剤を融点９０−９５℃でＭＳ（
ＥＩ）３６５（Ｍ+）の固体として得た。
実施例３： ( Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-２,２-ジオ キソ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]フェニル]-２-オキソ-５-オ キサゾリジニル]メチル]アセトアミド
２５％ Ｈ2Ｏ／アセトン（１６ｍｌ）中の(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(
１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]フェニル]-
２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド(０.３００ｇ，０.８２ｍ
ｍｏｌ)の溶液を室温にて４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０.２８８ｇ，
２.４７ｍｍｏｌ）、次いで四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブタノール中の２.５
重量％の溶液０.１０２ｍｌ，０.００８ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、Ｔ
ＬＣ分析（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で酸化が完結したことが示された。
反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ3水溶液で処理し、次いでＣＨＣｌ3で抽出した。合
した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し減圧下濃縮し
た。残渣を、１−３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出するシリカゲル（１０ｇ）
上のクロマトグラフィーに付し、適当な画分の濃縮後、０.３２１ｇ（９８％）
の標題のオキサゾリジノン抗菌剤を融点９５−１０５℃の白色固体として得た。
実施例４： ( Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１Ｈ-チエノ[３,４ -ｃ]ピロール-５(３Ｈ)-イル)−フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル ]メチル]アセトアミド
ステップ１： シス-１-(フェニルメチル)-３,４-ピロリジンジメタノール
(シス)-１-(フェニルメチル)-３,４-ピロリジンジカルボン酸のジメチルエス
テルを、ワイ・テラオ(Y．Terao)らのケミカル・アンド・ファーマシューティカ
ル・ブラティン(Chem．Pharm．Bull.)，1985,33，第2762頁-第2766頁記載の方法
により調製した。乾燥ＴＨＦ（１７５ｍｌ）中のこのジエステル（１２.１４ｇ
，４３.８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にまで冷却したＮ2下、水素化アルミニ
ウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ，８７ｍｌ，８７ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわ
たり滴下した。反応混合物を０℃にて１時間、次いで室温にて１８時間撹拌した
。反応混合物を０℃にまで冷却し、Ｈ2Ｏ（３.２ｍｌ）、５Ｎ ＮａＯＨ（３.
２ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１１.７ｍｌ）の連続する添加により冷却した。反応混合
物は非常に濃厚となり撹拌は困難であった。反応混合物をエーテル（５００ｍｌ
）
で希釈し、セライトの小さいパッドを通して濾過した。濾過ケーキをエーテル（
２５０ｍｌ）で洗浄した。濾液をＨ2Ｏ（１×３００ｍｌ）で洗浄し、有機物を
乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮し９.３ｇ（４１.８ｍｍｏｌ，９６％）
の望むジオールおよび濃厚な黄色の油を得た。さらに精製することなしに用いた
。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ13Ｈ19ＮＯ2＋Ｈ として、計算値 ２２２.１４９４，
実測値 ２２２.１４９０。
ステップ２： シス-１-(フェニルメチル)-３,４-ジ(メチルスルホニルオキシ) メチルピロリジン
０℃にまで冷却したＣＨ2Ｃｌ2（２４０ｍｌ）中のシス-１-(フェニルメチル)
-３,４-ピロリジンジメタノール（９.２ｇ，４１.６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
トリエチルアミン（２９ｍｌ，２０８.１ｍｍｏｌ）、ついで塩化メタンスルホ
ニル（８.１ｍｌ，１０４.０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分
間、次いで室温にて１.５時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（２４０ｍｌ）中に
注ぎ込み、相分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１×１００ｍｌ）で抽出した。合し
た有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルを
溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１４.２ｇ（
３７.５ｍｍｏｌ，９０％）の望むビス−メチシラートを濃厚な黄色油として得
た。ＨＲＭＳ（ＥＩ） Ｃ15Ｈ23ＮＯ6Ｓ2として、計算値 ３７７.０９６７、
実測値 ３７７.０９５８。
