KR19990034862A - 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 제조방법 및 그를 함유하는 항균제조성물 - Google Patents

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Abstract

본원에서는 그람양성균 및 내성균에 우수한 항균활성을 나타내는 하기 화학식 1의 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 그의 염, 수화물 또는 광학이성체, 이의 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유한 항균제 조성물이 기재된다:
[화학식 1]
상기식에서, R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6아실옥시 중에서 선택된 이상의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬 또는 (iii) C3-C6시클로알킬이며; R2는 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고; R3는 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6아실옥시 중에서 선택된 이상의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬 또는 (iii) C3-C6시클로알킬, (iv) 아미노, (v) C1-C6알킬아미노, (vi) C1-C6디알킬아미노 또는 (vii) C1-C6알콕시이며; X는 히드록시이다.

Description

옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 항균제 조성물
본 발명은 신규한 페닐옥사졸리디논 유도체, 이를 제조하는 방법 및 그를 함유한 항균제 조성물에 관한 것이다.
국제특허공개 제 WO96/15130호 제 WO95/25106은 항균활성을 갖는 옥사졸리디논 유도체를 기술하고 있다.
이들 화합물가운데 1환 또는 2환고리 유도체의 일부화합물은 스타필로코카스 아우레우스, 스트렙토코카스 뉴모니아 등 그람 양성균에 반코마이신과 비교하여 동등 및 다소 열등하지만 유효한 약효를 나타냄을 알 수 있다.
본 발명자들은 그람 양성균에 대하여 반코마이신과 비교하여 동등이상의 약효를 갖는 옥사졸리디논 항균제를 찾기위해 오랜기간 걸쳐 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 신규한 2환고리를 도입한 신규한 옥사졸리디논 유도체를 발명하였고, 이들 화합물은 여러종의 그람양성균들에 대해 반코마이신보다 동등 이상의 강력한 항균활성을 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 하기 화학식 1로 나타내는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이의 염 및 수화물을 제공한다:
[화학식 1]
상기식에서, R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6아실옥시 중에서 선택된 이상의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬 또는 (iii) C3-C6시클로알킬이며; R2는 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고; R3는 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6아실옥시 중에서 선택된 이상의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬 또는 (iii) C3-C6시클로알킬, (iv) 아미노, (v) C1-C6알킬아미노, (vi) C1-C6디알킬아미노 또는 (vii) C1-C6알콕시이며; X는 히드록시이다.
본 발명에 따라 페닐기에 치환된 하기 화학식 2로 표시된 3-아자-비시클로[3.1.1]헵탄 형태 유도체들은 광학활성을 가질 수 있는 헤테로 고리 화합물로서, R1, R4, R5, X에 따라, 라세믹체, 광학적으로 순수한 (-)체, (+)체 등이 가능하다.
[화학식 2]
화학식 1에서 사용된 용어중에 C1-C6는 탄소수가 1개 내 지 6개의 탄화수소골격구조를 의미하고, 다른 예로서 C1-C5는 탄소수가 1개에서 5개임을 의미하고, 이들은 또한 그것의 구조이성질체형태를 가질 수 있다.
알킬기는 지방족 탄화수소기라 일컫고 여기에는 직쇄형(unbranched)과 측쇄형(branched)이 가능하다. 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, neo-펜틸 등을 들수 있다.
아실기는 예로서 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등과 그들의 이성체를 일컫는다.
R2 치환체는 페닐기의 양쪽에 수소 또는 불소가 될 수 있으나, 특히, 바람직하게는 한쪽에는 수소원자로 치환되고 다른 쪽에는 불소로 치환되는 것이다.
R3 치환체는 바람직하게는 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 히드록시메틸 또는 메톡시가 될 수 있고, 가장 좋은 효과를 주는 것은 R3가 메틸기이다.
본 발명에 있어서 옥사졸리디논 환의 C-5탄소의 가장 바람직한 절대배치(absolute configuration)는 Cahn-Ingold-Prelog명명법 하에서 (S)-에난티오머를 가지는 것이다. 약리적으로 우수한 항균활성을 지니는 것은 (S)-에난티오머이다.
라세믹체도 항생항균제로서 사용될 수 있는데, 그것의 항균력 차이는 순수한 (S)-에난티오머의 절반 정도이다. 따라서, 본 발명의 근간을 이루는 바람직한 화합물은 광학적으로 활성을 가지는 2환고리 헤테로화합물로 치환된 C-5가 (S)-에난티오머인 옥사졸리디논 유도체이다.
