RU2128660C1 - Бициклические оксазин- или тиазин-оксазолидиноны или их фармацевтически приемлемые соли и способы лечения микробных инфекций - Google Patents
Бициклические оксазин- или тиазин-оксазолидиноны или их фармацевтически приемлемые соли и способы лечения микробных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2128660C1 RU2128660C1 RU97110168A RU97110168A RU2128660C1 RU 2128660 C1 RU2128660 C1 RU 2128660C1 RU 97110168 A RU97110168 A RU 97110168A RU 97110168 A RU97110168 A RU 97110168A RU 2128660 C1 RU2128660 C1 RU 2128660C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- methyl
- azabicyclo
- oxazolidinyl
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- -1 thiazine-oxazolidinones Chemical class 0.000 title claims description 19
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- CSJOSLWFVLJNEW-IHRRRGAJSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[(1s,4s)-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C([C@]1(SC[C@]2([H])C1)[H])N2C(C(=C1)F)=CC=C1N1C[C@H](CNC(C)=O)OC1=O CSJOSLWFVLJNEW-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- FLTYZZPCQSTMQN-IHRRRGAJSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C([C@]1(OC[C@]2([H])C1)[H])N2C(C(=C1)F)=CC=C1N1C[C@H](CNC(C)=O)OC1=O FLTYZZPCQSTMQN-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 abstract description 3
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTDLIJIKXUZGEG-PIMMBPRGSA-N n-[[(5s)-3-[4-(1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-c]pyrrol-5-yl)-3-fluorophenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CC2CSCC2C1 QTDLIJIKXUZGEG-PIMMBPRGSA-N 0.000 description 12
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1OCCN1C1=CC=CC=C1 NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 *C(NC[C@@](CN1c(cc2*)cc(*)c2N(CC2*3)C4C23SC4)OC1=O)=O Chemical compound *C(NC[C@@](CN1c(cc2*)cc(*)c2N(CC2*3)C4C23SC4)OC1=O)=O 0.000 description 3
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical group N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- LTQBUWVDIKUNHJ-WHFBIAKZSA-N (1s,4s)-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1S[C@]2([H])CN[C@@]1([H])C2 LTQBUWVDIKUNHJ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- FHJFVIGVTKAIHK-IUCAKERBSA-N (1s,4s)-5-(2-fluoro-4-nitrophenyl)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C([C@]1(OC[C@]2([H])C1)[H])N2C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F FHJFVIGVTKAIHK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- LJXMPJYRDXFADF-IUCAKERBSA-N (1s,4s)-5-(2-fluoro-4-nitrophenyl)-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C([C@]1(SC[C@]2([H])C1)[H])N2C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F LJXMPJYRDXFADF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- JEJYIWUWHIRMAT-TUAOUCFPSA-N (5r)-3-[3-fluoro-4-[(1s,4s)-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]phenyl]-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C([C@]1(SC[C@]2([H])C1)[H])N2C(C(=C1)F)=CC=C1N1C[C@H](CO)OC1=O JEJYIWUWHIRMAT-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 2
- HBMLPKIZOALMSS-SRVKXCTJSA-N (5r)-5-(azidomethyl)-3-[3-fluoro-4-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C([C@]1(OC[C@]2([H])C1)[H])N2C(C(=C1)F)=CC=C1N1C[C@H](CN=[N+]=[N-])OC1=O HBMLPKIZOALMSS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIMZJGNNRSCEFH-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl carbamate Chemical compound CC(Cl)OC(N)=O JIMZJGNNRSCEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNBZRQLFQVVGBG-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole Chemical compound S1C=CC2=C1CCN2 BNBZRQLFQVVGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTZOGOCCLQTUNT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoro-4-nitrophenyl)-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-c]pyrrole Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CC2CSCC2C1 JTZOGOCCLQTUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUHZAMBLEKHDBP-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound NCC1CNC(=O)O1 HUHZAMBLEKHDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONODTODRMPFABG-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-c]pyrrole Chemical compound C1C2CSCC2CN1CC1=CC=CC=C1 ONODTODRMPFABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYDZXFSKEDDIMV-HOTGVXAUSA-N benzyl n-[3-fluoro-4-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]phenyl]carbamate Chemical compound C([C@]1(OC[C@]2([H])C1)[H])N2C(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AYDZXFSKEDDIMV-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- XBOJLLBRJYGKJZ-HOTGVXAUSA-N benzyl n-[3-fluoro-4-[(1s,4s)-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]phenyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(N2[C@H]3C[C@H](SC3)C2)C(F)=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XBOJLLBRJYGKJZ-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- DIQOUXNTSMWQSA-WHFBIAKZSA-N (1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1O[C@]2([H])CN[C@@]1([H])C2 DIQOUXNTSMWQSA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZFOKPFPITUUCJX-FHAQVOQBSA-N (1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1O[C@]2([H])CN[C@@]1([H])C2 ZFOKPFPITUUCJX-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 1
- YPIVCUUCBPJMKV-SDDRHHMPSA-N (5r)-3-[3-fluoro-4-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]phenyl]-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C([C@]1(OC[C@]2([H])C1)[H])N2C(C(=C1)F)=CC=C1N1C[C@H](CO)OC1=O YPIVCUUCBPJMKV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- WMGPVCXSRMBQRU-GCZXYKMCSA-N (5r)-3-[4-(1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-c]pyrrol-5-yl)-3-fluorophenyl]-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CO)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CC2CSCC2C1 WMGPVCXSRMBQRU-GCZXYKMCSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IELORWUAPRVYLB-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-thieno[3,4-c]pyrrole Chemical compound C1SCC2CNCC21 IELORWUAPRVYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSYOFPBORRARMF-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class OCC1CNC(=O)O1 LSYOFPBORRARMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- VHURNHRWSLJJDL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 VHURNHRWSLJJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJLFKXBQMGVDIQ-RWMBFGLXSA-N CS(=O)(=O)OC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1[C@@H]2CO[C@H](C1)C2)F Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1[C@@H]2CO[C@H](C1)C2)F ZJLFKXBQMGVDIQ-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SSLPULBXQABCJC-NRXISQOPSA-N FC=1C=C(C=CC1N1C2CCOC(C1)C2)N2C(O[C@H](C2)CNC(C)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC1N1C2CCOC(C1)C2)N2C(O[C@H](C2)CNC(C)=O)=O SSLPULBXQABCJC-NRXISQOPSA-N 0.000 description 1
- PRDUSVIEZSYMHZ-NRXISQOPSA-N FC=1C=C(C=CC1N1C2COCC1CC2)N2C(O[C@H](C2)CNC(C)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC1N1C2COCC1CC2)N2C(O[C@H](C2)CNC(C)=O)=O PRDUSVIEZSYMHZ-NRXISQOPSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- ZKXWEACWCWQSAF-XQQFMLRXSA-N [(5R)-3-[3-fluoro-4-[(1S,4S)-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1[C@@H]2CS[C@H](C1)C2)F ZKXWEACWCWQSAF-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- RWBDMXDSKYSKQE-ORHYLEIMSA-N [(5r)-3-[4-(1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-c]pyrrol-5-yl)-3-fluorophenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1O[C@@H](COS(=O)(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CC2CSCC2C1 RWBDMXDSKYSKQE-ORHYLEIMSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VNUIKDVHZMWBTI-UHFFFAOYSA-N chloro carbamate Chemical compound NC(=O)OCl VNUIKDVHZMWBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004891 diazines Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CPNJNSIJMPYTEB-NRXISQOPSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(2-oxa-5-azabicyclo[2.2.2]octan-5-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1C(CO2)CCC2C1 CPNJNSIJMPYTEB-NRXISQOPSA-N 0.000 description 1
- NUVBHEYPQDVVPJ-ULKWEWGCSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(3-oxa-6-azabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1C2COCC2C1 NUVBHEYPQDVVPJ-ULKWEWGCSA-N 0.000 description 1
- ZNMUTVWXDASZOT-XUJLQICISA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CC(C2)COCC2C1 ZNMUTVWXDASZOT-XUJLQICISA-N 0.000 description 1
- BYSAPUUTVKKCGZ-ULKWEWGCSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(3-thia-6-azabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1C2CSCC2C1 BYSAPUUTVKKCGZ-ULKWEWGCSA-N 0.000 description 1
- LWVJVNOVAHSHLJ-XUJLQICISA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(3-thia-7-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CC(C2)CSCC2C1 LWVJVNOVAHSHLJ-XUJLQICISA-N 0.000 description 1
- WQQWDHOHHCIIOO-GPANFISMSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(3-thia-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1C2CCCC1CSC2 WQQWDHOHHCIIOO-GPANFISMSA-N 0.000 description 1
- BHIFCOCPABBNCD-UGWHAMFMSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(4-oxa-8-azabicyclo[4.2.0]octan-8-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1C2CCOCC2C1 BHIFCOCPABBNCD-UGWHAMFMSA-N 0.000 description 1
- CAWHWKIAORIWBT-JQRITLKVSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(4-thia-7-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1C2CCSC2C1 CAWHWKIAORIWBT-JQRITLKVSA-N 0.000 description 1
- RTDLLGBOWOWYNL-SLTAFYQDSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(4-thia-7-azabicyclo[3.2.1]octan-7-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1C(CCS2)CC2C1 RTDLLGBOWOWYNL-SLTAFYQDSA-N 0.000 description 1
- QCUGZSCYQGWALY-RUXDESIVSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CC(O2)CC2C1 QCUGZSCYQGWALY-RUXDESIVSA-N 0.000 description 1
- QNJGUQRAWBMJBO-PCKAHOCUSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(6-thia-2-azabicyclo[3.3.1]nonan-2-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1C(CCS2)CC2CC1 QNJGUQRAWBMJBO-PCKAHOCUSA-N 0.000 description 1
- HOVGBQZGKLOASK-NRXISQOPSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(7-oxa-4-azabicyclo[3.2.1]octan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1C(CO2)CC2CC1 HOVGBQZGKLOASK-NRXISQOPSA-N 0.000 description 1
- KZTDQGSLZGJMTL-NRXISQOPSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CC(O2)CCC2C1 KZTDQGSLZGJMTL-NRXISQOPSA-N 0.000 description 1
- URJVHSUNECBCTN-SIWZUTFBSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(8-thia-4-azabicyclo[4.2.1]nonan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CC(CS2)CC2CC1 URJVHSUNECBCTN-SIWZUTFBSA-N 0.000 description 1
- OPIXMLJGRRJMAU-GPANFISMSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(9-oxa-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CC(O2)CCCC2C1 OPIXMLJGRRJMAU-GPANFISMSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical group [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Раскрыты соединения формулы I и формулы II, где Х представляет О, S, SO2, SO; R1 представляет независимо Н, F; R2 представляет водород, С1-С8-алкил, возможно замещенный одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей F, Сl, гидрокси, С1-С8-алкокси; а = 0-3; b = 0-2; с = 0-2 ( при условии, что в b и c могут быть оба 0); d = 0-2 и е = 0-2 ( при условии, что d и е не могут быть оба 0), или их фармацевтически приемлемые соли, а также способы лечения микробных инфекций на их основе. Изобретение может быть использовано в медицине, полезно против ряда патогенов человека и животных, включая грамположительные аэробные бактерии, а также анаэробные организмы. 4 c. и 11 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Данное изобретение раскрывает новые и полезные соединения фенилоксазолидинона, отличающиеся тем, что они имеют бициклический тиазиновый, либо оксазиновый заместитель. Соединения являются полезными противомикробными агентами, эффективными против ряда патогенов человека и патогенов животных, включая грамположительные аэробные бактерии, такие как множественно-резистентные стафилококки, стрептококки и энтерококки, а также анаэробные организмы, такие как Bacteroides spp. и Clostridia spp., такие как Mycobakterium tuberculosis, Mycobacterium avium и Mycobacterium spp.
Информационные данные
Данные соединения родственны благодаря своей структуре фенилоксазолидинонового кольца, соединениям, раскрытым в публикациях ниже, за исключением того, что соединения изобретения имеют либо бициклический тиазиновый, либо оксазин фениловый заместитель. Рассматриваемые соединения имеют полезную антибактериальную активность.
Данные соединения родственны благодаря своей структуре фенилоксазолидинонового кольца, соединениям, раскрытым в публикациях ниже, за исключением того, что соединения изобретения имеют либо бициклический тиазиновый, либо оксазин фениловый заместитель. Рассматриваемые соединения имеют полезную антибактериальную активность.
PCT/US 94/08904 заявка раскрывает оксазолидиноновые антибактериальные соединения, имеющие либо морфолиновый, либо тиоморфолиновый заместитель.
PCT/US 93/03570 заявка раскрывает оксазолидиноны, содержащие замещенную диазиновую часть и их использование в качестве антимикробных средств.
