KR100530016B1 - 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조방법 및 그를 함유하는항균제 조성물 - Google Patents

옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조방법 및 그를 함유하는항균제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 그람 양성균 및 내성균에 우수한 항균 활성을 나타내는 하기 화학식(1)의 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 염 및 수화물, 이의 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유한 항균제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서, R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1~C3 알킬, C1~C6 알콕시 및 C1~C6 아실옥시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 C3~C6 시클로알킬이며; R2는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고; R3은 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1~C3 알킬, C1~C6 알콕시 및 C1~C6 아실옥시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 C3~C6 시클로알킬, (iii) 아미노, (iv) C1~C6 알킬아미노, (v) C1~C6 디알킬아미노 또는 (vi) C1~C6 알콕시이며; R8은 (i) 수소, (ii) 하나 이상의 불소, 염소, 히드록시 또는 시아노기에 의해 치환될 수 있는 C1~C6 알킬 또는 C1~C6 알콕시, (iii) -COOR9, (iv) -CONR10 또는 (v) -COR11이며, 여기서 R9, R10 및 R11은 독립적으로 (i) 수소 또는 (ii) 하나 이상의 불소, 염소, 히드록시 또는 시아노기에 의해 치환될 수 있는 C1~C6 알킬 또는 C3~C6 시클로알킬이다.

Description

옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조방법 및 그를 함유하는 항균제 조성물{Oxazolidinone derivatives, methods for producing the same and antibacterial composition containing the said compounds}
본 발명은 신규한 페닐옥사졸리디논 유도체, 이를 제조하는 방법 및 그를 함유한 항균제 조성물에 관한 것이다.
국제특허공개 제WO96/15130호 및 제WO95/25106호는 항균활성을 갖는 옥사졸리디논 유도체를 기술하고 있다. 이들 화합물가운데 1환 또는 2환 고리 유도체의 일부 화합물은 스타필로코카스 아우레우스, 스트렙토코카스 뉴모니아 등 그람 양성균에 반코마이신과 비교하여 동등 및 다소 열등하지만 유효한 약효를 나타냄을 알 수 있다.
본 발명자들은 그람 양성균에 대하여 반코마이신과 비교하여 동등이상의 약효를 갖는 옥사졸리디논 항균제를 찾기 위해 오랜 기간에 걸쳐 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 신규한 2환 고리를 도입한 신규한 옥사졸리디논 유도체를 발명하였고, 이들 화합물은 여러 종의 그람양성균들에 대해 반코마이신보다 동등 이상의 강력한 항균활성을 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 하기 화학식(1)로 나타내는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이의 염 및 수화물을 제공한다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1~C3 알킬, C1~C6 알콕시 및 C1~C6 아실옥시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 C3~C6 시클로알킬이며;
R2는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;
R3은 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1~C3 알킬, C1~C6 알콕시 및 C1~C6 아실옥시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 C3~C6 시클로알킬, (iii) 아미노, (iv) C1~C6 알킬아미노, (v) C1~C6 디알킬아미노 또는 (vi) C1~C6 알콕시이며;
R8은 (i) 수소, (ii) 하나 이상의 불소, 염소, 히드록시 또는 시아노기에 의해 치환될 수 있는 C1~C6 알킬 또는 C1~C6 알콕시, (iii) -COOR9, (iv) -CONR10 또는 (v) -COR11이며, 여기서 R9, R10 및 R11은 독립적으로 (i) 수소 또는 (ii) 하나 이상의 불소, 염소, 히드록시 또는 시아노기에 의해 치환될 수 있는 C1~C6 알킬 또는 C3~C6 시클로알킬이다.
본 발명에 따라 페닐기에 치환된 하기 화학식(2)로 표시된 3-아자-비시클로[3.1.1]헵탄 형태 유도체들은 광학활성을 가질 수 있는 헤테로 고리 화합물로서, R1, R4, R5 및 X에 따라, 라세믹체, 광학적으로 순수한 (-)체, (+)체 등이 가능하다.
[화학식 2]
상기식에서, R1, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고 X는 -NH-R8 (여기서, R8은 상기 정의된 바와 같다)이다.
화학식(1)에서 사용된 용어 중에 C1-C6는 탄소수가 1개 내지 6개의 탄화수소 골격구조를 의미하고 또한 그것의 구조이성질체형태를 가질 수 있다.
알킬기는 지방족 탄화수소기라 일컫고 여기에는 직쇄형(unbranched)과 측쇄형(branched)이 가능하다. 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, neo-펜틸 등을 들 수 있다.