또한, 본 발명은 (i) 하기 화학식(17)의 화합물을 하기화학식(2)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(3)의 화합물을 생성하고; (ii) 이를 환원시켜 하기 화학식(4)의 화합물을 생성하고; (iii) 이를 (R)-(-)-글리시딜 부틸레이트와 반응시켜 하기 화학식(5)의 화합물을 생성하고; (iv) 이를 메실 또는 토실화하여 하기 화학식(7)의 화합물을 생성하고; (v) 이를 아민화하고 아실화하고 탈보호하여 목적하는 화학식(1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 상기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기식에서, R1, R2, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R6은 메틸 또는 벤질이며, R7은 메틸 또는 4-메틸페닐이며, Y는 X가 불필요한 반응에 참여하는 것을 방지하여 보호기이며, Z는 할로겐 또는 트리플루오로메탄 술포네이트이다.
또한, 본 발명에 따른 옥사졸리디논 유도체는 유기산 또는 무기산이 결정되어서 독성이 없는 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이때의 유기 및 무기산은 황산, 질산, 인산, 염산, 브롬산, 초산, 젖산, 타르타르산, 파모산, 숙신산, 에탄디설폰산, 설팜산, 벤조산 등이 가능하다.
본 발명의 화합물은 기존 항생항균제에 내성을 가지는 스타필로코카이, 스트렙토코카이, 엔테로코카이와 같은 그람양성 호기성 박테리아 뿐만 아니라 박테로이데스종, 클로스티리디아종 같은 혐기성 미생물과 마이코박테리움 투베르큘로시스, 마이코박테리움 아비움 등이 마이코박테리움종 같은 항산성 미생물을 포함한 사람 및 동물 병원균에 효과적이다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 화학식 1의 신규한 페닐옥사졸리디논 유도체를 유효성분으로 함유한 항균 약제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 그대로 사용해도 좋으나, 제제용 담체와 배합하여 경구, 비경구 및 국소투여에 적합한 액체, 고체 또는 반고체 형태로 제형화시켜 투여할 수 있는데 예를들면 정제, 액제, 캅셀제, 과립제, 세립제, 산제, 시럽제, 주사제 및 연고제등이 가능하다.
본 발명에서 약제학적으로 받아질 수 있는 구성성분으로는, 약제학적으로 허용된, 고체나 액체의 전달매개체(carrier), 보조제(adjuvants), 첨가제(excipients) 등이 혼합될 수 있는데, 혼합방법으로는 표준방법이거나 편리한 기술적 방법으로서 적용될 수 있다.
이렇게 얻어진 성분은 사람이나 동물에 미생물감염치료에 사용될 수 있고 투여경로는 경구제나 주사제로서 가능하다.
투여상 바람직한 양은 치료되어야 할 환자의 연령, 체중, 증상, 투여경로 등에 따라 가변적이나 일반적으로 1㎎/체중㎏/일 내지 1000㎎/체중㎏/일이고, 바람직하게는 10㎎/체중㎏/일 내지 500㎎/체중㎏/일이다.
본 발명의 조성물은 통상의 방법으로 고체 또는 액체로 제형될 수 있다. 고형제제는 분제, 정제, 캡슐제, 좌제, 카세(cachet) 등을 포함한다. 고형제제에 사용되는 담체는 증량제, 감미제, 융해보조제, 활택제, 현탁제, 결합제, 붕해제, 포합제로서 기능을 할 수 있는 최소한 1가지 이상의 물질이 될 수 있다. 비활성 고체 담체로서는 탄산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 저융점의 왁스, 코코아버터, 그리고 그들과 유사한 것들을 포함한다.
액체제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하다. 담체의 예로서 물, 물과 프로필렌글리콜의 혼합물, 물과 폴리프로필렌글리콜의 혼합물이 사용될 수 있고, 추가로 색소, 감미제, 안정화제, 점도증가제 등의 첨가제가 사용 가능하다.
액제 또는 연고제는 이비인후과나 안과에서 치료목적으로 특히 사용될 수 있다. 바람직하게는 약제학적 구성은 본 발명의 항균활성을 가지는 물질의 효과적이거나, 적절한 투여량이 포함된 단위복용량을 통상의 방법으로 적용하는 것이라 할 수 있다. 사람이나 동물의 미생물 감염에 대한 치료에 있어서, 항균활성을 갖는 화합물이나 그것의 약제학적 구성성분은 경구나 주사제로서 가능하고, 항균활성을 주기 위한 혈증농도를 유지하기 위해 투여량 및 투여횟수를 조절할 수 있다.
주사제로서 가능한 투여경로는 정맥주사, 근육주사나 기타 다른 종래의 투여 경로가 가능하다. 주사제로서의 약제학적으로 가능한 구성성분은 화합물 그 자체 뿐아니라 화합물들의 물에 녹을 수 있는 염이 가능하다. 이때 염은 산염이나 염기염이 가능하다.