PCT/US 92/08267 заявка раскрывает замещенные арил- и гетероарил-фенил-оксазолидиноны в качестве антибактериальных агентов.
PCT/US 89/03548 заявка раскрывает 5'индолил -5β- амидометилоксазолидиноны, 3-(конденсированное-кольцо замещенный)фенил -5β- амидометилоксазолидиноны, и 3-(азотзамещенный)фенил -5β- амидометилоксазолидиноны, которые используют в качестве антибактериальных агентов.
К другим ссылкам, раскрывающим различные оксазолидиноны относятся Пат. США 4 801 600, 4 921 869, Gregory W.A., et al., J. Med. Chem., 32, 1673-81 (1989); Gregory W.A., et al., J. Med. Chem., 33, 2569-78 (1990); Wang С., et al. , Tetrahedron, 45, 1323-26 (1989); и Brittelli, et al., J. Med. Chem., 35, 1156 (1992).
Евр. Пат. публикация 352 781 раскрывает фенил и пиридилзамещенные фенил оксазолидиноны.
Евр. Пат. публикация 316 594 раскрывает 3-замещенные стирил оксазолидиноны.
Евр. Пат. публикация 312 000 раскрывает фенилметил и пиридинилметилзамещенные фенил оксазолидиноны.
Сущность изобретения
В одном аспекте предметом изобретения является соединение формулы I
Более предпочтительные соединения, подкласс соединений, описываемых структурной формулой I, представлены структурной формулой II
или их фармацевтически приемлемые соли,
где X представляет (a) O, (b) S, (c) SO, (d) SO2;
R1 представляет независимо H, F, Cl или OMe;
R2 представляет (a) водород, (b) C1-C8-алкил, возможно замещенный одним, или более, заместителем, выбранным из: F, Cl, гидрокси C1-C8-алкокси, C1-C8-ацилокси, (c) C3-C6- циклоалкил, (d) амино, (е) C1-C8-алкиламино, (f) C1-C8-диалкиламино, (g) C1-C8-алкокси,
a = 0-3;
b = 0-2;,
c = 0-2, (при условии, что b и c не могут быть оба 0);
d = 0-2; и
e = 0-2, (при условии, что d u e не могут быть оба 0).
В одном аспекте предметом изобретения является соединение формулы I
Более предпочтительные соединения, подкласс соединений, описываемых структурной формулой I, представлены структурной формулой II
или их фармацевтически приемлемые соли,
где X представляет (a) O, (b) S, (c) SO, (d) SO2;
R1 представляет независимо H, F, Cl или OMe;
R2 представляет (a) водород, (b) C1-C8-алкил, возможно замещенный одним, или более, заместителем, выбранным из: F, Cl, гидрокси C1-C8-алкокси, C1-C8-ацилокси, (c) C3-C6- циклоалкил, (d) амино, (е) C1-C8-алкиламино, (f) C1-C8-диалкиламино, (g) C1-C8-алкокси,
a = 0-3;
b = 0-2;,
c = 0-2, (при условии, что b и c не могут быть оба 0);
d = 0-2; и
e = 0-2, (при условии, что d u e не могут быть оба 0).
В другом аспекте предметом изобретения является способ лечения микробных инфекций у людей или других теплокровных животных путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества описанного выше соединения формулы I или II. Соединение можно вводить в фармацевтической композиции либо перорально, парентерально, либо локально. Предпочтительно, соединение вводят в количестве от около 0,1 до около 100 мг/кг веса тела/день, более предпочтительно, от около 3,0 до около 50 мг/кг веса тела/день.
Детальное описание изобретения
Данное изобретение раскрывает новые замещенные бициклические оксазинил- или тиазинилфенилоксазолидиноны вышеописанной структурной формулы I и II. Соединения полезны в качестве антимикробных агентов, эффективных против ряда патогенов человека и патогенов животных, в частности, аэробных грамположительных бактерий, включая множественно-резистентные стафилококки и стрептококки, а также анаэробные организмы, такие как бактероиды и Clostridia виды, и кислотоустойчивые организмы, такие как Mycobacterium tuberculosis и другие микобактериальные виды.
Данное изобретение раскрывает новые замещенные бициклические оксазинил- или тиазинилфенилоксазолидиноны вышеописанной структурной формулы I и II. Соединения полезны в качестве антимикробных агентов, эффективных против ряда патогенов человека и патогенов животных, в частности, аэробных грамположительных бактерий, включая множественно-резистентные стафилококки и стрептококки, а также анаэробные организмы, такие как бактероиды и Clostridia виды, и кислотоустойчивые организмы, такие как Mycobacterium tuberculosis и другие микобактериальные виды.
"Алкил" означает цепи углеродных атомов, имеющие указанное число атомов углерода, которые могут быть либо неразветвленными, либо разветвленными.
"Алкокси" означает группу с указанным числом атомов углерода, соединенных с кислородом, такую группу, как метокси (-OCH3), этокси, бутокси и т.д. и ее изомерные формы.
"Ацилокси" означает группу с указанным числом атомов углерода, которые образуют кислоту, где удалена OH группа, такую как ацетил, CH3CO-; бензоил, C6H5CO-.
"Циклоалкил" означает группу с указанным числом атомов углерода, образующих циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д. и ее изомерные формы.
"Амино" означает NH, "алкиламино" означает группу, где одна из позиций водорода замещается алкилом, и "диалкиламино" означает группу, где оба водорода замещаются алкильной группой.
Термин "Фармацевтически приемлемые соли" означает соли присоединения кислоты, которые можно получить любым из известных в данной области способом. К типичным солям присоединения кислоты относятся гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропионат, лактат, малат, сукцинат, тартрат, циклогексансульфаматы, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фумараты и другие фармацевтически приемлемые противоионы для аминов.
Предпочтительно, X является S.
R1 заместителями являются, предпочтительно, оба фтором и, более предпочтительно, фтором и водородом.
R2 заместителем является, предпочтительно, водород, метил, дихлорметил, гидроксиметил или метокси. Более предпочтительно, R2 является водородом, метокси или метилом. Наиболее предпочтительно, R2 является метилом.
Предпочтительной абсолютной конфигурацией при C-5 оксазолидинонового кольца заявленных соединений данного изобретения является конфигурация, представленная в структурах формул I и II. Эту абсолютную конфигурацию называют (S) по Cahn-Ingold-Prelog системе номенклатуры. Это такой (S)-энантиомер, который фармакологически активен. Рацемическую смесь используют тем же самым путем и для той же самой цели, как чистый (S)-энантиомер; различие состоит в том, что для получения того же самого бактерицидного действия, необходимо применить в два раза больше рацемического вещества. Специалисту в данной области должно быть очевидно, что когда дополнительный хиральный центр (ы) присутствует в бициклическом оксазиновом или тиазиновом фрагменте соединений структурной формулы I и II, то возможны диастереоизомеры. Эти диастереоизомеры в рацемической и энантиомерной формах, также находятся в пределах объема соединений формулы I и II изобретения.
Предпочтительными соединениями формулы I являются
(S)-H-[[3-[3-фтор-4-((1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан- 5-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (Пример 1);
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5- ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (Пример 2);
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1S, 4S)-2-тиа-2,2-диоксо-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (Пример 3);
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-с] пиррол-5(3H)-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (Пример 4);
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-с] пиррол-5(3H)-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамиl, S-оксид (Пример 5) ;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-с] пиррол-5(3H)-ил) фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, S,S-диоксид (Пример 6);
цис-(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-окса-7-азабицикло[3.3.0] октан-7-ил] - фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (Пример 7);
(S)-N-{ [3-[3-фтор-4-[(1R, 4R)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5- ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(2-тиа-6-азабицикло[3.2.0] гептан-6-ил)фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-тиа-6-азабицикло[3.2.0] гептан-6-ил)фeнил] -2- oкco-5-oкcaзoлидинил]мeтил]aцeтaмид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-тиа-7-азабицикло[3.3.1] нонан-7-ил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-( 3-тиа-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-[[3-[3-фтор-4-(2-тиа-6-азабицикло[3.2.1] октан-6-ил)фенил] -2-оксо-5 -оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(2-тиа-6-азабицикло[3.3.1] нонан-6-ил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-[[3-[3-фтор-4-(7-тиа-3-азабицикло[4.2.1] нонан-3-ил)фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(9-тиа-3-азабицикло[3.3.1] нонан-3-иленил]-2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-окса-6-азабицикло[3.2.0]гептан-6-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-окса-7-азабицикло[3.3.1] нонан-7-ил)фенил] -2-оксо-5 -оксазолидинил]метил]ацетамид
(S)-N-[(3-[3-фтор-4-(3-окса-9-азабицикло[3.3.1] нонан-9-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(9-окса-3-азабицикло[3.3.1] нонан-3-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(2-окса-5-азабицикло[2.2.2] октан-5-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(2-окса-6-азабицикло[3.2.1] октан-6-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-окса-7-азабицикло[4.2.0] октан-7-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(6-окса-2-азабицикло[3.2.1] октан-2-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1] октан-3-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид; и
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1R, 4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил] фeнил]-2-oкco-5-oкcaзoлидинил]мeтил]aцeтaмид.
(S)-H-[[3-[3-фтор-4-((1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан- 5-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (Пример 1);
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5- ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (Пример 2);
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1S, 4S)-2-тиа-2,2-диоксо-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (Пример 3);
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-с] пиррол-5(3H)-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (Пример 4);
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-с] пиррол-5(3H)-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамиl, S-оксид (Пример 5) ;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-с] пиррол-5(3H)-ил) фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, S,S-диоксид (Пример 6);
цис-(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-окса-7-азабицикло[3.3.0] октан-7-ил] - фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (Пример 7);
(S)-N-{ [3-[3-фтор-4-[(1R, 4R)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5- ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(2-тиа-6-азабицикло[3.2.0] гептан-6-ил)фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-тиа-6-азабицикло[3.2.0] гептан-6-ил)фeнил] -2- oкco-5-oкcaзoлидинил]мeтил]aцeтaмид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-тиа-7-азабицикло[3.3.1] нонан-7-ил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-( 3-тиа-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-[[3-[3-фтор-4-(2-тиа-6-азабицикло[3.2.1] октан-6-ил)фенил] -2-оксо-5 -оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(2-тиа-6-азабицикло[3.3.1] нонан-6-ил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-[[3-[3-фтор-4-(7-тиа-3-азабицикло[4.2.1] нонан-3-ил)фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(9-тиа-3-азабицикло[3.3.1] нонан-3-иленил]-2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-окса-6-азабицикло[3.2.0]гептан-6-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-окса-7-азабицикло[3.3.1] нонан-7-ил)фенил] -2-оксо-5 -оксазолидинил]метил]ацетамид
(S)-N-[(3-[3-фтор-4-(3-окса-9-азабицикло[3.3.1] нонан-9-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(9-окса-3-азабицикло[3.3.1] нонан-3-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(2-окса-5-азабицикло[2.2.2] октан-5-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(2-окса-6-азабицикло[3.2.1] октан-6-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-окса-7-азабицикло[4.2.0] октан-7-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(6-окса-2-азабицикло[3.2.1] октан-2-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1] октан-3-ил)фенил]-2-оксо -5-оксазолидинил]метил]ацетамид; и
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1R, 4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил] фeнил]-2-oкco-5-oкcaзoлидинил]мeтил]aцeтaмид.
Наиболее предпочтительным соединением является (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил] фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид (Пример 2).
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-с] пиррол-5(3H)- ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (Пример 4).
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-с] пиррол-5(3H)-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, S,S-диоксид (Пример 6).
Фармацевтические композиции данного изобретения можно получить смешиванием (объединением) соединений формулы I или II данного изобретения с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем, и, произвольно, с фармацевтически приемлемыми адъювантами и эксипиентами, применяя стандартную и общепринятую технологию. К композициям в твердой форме относятся порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, саше и суппозитории. Твердым носителем может быть, по крайней мере, одно вещество, которое может также функционировать как разбавитель, ароматизирующее средство, солюбилизатор, смазка, суспендирующее средство, связующее, таблетку- дезинтегрирующее средство и инкапсулирующее средство. Инертные твердые носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозные вещества, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Композиции в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии. Например, можно разработать растворы соединений данного изобретения, растворенные в воде и системах вода-пропиленгликоль и вода-полиэтиленгликоль, произвольно содержащие подходящие обычные окрашивающие средства, отдушки, стабилизаторы и загущающие средства.
Предпочтительно, фармацевтическую композицию раэрабатывают, применяя стандартную технологию для единичной дозированной лекарственной формы, содержащей эффективные или соответствующие количества активного компонента, т. е. соединение формулы I согласно данному изобретению.