아실기는 예로서 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등과 그들의 이성체를 일컫는다.
R2 치환체는 페닐기의 양쪽에 수소 또는 불소가 될 수 있으나, 특히, 바람직하게는 한쪽에는 수소원자로 치환되고 다른 쪽에는 불소로 치환되는 것이다.
R3 치환체는 바람직하게는 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 히드록시메틸 또는 메톡시가 될 수 있고, 가장 좋은 효과를 주는 것은 R3가 메틸기이다.
본 발명에 있어서 옥사졸리디논 환의 C-5탄소의 가장 바람직한 절대배치(absolute configuration)는 Cahn-Ingold-Prelog명명법 하에서 (S)-에난티오머를 가지는 것이다. 약리적으로 우수한 항균활성을 지니는 것은 (S)-에난티오머이다. 라세믹체도 항생항균제로서 사용될 수 있는데, 그것의 항균력 차이는 순수한 (S)-에난티오머의 절반 정도이다. 따라서, 본 발명의 근간을 이루는 바람직한 화합물은 광학적으로 활성을 가지는 2환 고리 헤테로화합물로 치환된 C-5가 (S)-에난티오머인 옥사졸리디논 유도체이다.
또한, 본 발명은 (i) 하기 화학식(17)의 화합물을 하기 화학식(2)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (3)의 화합물을 생성하고; (ii) 이를 환원시켜 하기 화학식(4)의 화합물을 생성하고; (iii) 이를 (R)-(-)-글리시딜 부틸레이트와 반응시켜 하기 화학식(5)의 화합물을 생성하고; (iv) 이를 메실 또는 토실화하여 하기 화학식(7)의 화합물을 생성하고; (v) 이를 아민화하고 아실화 및 기능기의 화학적인 변화에 의하여 목적하는 화학식(1)의 화합물의 화합물을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 상기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기식에서, R1, R2, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, R6는 메틸 또는 벤질이고, R7은 메틸 또는 4-메틸페닐이며, Y는 보호기로서 예를 들면 에테르기나 케탈기가 될 수 있고, Z는 할로겐 또는 트리플루오로메탄 술포네이트이다.
또한 옥사졸리디논 유도체는 유기산과 무기산이 결합되어서 독성이 없는 약제학적으로 받아들여질 수 있는 염을 형성할 수 있다. 이때의 유기 및 무기산은 황산, 질산, 인산, 염산, 브롬산, 초산, 젖산, 타르타릭산, 파모익산, 숙시닉산, 에탄디설포닉산, 설파믹산, 벤조익산 등이 가능하다.
본 발명의 화합물은 기존 항생항균제에 내성을 가지는 스타필로코카이, 스트렙토코카이, 엔테로코카이와 같은 그람양성 호기성 박테리아 뿐만 아니라 박테로이데스종, 클로스티리디아종 같은 혐기성 미생물과 마이코박테리움 투베르큘로시스, 마이코박테리움 아비움 등의 마이코박테리움종 같은 항산성 미생물을 포함한 사람 및 동물 병원균에 효과적이다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 화학식(1)의 신규한 페닐옥사졸리디논 유도체를 유효성분으로 함유한 항균 약제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 그대로 사용해도 좋으나, 제제용 담체와 화학식1의 화합물을 배합하여 경구, 비경구 및 국소 투여에 적합한 액체, 고체 또는 반고체 형태로 제형화시켜 투여할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 담체는 고체이거나 액체인데, 일반적으로 정제, 액제, 캅셀제, 과립제, 세립제, 산제, 시럽제, 주사제 및 연고제 등이 가능하다.
본 발명에서 약제학적으로 받아질 수 있는 구성 성분으로는 약제학적으로 허용된 고체나 액체의 전달매개체(carrier), 보조제(adjuvants), 첨가제(excipients) 등이 혼합될 수 있는데 혼합방법으로는 표준방법이거나 편리한 기술적 방법으로서 적용될 수 있다.
이렇게 얻어진 조성물은 사람이나 동물에 미생물감염 치료에 사용될 수 있고 투여경로는 경구제나 주사제로서 가능하다.
투여상 바람직한 양은 치료되어야 할 환자의 연령, 체중, 증상, 투여경로 등에 따라 가변적이나, 통상 하루에 1㎎/㎏에서 1000㎎/㎏을 1회 내지는 수회에 걸쳐 투여 할 수 있으며, 가장 바람직한 투여량은 10㎎/㎏에서 500㎎/㎏이다.