항균활성을 지닌 화합물이나 그의 약제학적으로 유용한 염은 약제학적으로 유용한 담체를 사용하여 용액으로서 사용할 수 있는데, 그 예로서, 주사제에 사용되는 담체로는 약제학적으로 허용되는 물, 생리식염수 및 pH를 약 3 내지 7까지 조절할 수 있는 적당한 완충등장용액이 가능하다. 적당한 완충제의 예로서 오르토-인산나트륨, 중탄산나트륨, 시트르산나트륨, N-메틸글루카민, L-(+)-라이신, L(+)-아르기닌 뿐아니라 그외에 약제학적으로 통용되는 완충물질들이 가능하다.
본 발명에 따른 광학적으로 순수한 에탄티오머 옥사졸리디논 유도체는 문헌 [J. Med, Chem., 39, (1996), p 9673] 및 [J. Med, Chem., 35, (1992), p 1156]을 참고로 하여 합성할 수 있으며, 하기 도식 1 및 도식 2는 화학식 1에 관계된 광학적으로 순수한 에난티오머 옥사졸리디논 유도체 합성에 관한 제법을 보여주고 있다.
화학식 17에서 보여준 3-아자비시클로-[3.1.1]-헵탄 헤테로고리 아민 유도체(화학식 17)는 문헌(Heterocycle, 25., (1989), p 29]을 참고로하여 합성할 수 있다.
[도식 1]
[도식 2]
(상기식에서 R1, R2, R4, R5, R6, R7, Y 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다)
[도식 3]
(상기식에서, R1, R4 및 R5는 상기 화학식(1)에서 정의한 바와 같다)
도식 1은 광학적으로 순수한 에난티오머 옥사졸리디논 유도체의 합성에 관한 제법을 나타낸 것이다.
이에 관련된 합성제법은 문헌[J. Med, Chem., 39, (1996), p 9673] 및 [J. Med, Chem., 35, (1992), p 1156]을 참고로 하여 합성할 수 있다.
도식 2에서 보여주는 바와 같이, 화학식(17)의 3-아자-[3.1.1]-헵탄 헤테로고리아민 유도체는 방향족 친핵반응을 이룰 수 있는 기능화된 화학식(2)의 니트로벤젠 유도체(Z는 할로겐, 혹은 트리플루오로 메타 술포네이트)와 적절한 염기의 존재하에, 적절한 용매조건에서 반응하여 화학식(3)의 화합물을 얻을 수 있다. 예로서, 디메틸술폭사이드 용매에서 2염기성 인산칼륨 염기조건, 혹은 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 또는 클로로포름같은 할로겐화 알칸용매에서 N,N-디이소프로필에틸아민이나 트리에틸아민 같은 유기염기조건에서 반응시켜 화학식(3)의 화합물 유도체를 얻을 수 있다. 이때, 전형적으로 적절한 반응온도는 실온에서 약 80℃까지이다.
도식 1에 도시된 반응 전반에 있어서 만일 X나 R1, R4 또는 R5가 불필요한 반응에 참여하여 부반응 물질이 생성될 경우를 방지하기 위하여 통상적으로 사용되는 적절한 보호기로서 보호할 수 있다. 이때 Y는 X의 일반적인 적절한 보호기이다. 예로서 Y가 케탈인 경우에 반응중에 생성될 1차 아민과의 반응을 사전에 방지하며, 필요시에 카르보닐로 탈보호시킨 후, 환원시켜서 히드록시기로 변형시킬 수 있다. 기능기의 보호 및 탈보호에 관련된 반응들은 통상적인 것으로 예를들면 문헌 Greene, T.W., 등 "Protective Group in Organic Synthesis" 2nd edition; John Wiley & Sons: New York, 1991을 참조로하여 수행할 수 있다.
화학식(3)의 화합물의 니트로 기능기는 적절한 촉매, 예로서 5% 내지 10% 팔리듐/카본, W-2라니니켈 등의 존재하에서 적당한 용매, 예로서 테트라히드로퓨란/물 같은 용매조건에서 수소반응으로 환원시킴으로서 니트로기를 아민기로 변환시킬 수 있다. 수소반응으로서 환원 이외에 기타 그에 해당하는 통용의 방법으로도 환원시킬 수 있다. 상기방법을 사용하여 생성된 아민 유도체는 정제과정을 거치지 않고 잔여 촉매를 여과하거나, 필요시 농축과정을 통해 용매를 변화시킨 후 모액에 적절한 염기와 알킬 혹은 아릴 클로로포메이트를 사용하여 화학식(4)의 우레탄 유도체를 만들 수 있다. 예로서, 중탄산나트륨과 벤질 혹은 메틸 클로로포메이트를 사용할 수 있다. 생성된 화학식(4)의 우레탄 유도체는 n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA)나 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 염기를 사용하고, 테트라히드로퓨란, 에테르같은 적절한 용매와 -78℃에서 -60℃까지 적당한 온도조건에서 탈수소반응을 시키고 이어서 곧바로 분리하지 않고, 상용 시판되는 (R)-(-)-글리시딜부틸레이트와 함께 리튬화된 중간체를 얻고, 온도를 상승시키고, 물과 클로로포름, 에틸아세테이트와 같은 물에 불용인 유기용매를 첨가, 추출하여 화학식(5)의 5-(히드록시메틸)옥사졸리디논 모헥의 순수한 에난티오머를 얻을 수 있다.