Количество активного компонента, который является соединением формулы I или II согласно данному изобретению, в фармацевтической композиции и ее дозированной единичной лекарственной форме можно варьировать или регулировать в широком диапазоне в зависимости от конкретного применения, эффективности конкретного соединения, требуемой концентрации. В общем, количество активного компонента обычно находится в диапазоне от 0,5 до 90% от веса композиции.
При терапевтическом использовании для лечения бактериальных инфекций или борьбы с бактериальными инфекциями у теплокровных животных соединения или их фармацевтические композиции обычно вводят перорально и/или парентерально при дозе, необходимой для получения или поддержания концентрации, т.е. количества или уровня в крови активного компонента у животного, подвергаемого лечению, которая обычно антибактериально эффективна. В общем, такое антибактериально эффективное количество дозы активного компонента обычно находится в диапазоне от около 0,1 до 100, более предпочтительно, от около 3,0 до около 50 мг/кг веса тела/день. Следует иметь в виду, что дозы могут зависеть от потребности пациента, тяжести бактериальной инфекции, подлежащей лечению, и конкретного подлежащего использованию соединения. Кроме того, следует иметь в виду, что первоначальная вводимая доза может быть увеличена сверх вышеупомянутого верхнего уровня для того, чтобы быстро достичь требуемого уровня в крови, или первоначальная доза может быть меньше, чем оптимум, и дневную дозу можно прогрессивно увеличивать во время хода лечения в зависимости от конкретной ситуации. При необходимости суточную дозу можно также разделить на несколько доз для введения, например, от двух до четырех раз в день.
Соединения формулы I или II согласно данному изобретению вводят парентерально, т.е. при помощи инъекции, например, внутривенной инъекции, или при помощи других парентеральных путей введения. Фармацевтические композиции для парентерального введения обычно содержат фармацевтически приемлемое количество соединения формулы I или II в виде растворимой соли (соли присоединения кислоты или соли основания), растворенной в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как, например, вода для инъекции или буфер, чтобы обеспечить подходящий забуференный изотонический раствор, например, имеющий pH около 3-7. К подходящим буферным веществам, например, относятся тринатрий ортофосфат, натрий бикарбонат, натрий цитрат, N-метилглюкамин, L(+)-лизин и (L)+-аргинин, не называя других представительных примеров буферных веществ. Соединение формулы I обычно растворяют в носителе в количестве, достаточном для обеспечения фармацевтически приемлемой инъецируемой концентрации в диапазоне от около 1 мг/мл до 400 мг/мл раствора. Полученную жидкую фармацевтическую композицию обычно вводят таким образом, чтобы обеспечить дозу, соответствующую вышеупомянутому противобактериальному эффективному количеству.
Предпочтительный способ получения оксазолидинонов формулы I или II в энантиомерно чистой форме описан в Схемах I-IV.
Как показано в Схеме 1, бициклические оксазины и триазины (коммерчески доступные или известные в литературе), такие как (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан (X= 0) и (1S,4S)-2-тиа-5-азабицикло [2.2.1]гептан (X=S) структуры 1, подвергают воздействию с функционализированным нитробензолом 2 (Y= галоген или трифторметансульфонат) в присутствии подходящего основания, такого, как N,N-диизопропилэтиламин, и в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ, THF) или этилацетат, при температуре окружающей среды до температуры кипения флегмы, с получением аддуктов 3. Когда X=0, затем нитрогруппу 3 восстанавливают каталитическим гидрированием в присутствии подходящего катализатора, такого как 10% палладий на угле или W-2 никель Ренея, и в подходящем растворителе, таком как этилацетат, тетрагидрофуран, водный тетрагидрофуран, метанол и их смеси, получая анилины 4. В случае, когда X=S, нитрогруппу 3 можно восстановить действием гидросульфита натрия в водном тетрагидрофуране при температуре окружающей среды до 55oC, получая анилины 4. Альтернативно, восстановление нитрогруппы 3 (X=S) можно осуществить каталитическим гидрированием в присутствии подходящего катализатора, такого как платина на сульфиде углерода или W-2 никель Ренея, и в соответствующей системе-растворителе, например, водный тетрагидрофуран. Последние условия, в частности, используют в том случае, когда реакционную смесь просто фильтруют через Celite® или т.п. для удаления катализатора, и фильтрат, содержащий анилин 4, непосредственно используют в следующей стадии. Наконец, анилины 4 превращают в их бензил (R3CH2Ph) или метил (R3=CH3) карбаматные производные 5, используя стандартные Schotten-Baumann условия или их вариации, известные специалистам в данной области. Затем уретаны 5 депротонируют подходящим основанием, таким как н-бутиллитий, литий диизопропиламид, или литий бис(триметилсилил)амид, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, и при подходящей температуре, такой как от -78 до -60oC, получая литированный промежуточный продукт, который затем обрабатывают коммерчески доступным (-)-(R)-глицидил бутиратом. Затем нагревание до температуры окружающей среды непосредственно дает 5-(гидроксиметил)оксазолидиноны 6 в энантиомерно обогащенной форме. Затем соединение 6 превращают в соответствующий мезилат 7 (R4=метансульфонил) или арил сульфонат 7 (R4= ArSO2, например, п-толуолсульфонил) путем действия, например, метансульфонилхлорид/пиридин или метансульфонилхлорид/триэтиламин/ дихлорметан или п-толуолсульфонилхлорид/пиридин.
Как показано в Схеме II, затем полученное сульфонатное производное 7 подвергают взаимодействию с азидным источником, таким как азид натрия или калия, в апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ, DMF) или 1-метил-2-пирролидинон, возможно в присутствии катализатора, такого как 18-краун-6, при температуре 50-90oC, с получением азида 8. Затем азид восстанавливают гидрированием при помощи палладиевого катализатора на угле или платинового катализатора в соответствующем растворителе, таком как этилацетат или метанол, получая соответствующий амин 9. Альтернативно, и предпочтительно, в случае, когда X=S, азид может быть восстановлен путем обработки соединением трехвалентного фосфора, таким как трифенилфосфин, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран с последующим добавлением воды. Альтернативно, мезилатную или арилсульфонатную группу соединений 7 можно заменить фталимидом калия в ацетонитриле при температуре кипения флегмы с получением промежуточного фталимида 10. Затем фталимид 10 депротонируют путем обработки водным метиламином в кипящем этаноле, получая амин 9. В еще одном альтернативном варианте мезилат 7 подвергают взаимодействию с гидроксидом аммония в горячем изопропаноле или изопропанол/тетрагидрофуране, предпочтительно, в герметизированном реакционном сосуде, получая амин 9. Затем амин 9 ацилируют при помощи реакций, известных специалистам в данной области, получая оксазолидиноны структуры 11. Например, амин может быть подвергнут взаимодействию с хлорангидридом или ангидридом в основном растворителе, таком как пиридин, при температуре в диапазоне от -30oC до 30oC, с получением ацилированного соединения 11 (R2= произвольно замещенный алкил). Для специалистов в данной области очевидно, что другие ацильные группы, не выходящие за рамки объема данного изобретения, могут быть легко введены в амин 9 при помощи стандартных техник ацилирования, например, тех, которые освещены March, J."Advanced Organic Chemistry", 4th ed., John Wiley & Sons: New York, 1992; p 417-425, с получением дополнительных примеров 11. Соединения структуры 11 представляют примеры противобактериальных агентов-бициклических оксазин- и триазинзамещенных оксазолидинонов формулы II, которые являются предметом данного изобретения. Как показано в Схеме III, оксазолидиноны 11, сами по себе, примеры противобактериальных агентов формулы II, могут быть далее преобразованы в дополнительные соединения формулы II. В частности, 11 (X=S) может быть окислен в соответствующий сульфоксид(ы) 12 (X=SO) с помощью метапериодата натрия в смеси воды и метанола. Специалистам в данной области очевидно, что возможны как эндо-, так и экзосульфоксиды, и что обе изомерные формы, а также смеси их, входят в объем данного изобретения. Кроме того, соединения 11 или 12 могут быть окислены в соответствующие сульфоны 13 (X=SO2) путем обработки 4-метилморфолин N-оксидом и каталитическими количествами тетроксида осмия в водном ацетоне. Для специалистов в данной области очевидно, что известны альтернативные условия для окисления 11 (X=S) в 12 или 13, например, те, которые освещены March, J. "Advanced Organic Chemistry", 4th ed.; John Wiley & Sons: New York, 1992; p. 1201-1202.
Как показано в Схеме IV, синтез соединений, которые включают тиенопирролидин, начинается с восстановления диэфира 14 в диол 15, используя литийалюминийгидрид в качестве восстанавливающего агента. Затем соединение 15 превращают в бис-мезилат 16 путем реакции с метансульфонилхлоридом и триалкиламиновым основанием. Циклизацию 16 в тиенопирролидин 17 проводят путем взаимодействия с сульфидом натрия, и соединение 17 дебензилируют в тиенопиррол 18 реакцией с водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на угле. Затем получают соединение примера 4 из 18, следуя способам, описанным в общих чертах в Схемах I и II (кроме замещения 1 на 18). Соединения примеров 5 и 6 получают путем окисления соединения примера 4, используя те же методики, которые описаны в Схеме III.
Противомикробную активность испытывают in vivo, используя метод анализа на мышах (Murine Assay). Группы мышей женской особи инъецируют внутрибрюшинно бактериями, которые размораживают непосредственно перед использованием и суспендируют в brain heart вытяжке с 4% пивными дрожжами UC9213 (Staphylococcus aureus) или в brain heart вытяжке (Streptococcus species). Обработку антибиотиком при шести уровнях доз на лекарственное средство проводят спустя час и пять часов после заражения, либо орально, либо подкожно. За выживанием наблюдают ежедневно в течение шести дней. ED50 значения, в расчете на смертность, определяют, используя про бит анализ. Соединения данного изобретения сравнивают с хорошо известным противомикробным средством (Ванкомицин, Vancomicin) в качестве контроля. Результаты представлены в таблице (см. в конце описания).
Для специалистов в данной области очевидно, что описанные синтетические способы являются только иллюстративными и что использование альтернативных бициклических оксазинов и триазинов, известных из патентной литературы и открытой публикации, допускает получение дополнительных примеров структурной формулы 1.
Пример 1: (S)-N-[[3-[4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил] -3- фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид Стадия 1: 4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-3-фторнитробензол
Смесь коммерчески доступного (1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан гидрохлорида (0,200 г, 1,47 ммоль), кислого дикалий фосфата (1,030 г, 5,90 ммоль) и 3,4-дифторнитробензола (0,195 мл, 1,77 ммоль) в диметилсульфоксиде (6 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере N2. ТСХ анализ (5% MeOH/CHCl3) после 3 часов обнаруживает, что исходный нитробензол поглощен. Реакционную смесь разбавляют H2O и (60 мл) и экстрагируют CHCl3. Объединенные органические экстракты промывают H2O и рассолом, сушат над Na2SO4 фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая желтое твердое вещество. Хроматография на силикагеле (60 г), элюируя градиентом 0-2% MeOH/CHCl3, дает, после концентрирования соответствующих фракций, 0,314 г (90%) названного соединения в виде желтого твердого вещества с т. пл. 106,5-108oC и МС (ЭИ) 238 (М+).
Смесь коммерчески доступного (1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан гидрохлорида (0,200 г, 1,47 ммоль), кислого дикалий фосфата (1,030 г, 5,90 ммоль) и 3,4-дифторнитробензола (0,195 мл, 1,77 ммоль) в диметилсульфоксиде (6 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере N2. ТСХ анализ (5% MeOH/CHCl3) после 3 часов обнаруживает, что исходный нитробензол поглощен. Реакционную смесь разбавляют H2O и (60 мл) и экстрагируют CHCl3. Объединенные органические экстракты промывают H2O и рассолом, сушат над Na2SO4 фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая желтое твердое вещество. Хроматография на силикагеле (60 г), элюируя градиентом 0-2% MeOH/CHCl3, дает, после концентрирования соответствующих фракций, 0,314 г (90%) названного соединения в виде желтого твердого вещества с т. пл. 106,5-108oC и МС (ЭИ) 238 (М+).
Стадия 2: N-(карбобензилокси)-4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло- [2.2.1] гептан-5-ил]-3-фторанилин
Раствор 4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-3-фторнитробензола (0,160 г, 0,672 ммоль) в смеси 3:1 ТРФ/НО (4 мл) обрабатывают уксусной кислотой (0,115 мл) и затем 10% палладий/уголь (0,020 г) в токе N2. Атмосферу замещают H2 (баллон), повторяя вакуумирование и наполнение, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды. Через 2 часа ТСХ анализ (6% CH3CN/CHCl3) показывал, что восстановление завершилось. Реакционную смесь фильтруют через Celite® и фильтрат немедленно помещают в атмосферу N2 обрабатывают K2CO3 (0,464 г, 3,36 ммоль), а затем бензил хлорформиатом (0,117 мл, 0,864 ммоль). ТСХ анализ (6% CH3CN/CHCl3) через 0,5 часа показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле (20 г), элюируя градиентом 1-5% CH3CN/CHCl3. Концентрирование соответствующих фракций дает 0,226 г (98%) названного соединения в виде белого твердого вещества с т. пл. 120-121oC и МС (ЭИ) 342 (М+).