ステップ３： ヘキサヒドロ-５-(フェニルメチル)-１Ｈ-チエノ[３,４-ｃ]ピロ ール
乾燥ＤＭＳＯ（４８ｍｌ）中のシス-１-(フェニルメチル)-３,４-ジ(メチルス
ルホニルオキシ)メチルピロリジン（９.２ｇ，ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水硫
化ナトリウム（５.７ｇ，７３.３ｍｍｏｌ）を添加した。暗い反応混合物を１２
０℃にて１８時間加熱した。冷却した反応混合物を氷冷Ｈ2Ｏ（１５０ｍｌ）中
に注ぎ込んだ。得られた混合物をエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合し
た有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し濃縮した。得られた残渣を酢酸エチ
ルを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４.２ｇ
（１９.１ｍｏｌ，７８％）の望む生成物を濃厚な黄色油として得た。ＨＲＭＳ
（ＥＩ） Ｃ13Ｈ17ＮＳとして、計算値 ２１９.１０８２，実測値 ２１９.１
０８０。分析値．Ｃ13Ｈ17ＮＳとして、計算値：Ｃ，７１.１９；Ｈ，７.８１；
Ｎ，６.３９．実測値 Ｃ，７０.８２；Ｈ，７.８３；Ｎ，６.３５．
ステップ４： ヘキサヒドロ-１Ｈ-チエノ[３,４−ｃ]ピロール，塩酸塩
０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（２１ｍｌ）中ヘキサヒドロ-５-(フェニルメチル)
-１Ｈ-チエノ[３,４−ｃ]ピロール（１.２ｇ，５.３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液
に、シリンジを通して１−クロロエチルクロロギ酸（１.１５ｍｌ，１０.７ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間、室温にて９０分間撹拌した。
反応混合物を濃縮した。得られた残渣を溶離液としてヘキサン中の２５％酢酸エ
チルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６１１.３ｍｇ（２.
６ｍｍｏｌ，４９％）の１−クロロエチルカルバメートを得た。カラムを次いで
ＣＨＣｌ3中の２０％ メタノール性アンモニアで洗浄し、１６０.５ｍｇ（１.
２４ｍｍｏｌ，２３％）の望むアミンを遊離塩基として得た。１−クロロエチル
カルバメート（６１１.３ｍｇ，２.６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶
解し、還流下９０分間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、４０８.０ｍｇ
（２.５ｍｍｏｌ，４７％）の望むアミンをＨＣｌ塩（クロロカルバメートに基
づく）として得た。融点１４９−１５１℃。Ｃ6Ｈ11ＮＳとして、計算値１２９.
０６１２，実測値 １２９.０６１４。分析値。Ｃ6Ｈ12ＣｌＮＳとして、計算値
：Ｃ，４３.５０；Ｈ，７.３０；Ｎ，８.４５；Ｃｌ：２１.３９；Ｓ：１９.３
５．実測値：Ｃ，４３.３９；Ｈ，７.２３；Ｎ，８.２４；Ｃｌ：２１.０８；Ｓ
，１９.１２。
ステップ５： ５-(２−フルオロ-４-ニトロフェニル)-ヘキサヒドロ-１Ｈ-チエ ノ[３.４−ｃ]ピロール
アセトニトリル（５ｍｌ）中のヘキサヒドロ-５-１Ｈ-チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ール、塩酸塩の撹拌懸濁液に、３,４−フルオロニトロベンゼン（０.１１ｍｌ，
０.９８ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０.３６ｍｌ，２.０
５ｍｍｏｌ）を添加する。均一な反応混合物を還流にて１８時間加熱した。冷却
した反応混合物を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、
飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１×２５ｍｌ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１×３
０ｍｌ）で抽出した。合した有機物を飽和ＮａＨＣＯ3（１×４０ｍｌ）、ブラ
イン（１×４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し濃縮した。残
渣を、溶離液としてヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、２０２.５ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ，８９％）の望む
ニトロ化合物を明るい黄色固体として得た。融点１０７〜１０９℃；分析値Ｃ12
Ｈ13ＦＮ2Ｏ2Ｓとして、計算値：Ｃ，５３.７２；Ｈ，４.８８；Ｎ，１０.４４
；Ｓ，１１.９５．実測値：Ｃ，５３.３８；Ｈ，５.０３；Ｎ，１０.３４；Ｓ，
１１.８９。
ステップ６： ３−[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１Ｈ-チエノ[３,４-ｃ]ピ ロール-５-(３Ｈ)-イル)フェニルカルバミン酸，フェニルメチルエステル
エタノール（７０ｍｌ）中の５-(２-フルオロ-４-ニトロフェニル)-ヘキサヒ
ドロ-１Ｈ-チエノ[３,４-ｃ]ピロール（１.４４ｇ，５.４ｍｍｏl）の撹拌した
懸濁液に、２Ｍ ＣｕＳＯ4水溶液（２.９ｍｌ）を添加した。この混合物を０℃
にまで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１.１０ｇ，２６.８ｍｍｏｌ）を何回
かに分けて添加した。（注意：非常に発熱する！）暗色の反応混合物を次いで還
流にて２時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ間に分配