화학식(5)의 화합물은 메탄술포닐클로라이드/피리딘, 메탄술포닐클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄이나 p-톨루엔술포닐클로라이드/피리딘 같은 반응조건에서 대응하는 화학식(7)의 메실레이트나 아릴술포네이트(예, p-툴로엔술포닐)로 기능기를 바꿀 수 있다. 이 술포네이트 유도체는 N,N-디메틸포름아미드나 1-메틸-2-피롤리디논같은 아프로틱용매에서 50℃ 내지 90℃ 온도 상에서 아지드나트륨 또는 아지드칼륨을 사용하여 아지드 중간체를 얻을 수 있다. 이때 18-크라운-6같은 촉매를 사용하여 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 아지드 중간체는 에틸아세테이트 또는 메탄올 같은 적당한 용매를 사용하고, 팔라듐/카본, 백금 촉매 등을 사용하여 수소반응시켜 대응하는 화학식(8)의 아민유도체로 변환시킬 수 있다. 다른 방법으로서, 아지드에서 아민으로의 변환은 아지드 중간체를 트리페닐포스핀과 같은 인화합물에 물/테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매조건에서 변환시킬 수 있고, 니켈클로라이드 촉매하에 수소화붕소나트륨을 사용하여 달성할 수 있다.
또한, 화학식(7)의 술포네이트 유도체에서 아민으로의 변환은 프탈이미드 중간체를 경유하여 달성할 수 있다. 예를 들면, 술포네이트 유도체를 아세토니트릴 용매에서 프탈이미드칼륨과 가열환류로 반응시켜 화학식(9)의 프탈이미드 중간체를 경유하여 화학식(8)의 아민을 얻을 수 있다.
또한, 화학식(7)의 메실레이트에서 물/이소프로판올/테트라히드로류란과 같은 적절한 용매에서 직접 화학식(8)의 아민으로 변환시킬 수도 있다.
생성된 화학식(8)의 아민은 -50℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 피리딘과 같은 염기성 용매에서 산클로라이드 또는 산 무수화물 등과 반응시켜 통상적인 방법으로 화학식(10)의 아실화 화합물을 얻을 수 있다.
도식 3은 아실화 반응 후 케탈로 보호된 카르보닐기를 탈보호시킴으로서, 생성된 카르보닐 유도체들(11)을 히드록시 화합물로의 변환을 도식화한 것이다. 예로서, 화학식 1의 히드록시 유도체는 카르보닐 유도체(11)을 통상의 방법인 수소화붕소나트륨과 환원반응 시킴으로서 얻을 수 있다.
상기 합성 경로와 관련된 반응이나 조건은 문헌 Greene, T.W. "Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd edition; John Wiley & Sons : New York, 1991; Francis A. Carey "Advanced Organic Chemistry" 3rd edition; Plenum Press, March J. "Advanced Organic Chemistry" 4th edition; John Wiley & sons: New York, 1992 등의 문헌 및 이들 문헌에 인용된 논문이나 특허를 참고로 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 기존항생항균제에 내성을 가지는 스타필로코카이, 스트렙토코카이, 엔테로코카이와같은 그람양성 호기성 박테리아 뿐만 아니라, 박테로이데스종, 클로스티리디아종과 같은 혐기성 미생물과 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 마이코박테리움 아비움 등의 마이코박테리움종과 같은 항산성 미생물들을 포함하여 각종 사람 및 동물 병원균에 효과적이다.
본 발명은 유효성분으로서 상기 화학식 1의 화합물을 함유하여 항생항균제로 사용할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 항균제 조성물은 사람 또는 동물을 대상으로 직접 사용함은 물론이고 어병약, 농약, 식품의 보존제등으로서도 사용가능하다. 인간이나 동물에서의 미생물감염을 치료하는 경우 그의 투여경로는 경구제 또는 주사제로 바람직하다. 경구제 또는 주사제로서, 이러한 투여량은 하루에 일회 내지 수회로 투여할 수 있다.
본 발명의 항균제 조성물은 고체나 액체의 담체, 보조제(adjuvant), 부형제(excipient) 등이 유효성분과 혼합되어 구성될 수 있는데, 혼합방법으로는 표준방법이거나 통상적인 편리한 기술적 방법으로서 적용될 수 있다.