Раствор 4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-3-фторнитробензола (0,160 г, 0,672 ммоль) в смеси 3:1 ТРФ/НО (4 мл) обрабатывают уксусной кислотой (0,115 мл) и затем 10% палладий/уголь (0,020 г) в токе N2. Атмосферу замещают H2 (баллон), повторяя вакуумирование и наполнение, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды. Через 2 часа ТСХ анализ (6% CH3CN/CHCl3) показывал, что восстановление завершилось. Реакционную смесь фильтруют через Celite® и фильтрат немедленно помещают в атмосферу N2 обрабатывают K2CO3 (0,464 г, 3,36 ммоль), а затем бензил хлорформиатом (0,117 мл, 0,864 ммоль). ТСХ анализ (6% CH3CN/CHCl3) через 0,5 часа показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле (20 г), элюируя градиентом 1-5% CH3CN/CHCl3. Концентрирование соответствующих фракций дает 0,226 г (98%) названного соединения в виде белого твердого вещества с т. пл. 120-121oC и МС (ЭИ) 342 (М+).
Стадия 3: (R)-[3-[4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метанол
Раствор N-(карбобензилокси)-4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил] -3-фторанилина (0,169 г, 0,494 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) охлаждают до -78oC в N2 атмосфере и затем подвергают взаимодействию с н-бутиллитием (0,312 мл 1,6 М раствора в гексане, 0,499 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут при -78oC, реакционную смесь обрабатывают (R)-глицидил бутиратом (0,070 мл, 0,499 ммоль). По завершении добавления охлаждающую баню удаляют и смесь оставляют перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи, и в течение этого времени появляется беловатый осадок. ТХС анализ (5% MeOH/CHCl3) показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь обрабатывают прибл. 5 каплями насыщенного водного NH4Cl, что приводит к образованию гомогенного раствора. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая беловатое твердое вещество. Хроматография на силикагеле, элюируя градиентом 1-5% MeOH/CHCl3, дает, после концентрирования соответствующих фракций, 0,116 г (84%) названного соединения в виде белого твердого вещества с т. пл. 138-140oC и МС (ЭИ) 308 (М+). Дополнительно, 0,018 г (10%) второго компонента, идентифицированного как: сложный эфир бутирата названного соединения с помощью 1H ЯМР анализа, получают в виде масла цвета янтаря.
Раствор N-(карбобензилокси)-4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил] -3-фторанилина (0,169 г, 0,494 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) охлаждают до -78oC в N2 атмосфере и затем подвергают взаимодействию с н-бутиллитием (0,312 мл 1,6 М раствора в гексане, 0,499 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут при -78oC, реакционную смесь обрабатывают (R)-глицидил бутиратом (0,070 мл, 0,499 ммоль). По завершении добавления охлаждающую баню удаляют и смесь оставляют перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи, и в течение этого времени появляется беловатый осадок. ТХС анализ (5% MeOH/CHCl3) показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь обрабатывают прибл. 5 каплями насыщенного водного NH4Cl, что приводит к образованию гомогенного раствора. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая беловатое твердое вещество. Хроматография на силикагеле, элюируя градиентом 1-5% MeOH/CHCl3, дает, после концентрирования соответствующих фракций, 0,116 г (84%) названного соединения в виде белого твердого вещества с т. пл. 138-140oC и МС (ЭИ) 308 (М+). Дополнительно, 0,018 г (10%) второго компонента, идентифицированного как: сложный эфир бутирата названного соединения с помощью 1H ЯМР анализа, получают в виде масла цвета янтаря.
Стадия 4: (R)-[[3-{4-(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]-3-фторфенил-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]метансульфонат
Раствор (R-[3-4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-фторфенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метанола (0,765 г, 2,48 ммоль) в сухом CH2Cl2 (30 мл) охлаждают до 0oC в N2 атмосфере и обрабатывают Et3N (0,518 мл, 3,73 ммоль), а затем метансульфонил хлоридом (0,202 мл, 2,61 ммоль). ТХС анализ (5% MeOH/CHCl3) через 0,5 часа показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь промывают H2O и рассолом сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 0,992 г (приблизительно, 100%) названного соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Аналитическую пробу получают путем перекристаллизации из 5% CH2Cl2/U-PrOH. Эта проба имела т.пл. 124,5-126oC и МС (ЭИ) 386 (М+).
Раствор (R-[3-4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-фторфенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метанола (0,765 г, 2,48 ммоль) в сухом CH2Cl2 (30 мл) охлаждают до 0oC в N2 атмосфере и обрабатывают Et3N (0,518 мл, 3,73 ммоль), а затем метансульфонил хлоридом (0,202 мл, 2,61 ммоль). ТХС анализ (5% MeOH/CHCl3) через 0,5 часа показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь промывают H2O и рассолом сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 0,992 г (приблизительно, 100%) названного соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Аналитическую пробу получают путем перекристаллизации из 5% CH2Cl2/U-PrOH. Эта проба имела т.пл. 124,5-126oC и МС (ЭИ) 386 (М+).
Стадия 5: (R)-[[3-[4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1]гептан-5-ил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]азид
Раствор (R)-[[3-[4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил] -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] метансульфоната (0,869 г, 2,25 ммоль) в сухом ДМФ (DMF) (10 мл) обрабатывают твердым NaN3 (0,732 г, 11,3 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере N2. Затем смесь нагревают до 65oC и ход реакции контролируют при помощи ТСХ. После 7,5 ч при этой температуре, ТСХ анализ (5% MeOH/CHCl3) показывает завершение реакции. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл), промывают H2O (3 x 15 мл) и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 0,692 г (92%) названного соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Аналитическую пробу получают путем перекристаллизации из 1: 1 EtOAc/гексан в виде беловатого твердого вещества с т.пл. 101-102,5oC и МС (ЭИ) 333 (М+).
Раствор (R)-[[3-[4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил] -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] метансульфоната (0,869 г, 2,25 ммоль) в сухом ДМФ (DMF) (10 мл) обрабатывают твердым NaN3 (0,732 г, 11,3 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере N2. Затем смесь нагревают до 65oC и ход реакции контролируют при помощи ТСХ. После 7,5 ч при этой температуре, ТСХ анализ (5% MeOH/CHCl3) показывает завершение реакции. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл), промывают H2O (3 x 15 мл) и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 0,692 г (92%) названного соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Аналитическую пробу получают путем перекристаллизации из 1: 1 EtOAc/гексан в виде беловатого твердого вещества с т.пл. 101-102,5oC и МС (ЭИ) 333 (М+).
Стадия 6: (S)-N-[[3-[4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Раствор (R)-[[3-[4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]азида (0,652 г, 1,96 ммоль) в MeOH (20 мл) и CH2Cl2 (10 мл) обрабатывают 10% палладий/уголь (0,095 г) в потоке N2. Затем атмосферу заменяют на H2 (баллон), повторяя вакуумирование и наполнение, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды под H2. Через 3 ч ТСХ анализ (5% MeOH/CHCl3) показывает завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют через Celite® и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный 5-(аминометил)оксазолидинон растворяют в CH2Cl2 (20 мл) и обрабатывают пиридином (0,190 мл, 2,35 ммоль) и затем уксусным ангидридом (0,222 мл, 2,35 ммоль). Через 0,5 ч ТСХ анализ (5% MeOH/CHCl3) показывает завершение реакции ацетилирования. Реакционную смесь промывают H2O и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая беловатое твердое вещество. Хроматография на силикагеле (70 г), элюируя градиентом 1-3% MeOH/CHCl3, дает, после концентрирования соответствующих фракций, 0,517 г (76%) указанного в заголовке оксазолидинона-антибактериального агента в виде белого твердого вещества с т.пл. 60-65oC и МС (ЭИ) 349 (М+).
Раствор (R)-[[3-[4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]азида (0,652 г, 1,96 ммоль) в MeOH (20 мл) и CH2Cl2 (10 мл) обрабатывают 10% палладий/уголь (0,095 г) в потоке N2. Затем атмосферу заменяют на H2 (баллон), повторяя вакуумирование и наполнение, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды под H2. Через 3 ч ТСХ анализ (5% MeOH/CHCl3) показывает завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют через Celite® и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный 5-(аминометил)оксазолидинон растворяют в CH2Cl2 (20 мл) и обрабатывают пиридином (0,190 мл, 2,35 ммоль) и затем уксусным ангидридом (0,222 мл, 2,35 ммоль). Через 0,5 ч ТСХ анализ (5% MeOH/CHCl3) показывает завершение реакции ацетилирования. Реакционную смесь промывают H2O и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая беловатое твердое вещество. Хроматография на силикагеле (70 г), элюируя градиентом 1-3% MeOH/CHCl3, дает, после концентрирования соответствующих фракций, 0,517 г (76%) указанного в заголовке оксазолидинона-антибактериального агента в виде белого твердого вещества с т.пл. 60-65oC и МС (ЭИ) 349 (М+).
Пример 2: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Стадия 1: 4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-3- фторнитробензол
Смесь коммерчески доступного (15,43)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1] гептана (0,500 г, 3,30 ммоль), диизопропилэтиламина (1,434 мл, 8,24 ммоль) и 3,4-дифторнитробензола (0,437 мл, 3,96 ммоль) в сухом ацетонитриле (15 мл) нагревают при температуре кипения флегмы в N2 атмосфере в течение 1 ч и затем охлаждают до температуры окружающей среды на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая желтый сироп. Хроматография на силикагеле (50 г), при элюировании хлороформом, дает, после концентрирования соответствующих фракций, 0,700 г (84%) названного соединения в виде желтого твердого вещества с т.пл. 97-98oC и МС (ЭИ) 254 (М+).
Стадия 1: 4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-3- фторнитробензол
Смесь коммерчески доступного (15,43)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1] гептана (0,500 г, 3,30 ммоль), диизопропилэтиламина (1,434 мл, 8,24 ммоль) и 3,4-дифторнитробензола (0,437 мл, 3,96 ммоль) в сухом ацетонитриле (15 мл) нагревают при температуре кипения флегмы в N2 атмосфере в течение 1 ч и затем охлаждают до температуры окружающей среды на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая желтый сироп. Хроматография на силикагеле (50 г), при элюировании хлороформом, дает, после концентрирования соответствующих фракций, 0,700 г (84%) названного соединения в виде желтого твердого вещества с т.пл. 97-98oC и МС (ЭИ) 254 (М+).
Стадия 2: N-(карбобензилокси)-4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил]-3-фторанилин
Раствор 4-[(1S, 4S)-2-тиа-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-3-фторнитробензола (1,64 г, 6,46 ммоль) в смеси 20% H2O/ТГФ (50 мл) обрабатывают платиной на сульфиде углерода (0,200 г) в N2 токе. Атмосферу заменяют H2 (баллон), повторяя вакуумирование и наполнение. Через 12 ч, ТСХ анализ показывает, что значительное количество исходного вещества все еще остается. Реакционную смесь переносят в аппарат Парра и трясут при 3,164 кг/см (45 psi) H2. Через 2 ч, ТСХ анализ показывает, что еще остается некоторое количество исходного вещества. Реакционную смесь фильтруют через Celite® и фильтрат, содержащий смесь требуемого анилинового промежуточного и исходного производного нитробензола, охлаждают до 0oC и обрабатывают NaHCO3 (2,170 г, 25,8 ммоль) и бензил хлороформиатом (1,02 мл, 7,10 ммоль). Через 0,5 ч, реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением до желтого/зеленого сиропа. Это вещество растворяют в CHCl3, промывают H2O и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Фильтрация через набивку силикагеля, при элюировании 20-30% EtOAc/гексан, дает, после концентрирования соответствующих фракций, смесь исходного производного нитробензола и названного соединения. Вещество поглощают в 20% H2O/ТГФ (50 мл) и обрабатывают W-2 никелем Ренея (прибл. 0,400 г). Реакционную смесь встряхивают в аппарате Парра при 3,164 кг/см2 (45 psi) H2. Через 3 ч, реакционную смесь фильтруют через Celite® и фильтрат охлаждают до 0o и обрабатывают NaHCO3 (2,00 г, 23,8 ммоль), а затем бензил хлороформиатом (0,600 мл, 4,19 ммоль). Через 0,5 ч, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле (125 г), элюируя 10-20% EtOAc/гексан, получая, после концентрирования соответствующих фракций, 2,20 г (95%) названного соединения в виде желтого твердого вещества с т.пл. 91-93oC и МС (ЭИ) 358 (М+).