した。相分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有
機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。得られた暗い色の残渣をアセ
トン／Ｈ2Ｏ（２：１，６０ｍｌ）に溶解した。この撹拌した溶液を０℃にまで
冷却し、固体のＮａＨＣＯ3（１.３５ｇ，１６.１ｍｍｏｌ）を、次いでクロロ
ギ酸ベンジル（１.９ｍｌ，１３.４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に
て１５分間撹拌し、次いで室温にて２時間撹拌した。反応混合物を、１０％ Ｎ
ａＨＳＯ4水溶液（３０ｍｌ）の注意深い添加により冷却した。反応混合物をＥ
ｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）の中に注ぎ込み、相分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１×
１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃
縮した。残渣をヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、１.６ｇ（４.３ｍｍｏｌ，８１％）の望むカルバメート
を得た：融点１０１〜１０２℃。分析値 Ｃ20Ｈ21ＦＮ2Ｏ2Ｓとして、計算値：
Ｃ，６４.５０；Ｈ，５.６８；Ｎ，７.５２；Ｓ：８.６１．実測値：Ｃ，６４.
３３；Ｈ，５.５６；Ｎ，７.５３；Ｓ，８.６１。
ステップ７： ( ５Ｒ)-３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１Ｈ-チエノ[３,４- ｃ]ピロール-５(３Ｈ)−イル)フェニル]-５-(ヒドロキシメチル)-２-オキサゾリ ジノン
乾燥ＴＨＦ（１４ｍｌ）中の３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１Ｈ-チエノ
[３,４-ｃ]ピロール-５(３Ｈ)−イル)フェニルカルバミン酸のフェニルメチルエ
ステル（１.３６ｇ，３.６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃に冷却した窒素下
、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ，２.４ｍｌ，３.８ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混合物を−７８℃にて３５分間撹拌し、次いで酪酸Ｒ-(-)-グリシ
ジル（０.５４ｍｌ，３.８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃にて３
０分間、次いで室温にて一晩撹拌した。濃厚な沈殿が得られた。反応混合物を飽
和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１４ｍｌ）で冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に注ぎ込ん
だ。相分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１×３０ｍｌ）、ブライン
（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮した。残渣
を、ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたクロマトグラフィーによって精製し、８０
１.６ｍｇ（２.４ｍｍｏｌ，６５％）の望む生成物を得た。融点１６５〜１６７
℃;分析値 Ｃ16Ｈ19ＦＮ2Ｏ3Ｓとして、計算値：Ｃ，５６.７９：Ｈ，５.６６
；Ｎ,８.２８；Ｓ：９.４８．実測値：Ｃ，５６.８８；Ｈ，５.７４；Ｎ，８.２
１；Ｓ，９.３３。
ステップ８： ( ５Ｒ)-３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１Ｈ-チエノ[３,４ー ｃ]ピロール-５(３Ｈ)-イル)フェニル]-５-[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル ]-２-オキサゾリジノン
０℃にまで冷却したＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の(５Ｒ)-３-[３-フルオロ-４-
(テトラヒドロ-１Ｈ-チエノ[３,４-ｃ]ピロール-５(３Ｈ)-イル)フェニル]-５-(
ヒドロキシメチル)-２-オキサゾリジノン（６５６.５ｍｇ，１.９ｍｍｏｌ）の
撹
拌溶液に、トリエチルアミン（０.４１ｍｌ，２.９ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタ
ンスルホニル（０.１８ｍｌ，２.３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に
て１５分間、次いで室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（２０ｍｌ
）中に注ぎこんだ。相分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（１×５０ｍｌ）で抽出した
。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮した。残渣をエーテル
／ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により単離し、乾燥させて７７３.
９ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ，９６％）の望むメシラートを得た。融点１４８〜１５
０℃；分析値 Ｃ17Ｈ21ＦＮ2Ｏ5Ｓ2として、計算値：Ｃ，４９.０３；Ｈ，５.