본 발명은 이하 실시예를 통해 좀더 구체적으로 설명될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 단지 예시하고자하는 것이며 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것으로 이해되어서는 안된다.
[실시예]
[참고예 1]
7-엑소-부틸-스피로[3-(파라-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6, 2'-퍼히드로[1.3]디옥소란
공지의 화합물인 7-엑소-메틸-6-옥소-[3-(파라-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄(참고; Heterocycles, 1989, 25, p 29) 13.3g, 에틸렌글리콜 3.54g과 파라톨루엔술포닐산. 일수화물 0.2g을 벤젠 250㎖에 가하고 딘-스탁기구를 이용하여 물을 제거하면서 24시간동안 가열환류하였다. 반응 완료후, 반응액에 에탈아세테이트 200㎖와 포화 탄산나트륨 수용액 200㎖를 가했다. 유기층을 물층으로부터 추출하고 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조하고, 여과후 농축하여 표제 화합물 15g을 수득하였다.
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.7(2H, d), 7.3(2H, d), 3.6~4.0(4H, m), 3.6~3.8(4H, m), 2.5(3H, s), 2.1(2H, s), 1.9(1H, m), 1.3(3H, d, J=7.1H)z)
[참고예 2]
7-엑소-메틸-스피로[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6, 2'-퍼히드로[1.3]디옥소란
참고예 1의 화합물 8g을 n-아밀알코올 60㎖에 가하고 가열환류시켰다. 그후, 나트륨 10g을 조각조각 반응액에 가하면서 3시간동안 가열 환류시켰다. 반응액을 5℃로 냉각시키고 물 100㎖를 서서히 가했다. 반응액에 에틸아세테이트 100㎖를 가하고 추출하여 유기층을 물층에서 분리하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과후 감압농축하여 표제 화합물 4g을 수득하였다.
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
3.8~4.0(4H, m), 3.1~3.4(4H, m), 2.3(1H, m), 2.1(2H, m), 2.0(1H,m), 1.3(3H, d J=7.1Hz)
[참고예 3]
7-엑소-부틸-스피로[3-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6, 2'-퍼히드로[1.3]디옥소란
참고예 2의 화합물 9.2g을 1,2-디클로로에탄 150㎖에 녹이고, N,N-디이소프로필에틸아민 7.1g을 반응액에 가하고 5℃로 냉각시킨 후, 3,4-디플루오로니트로벤젠 8.7g을 서서히 가했다. 반응액을 24시간동안 가열환류한 후, 서서히 25℃로 방치한 다음 반응액을 감압농축하였다. 농축된 잔사에 메탄올 50㎖를 가하고 5℃로 냉각하였다. 이때, 생성된 노란 고체를 여과 건조하여서 표제화합물 5g을 수득하였다.
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.8~8.0(2H, m), 6.7~3.4(1H, m), 3.8~4.1(4H, m), 3.8~4.0(4H, m), 2.3(2H, s 2.0(1H, m), 1.4(3H, d, J=7.1Hz)
[참고예 4]
N-카보벤족시-3-플루오로-4-(7-엑소-메틸스피로-[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)아닐린
참고예 3의 화합물 4.6g을 테트라히드로퓨란 80㎖와 메탄올 80㎖의 혼합용매에 녹이고, 암모늄포메이트 3.8g과 10%-팔라듐/카본 0.2g을 가한 후, 3시간동안 가열환류한 다음 25℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과한 모액을 감압농축하여 얻어진 잔사에 아세톤 100㎖를 가하여 녹이고, 중탄산나트륨 3.8g이 녹은 수용액 100㎖를 가했다. 5℃로 반응액을 냉각하고 벤질클로로포메이트 3.2㎖를 서서히 가한 다음 25℃에서 24시간동안 반응시켰다. 반응완료후, 에틸아세테이트 200㎖를 가하여 유기층을 분리하고, 포화 소금물로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 감압여과하고 농축하여 표제화합물 7g을 수득하였다.
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.3~7.4(5H, m), 7.2(1H, m), 6.9(1H, m), 6.7(1H, m), 6.5(1H, m), 5.2(2H, s), 3.7~4.0(8H, m), 2.3(2H, s), 2.2(1H, m), 1.4(3H, d, J=7.1Hz)
[참고예 5]
(R)-[N-3-[3-플루오로-4-(7-엑소-메틸스피로-[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올
참고예 4의 화합물 7g을 무수 테트라히드로퓨란 200㎖에 녹이고 반응액을 -78℃로 건조된 질소하에서 냉각시켰다. 2.5Mn-부틸리튬 11㎖를 서서히 가하고 같은 온도에서 1.5시간 반응시켰다. 반응액에 R-(-)-글리시딜 부틸레이트 2.88㎖를 서서히 적가하고, 같은 온도에서 2시간동안 반응시키고, 서서히 25℃로 방치하면서 24시간동안 반응시켰다. 반응완료후, 5℃로 냉각하고, 포화 염화암모늄 수용액 50㎖를 서서히 가한 다음 에틸아세테이트 200㎖와 물 20㎖를 차례로 가했다. 유기층을 물층으로부터 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 감압농축하였다. 농축한 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피(에틸아세테이트; 메탄올=7:1)하여 표제화합물 4g을 수득하였다.