고형 제제는 파우더, 타블렛, 캡슐, 좌약, 카세(cachets) 등을 포함한다.
고체 전달매개체(solid carrier)는 증량제, 감미제, 융해보조제, 활택제, 현탁제, 결합제, 붕해제, 포합제로서 기능을 할 수 있는 최소한 1가지 이상의 물질이될 수 있다.
비활성 고체 전달매개체는 마그네슘카보네이트, 마그네슘스테아레이트, 탈크, 슈거, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 저융점의 왁스, 코코아버터, 그리고 그들과 유사한 것들을 포함한다.
액체형태의 제제는 용액, 현탁액, 에멀젼 등을 포함한다. 예로서 물, 물과 프로필렌글리콜, 물과 폴리프로필렌글리콜 시스템의 용액형태가 가능하고, 그 용액에 색소, 감미제, 안정화제, 점도증가제 등이 첨가제로 선택적으로 가능하다.
액제 또는 연고제는 이비인후과나 안과에서 치료목적으로 특히 사용될 수 있다.
바람직하게는 약제학적 구성은 본 발명의 항균활성을 가지는 물질의 효과적이거나, 적절한 투여량이 포함된 단위복용량을 통상의 방법으로 적용하는 것이라 하겠다.
사람이나 동물의 미생물감염에 대한 치료에 있어서, 항균활성을 갖는 화합물이나 그것의 약제학적 구성성분은 경구나 주사제로서 가능하고, 항균활성을 주기위한 혈중농도를 유지하기 위해 투여량 및 투여횟수를 조절할 수 있다.
주사제로서 가능한 투여경로는 정맥주사, 근육주사나 기타 다른 종래의 투여경로가 가능하다. 주사제로서의 약제학적으로 가능한 구성성분은 화합물 그 자체 뿐아니라 화합물들의 약제학적으로 허용되는 물에 녹을 수 있는 염이 가능하다. 이때 염은 산염이나 염기염이 가능하다.
항균활성을 지닌 화합물이나 그의 약제학적으로 유용한 염은 약제학적으로 유용한 액체 전달 매개체를 사용하여 용액으로서 사용할 수 있는데, 그 예로서, 주사제로서 허용된 물, 생리식염수와 pH를 약 3~7 까지 줄 수 있는 적당한 버퍼 등장용액이 가능하다. 적당한 버퍼 물질은 예로서 소디움 올소포스포네이트, 소디움 비카보네이트, 소디움 시트레이트, N-메틸 글루카민, L(+)-라이신, L(+)-아르기닌 뿐아니라 그 외에 약제학적으로 통용되는 버퍼물질들이 가능하다,
하기 도식 1과 2는 화학식(1)에 관계된 광학적으로 순수한 에난티오머 옥사졸리디논 유도체 합성에 관한 제법을 보여주고 있다.
화학식(17)에서 보여준 3-아자비시클로[3.1.1]-헵탄 헤테로고리 아민 유도체들은 다음 문헌들에서 인용 또는 응용하여서 합성할 수 있다. Heterocycle, 25, (1989), p29.
도식1은 광학적으로 순수한 에난티오머 옥사졸리디논 유도체의 합성에 관한 제법이다. 이에 관련된 합성제법은 다음 문헌들을 인용 또는 응용하여서 합성할 수 있다. J. Med. Chem., 39, (1996), p 9673; J. Med. Chem., 35, (1992), p 1156.; 및 WO 96/13502
도식2에서 보여주는 것과 같이 3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 헤테로고리아민 유도체(17)는 방향족 친핵반응을 이룰 수 있는 기능화된 니트로벤젠 유도체(Z=할로겐 혹은 트리플루오로메탄술포네이트)(2)와 적절한 염기의 존재 하에 적절한 용매조건에서 반응하여 화합물(3)을 얻을 수 있다. 예로서, 디메틸술폭사이드 용매에서 2염기성 포타슘 포스페이트 염기조건, 혹은, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 알칸 용매에서 N,N-디이소프로필에틸아민 이나 트리에틸아민과 같은 유기염기 조건에서 반응하여 화합물(3) 유도체를 얻을 수 있다. 이때, 전형적으로 적절한 반응온도는 실온에서 약 80℃까지 이다.