Раствор 4-[(1S, 4S)-2-тиа-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-3-фторнитробензола (1,64 г, 6,46 ммоль) в смеси 20% H2O/ТГФ (50 мл) обрабатывают платиной на сульфиде углерода (0,200 г) в N2 токе. Атмосферу заменяют H2 (баллон), повторяя вакуумирование и наполнение. Через 12 ч, ТСХ анализ показывает, что значительное количество исходного вещества все еще остается. Реакционную смесь переносят в аппарат Парра и трясут при 3,164 кг/см (45 psi) H2. Через 2 ч, ТСХ анализ показывает, что еще остается некоторое количество исходного вещества. Реакционную смесь фильтруют через Celite® и фильтрат, содержащий смесь требуемого анилинового промежуточного и исходного производного нитробензола, охлаждают до 0oC и обрабатывают NaHCO3 (2,170 г, 25,8 ммоль) и бензил хлороформиатом (1,02 мл, 7,10 ммоль). Через 0,5 ч, реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением до желтого/зеленого сиропа. Это вещество растворяют в CHCl3, промывают H2O и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Фильтрация через набивку силикагеля, при элюировании 20-30% EtOAc/гексан, дает, после концентрирования соответствующих фракций, смесь исходного производного нитробензола и названного соединения. Вещество поглощают в 20% H2O/ТГФ (50 мл) и обрабатывают W-2 никелем Ренея (прибл. 0,400 г). Реакционную смесь встряхивают в аппарате Парра при 3,164 кг/см2 (45 psi) H2. Через 3 ч, реакционную смесь фильтруют через Celite® и фильтрат охлаждают до 0o и обрабатывают NaHCO3 (2,00 г, 23,8 ммоль), а затем бензил хлороформиатом (0,600 мл, 4,19 ммоль). Через 0,5 ч, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле (125 г), элюируя 10-20% EtOAc/гексан, получая, после концентрирования соответствующих фракций, 2,20 г (95%) названного соединения в виде желтого твердого вещества с т.пл. 91-93oC и МС (ЭИ) 358 (М+).
Стадия 3: (R)-[3-[4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-3- фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метанол
Раствор N-(карбобензилокси)-4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан -5-ил]-3-фторанилина (0,359 г, 1,00 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) в N2 охлаждают до -78oC и затем обрабатывают н-бутиллитием (0,633 мл, 1,6 М раствора в гексане, 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при - 78oC в течение 15 минут и затем обрабатывают (R)-глицидил бутиратом (0,151 мл, 1,00 ммоль). По завершении добавления, охлаждающую баню удаляют, и реакционный смеси дают нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. ТХС анализ (5% MeOH/CHCl3) показал, что реакция завершилась, но присутствует небольшое количество сложного эфира бутирата названного соединения. Добавление 5 капель 25 вес% раствора NaOMe/MeOH, с последующим перемешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре, эффективно для превращения этого промежуточного в названное соединение. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным NH4CI (10 капель) и затем концентрируют при пониженном давлении до масла. Это вещество растворяют в CH2Cl2 и промывают H2O и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт. Хроматография на силикагеле (50 г), при элюировании градиентом 1-3% MeOH/CHCl3, дает, после концентрирования соответствующих фракций, 0,132 г (41%) названного соединения в виде масла. Растиранием с EtOAc получают осадок, который выделяют и сушат в вакууме, получая беловатое твердое вещество с т.пл. 156-157oC и МС (ЭИ) 324 (М+).
Раствор N-(карбобензилокси)-4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан -5-ил]-3-фторанилина (0,359 г, 1,00 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) в N2 охлаждают до -78oC и затем обрабатывают н-бутиллитием (0,633 мл, 1,6 М раствора в гексане, 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при - 78oC в течение 15 минут и затем обрабатывают (R)-глицидил бутиратом (0,151 мл, 1,00 ммоль). По завершении добавления, охлаждающую баню удаляют, и реакционный смеси дают нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. ТХС анализ (5% MeOH/CHCl3) показал, что реакция завершилась, но присутствует небольшое количество сложного эфира бутирата названного соединения. Добавление 5 капель 25 вес% раствора NaOMe/MeOH, с последующим перемешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре, эффективно для превращения этого промежуточного в названное соединение. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным NH4CI (10 капель) и затем концентрируют при пониженном давлении до масла. Это вещество растворяют в CH2Cl2 и промывают H2O и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт. Хроматография на силикагеле (50 г), при элюировании градиентом 1-3% MeOH/CHCl3, дает, после концентрирования соответствующих фракций, 0,132 г (41%) названного соединения в виде масла. Растиранием с EtOAc получают осадок, который выделяют и сушат в вакууме, получая беловатое твердое вещество с т.пл. 156-157oC и МС (ЭИ) 324 (М+).
Стадия 4 : (R)-[[3-[4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил-] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]метансульфонат
Раствор (R)-[3-[4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метанола (1, 68 г, 5,19 ммоль) в сухом CH2Cl2 (100 мл) в N2 охлаждают до 0oC и обрабатывают Et3N (0,793 мл, 5,70 ммоль), а затем метансульфонил хлоридом (0,442 мл, 5,70 ммоль). Через 0,5 ч, при этой температуре, ТХС анализ (5% MeOH/CHCl3) показал, что реакция завершилась. Смесь промывают H2O, насыщают водным NaHCO3 и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,65 г (79%) названного соединения в виде белого твердого вещества с т.пл. 139-142oC и МС (ЭИ) 402 (М+).
Раствор (R)-[3-[4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метанола (1, 68 г, 5,19 ммоль) в сухом CH2Cl2 (100 мл) в N2 охлаждают до 0oC и обрабатывают Et3N (0,793 мл, 5,70 ммоль), а затем метансульфонил хлоридом (0,442 мл, 5,70 ммоль). Через 0,5 ч, при этой температуре, ТХС анализ (5% MeOH/CHCl3) показал, что реакция завершилась. Смесь промывают H2O, насыщают водным NaHCO3 и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,65 г (79%) названного соединения в виде белого твердого вещества с т.пл. 139-142oC и МС (ЭИ) 402 (М+).
Стадия 5: (R)-[[3-[4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил] -фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Раствор (R)-[[3-[4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]метансульфоната (1,56 г,3,88 ммоль), 1: 1 ТГФ/u-PrOH (4 мл) и 30% NH4OH (4 мл) нагревают до 95oC в герметизированной трубке в течение 14 часов и затем охлаждают до температуры окружающей среды. ТСХ анализ (5% MeOH/CHCl3) показывает завершение реакции. Смесь разбавляют CH2Cl2 (75 мл), промывают насыщенным NaHCO3 (15 мл) и рассолом (15 мл), сушат над Na2SO4 фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая сироп. Неочищенный промежуточный 5-(аминометил)оксазолидинон растворяют в CH2Cl2 (75 мл) и обрабатывают пиридином (0,345 мл, 4,27 ммоль) и уксусным ангидридом (0,403 мл, 4,27 ммоль) при температуре окружающей среды. Через 1 час, ТСХ анализ (5% MeOH/CHCl3) показывает завершение реакции ацилирования. Реакционную смесь промывают H2O и рассолом, сушат над Na2SO4 фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до твердого вещества янтарного цвета. Хроматографией на силикагеле (125 г), при элюировании 1-3% MeOH/CHCl3 получают, после концентрирования соответствующих фракций, 1,23 г (87%) названного оксазолидинона-антибактериального агента в виде твердого вещества с т.пл. 90-95oC и МС (ЭИ) 365 (М+).
Раствор (R)-[[3-[4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]метансульфоната (1,56 г,3,88 ммоль), 1: 1 ТГФ/u-PrOH (4 мл) и 30% NH4OH (4 мл) нагревают до 95oC в герметизированной трубке в течение 14 часов и затем охлаждают до температуры окружающей среды. ТСХ анализ (5% MeOH/CHCl3) показывает завершение реакции. Смесь разбавляют CH2Cl2 (75 мл), промывают насыщенным NaHCO3 (15 мл) и рассолом (15 мл), сушат над Na2SO4 фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая сироп. Неочищенный промежуточный 5-(аминометил)оксазолидинон растворяют в CH2Cl2 (75 мл) и обрабатывают пиридином (0,345 мл, 4,27 ммоль) и уксусным ангидридом (0,403 мл, 4,27 ммоль) при температуре окружающей среды. Через 1 час, ТСХ анализ (5% MeOH/CHCl3) показывает завершение реакции ацилирования. Реакционную смесь промывают H2O и рассолом, сушат над Na2SO4 фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до твердого вещества янтарного цвета. Хроматографией на силикагеле (125 г), при элюировании 1-3% MeOH/CHCl3 получают, после концентрирования соответствующих фракций, 1,23 г (87%) названного оксазолидинона-антибактериального агента в виде твердого вещества с т.пл. 90-95oC и МС (ЭИ) 365 (М+).
Пример 3: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1S, 4S)-2-тиа-2,2-диоксо-5-азабицикло [2.2.1]гептан-5-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид
Раствор (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло [2.2.1] гептан-5-ил] фенил] -2-оксо-оксазолидинил] метил]ацетамида (0,300г, 0,82 ммоль) в смеси 25% H2O/ацетон (16 мл) обрабатывают при температуре окружающей среды 4-метилморфолин-N-оксидом (0,288 г, 2,47 ммоль), а затем тетроксидом осмия (0,102 мл, 2,5 вес% раствора в трет-бутаноле, 0,008 ммоль). Через 18 ч ТСХ анализ (10% MeOH/CHCl3) показывает завершение реакции окисления. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным NaHSO3 затем экстрагируют CHCl3. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле (10 г), элюируя 1-3% MeOH/CHCl3, получая после концентрирования соответствующих фракций, 0,321 г (98%) названного оксазолидинона-бактерицидного средства в виде белого твердого вещества с т.пл. 95-105oC.
Раствор (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло [2.2.1] гептан-5-ил] фенил] -2-оксо-оксазолидинил] метил]ацетамида (0,300г, 0,82 ммоль) в смеси 25% H2O/ацетон (16 мл) обрабатывают при температуре окружающей среды 4-метилморфолин-N-оксидом (0,288 г, 2,47 ммоль), а затем тетроксидом осмия (0,102 мл, 2,5 вес% раствора в трет-бутаноле, 0,008 ммоль). Через 18 ч ТСХ анализ (10% MeOH/CHCl3) показывает завершение реакции окисления. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным NaHSO3 затем экстрагируют CHCl3. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле (10 г), элюируя 1-3% MeOH/CHCl3, получая после концентрирования соответствующих фракций, 0,321 г (98%) названного оксазолидинона-бактерицидного средства в виде белого твердого вещества с т.пл. 95-105oC.
Пример 4: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-c] пиррол -5(3H)-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Стадия 1: цис-1-(Фенилметил)-3,4-пирролидиндиметанол
Сложный диметиловый эфир (цис)-1-(фенилметил)-3,4-пирролидиндикарбоновой кислоты получают согласно процедуре Y.Terao, et al. (Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 2762-66). К перемешиваемому раствору этого сложного диэфира (12,14 г, 43,8 ммоль) в сухом ТГФ (175 мл) в атмосфере N2, охлажденному до 0oC, добавляют по каплям раствор литийалюминийгидрида (1 М в ТГФ, 87 мл, 87 ммоль) на протяжении 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1 ч, затем при RT в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0oC и гасят последовательным добавлением H2O (3,2 мл), 5 N NaOH (3,2 мл) и H2O (11,7 мл). Реакционная смесь становится очень густой и перемешивается с трудом. Реакционную смесь разбавляют эфиром (500 мл) и фильтруют через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывают эфиром (250 мл). Фильтрат промывают H2O (1 x 300 мл), и органические фильтраты сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют, получая 9,3 г (41,8 ммоль, 96%) требуемого диола и густого желтого масла. Используют без дополнительной очистки. ВРМС (HRMC) (ББА. FAB) рассчитано для C13H19NO2+H 222, 1494, найдено 222, 1490.
Стадия 1: цис-1-(Фенилметил)-3,4-пирролидиндиметанол
Сложный диметиловый эфир (цис)-1-(фенилметил)-3,4-пирролидиндикарбоновой кислоты получают согласно процедуре Y.Terao, et al. (Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 2762-66). К перемешиваемому раствору этого сложного диэфира (12,14 г, 43,8 ммоль) в сухом ТГФ (175 мл) в атмосфере N2, охлажденному до 0oC, добавляют по каплям раствор литийалюминийгидрида (1 М в ТГФ, 87 мл, 87 ммоль) на протяжении 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1 ч, затем при RT в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0oC и гасят последовательным добавлением H2O (3,2 мл), 5 N NaOH (3,2 мл) и H2O (11,7 мл). Реакционная смесь становится очень густой и перемешивается с трудом. Реакционную смесь разбавляют эфиром (500 мл) и фильтруют через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывают эфиром (250 мл). Фильтрат промывают H2O (1 x 300 мл), и органические фильтраты сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют, получая 9,3 г (41,8 ммоль, 96%) требуемого диола и густого желтого масла. Используют без дополнительной очистки. ВРМС (HRMC) (ББА. FAB) рассчитано для C13H19NO2+H 222, 1494, найдено 222, 1490.