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.2(1H, m), 7.0(1H, m), 6.7(1H, m), 4.7(1H, m), 3.7~4.0(12H, m), 2.2(2H, s), 2.1(1H, m), 1.4(3H, d, J=7.1Hz)
[참고예 6]
(R)-[N-3-[3-플루오로-4-(7-엑소-메틸스피로-[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 메탄술포네이트
참고예 5의 화합물 4g을 디클로로메탄 50㎖에 녹이고 트리에틸아민 3.25㎖를 가했다. 반응액을 5℃로 냉각시키고, 메탄술포닐클로라이드 1㎖를 서서히 가한후 25℃에서 24시간동안 반응시켰다. 반응완료를 확인하고 (TLC; 에틸아세테이트 R불소=0.6), 반응액에 물 50㎖와 디클로로메탄 50㎖를 가했다. 유기층을 물층으로부터 분리하고, 포화 소금물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축하여 표제화합물 5g을 수득하였다.
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.3(1H, m), 7.0(1H, m), 6.7(1H, m), 4.9(1H, m), 4.4(2H, m), 3.6~4.1(10H, m), 3.1(3H, s), 2.2(2H, s), 2.1(1H, m), 1.4(3H, d, J=7.1Hz)
[참고예 7]
(R)-[N-3-[3-플루오로-4-(7-엑소-메틸스피로-[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 아지드
참고예 6의 화합물 5.2g N,N-디메틸포름아미드 30㎖에 녹이고 아지드나트륨 3.2g을 가한 후, 75℃로 24시간동안 가열하여 반응시켰다. 반응완료 후에 반응액을 25℃로 방치하고 에틸아세테이트 200㎖와 물 100㎖를 가하여 유기층을 분리하고, 유기층을 물 100㎖와 포화 소금물로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축하여 표제화합물 3.5g을 수득하였다.
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.3(1H, m), 7.1(1H, m), 6.8(1H, m), 4.8(1H, m), 3.6~4.1(12H, m), 2.2(2H, s), 2.1(1H, m), 1.4(3H, d, J=7.1Hz)
[참고예 8]
(R)-[N-3-[3-플루오로-4-(7-엑소-메틸스피로-[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]아세트아미드
참고예 7의 화합물 3g을 에틸아세테이트 50㎖에 녹이고 10%-팔라듐/카본 0.7g을 가한 후 50psi 수소압력으로 수소반응을 시켰다. 반응완결은 TLC로 수시로 확인하였다 (TLC; 클로로포름; 메탄올=2:1에서 R불소=0.3), 반응이 미완결될 때, 필요시 10%-팔라듐/카본을 촉매량씩 더 가했다. 반응완료 후에 여과하고, 여과한 모액에 피리딘 1.3g을 가하고 5℃로 냉각시킨다음 아세트산무수물 3.0g을 가하여 25℃에서 24시간 반응시켰다. 반응완결을 확인하고 (TLC; 에틸아세테이트:메탄올=7:1에서 R불소=0.3), 물 20㎖와 에틸아세테이트 50㎖를 가하여 유기층을 분리한다음, 유기층을 물과 포화소금물로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축하였다. 잔사를 에틸 에테르와 n-헥산으로 고체화하여 백색고체상태의 표제화합물 3.5g을 수득하였다.
녹는점=170℃
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.3(1H, m), 7.0(1H, m), 6.7(1H, m), 6.2(1H, m), 4.7(1H, m), 3.6~4.0(12H, m), 2.2(2H, s), 2.1(1H, m), 2.0(3H, s), 1.4(3H, d, J=7.1Hz)
[참고예 9]
(S)-[N-[[3-[3-플루오로-4-(6-엑소-메틸-7-옥소-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]아세트아미드
참고예 8의 화합물 1.4g을 아세톤 60㎖와 물 4㎖에 녹이고, 파라톨루엔술폰산 일수화물 1g을 가하고 7시간동안 가열환류시켰다. 반응완료후 에틸아세테이트 100㎖와 포화 탄산나트륨 수용액 50㎖를 가하고 추출하여 유기층을 분리하고, 물층을 다시 클로로포름 50㎖로 세척하였다. 분리된 유기층들을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축하였다. 농축한 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피(에틸아세테이트:메탄올=5:1)하여 표제화합물 500㎎을 수득하였다.