도식2에서 묘사된 반응 전반에 있어서 만일 R1, R4 및 R5가 불필요한 반응에 참여하여 부반응 물질이 생성될 경우를 방지하기 위하여 통상적으로 사용되는 적절한 보호기로서 보호할 수 있다. 이때, Y는 일반적인 적절한 보호기로서, 예로서, Y가 케탈인 경우에 반응중에 생성될 1차 아민과의 반응을 사전에 방지하며, 필시에 카르보닐로 탈보호시킨 후, 환원시켜서 히드록시기로 변형시킬 수 있다. 기능기의 보호 및 탈보호에 관련된 반응들은 Greene,T.W.,등 “Protective Group in Organic Synthesis” 2nd edition, John Wiley & Sons : New York, 1991. 의 책자 및 인용문헌에서 이용 및 응용하였다.
화합물(3)의 니트로 기능기는 적절한 촉매, 예로서 5% 내지는 10% 팔라듐/카본, W-2 라니니켈 등의 존재하에서 적당한 용매, 예로서 테트라히드로퓨란/물과 같은 용매조건에서 수소반응으로 환원시킴으로서 니트로기를 아민기로 변환시킬 수 있다.
수소반응으로의 환원 이외에 기타 그에 해당하는 통용의 방법으로도 환원시킬 수 있다. 상기 방법을 사용하여 생성된 아민 유도체는 정제과정을 거치지 않고 잔여 촉매를 여과하거나, 필요시 농축과정을 통해 용매를 변환시킨 후 모액에 적절한 염기와 알킬 혹은 아릴클로로포메이트를 사용하여 (4)와 같은 우레탄 유도체를 만들 수 있다. 예로서 소디움비카보네이트와 벤질 혹은 메틸클로로포메이트를 사용할 수 있다. 생성된 (4)와 같은 우레탄 유도체는 n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA)나 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 염기를 사용하고, 테트라히드로퓨란, 에테르와 같은 적절한 용매와 -78℃에서 -60℃까지 적당한 온도조건에서 탈수소 반응을 시키고 이어서 곧바로 분리하지 않고, 상용 시판되는 (-)-(R)-글리시딜 부틸레이트와 함께 리튬화된 중간체를 얻고, 온도를 상승시키고, 물과 클로로포름, 에틸아세테이트와 같은 물에 불용인 유기용매를 첨가, 추출하여 5-(히드록시메틸)옥사졸리디논 모핵(5)의 순수한 에난티오머를 얻을 수 있다.
화합물(5)는 메탄술포닐클로라이드/피리딘, 메탄술포닐클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄이나 p-톨루엔술포닐클로라이드/피리딘과 같은 반응조건에서 대응하는 메실레이트(R7=메틸)이나 아릴술포네이트(R7=4-메틸페닐)(7)으로 기능기를 바꿀 수 있다. 술포네이트 유도체(7)은 N,N-디메틸포름아미드나 1-메틸-2-피롤리디논같은 아프로틱용매에서 50℃ 내지 90℃ 온도 상에서 소디움아지드나 포타슘아지드를 가지고 아지드 중간체를 얻을 수 있다. 이때 18-크라운-6과 같은 촉매를 사용하여 반응 속도를 증가시킬 수 있다.
아지드 중간체는 에틸아세테이트나 메탄올과 같은 적당한 용매를 사용하고, 팔라듐/카본, 백금 촉매 등을 사용하여 수소반응으로 대응하는 아민(8) 유도체로 변환 할 수 있다. 또한 다른 방법들로서 아지드에서 아민 변환으로는 아지드 중간체를 트리페닐 포스핀과 같은 인화합물에 물/테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매조건에서 아민으로 변환시킬 수 있고, 니켈클로라이드 촉매하에 소디움보로하이드라이드를 사용하여 변환시킬 수 있다.
또한, 술포네이트 유도체(7)에서 아민으로의 변환은 프탈이미드 중간체를 경유하여 변환할 수 있다. 술포네이트 유도체(7)을 예로서 아세트니트릴 용매에서 포타슘 프탈이미드를 가열환류에 프탈이미드 중간체(9)를 얻을 수 있다. 그리고, (7)의 메실레이트에서 물/이소프로판올/테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매에서 직접 아민(8)로 변환시킬 수도 있다.
생성된 아민(8)은 -50℃ 내지 50℃의 온도 영역에서 피리딘과 같은 염기성 용매에서 산 클로라이드나 산 무수화물 등과 반응하여 통상적인 방법으로 아실화 된 화합물(10)을 얻을 수 있다.
도식3은 아실화반응 후 케탈로 보호된 카르보닐기를 탈보호시킴으로서, 생성된 카르보닐유도체들(11)을 아미노 화합물로의 변환을 도식화한 것이다. 예로서, 아미노 유도체 (화학식 1)는 카르보닐유도체(11)를 히드록실아민과 반응시켜 옥심을 얻은 후 이를 통상의 방법인 소디움보로하이드라이드로 환원반응시킴으로서 얻을 수 있다.