０８；Ｎ，６.７３；Ｓ：１５.４０．実測値：Ｃ，４８.５６；Ｈ，５.１２；Ｎ
，６.４８；Ｓ，１５.４１．実測値：Ｃ，４８.４６；Ｈ，５.２５；Ｎ，６.３
８。
ステップ９： ( Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１Ｈ-チエノ[３, ４-ｃ]ピロール-５(３Ｈ)-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メ チルアセトアミド
ＴＨＦ（３ｍｌ）およびメタノール性アンモニア（３ｍｌ）中の５(Ｒ)-３-[
３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１Ｈ-チエノ[３,４-ｃ]ピロール-５-(３Ｈ)-イ
ル)フェニル]-５-[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル-２-オキサゾリジノン（
２０８.５ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液を１００℃にて４８時間撹拌
した。（反応混合物は約８０℃にて均一となった。）冷却した反応混合物を濃縮
し、得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に溶解し、０℃にまで冷却した。この
撹拌した懸濁液に、ピリジン（０.１２ｍｌ，１.５ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸
（６０μｌ，０.６ｍｍｏｌ）を添加した。均一な反応混合物を０℃にて１５分
間撹拌し、次いで室温にて１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、溶離液とし
てＥｔＯＡｃ中の７％メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、１４８.２ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ，７８％）の望むアセトアミドを得た。
融点１４３〜１４４℃；ＫＦ−Ｈ2Ｏ：０.５２％ 分析値 Ｃ18Ｈ22ＦＮ3Ｏ3Ｓ
と０.５２％ Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，５６.６８；Ｈ，５.８７；Ｎ，１１.
０１；Ｓ：８.４０．実測値：Ｃ，５６.３１；Ｈ，５.９０；Ｎ，１０.７４；Ｓ
：８.
３０。
実施例５： ( Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１Ｈ-チエノ[３,４ -ｃ]ピロール-５(３Ｈ)-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチ ル]アセトアミド，Ｓ-オキシド
０℃にまで冷却したメタノール（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（４ｍｌ）中の(Ｓ)-Ｎ
-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１Ｈ-チエノ[３,４-ｃ]ピロール-５(３
Ｈ)−イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（
２１６.８ｍｇ，０.５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（
１３４.４ｍｇ，０.６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１時間、
次いで室温にて１８時間撹拌した。固体の沈澱を濾過により除去した。固体をＣ
ＨＣｌ3（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液をＨ2Ｏ（１×３０ｍｌ）で洗浄した。水
相をＣＨＣｌ3（２×２５ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）
させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中の７％ メタノールを溶離液と
して用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１９５.７ｍｇ（０.５
ｍｍｏｌ，８７％）の望むスルホキシドを得た。融点１６２〜１６４℃；ＨＲＭ
Ｓ（ＥＩ）Ｃ18Ｈ22ＦＮ3Ｏ4Ｓとして計算値：３９５.１３１５，実測値：３９
５.１３０９．ＫＦ−Ｈ2Ｏ：２.８７％ 分析値．Ｃ18Ｈ22ＦＮ3Ｏ4Ｓと２.８７
％Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，５３.０９；Ｈ，５.７６；Ｎ，１０.３２；Ｓ：７
.８７．実測値：Ｃ，５３.０７；Ｈ，６．０１；Ｎ，１０.２０；Ｓ：７.８７。
実施例６： (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テトラヒドロ-１Ｈ-チエノ-[ ３, ４-ｃ]ピロール-５-(３Ｈ)-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メ チル]アセトアミド，Ｓ,Ｓ-ジオキシド
２５％ アセトン／Ｈ2Ｏ（８ｍｌ）中の(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(テ
トラヒドロ-１Ｈ-チエノ[３,４-ｃ]ピロール-５(３Ｈ)-イル)フェニル]-２-オキ
ソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（２１３.９ｍｇ，０.５６ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１９８.１ｍｇ，１.
７ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブタノール中の四酸化オスミウム（２.５重量
％）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を、
飽和亜硫酸水素ナトリウム（８ｍｌ）の注意深い添加により冷却した。混合物を
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に注ぎ込み、相分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２５
ｍｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ3中の７％メタノールを
溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１９４.３ｍ
ｇ（０.４７ｍｍｏｌ，８４％）の望むスルホンを得た。融点１３５〜１３７℃
；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ18Ｈ22ＦＮ3Ｏ5Ｓとして、計算値：４１１.１２６４，実
測値：４１１.１２６３．ＫＦ−Ｈ2Ｏ：１.１０％。分析値 Ｃ18Ｈ22ＦＮ3Ｏ5
Ｓと１.１０％ Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，５１.９６；Ｈ，５.４５；Ｎ，１０
.１０；Ｓ：７.７１．実測値：Ｃ，５１.７３；Ｈ，５.６２；Ｎ，９.９６；Ｓ
，７.７５。
実施例７： シス-(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[３-オキサ-７-アザビシクロ [３.３.０]オクタン-７-イル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチ ル]アセトアミド
実施例２の一般的方法に従い、(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-５-アザビシクロ[２.２.