녹는점=152~155℃
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.4(1H, m), 7.0(1H, m), 6.8(1H, m), 6.2(1H, m), 4.7(1H, m), 3.6~4.0(8H, m), 2.9(2H, s), 2.4(2H, m), 2.0(1H, s), 1.4(3H, d, J=7.1Hz)
[참고예 10]
(S)-[N-[[3-[3-플루오로-4-(스피로[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]아세트아미드
공지의 화합물인 6-옥소-3-(파라-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 (참고; Heterocycles, 1989, 25, p 29 400MHz-1H-NMR(CDCl3); 7.7(2H, d), 7.3(2H, d), 3.7~4.0(4H, m), 3.1(2H, m), 2.4(3H, s), 1.7~2.1(2H, m)) 10g을 출발물질로하여 참고예 1에서 참고예 8까지의 일련의 반응들과 같은 방법 및 반응조건으로 표제화합물 1.5g을 수득하였다.
녹는점=155~160℃
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.3(1H, m), 7.0(1H, m), 6.7(1H, m), 6.2(1H, m), 4.7(1H, m), 3.6~4.0(12H, m), 2.4(2H, m), 1.7~2.1(2H, s), 2.0(3H, s)
[참고예 11]
(S)-[N-[[3-[3-플루오로-4-(6-옥소-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]아세트아미드
참고예 10의 화합물 1g을 가지고 참고예 9와 같은 방법으로 반응에 필요한 화합물 및 시약을 동일한 비율의 당량을 가하여 표제 화합물 200㎎을 수득하였다.
녹는점=140~145℃
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.4(1H, m), 7.0(1H, m), 6.8(1H, m), 6.2(1H, m), 4.7(1H, m), 3.6~4.0(8H, m), 3.1(2H, m), 1.7~2.1(2H, m), 2.0(3H, s)
[참고예 12]
(S)-[N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-스피로[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6, 2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]아세트아미드
공지의 화합물인 1-메틸-6-옥소-3-(파라-톨루엔술포닐-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 (참고; Heterocycles, 1989, 25, p 29 400MHz-1H-NMR(CDCl3); 7.7(2H, d), 7.3(2H, d), 3.6~4.0(4H, m), 2.7(1H, m), 2.4(3H, s), 1.7~2.0(2H, m) 1.2(3H, s)) 10g을 출발물질로 하여 참고예 1에서 참고예 8까지의 일련의 반응들과 같은 방법 및 반응조건으로 표제화합물 1.5g을 수득하였다.
녹는점=135~140℃
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.3(1H, m), 7.0(1H, m), 6.7(1H, m), 6.2(1H, m), 4.7(1H, m), 3.6~4.0(12H, m), 2.5(1H, m), 1.6~2.0(2H, m), 2.0(3H, s), 1.1(3H, s)
[참고예 13]
(S)-[N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-6-옥소-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
참고예 12의 화합물 1g을 가지고 참고예 9와 같은 방법으로, 반응에 필요한 화합물 및 시약을 동일한 비율의 당량을 가하여 표제 화합물 200㎎을 수득하였다.
녹는점=120~125℃
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.4(1H, m), 7.0(1H, m), 6.8(1H, m), 6.2(1H, m), 4.7(1H, m), 3.6~4.0(8H, m), 3.2(1H, m), 1.7~2.1(2H, m), 2.0(3H, s), 1.3(3H, s)
[실시예 1]
(S)-[N-[[3-[3-플루오로-4-(6-히드록시-7-엑소메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
참고예 9의 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(7-엑소메틸-6-옥소-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 10g에 메탄올 250ml와 테트라히드로류란 200ml에 NaBH41.1g이 녹아있는 용액을 가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 1시간 교반하여 출불물질을 모두 환원시켰다.
이를 TLC로 확인하였다. 반응완료 후 초산으로 혼합용액을 pH=6.0으로 조절하고 물 500ml를 가한 후 감압농축하여 메탄올 테트라히드로퓨란을 제거하고, 에틸아세테이트 500ml로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조시키고 농축하여 생성된 고체를 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 표제화합물 5g을 수득하였다.
녹는점=185℃
400MHz-1H-NMR (DMSO-d6)
8.2(1H, m), 7.3(1H, m), 7.1(1H, m), 6.8(1H, m), 5.2(1H, s), 4.6(1H, m), 4.1(1H, m), 3.9(1H, m), 3.4~3.7(7H, m), 2.1(2H, s), 2.0(1H, m), 1.8(3H, s), 1.4(3H, d, J=7.2Hz)
[실시예 2]
(S)-[N-[[3-[3-플루오로-4-(6-히드록시-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
참고예 11의 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-옥소-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 500㎎을 가지고 수소화붕소나트륨 65㎎을 사용하여 실시예 1과 같은 방법 및 당량으로 표제화합물 200㎎을 수득하였다.