상기 반응들에 관련된 반응이나 반응 조건은 Greene, T.W. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition; John Wiley & Sons; New York, 1991., Francis A. Carey “Advanced Organic Chemistry” 3rd edition; Plenum Press, March J. “Advanced Organic Chemistry” 4th edition, John Wiley &sons; New York, 1992 등의 문헌 및 문헌에 인용된 논문이나 특허 등에서 얻을 수 있다.
[식 1]
(상기식에서, R1, R4, R5 및 Y는 상기 정의된 바와 같다)
[식 2]
(상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다)
[식 3]
(상기식에서 R1, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.)
본 발명은 이하 실시예를 통해 좀더 구체적으로 설명될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 단지 예시하고자 하는 것이며 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예
참고예 1
7-엑소-메틸-스피로[3-(파라-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6,2'-퍼히드로[1.3]디옥소란
공지의 화합물인 7-엑소-메틸-6-옥소-3-(파라-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 (참고 ; Heterocycles, 1989, 25, p 29) 13.3 g, 에틸렌글리콜 3.54 g과 파라톨루엔술포닐산.일수화물 0.2 g을 벤젠 250 ㎖에 가하고 딘-스탁기구를 이용하여 물을 제거하면서 24시간동안 가열환류하였다. 반응 완료후, 반응액에 에틸아세테이트 200 ㎖와 포화 탄산나트륨 수용액 200 ㎖를 가했다. 유기층을 물층으로부터 추출하고 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조하고, 여과후 농축하여 표제 화합물 15 g을 수득하였다.
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.7(2H,d), 7.3(2H,d), 3.6∼4.0(4H,m), 3.6∼3.8(4H,m), 2.5(3H,s), 2.1(2H,s), 1.9(1H,m), 1.3(3H,d, J=7.1Hz)
참고예 2
7-엑소-메틸-스피로[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6,2'-퍼히드로[1.3]디옥소란
참고예 1의 화합물 8 g을 n-아밀알코올 60 ㎖에 가하고 가열환류시켰다. 그후, 나트륨 10 g을 조각조각 반응액에 가하면서 3시간동안 가열 환류시켰다. 반응액을 5℃로 냉각시키고 물 100 ㎖를 서서히 가했다. 반응액에 에틸아세테이트 100 ㎖를 가하고 추출하여 유기층을 물층에서 분리하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과후 감압농축하여 표제 화합물 4 g을 수득하였다.
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
3.8∼4.0(4H,m), 3.1∼3.4(4H,m), 2.3(1H,m), 2.1(2H,s)
2.0(1H,m), 1.3(3H,d, J=7.1Hz)
참고예 3
7-엑소-메틸-스피로[3-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6,2'-퍼히드로[1.3]디옥소란
참고예 2의 화합물 9.2 g을 1,2-디클로로에탄 150 ㎖에 녹이고 N,N-디이소프로필에틸아민 7.1 g을 반응액에 가하고 5℃로 냉각시킨후, 3,4-디플루오로니트로벤젠 8.7 g을 서서히 가했다. 반응액을 24시간동안 가열환류한 후, 서서히 25℃로 방치한 다음 반응액을 감압농축하였다. 농축된 잔사에 메탄올 50 ㎖를 가하고 5℃로 냉각하였다. 이때, 생성된 노란 고체를 여과 건조하여서 표제화합물 5 g을 수득하였다.
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.8∼8.0(2H,m), 6.7(1H,m), 3.8∼4.1(4H,m), 3.8∼4.0(4H,m) 2.3(2H,s) 2.0(1H,m), 1.4(3H,d, J=7.1Hz)
참고예 4
N-카보벤족시-3-플루오로-4-(7-엑소-메틸스피로-[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)아닐린
참고예 3의 화합물 4.6 g을 테트라히드로퓨란 80 ㎖와 메탄올 80 ㎖의 혼합용매에 녹이고, 암모늄포메이트 3.8 g과 10％-팔라듐/카본 0.2 g을 가한 후, 3시간동안 가열환류한 다음 25℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과한 모액을 감압농축하여 얻어진 잔사에 아세톤 100㎖를 가하여 녹이고, 중탄산나트륨 3.8 g이 녹은 수용액 100 ㎖를 가했다. 5℃로 반응액을 냉각하고 벤질클로로포메이트 3.2 ㎖를 서서히 가한 다음 25℃에서 24시간동안 반응시켰다. 반응완료후, 에틸아세테이트 200 ㎖를 가하여 유기층을 분리하고, 포화 소금물로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 감압여과하고 농축하여 표제화합물 7 g을 수득하였다.