１]ヘプタンをヘキサヒドロ-１Ｈ-フロ(３,４-ｃ)ピロール（ミラー，エイ・デ
ィ(Miller，A．D.)，米国特許第３,９７５,５３２号，１９７６）に置換する以
外は問題とならない変法を行って、標題の化合物が得られた、融点１２４〜１２
６℃。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ
Ｇ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ
，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，
ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ
Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ
，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，
ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 クリーク，ゲイリー・ジェイ
アメリカ合衆国49001ミシガン州カラマズ
ー、ウエスト・キャンドルウィック308番
アパートメント1623
(72)発明者 トーマスコ，リサ・マリー
アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ
ー、サン・ゲイブリエル6099−シー番
(72)発明者 ガドウッド，ロバート・シー
アメリカ合衆国49008ミシガン州カラマズ
ー、ストーンヘンジ5232番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．構造式Ｉ： ［式中、Ｘは、 （ａ）Ｏ、 （ｂ）Ｓ、 （ｃ）ＳＯ、 （ｄ）ＳＯ2； Ｒ1は独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅ； Ｒ2は （ａ）水素、 （ｂ）所望により以下の１またはそれ以上で置換されてもよいＣ1〜 Ｃ8アルキル：Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アシロキ シ、 （ｃ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、 （ｄ）アミノ、 （ｅ）Ｃ1〜Ｃ8アルキルアミノ、 （ｆ）Ｃ1〜Ｃ8ジアルキルアミノ、 （ｇ）Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ； ａは０ないし３；ｂは０ないし２；ｃは０ないし２（但し、ｂおよびｃは共には ０でない）；ｄは０ないし２；ｅは０ないし２（但し、ｄおよびｅは共には０で ない）］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｘが１である請求項１記載の化合物。 ３．各々のＲ1が独立してＨまたはＦである請求項１記載の化合物。 ４．各々のＲ1がＦである請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ2が水素、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、または所望により１またはそれ以上の ＣｌまたはＯＨで置換されてよいＣ1〜Ｃ8アルキルである請求項１記載の化合物 。 ６．Ｒ2がメチル、ジクロロメチル、ヒドロキシメチル、またはメトキシであ る請求項１記載の化合物。 ７．化合物が、 （ａ）(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５- アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリ ジニル]メチル]アセトアミド； （ｂ）(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-５-ア ザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル]フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジ ニル]メチル]アセトアミド；または、 （ｃ）(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-チア-２,２- ジオキソ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−イル]フェニル]-２-オキソ -５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド である請求項１記載の化合物。 ８．Ｓ−エナンチオマー形である請求項１記載の化合物。 ９．ｃおよびｂが両方とも１である請求項１記載の化合物。 １０．ｄおよびｅが両方とも１である請求項９記載の化合物。 １１．ａが０である請求項１０記載の化合物。 １２．式Ｉの化合物の有効量を投与することによる、それを必要とする患者に おいて微生物感染を治療するのに有用な薬剤を調製するための式Ｉの化合物の使 用。 １３．構造式II： ［式中、Ｘは、 （ａ）Ｏ、 （ｂ）Ｓ、 （ｃ）ＳＯ、 （ｄ）ＳＯ2； Ｒ1は独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅ； Ｒ2は、 （ａ）水素、 （ｂ）所望により１またはそれ以上の以下のもの：Ｆ、Ｃｌ、ヒドロ キシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アシロキシで置換されていてもよいＣ1− Ｃ8アルキル、 （ｃ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、 （ｄ）アミノ、 （ｅ）Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノ、 （ｆ）Ｃ1−Ｃ8ジアルキルアミノ、 （ｇ）Ｃ1−Ｃ8アルコキシ］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 １４．Ｓ−エナンチオマー型である請求項１３記載の化合物。 １５．式IIの化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することからなる 温血動物における微生物感染を治療するのに有用な薬剤を調製するための式IIの 化合物の使用。
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