녹는점=175℃
400MHz-1H-NMR (DMSO-d6)
8.3(1H, m), 7.3(1H, m), 7.1(1H, m), 6.9(1H, m), 5.3(1H, s), 4.6(1H, m), 3.3~4.1(9H, m), 2.1~2.3(2H, m), 2.0(1H, m), 1.4(1H, m), 1.9(3H, s)
[실시예 3]
(S)-[N-[[3-[3-플루오로-4-(6-히드록시-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
참고예 9의 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-옥소-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 500㎎을 가지고 수소화붕소나트륨 65㎎을 사용하여 실시예 1과 같은 방법 및 당량으로 표제화합물 200㎎을 수득하였다.
녹는점=165℃
400MHz-1H-NMR (DMSO-d6)
8.3(1H, m), 7.3(1H, m), 7.0(1H, m), 6.7(1H, m), 5.3(1H, s), 4.7(1H, m), 3.3~4.1(9H, m), 2.2(2H, m), 1.9(2H, m), 1.9(3H, s), 1.2(3H, s)
[실험예 1]
시험관내 항균활성측정
문헌(Chemotheraphy, 29(1), 76, (1981)에 기재된 방법에 따라 실시예 1에서 실시예 8까지의 화합물에 대해 한천희석법(agar dilution)에 의한 최소발육저지농도(MIC : mcg/㎖를 구하였으며, 이때 반코마이신을 대조군으로 하여 비교하였다.
측정결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
[표 1]
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물은 공지의 항생제인 반코마이신에 비해 거의 대등하거나 탁월한 항균활성을 나타냄을 알 수 있다.
본 발명에 따른 화학식(1)의 신규한 옥사졸리디논 유도체는 대부분의 그람양성균 및 내성균에 대해서 탁월한 항균활성을 나타내고 있으므로 항균제로서 유용하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식(1)의 페닐옥사졸리디논 유도체 또는, 이의 염, 수화물 또는 광학이성체:
    상기식에서,
    R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6아실옥시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬 또는 (iii) C3-C6시클로알킬이며;
    R2는 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;
    R3는 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6아실옥시 중에서 선택된 이상의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬 또는 (iii) C3-C6시클로알킬, (iv) 아미노, (v) C1-C6알킬아미노, (vi) C1-C6디알킬아미노 또는 (vii) C1-C6알콕시이며;
    X는 히드록시이다.
  2. 제 1항에 있어서, (S)-[N-[[3-[3-플루오로-4-(6-히드록시-7-엑소메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, (S)-[N-[[3-[3-플루오로-4-(6-히드록시-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, (S)-[N-[[3-[3-플루오로-4-(6-히드록시-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R2 중의 하나는 불소이고, 다른 하나는 수소인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R2가 모두 불소인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R3가 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 히드록시메틸 또는 메톡시인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, X가 히드록시인 화합물.
  9. (i) 하기 화학식(17)의 화합물을 하기화학식(2)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(3)의 화합물을 생성하고; (ii) 이를 환원시켜 하기 화학식(4)의 화합물을 생성하고; (iii) 이를 (R)-(-)-글리시딜 부틸레이트와 반응시켜 하기 화학식(5)의 화합물을 생성하고; (iv) 이를 메실 또는 토실화하여 하기 화학식(7)의 화합물을 생성하고; (v) 이를 아민화하고 아실화하고 탈보호하여 목적하는 화학식(1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물의 제조방법:
    상기식에서, R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6아실옥시 중에서 선택된 이상의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬 또는 (iii) C3-C6시클로알킬이며;
    R2는 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;
    R3는 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6아실옥시 중에서 선택된 이상의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬 또는 (iii) C3-C6시클로알킬, (iv) 아미노, (v) C1-C6알킬아미노, (vi) C1-C6디알킬아미노 또는 (vii) C1-C6알콕시이며;
    X는 히드록시이며;
    R6은 메틸 또는 벤질이고;
    R7은 메틸 또는 4-메틸페닐이며;
    Y는 X가 불필요한 반응에 참여하는 것을 방지하는 보호기이며;
    Z는 할로겐 또는 트리플루오로메탄 술포네이트이다.
  10. 제 9항에 있어서, 케탈이 탈보호된 카르보닐 유도체를 유기 금속 환원제와 반응시켜 상기 화학식(1)를 수득하는 방법.
  11. 제 9항 또는 10항에 있어서, 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  12. 제 9항 또는 10항에 있어서, 수화물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 유효량의 제 1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 항균제 조성물.
KR1019970056574A 1997-10-30 1997-10-30 신규한옥사졸리디논유도체및제조방법및그를함유하는항균제조성물 KR100463111B1 (ko)

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