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.3∼7.4(5H,m), 7.2(1H,m), 6.9(1H,m), 6.7(1H,m), 6.5(1H,m), 5.2(2H,s), 3.7∼4.0(8H,m), 2.3(2H,s), 2.2(1H,m), 1.4(3H,d, J=7.1Hz)
참고예 5
(R)-[N-3-[3-플루오로-4-(7-엑소-메틸스피로-[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올
참고예 4의 화합물 7 g을 무수 테트라히드로퓨란 200 ㎖에 녹이고 반응액을 -78℃로 건조된 질소하에서 냉각시켰다. 2.5 M n-부틸리튬 11 ㎖를 서서히 가하고 같은 온도에서 1.5시간 반응시켰다. 반응액에 R-(-)-글리시딜 부틸레이트 2.88 ㎖를 서서히 적가하고, 같은 온도에서 2시간동안 반응시키고, 서서히 25℃로 방치하면서 24시간동안 반응시켰다. 반응완료후, 5℃로 냉각하고, 포화 염화암모늄 수용액 50㎖를 서서히 가한 다음 에틸아세테이트 200 ㎖와 물 20 ㎖를 차례로 가했다. 유기층을 물층으로부터 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 감압농축하였다. 농축한 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피(에틸아세테이트:메탄올=7:1)하여 표제화합물 4 g을 수득하였다.
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.2(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 4.7(1H,m), 3.7∼4.0(12H,m), 2.2(2H,s), 2.1(1H,m), 1.4(3H,d,J=7.1Hz)
참고예 6
(R)-[N-3-[3-플루오로-4-(7-엑소-메틸스피로-[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 메탄술포네이트
참고예 5의 화합물 4 g을 디클로로메탄 50 ㎖에 녹이고 트리에틸아민 3.25 ㎖를 가했다. 반응액을 5℃로 냉각시키고, 메탄술포닐클로라이드 1 ㎖를 서서히 가한후 25℃에서 24시간동안 반응시켰다. 반응완료를 확인하고 (TLC; 에틸아세테이트 R불소=0.6), 반응액에 물 50 ㎖와 디클로로메탄 50 ㎖를 가했다. 유기층을 물층으로부터 분리하고, 포화 소금물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감암농축하여 표제화합물 5 g을 수득하였다.
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.3(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 4.9(1H,m), 4.4(2H,m), 3.6∼4.1(10H,m), 3.1(3H,s), 2.2(2H,s), 2.1(1H,m), 1.4(3H,d,J=7.1Hz)
참고예 7
(R)-[N-3-[3-플루오로-4-(7-엑소-메틸스피로-[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 아지드
참고예 6의 화합물 5.2 g을 N,N-디메틸포름아미드 30㎖에 녹이고 아지드나트륨 3.2 g을 가한 후, 75℃로 24시간동안 가열하여 반응시켰다. 반응완료 후에 반응액을 25℃로 방치하고 에틸아세테이트 200 ㎖와 물 100 ㎖를 가하여 유기층을 분리하고, 유기층을 물 100 ㎖와 포화 소금물로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축하여 표제화합물 3.5 g을 수득하였다.
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.3(1H,m), 7.1(1H,m), 6.8(1H,m), 4.8(1H,m), 3.6∼4.1(12H,m), 2.2(2H,s), 2.1(1H,m), 1.4(3H,d,J=7.1Hz)
참고예 8
(S)-[N-3-[3-플루오로-4-(7-엑소-메틸스피로-[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
참고예 7의 화합물 3 g을 에틸아세테이트 50 ㎖에 녹이고 10%-팔라듐/카본 0.7 g을 가한 후 50 psi 수소압력으로 수소반응을 시켰다. 반응완결은 TLC로 수시로 확인하였다 (TLC; 클로로포름:메탄올=2:1에서 R불소=0.3). 반응이 미완결될 때, 필요시 10%-팔라듐/카본을 촉매량씩 더 가했다. 반응완료 후에 여과하고, 여과한 모액에 피리딘 1.3 g을 가하고 5℃로 냉각시킨다음 아세트산무수물 3.0 g을 가하여 25℃에서 24시간 반응시켰다. 반응완결을 확인하고 (TLC; 에틸아세테이트:메탄올=7:1에서 R불소=0.3), 물 20 ㎖와 에틸아세테이트 50 ㎖를 가하여 유기층을 분리한다음, 유기층을 물과 포화소금물로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축하였다. 잔사를 에틸 에테르와 n-헥산으로 고체화하여 백색고체상태의 표제화합물 3.5 g을 수득하였다.