Стадия 2: цис-1-(Фенилметил)-3,4-ди(метилсульфонилокси)-метилпирролидин
К перемешиваемому раствору цис-1-(фенилметил)-3,4-пирролидиндиметанола (9,2 г, 41,6 ммоль) в CH2Cl2 (240 мл), охлажденному до 0oC, добавляют триэтиламин (29 мл, 208,1 ммоль), а затем метансульфонил хлорид (8,1 мл, 104,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 15 мин, затем при комнатной температуре (КТ, RT) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливают в H2O (240 мл) и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (1 x 100 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией, используя этилацетат в качестве элюента, и получая 14,2 г (37,5 ммоль, 90%) требуемого бис-мезилата в виде густого желтого масла. ВРМС (HRMC) (ЭИ) рассчитано для C15H23NO6S2 377, 0967, найдено 377, 0958.
К перемешиваемому раствору цис-1-(фенилметил)-3,4-пирролидиндиметанола (9,2 г, 41,6 ммоль) в CH2Cl2 (240 мл), охлажденному до 0oC, добавляют триэтиламин (29 мл, 208,1 ммоль), а затем метансульфонил хлорид (8,1 мл, 104,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 15 мин, затем при комнатной температуре (КТ, RT) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливают в H2O (240 мл) и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (1 x 100 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией, используя этилацетат в качестве элюента, и получая 14,2 г (37,5 ммоль, 90%) требуемого бис-мезилата в виде густого желтого масла. ВРМС (HRMC) (ЭИ) рассчитано для C15H23NO6S2 377, 0967, найдено 377, 0958.
Стадия 3: Гексагидро-5-(фенилметил)-1Н-тиено[3,4-c]пиррол
К перемешиваемому раствору цис-1-(фенилметил)-3,4-ди (метилсульфонилокси) метилпирролидина (9,2 г, ммоль) в сухом ДМСО (DMSO) (48 мл) добавляют безводный сульфид натрия (5,7 г, 73,3 ммоль). Темную реакционную смесь нагревают при 120oC в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в ледяную H2O (150 мл). Образующуюся смесь экстрагируют эфиром (3 x 200 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Образующийся остаток очищают флеш-хроматографией, используя этилацетат в качестве элюента и получая 4,2 г (19,1 ммоль, 78%) требуемого продукта в виде густого желтого масла. ВРМС (HRMC) (ЭИ) рассчитано для C13H17NS 219, 1082, найдено 219, 1080. Анал. Рассчитано для C17H17NS: C, 71,19; H, 7,81; N, 6,39. Найдено: С, 70,82; H, 7,83; N, 6,35.
К перемешиваемому раствору цис-1-(фенилметил)-3,4-ди (метилсульфонилокси) метилпирролидина (9,2 г, ммоль) в сухом ДМСО (DMSO) (48 мл) добавляют безводный сульфид натрия (5,7 г, 73,3 ммоль). Темную реакционную смесь нагревают при 120oC в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в ледяную H2O (150 мл). Образующуюся смесь экстрагируют эфиром (3 x 200 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Образующийся остаток очищают флеш-хроматографией, используя этилацетат в качестве элюента и получая 4,2 г (19,1 ммоль, 78%) требуемого продукта в виде густого желтого масла. ВРМС (HRMC) (ЭИ) рассчитано для C13H17NS 219, 1082, найдено 219, 1080. Анал. Рассчитано для C17H17NS: C, 71,19; H, 7,81; N, 6,39. Найдено: С, 70,82; H, 7,83; N, 6,35.
Стадия 4: Гексагидро-1H-тиено[3,4-c]пиррол, гидрохлорид
К перемешиваемому раствору гексагидро-5-(фенилметил)-1Н-тиено [3,4-c] пиррола (1,2 г, 5,3 ммоль) в CH2CI2 (21 мл), охлажденному до 0oC, добавляют по каплям шприцом 1-хлорэтилхлорформиат (1,15 мл, 10,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 20 минут, затем при КТ в течение 90 минут. Реакционную смесь концентрируют. Образующийся остаток очищают флеш-хроматографией, используя 25% этилацетат в гексане в качестве элюента, получая 611,3 мг (2,6 ммоль, 49%) 1-хлорэтилкарбамата. Затем колонку промывают 20% метанольным аммиаком в CHCl3, получая 160,5 мг (1,24 ммоль, 23%) требуемого амина в виде свободного основания. 1-хлорэтилкарбамат (611,3 мг, 2,6 ммоль) растворяют в метаноле (15 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 90 минут. Охлажденную реакционную смесь концентрируют, получая 408,0 (2,5 моль, 47%) требуемого амина в виде HCl соли в расчете на хлоркарбамат). Т. пл. 149-151oC; ВРМС (HRMC) (ЭИ) рассчитано для C6H11NS 129, 0612, найдено 129, 0614. Анал. Рассчитано для C6H12ClNS: С, 43,50; H, 7,30; С, 21,39; N, 8,45; S, 19,35. Найдено: С, 43,39; H, 7,23; N, 8,24; Cl, 21,08; S, 19,12.
К перемешиваемому раствору гексагидро-5-(фенилметил)-1Н-тиено [3,4-c] пиррола (1,2 г, 5,3 ммоль) в CH2CI2 (21 мл), охлажденному до 0oC, добавляют по каплям шприцом 1-хлорэтилхлорформиат (1,15 мл, 10,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 20 минут, затем при КТ в течение 90 минут. Реакционную смесь концентрируют. Образующийся остаток очищают флеш-хроматографией, используя 25% этилацетат в гексане в качестве элюента, получая 611,3 мг (2,6 ммоль, 49%) 1-хлорэтилкарбамата. Затем колонку промывают 20% метанольным аммиаком в CHCl3, получая 160,5 мг (1,24 ммоль, 23%) требуемого амина в виде свободного основания. 1-хлорэтилкарбамат (611,3 мг, 2,6 ммоль) растворяют в метаноле (15 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 90 минут. Охлажденную реакционную смесь концентрируют, получая 408,0 (2,5 моль, 47%) требуемого амина в виде HCl соли в расчете на хлоркарбамат). Т. пл. 149-151oC; ВРМС (HRMC) (ЭИ) рассчитано для C6H11NS 129, 0612, найдено 129, 0614. Анал. Рассчитано для C6H12ClNS: С, 43,50; H, 7,30; С, 21,39; N, 8,45; S, 19,35. Найдено: С, 43,39; H, 7,23; N, 8,24; Cl, 21,08; S, 19,12.
Стадия 5: 5-(2-фтор-4-нитрофенил)-гексагидро-1H-тиено[3,4-с] пиррол
К перемешиваемому раствору 5-гексагидро-1H-тиено[3,4-с]пиррол, гидрохлорида (147,3 мг, 0,89 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют 3,4-фторнитробензол (0,11 мл, 0,98 ммоль), затем дииэопропилэтил амин (0,36 мл, 2,05 ммоль). Гомогенную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют. Образующийся остаток разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают насыщенным водным H4Cl (1 x 25 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (1 x 30 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным NaHCO3 (1 x 40 мл), рассолом (1 x 40 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией, используя 20% EtOAc в гексане в качестве элюента и получая 202,5 г (0,75 ммоль, 89%) требуемого нитросоединения в виде светлого желтого твердого вещества. Т. пл. 107-109oC. Анал. Рассчитано для C12H13FN2O2S: С 53,72; H 4,88; N, 10,44; S, 11,95. Найдено: С, 53,38; H, 5,03; N, 10,34; S, 11,89.
К перемешиваемому раствору 5-гексагидро-1H-тиено[3,4-с]пиррол, гидрохлорида (147,3 мг, 0,89 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют 3,4-фторнитробензол (0,11 мл, 0,98 ммоль), затем дииэопропилэтил амин (0,36 мл, 2,05 ммоль). Гомогенную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют. Образующийся остаток разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают насыщенным водным H4Cl (1 x 25 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (1 x 30 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным NaHCO3 (1 x 40 мл), рассолом (1 x 40 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией, используя 20% EtOAc в гексане в качестве элюента и получая 202,5 г (0,75 ммоль, 89%) требуемого нитросоединения в виде светлого желтого твердого вещества. Т. пл. 107-109oC. Анал. Рассчитано для C12H13FN2O2S: С 53,72; H 4,88; N, 10,44; S, 11,95. Найдено: С, 53,38; H, 5,03; N, 10,34; S, 11,89.
Стадия 6: 3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-c]пиррол-5(3H)-ил) фенилкарбаминовая кислота, фенилметиловый сложный эфир
К перемешиваемому раствору 5-(2-фтор-4-нитрофенил)гексагидро-1H-тиено [3,4-c] пиррола (1,44 г, 5,4 ммоль) в этаноле (70 мл) добавляют 2 М CuSO4 (2,9 мл). Эту смесь охлаждают до 0oC и порциями добавляют боргидрид натрия (1,10 г, 26,8 ммоль). (Внимание: реакция сильно экзотермична). Затем темную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлажденная реакционная смесь распределяется между EtOAc и H2O. Фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3 x 100 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Образовавшийся твердый остаток растворяют в смеси ацетон/H2O (2:1, 60 мл). Этот перемешиваемый раствор охлаждают до 0oC и добавляют твердый NaHCO3 (1,35 г, 16,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 15 мин, затем при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят осторожным добавлением 10% водного NaHSO4 (30 мл). Реакционную смесь выливают в EtOAc (250 мл) и фазы разделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc (1 x 100 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией, используя 20% EtOAc в гексане, получая 1,6 г (4,3 ммоль, 81%) требуемого карбамата: т. пл. 101-102oC. Анал. Рассчитано для C20H21FN2O2S: С, 64,50; H, 5,68; N, 7,52; S, 8,61. Найдено: С, 64,33; H, 5,56; N, 7,53; S, 8,61.
К перемешиваемому раствору 5-(2-фтор-4-нитрофенил)гексагидро-1H-тиено [3,4-c] пиррола (1,44 г, 5,4 ммоль) в этаноле (70 мл) добавляют 2 М CuSO4 (2,9 мл). Эту смесь охлаждают до 0oC и порциями добавляют боргидрид натрия (1,10 г, 26,8 ммоль). (Внимание: реакция сильно экзотермична). Затем темную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлажденная реакционная смесь распределяется между EtOAc и H2O. Фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют EtOAc (3 x 100 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Образовавшийся твердый остаток растворяют в смеси ацетон/H2O (2:1, 60 мл). Этот перемешиваемый раствор охлаждают до 0oC и добавляют твердый NaHCO3 (1,35 г, 16,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 15 мин, затем при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят осторожным добавлением 10% водного NaHSO4 (30 мл). Реакционную смесь выливают в EtOAc (250 мл) и фазы разделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc (1 x 100 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией, используя 20% EtOAc в гексане, получая 1,6 г (4,3 ммоль, 81%) требуемого карбамата: т. пл. 101-102oC. Анал. Рассчитано для C20H21FN2O2S: С, 64,50; H, 5,68; N, 7,52; S, 8,61. Найдено: С, 64,33; H, 5,56; N, 7,53; S, 8,61.
Стадия 7: (5R)-3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-с] пиррол-5 (3H)-ил)фенил]-5-(гидроксиметил)-2-оксазолидинон
К перемешиваемому раствору фенилметилового эфира 3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-с] пиррол-5(3H)-ил) фенилкарбаминовой кислоты (1,36 г, 3,6 ммоль) в сухом ТГФ (14 мл) в атмосфере N2, охлажденному до -78oC, добавляют н-бутиллитий (1,6М в гексане, 2,4 мл, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78oC в течение 35 мин и затем добавляют R-(-)-глицидилбутират (0,54 мл, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78oC в течение 30 мин, затем при КТ на протяжении ночи. Образуется густой осадок. Реакционную смесь гасят насыщенным водным NH4CI (14 мл) и выливают в EtOAc (50 мл). Фазы разделяют. Органический слой промывают насыщенным водным NaHCO3 (1 x 30 мл), рассолом (1 x 30 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией, используя EtOAc в качестве элюента, получая 801,6 мг (2,4 ммоль, 65%) требуемого продукта: т.пл. 165-167oC. Анал. Рассчитано для C16H19FN2O3S: С, 56,79; H, 5,66; N, 8,28; S, 9,48. Найдено: С, 56,88; H, 5,74; N,8,21; S, 9,33.