녹는점=170℃
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.3(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 3.6∼4.0(12H,m), 2.2(2H,s), 2.1(1H,m), 2.0(3H,s), 1.4(3H,d,J=7.1Hz)
참고예 9
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-엑소-메틸-7-옥소-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
참고예 8의 화합물 1.4 g을 아세톤 60 ㎖와 물 4 ㎖에 녹이고, 파라톨루엔술폰산일수화물 1 g을 가하고 7시간동안 가열환류시켰다. 반응완료후 에틸아세테이트 100 ㎖와 포화 탄산나트륨 수용액 50 ㎖를 가하고 추출하여 유기층을 분리하고, 물층을 다시 클로로포름 50 ㎖로 세척하였다. 분리된 유기층들을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감암농축하였다. 농축한 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트:메탄올=5:1)하여 표제화합물 500 mg을 수득하였다.
녹는점=152∼155℃
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.8(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 3.6∼4.0(8H,m), 2.9(2H,s), 2.4(1H,m), 2.0(3H,s), 1.4(3H,d,J=7.1Hz)
참고예 10
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(7-엑소메틸-6-옥소-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
표제의 화합물을 상기 참고예에 의거하여 얻었다.
참고예 11
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(스피로[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)]페닐]2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
공지의 화합물인 6-옥소-3-(파라-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 (참고; Heterocycles, 1989, 25, p 29 400MHz-1H-NMR(CDCl3); 7.7(2H,d), 7.3(2H,d), 3.7∼4.0(4H,m), 3.1(2H,m), 2.4(3H,s), 1.7∼2.1(2H,m)) 10 g을 출발물질로하여 참고예 1에서 참고예 8까지의 일련의 반응들과 같은 방법 및 반응조건으로 표제화합물 1.5 g을 수득하였다.
녹는점=155∼160℃
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.3(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 3.6∼4.0(12H,m), 2.4(2H,m), 1.7∼2.1(2H,m), 2.0(3H,s)
참고예 12
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-옥소-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
참고예 11의 화합물 1 g을 가지고 참고예 9와 같은 방법으로, 반응에 필요한 화합물 및 시약을 동일한 비율의 당량을 가하여 표제 화합물 200 mg을 수득하였다.
녹는점=140∼145℃
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.8(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 3.6∼4.0(8H,m), 3.1(2H,m), 1.7∼2.1(2H,m), 2.0(3H,s)
참고예 13
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-스피로[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
공지의 화합물인 1-메틸-6-옥소-3-(파라-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄(참고; Heterocycles, 1989, 25, p 29 400MHz-1H-NMR(CDCl3); 7.7(2H,d), 7.3(2H,d), 3.6∼4.0(4H,m), 2.7(1H,m), 2.4(3H,s), 1.7∼2.0(2H,m) 1.2(3H,s)) 10 g을 출발물질로 하여 참고예 1에서 참고예 8까지의 일련의 반응들과 같은 방법 및 반응조건으로 표제화합물 1.5 g을 수득하였다.
녹는점=135∼140℃
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.3(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 3.6∼4.0(12H,m), 2.5(1H,m), 1.6∼2.0(2H,m), 2.0(3H,s), 1.1(3H,s)
참고예 14
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-6-옥소-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
참고예 13의 화합물 1 g을 가지고 참고예 9와 같은 방법으로, 반응에 필요한 화합물 및 시약을 동일한 비율의 당량을 가하여 표제의 화합물 200mg을 수득하였다.
녹는점=120∼125℃
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.8(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 3.6∼4.0(8H,m), 3.2(1H,m), 1.7∼2.1(2H,m), 2.0(3H,s), 1.3(3H,s)
실시예 1
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-아미노-7-엑소메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
참고예 10에서 수득된 화합물인 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(7-엑소메틸-6-옥소-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 10g을 메탄올 250ml와 테트라히드로퓨란 250ml에 넣어 교반하여 완전히 녹인 후 여기에 메탄올 200ml와 테트라히드로퓨란 200ml에 NaBH4 1.1g이 녹아있는 용액을 가했다. 이 혼합물을 60℃에서 1시간 교반하여 출발물질을 모두 환원시켰다. 이를 TLC로 확인하였다. 반응완료 후 초산으로 혼합용액을 pH=6.0으로 조절하고 물 500ml를 가한후 감압농축하여 메탄올과 테트라히드로퓨란을 제거하고, 에틸아세테이트 500ml로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조시키고 농축하여 생성된 고체를 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 표제화합물 5g을 수득하였다.