К перемешиваемому раствору фенилметилового эфира 3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-с] пиррол-5(3H)-ил) фенилкарбаминовой кислоты (1,36 г, 3,6 ммоль) в сухом ТГФ (14 мл) в атмосфере N2, охлажденному до -78oC, добавляют н-бутиллитий (1,6М в гексане, 2,4 мл, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78oC в течение 35 мин и затем добавляют R-(-)-глицидилбутират (0,54 мл, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78oC в течение 30 мин, затем при КТ на протяжении ночи. Образуется густой осадок. Реакционную смесь гасят насыщенным водным NH4CI (14 мл) и выливают в EtOAc (50 мл). Фазы разделяют. Органический слой промывают насыщенным водным NaHCO3 (1 x 30 мл), рассолом (1 x 30 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией, используя EtOAc в качестве элюента, получая 801,6 мг (2,4 ммоль, 65%) требуемого продукта: т.пл. 165-167oC. Анал. Рассчитано для C16H19FN2O3S: С, 56,79; H, 5,66; N, 8,28; S, 9,48. Найдено: С, 56,88; H, 5,74; N,8,21; S, 9,33.
Стадия 8: (5R)-3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-с] пиррол-5 (3H)-ил)фенил]-5-[[(метилсульфонил)окси]метил]-2-оксазолидинон
К перемешиваемому раствору (5R)-3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-c] пиррол-5(3H)-ил)фенил-5- (гидроксиметил)-2-оксазолидинона (656,5 мг, 1,9 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл), охлажденному до 0oC, добавляют триэтиламин (0,41 мл, 2,9 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,18 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 15 мин, затем при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в H2O (20 мл). Фазы разделяют. Водный слой экстрагируют CH2Cl2 (1 x 50 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток растирают со смесью эфир/гексан, и твердое вещество отделяют фильтрацией и сушат, получая 773,9 мг (1,9 ммоль, 96%) требуемого мезилата. Т. пл. 148-150oC. Анал. Рассчитано для C17H21FN2O5S2: С, 49,03; H, 5,08; N, 6,73; S, 15,40. Найдено: C, 48,56; H, 5,12; N, 6,48; S, 15,41. Найдено: С, 48,46; H, 5,25; N, 6,38.
К перемешиваемому раствору (5R)-3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-c] пиррол-5(3H)-ил)фенил-5- (гидроксиметил)-2-оксазолидинона (656,5 мг, 1,9 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл), охлажденному до 0oC, добавляют триэтиламин (0,41 мл, 2,9 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,18 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 15 мин, затем при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в H2O (20 мл). Фазы разделяют. Водный слой экстрагируют CH2Cl2 (1 x 50 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток растирают со смесью эфир/гексан, и твердое вещество отделяют фильтрацией и сушат, получая 773,9 мг (1,9 ммоль, 96%) требуемого мезилата. Т. пл. 148-150oC. Анал. Рассчитано для C17H21FN2O5S2: С, 49,03; H, 5,08; N, 6,73; S, 15,40. Найдено: C, 48,56; H, 5,12; N, 6,48; S, 15,41. Найдено: С, 48,46; H, 5,25; N, 6,38.
Стадия 9: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3.4-с] пиррол- 5(3H)-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Перемешиваемую суспензию (5R)-3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-с] пиррол-5(3H)-ил)фенил] -5- [метилсульфонил) окси] -метил]-2-оксазолидинона (208,5 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (3 мл) и метанольном аммиаке (3 мл) нагревают в герметизированной трубке при 100oC в течение 48 ч. (Реакционная смесь становится гомогенной при около 80oC). Охлажденную реакционную смесь концентрируют, и образовавшийся остаток растворяют в CH2Cl2 (5 мл) и охлаждают до 0oC. К этой перемешиваемой суспензии добавляют пиридин (0,12 мл, 1,5 ммоль), а затем уксусный ангидрид (60 мкл, 0,6 ммоль). Гомогенную реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 15 мин, затем при КТ в течение 1 ч, затем концентрируют. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, используя 7% метанол в EtOAc в качестве элюента, получая 148,2 мг (0,4 ммоль, 78%) требуемого ацетамида. Т. пл. 143-144oC; KF-H2O: 0,52%. Анал. Рассчитано для C18H22FN3O3S плюс 0,52% H2O: С, 56,68; H, 5,87; N, 11,01; S, 8,40. Найдено: С, 56,31; H, 5,90; N, 10,74; S, 8,30.
Перемешиваемую суспензию (5R)-3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-с] пиррол-5(3H)-ил)фенил] -5- [метилсульфонил) окси] -метил]-2-оксазолидинона (208,5 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (3 мл) и метанольном аммиаке (3 мл) нагревают в герметизированной трубке при 100oC в течение 48 ч. (Реакционная смесь становится гомогенной при около 80oC). Охлажденную реакционную смесь концентрируют, и образовавшийся остаток растворяют в CH2Cl2 (5 мл) и охлаждают до 0oC. К этой перемешиваемой суспензии добавляют пиридин (0,12 мл, 1,5 ммоль), а затем уксусный ангидрид (60 мкл, 0,6 ммоль). Гомогенную реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 15 мин, затем при КТ в течение 1 ч, затем концентрируют. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, используя 7% метанол в EtOAc в качестве элюента, получая 148,2 мг (0,4 ммоль, 78%) требуемого ацетамида. Т. пл. 143-144oC; KF-H2O: 0,52%. Анал. Рассчитано для C18H22FN3O3S плюс 0,52% H2O: С, 56,68; H, 5,87; N, 11,01; S, 8,40. Найдено: С, 56,31; H, 5,90; N, 10,74; S, 8,30.
Пример 5: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-с] пиррол-5(3H)-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, S-оксид
К перемешиваемому раствору (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетра-гидро-1H-тиено [3,4-c] пиррол-5(3H)-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида (216,8 мг, 0,57 ммоль) в CH3OH (4 мл) и H2O (4 мл), охлажденному до 0oC, добавляют метапериодат натрия (134,4 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1 ч, затем при КТ в течение 18 ч. Твердый осадок удаляют фильтрацией. Твердое вещество промывают CHCl3 (50 мл). Фильтрат промывают H2O (1 x 30 мл). Водный слой экстрагируют CHCl2 (2 x 25 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, используя 7% метанол в CH2Cl2 в качестве элюента, получая 195,7 мг (0,5 ммоль, 87%) требуемого сульфоксида. т.пл. 162-164oC; ВРМС (HRMC) (ЭИ) рассчитано для C18H22FN3O4S 395, 1315, найдено 395, 1309. KF-H2O: 2,87%. Анал. Рассчитано для C18H22FN3O4S плюс 2,87% H2O: С, 53,09; H, 5,76; N, 10,32; S, 7,87. Найдено: С, 53,07; H, 6,01; N, 10,20; S, 7,87.
К перемешиваемому раствору (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетра-гидро-1H-тиено [3,4-c] пиррол-5(3H)-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида (216,8 мг, 0,57 ммоль) в CH3OH (4 мл) и H2O (4 мл), охлажденному до 0oC, добавляют метапериодат натрия (134,4 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1 ч, затем при КТ в течение 18 ч. Твердый осадок удаляют фильтрацией. Твердое вещество промывают CHCl3 (50 мл). Фильтрат промывают H2O (1 x 30 мл). Водный слой экстрагируют CHCl2 (2 x 25 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, используя 7% метанол в CH2Cl2 в качестве элюента, получая 195,7 мг (0,5 ммоль, 87%) требуемого сульфоксида. т.пл. 162-164oC; ВРМС (HRMC) (ЭИ) рассчитано для C18H22FN3O4S 395, 1315, найдено 395, 1309. KF-H2O: 2,87%. Анал. Рассчитано для C18H22FN3O4S плюс 2,87% H2O: С, 53,09; H, 5,76; N, 10,32; S, 7,87. Найдено: С, 53,07; H, 6,01; N, 10,20; S, 7,87.
Пример 6: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-c] пиррол-5(3H)-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, S,S-диоксид
К перемешиваемому раствору (S)-N-[[3-[З-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-c] пиррол-5(3H)-ил) фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (213,9 мг, 0,56 ммоль) в смеси 25% ацетон/H2O (8 мл) добавляют N-метилморфолин-N-оксид (198,1 мг, 1,7 ммоль), а затем тетроксид осмия в трет-бутаноле (2,5% по весу) (30 мкл, 0,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят осторожным добавлением насыщенного бисульфита натрия (8 мл). Смесь выливают в CH2Cl2 (50 мл) фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (2 x 25 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (1 x 30 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, используя 7% метанол в CHCl3 качестве элюента, получая 194,3 мг (0,47 ммоль, 84%) требуемого сульфона. Т. пл. 135-137oC; ВРМС (HRMC) (ЭИ) рассчитано для C18H22FN3O5S 411, 1264, найдено 411, 1263. KF-H2O: 1,10%. Анал. Рассчитано для C18H22FN3O5S плюс 1,10% H2O: С, 51,96; H, 5,45; N, 10,10; S, 7,71. Найдено: С, 51,73; H, 5,62; N, 9,96; S, 7,75.
К перемешиваемому раствору (S)-N-[[3-[З-фтор-4-(тетрагидро-1H-тиено[3,4-c] пиррол-5(3H)-ил) фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (213,9 мг, 0,56 ммоль) в смеси 25% ацетон/H2O (8 мл) добавляют N-метилморфолин-N-оксид (198,1 мг, 1,7 ммоль), а затем тетроксид осмия в трет-бутаноле (2,5% по весу) (30 мкл, 0,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят осторожным добавлением насыщенного бисульфита натрия (8 мл). Смесь выливают в CH2Cl2 (50 мл) фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (2 x 25 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (1 x 30 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, используя 7% метанол в CHCl3 качестве элюента, получая 194,3 мг (0,47 ммоль, 84%) требуемого сульфона. Т. пл. 135-137oC; ВРМС (HRMC) (ЭИ) рассчитано для C18H22FN3O5S 411, 1264, найдено 411, 1263. KF-H2O: 1,10%. Анал. Рассчитано для C18H22FN3O5S плюс 1,10% H2O: С, 51,96; H, 5,45; N, 10,10; S, 7,71. Найдено: С, 51,73; H, 5,62; N, 9,96; S, 7,75.
Пример 7: цис-(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-окса-7-азабицикло[3.3.0] октан-7-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Следуя общей методике примера 2 и производя несущественные изменения, но замещая (1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1] -гептан на гексагидро-1H-фтор-(3,4-c)пиррол (Miller, A.D. U.S. Patent 3 975 532 1976) (2,33 г, 20,66 ммоль), получают названное соединение, т.пл. 124-126oC.
Следуя общей методике примера 2 и производя несущественные изменения, но замещая (1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1] -гептан на гексагидро-1H-фтор-(3,4-c)пиррол (Miller, A.D. U.S. Patent 3 975 532 1976) (2,33 г, 20,66 ммоль), получают названное соединение, т.пл. 124-126oC.
Claims (15)
1. Бициклические оксазин- или тиазин-оксазолидиноны структурной формулы I
и их фармацевтически приемлемые соли,
где X представляет (a) O, (b) S, (c) SO, (d) SO2;
R1 представляет независимо H, F;
R2 представляет (a) водород, (b) C1-C8-алкил, возможно замещенный одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей F, Cl, гидрокси, (g) C1-C8-алкокси;
a = 0 - 3;
b = 0 - 2;
c = 0 - 2 (при условии, что b и c не могут быть оба 0);
d = 0 - 2;
e = 0 - 2 (при условии, что d и e не могут быть оба 0).
и их фармацевтически приемлемые соли,
где X представляет (a) O, (b) S, (c) SO, (d) SO2;
R1 представляет независимо H, F;
R2 представляет (a) водород, (b) C1-C8-алкил, возможно замещенный одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей F, Cl, гидрокси, (g) C1-C8-алкокси;
a = 0 - 3;
b = 0 - 2;
c = 0 - 2 (при условии, что b и c не могут быть оба 0);
d = 0 - 2;
e = 0 - 2 (при условии, что d и e не могут быть оба 0).
2. Соединение по п.1, в котором X является S.
3. Соединение по п.1, в котором каждый R1 независимо является H или F.
4. Соединение по п.3, в котором каждый R1 является F.
5. Соединение по п.1, в котором R2 представляет водород, C1-C8-алкокси или C1-C8-алкил, возможно замещенный одним или более Cl или OH.
6. Соединение по п. 1, в котором R2 представляет метил, дихлорметил, гидроксиметил или метокси.
7. Соединение по п.1, представляющее собой:
а) (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид,
b) (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид, или
c) (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1S, 4S)-2-тиа-2,2-диоксо-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид.
а) (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1S, 4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид,
b) (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1S, 4S)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид, или
c) (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(1S, 4S)-2-тиа-2,2-диоксо-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид.
8. Соединение по п.1 в форме S-энантиомера.
9. Соединение по п.1, в котором c и b оба равны 1.
10. Соединение по п.9, в котором d и e оба равны 1.
11. Соединение по п.10, в котором a равно 0.
12. Способ лечения микробных инфекций у пациентов, нуждающихся в таком лечении, отличающийся тем, что вводят эффективное количество соединения формулы I.
13. Бициклические оксазин- или тиазин-оксазолидиндиноны структурной формулы II
или их фармацевтически приемлемые соли,
где X представляет (a) O, (b) S, (c) SO, (d) SO2;
R1 представляет независимо H, F;
R2 представляет (a) водород, (b) C1-C8-алкил, возможно замещенный одним или более заместителем, выбранным из F, Cl, гидрокси, (g) C1-C8-алкокси.
или их фармацевтически приемлемые соли,
где X представляет (a) O, (b) S, (c) SO, (d) SO2;
R1 представляет независимо H, F;
R2 представляет (a) водород, (b) C1-C8-алкил, возможно замещенный одним или более заместителем, выбранным из F, Cl, гидрокси, (g) C1-C8-алкокси.
14. Соединение по п.13 в форме S-энантиомера.
15. Способ лечения микробных инфекций у теплокровных животных, отличающийся тем, что вводят пациенту, нуждающемуся в этом, эффективное количество соединения формулы II.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33997994A | 1994-11-15 | 1994-11-15 | |
US08/339.979 | 1994-11-15 | ||
PCT/US1995/012751 WO1996015130A1 (en) | 1994-11-15 | 1995-10-31 | Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2128660C1 true RU2128660C1 (ru) | 1999-04-10 |
Family
ID=23331388
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97110168A RU2128660C1 (ru) | 1994-11-15 | 1995-10-31 | Бициклические оксазин- или тиазин-оксазолидиноны или их фармацевтически приемлемые соли и способы лечения микробных инфекций |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5952324A (ru) |
EP (1) | EP0792273B1 (ru) |
JP (1) | JPH10508844A (ru) |
KR (1) | KR100392216B1 (ru) |
CN (1) | CN1046520C (ru) |
AT (1) | ATE233766T1 (ru) |
AU (1) | AU702733B2 (ru) |
BR (1) | BR9509673A (ru) |
DE (1) | DE69529838T2 (ru) |
DK (1) | DK0792273T3 (ru) |
ES (1) | ES2193201T3 (ru) |
MX (1) | MX9703543A (ru) |
NO (1) | NO972222D0 (ru) |
NZ (1) | NZ295528A (ru) |
PT (1) | PT792273E (ru) |
RU (1) | RU2128660C1 (ru) |
WO (1) | WO1996015130A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2504547C2 (ru) * | 2008-03-26 | 2014-01-20 | Глоубал Элаенс Фор Тб Драг Дивелопмент | Бициклические нитроимидазолы, ковалентно соединенные с замещенными фенилоксазолидинонами |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1019385E (pt) * | 1995-09-15 | 2004-06-30 | Upjohn Co | N-oxidos de aminoaril-oxazolidinona |
ZA968661B (en) * | 1995-11-17 | 1998-04-14 | Upjohn Co | Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents. |
GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
PT1114819E (pt) * | 1996-04-11 | 2008-02-28 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Processo para preparação de oxazolidinonas |
GB9609919D0 (en) * | 1996-05-11 | 1996-07-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
KR100307211B1 (ko) * | 1997-05-24 | 2001-11-30 | 손 경 식 | 옥사졸리디논유도체,이의제조방법및그를함유한항균제조성물 |
GB9717807D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9717804D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
KR100467309B1 (ko) * | 1997-09-04 | 2005-07-18 | 씨제이 주식회사 | 옥사졸리디논유도체및그의제조방법및항균제조성물 |
KR100463111B1 (ko) * | 1997-10-30 | 2005-06-13 | 씨제이 주식회사 | 신규한옥사졸리디논유도체및제조방법및그를함유하는항균제조성물 |
GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
BR9910971A (pt) | 1998-06-05 | 2001-02-13 | Astrazeneca Ab | Composto, processos para a preparação de um composto e para produzir um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, e, composição farmacêutica |
US6608081B2 (en) | 1999-08-12 | 2003-08-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
US6413981B1 (en) * | 1999-08-12 | 2002-07-02 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6518285B2 (en) | 1999-12-21 | 2003-02-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials |
JP2003518117A (ja) * | 1999-12-21 | 2003-06-03 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | スルホキシミン官能基を有するオキサゾリジノンおよび抗微生物剤としてのその使用 |
GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US6833453B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-12-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Methods of producing oxazolidinone compounds |
ES2268011T3 (es) * | 2001-04-07 | 2007-03-16 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinonas que contienen un grupo sulfonimida como antibioticos. |
GB0108793D0 (en) * | 2001-04-07 | 2001-05-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2002085849A2 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare oxazolidinones |
TW200302095A (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-01 | Upjohn Co | Oxazolidinone cotherapy |
AR038536A1 (es) | 2002-02-25 | 2005-01-19 | Upjohn Co | N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados |
US7141588B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
MXPA04009356A (es) * | 2002-03-29 | 2005-01-25 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Administracion parenteral, intravenosa y oral de oxazolidinonas para tratar infecciones de pie diabetico. |
CA2491287A1 (en) | 2002-08-12 | 2004-02-19 | Pharmacia & Upjohn Company | N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives |
ATE344036T1 (de) | 2002-11-21 | 2006-11-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinon-5- carbonsäureamid-derivate und verwandte verbindungen als antibakterielle mittel |
JP2006516989A (ja) * | 2003-02-07 | 2006-07-13 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 抗菌剤として使用するための二環式環によりn−置換されたオキサゾリジノン誘導体 |
WO2004069832A2 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Warner-Lambert Company Llc | Antibacterial agents |
US20040204463A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Harris Christina Renee | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
US7304050B2 (en) | 2003-09-16 | 2007-12-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
AU2005247405A1 (en) * | 2004-05-17 | 2005-12-08 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same |
US20070004679A1 (en) * | 2004-05-17 | 2007-01-04 | Nathalie Schlienger | Androgen receptor modulators and methods of treating disease using the same |
US20050261278A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Weiner David M | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
CA2575702A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Oxindole oxazolidinones as antibacterial agents |
CN101137758B (zh) | 2004-11-03 | 2012-10-10 | 意力速分子诊断股份有限公司 | 均相分析物检测 |
PT1815028E (pt) | 2004-11-03 | 2012-01-24 | Iris Molecular Diagnostics Inc | Microbolhas para separação por afinidade |
US20060173037A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-08-03 | Nathalie Schlienger | Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators |
WO2006076317A2 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-20 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators |
ES2335307T3 (es) | 2005-06-29 | 2010-03-24 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC | Homomorfolin oxalidinonas como agentes antibacterianos. |
MA42293A (fr) | 2015-07-02 | 2018-05-09 | Janssen Sciences Ireland Uc | Composés antibactériens |
EA202190167A1 (ru) * | 2015-07-17 | 2021-07-30 | Зе Глобал Эллайенс Фо Тб Драг Девелопмент, Инк. | Замещенные фенилоксазолидиноны для антимикробной терапии |
AU2017286368B2 (en) | 2016-06-16 | 2021-02-25 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Heterocyclic compounds as antibacterials |
MA47676A (fr) | 2017-03-01 | 2021-06-02 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Polythérapie |
US20220081403A1 (en) * | 2019-01-18 | 2022-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents |
WO2020234636A1 (en) | 2019-05-17 | 2020-11-26 | Cadila Healthcare Limited | Novel compounds for the treatment of mammalian infections |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4921869A (en) * | 1987-10-09 | 1990-05-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
CA1320730C (en) * | 1987-10-16 | 1993-07-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
CA1317594C (en) * | 1987-10-21 | 1993-05-11 | Chung-Ho Park | Aminomethyloxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4948801A (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
ATE112773T1 (de) * | 1988-09-15 | 1994-10-15 | Upjohn Co | 5-indolinyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one, 3-(substituierte kondensierte)phenyl-5-beta amidomethyloxazolidin-2-one und 3-(nitrogen- substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazolid n-2-one. |
EP0610265B1 (en) * | 1991-11-01 | 1996-12-27 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents |
SK283420B6 (sk) * | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
MY115155A (en) * | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
CN1046276C (zh) * | 1993-11-22 | 1999-11-10 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 取代羟基乙酰基哌嗪苯基唑烷酮酯及其用途 |
US5668286A (en) * | 1994-03-15 | 1997-09-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1995
- 1995-10-31 AT AT95938148T patent/ATE233766T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-31 DK DK95938148T patent/DK0792273T3/da active
- 1995-10-31 AU AU38890/95A patent/AU702733B2/en not_active Ceased
- 1995-10-31 CN CN95196252A patent/CN1046520C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-31 NZ NZ295528A patent/NZ295528A/xx unknown
- 1995-10-31 US US09/051,466 patent/US5952324A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-31 PT PT95938148T patent/PT792273E/pt unknown
- 1995-10-31 EP EP95938148A patent/EP0792273B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-31 ES ES95938148T patent/ES2193201T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-31 RU RU97110168A patent/RU2128660C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-31 BR BR9509673A patent/BR9509673A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-31 MX MX9703543A patent/MX9703543A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-10-31 DE DE69529838T patent/DE69529838T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-31 KR KR1019970703234A patent/KR100392216B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-31 JP JP8516040A patent/JPH10508844A/ja active Pending
- 1995-10-31 WO PCT/US1995/012751 patent/WO1996015130A1/en active IP Right Grant
-
1997
- 1997-05-14 NO NO972222A patent/NO972222D0/no not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2504547C2 (ru) * | 2008-03-26 | 2014-01-20 | Глоубал Элаенс Фор Тб Драг Дивелопмент | Бициклические нитроимидазолы, ковалентно соединенные с замещенными фенилоксазолидинонами |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ295528A (en) | 1999-03-29 |
NO972222L (no) | 1997-05-14 |
DK0792273T3 (da) | 2003-06-16 |
PT792273E (pt) | 2003-06-30 |
CN1046520C (zh) | 1999-11-17 |
DE69529838D1 (de) | 2003-04-10 |
AU3889095A (en) | 1996-06-06 |
US5952324A (en) | 1999-09-14 |
EP0792273B1 (en) | 2003-03-05 |
AU702733B2 (en) | 1999-03-04 |
DE69529838T2 (de) | 2003-11-13 |
ES2193201T3 (es) | 2003-11-01 |
WO1996015130A1 (en) | 1996-05-23 |
NO972222D0 (no) | 1997-05-14 |
EP0792273A1 (en) | 1997-09-03 |
MX9703543A (es) | 1997-08-30 |
BR9509673A (pt) | 1997-09-30 |
ATE233766T1 (de) | 2003-03-15 |
JPH10508844A (ja) | 1998-09-02 |
KR100392216B1 (ko) | 2003-10-17 |
CN1163615A (zh) | 1997-10-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2128660C1 (ru) | Бициклические оксазин- или тиазин-оксазолидиноны или их фармацевтически приемлемые соли и способы лечения микробных инфекций | |
MXPA97003543A (en) | Antibacterials of oxazine biciclica yoxazolidinona tiaz | |
US5880118A (en) | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials | |
US5547950A (en) | Oxazolidinone antimicrobials containing substituted diazine moieties | |
KR100463771B1 (ko) | 스피로환식또는이환식디아지닐또는카바지닐옥사졸리디논 | |
AU670842B2 (en) | Tropone-substituted phenyloxazolidinone antibacterial agents | |
RU2154645C2 (ru) | Фенилоксазолидиноны, замещенные в кольце гетероароматическими кольцами, в качестве антимикробных агентов | |
US6051716A (en) | Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings | |
US5922707A (en) | Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents | |
NZ271805A (en) | Oxazine and thiazine oxazolidinone derivatives and antimicrobial compositions thereof | |
JPH09505582A (ja) | 置換−ヒドロキシアセチルピペラジンフェニルオキサゾリジノンのエステル | |
JP2000229978A (ja) | オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用 | |
CN112543756A (zh) | 用于治疗哺乳动物感染的经取代噁唑烷酮类 | |
KR20020084274A (ko) | 신규한 벤조술탐 옥사졸리디논 항균제 | |
WO2007004049A1 (en) | Oxazolidinones containing azetidine as antibacterial agents | |
IL107663A (en) | Antibacterial preparations based on troponaxazolidinone converted to troponin | |
CA2201736A1 (en) | Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials | |
KR19990034862A (ko) | 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 제조방법 및 그를 함유하는 항균제조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20061101 |