녹는점=135~137℃ (dec.)
400MHz-1H-NMR (DMSO-d6)
8.2(1H,m), 7.3(1H,m), 7.1(1H,m), 6.8(1H,m), 5.2(1H,s), 4.6(1H,m), 4.1(1H,m), 3.9(1H,m), 3.4~3.7(7H,m), 2.1(2H,s), 2.0(1H,m), 1.8(3H,s), 1.4(3H,d, J=7.2Hz)
실시예 2
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
참고예 12에 의거하여 얻어진 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-옥소-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 500mg을 가지고 소디움보로하이드라이드 65mg을 사용하여 실시예 1과 같은 방법 및 당량으로 표제화합물 200mg을 수득하였다.
녹는점=146~148℃(dec.)
400MHz-1H-NMR (DMSO-d6)
8.3(1H,m), 7.3(1H,m), 7.1(1H,m), 6.9(1H,m), 5.3(1H,s), 4.6(1H,m), 3.3~4.1(9H,m), 2.1~2.3(2H,m), 2.0(1H,m), 1.4(1H,m), 1.9(3H,s)
실시예 3
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
참고예 14에 의거하여 얻어진 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-6-옥소-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 500mg을 가지고, 소디움보로하이드라이드 68mg을 사용하여 실시예 1과 같은 방법 및 당량으로 표제화합물 180mg을 수득하였다.
녹는점=130~133℃(dec)
400MHz-1H-NMR (DMSO-d6)
8.2(1H,m), 7.3(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 5.3(1H,s), 4.7(1H,m), 3.3~4.1(9H,m), 2.2(1H,m), 1.9(2H,m), 1.9(3H,s), 1.2(3H,s)
실시예 4
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-에톡시카보닐아미노-7-엑소메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
실시예1의 화합물 50㎎을 메틸렌클로라이드 1㎖에 현탁시킨 후 트리에틸아민 0.1㎖와 에틸클로로포메이트 20㎕을 차례로 투입 교반하였다. 10분간 교반 후, 물 1㎖를 투입하여 반응을 종결시킨 후, 감압증류하여 휘발성 유기물질들을 제거하였다. 잔사를 여과하고 소량의 물로 세척하여 30㎎의 표제화합물을 얻었다.
녹는점= 155~160℃(dec.)
400MHz-1H-NMR (DMSO-d6)
8.2 (t,1H), 7.7(dd, 1H), 7.4 (dd,1H), 7.1 (dd,1H), 6.9 (t,1H), 4.7(m,1H), 4.0 (m,3H), 3.8-3.6 (m,5H), 3.6-3.3 (m,3H), 2.3 (s,2H), 2.0(m,1H), 1.8 (s,3H), 1.4(d,3H),1.2(t,3H)
실시예 5
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-아세트아미노-7-엑소메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
실시예1의 화합물 50㎎을 메틸렌클로라이드 1㎖에 현탁시킨 후 트리에틸아민 0.1㎖와 무수초산 13㎕를 투입 교반하였다. 반응종료 후, 감압증류하여 용매를 제거하였다. 잔사에 메칠렌클로라이드 5㎖와 1N 염산용액 5㎖를 투입하여 추출하였다. 유기층을 포화 소디움바이카보네이트 용액 5㎖, 포화 소금물 5㎖로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 감압증류하여 표제화합물 40㎎을 얻었다.
녹는점=62~65℃
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.3 (dd,1H), 7.0 (dd,1H), 6.7 (t,1H), 6.0(t, 1H), 5.8(m,1H), 4.8 (m,1H), 4.0 (t,1H), 4.0-3.5(m,8H), 2.3 (s,2H), 2.1(m,1H), 2.0 (s,6H), 1.4(d,3H)
실시예 6
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-(4-몰폴린카르보닐)아미노-7-엑소메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
실시예1의 화합물 50㎎을 메틸렌클로라이드 1㎖에 현탁시킨 후 트리에틸아민 0.1㎖와 4-몰폴린카르보닐 클로라이드 20㎕를 투입하고 24시간 교반하였다. 물 20㎖와 에틸아세테이트 20㎖를 투입하여 추출하였다. 유기층을 물 20㎖로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 감압증류하여 표제화합물 40㎎을 얻었다.
녹는점=53~56℃
400MHz-1H-NMR (CDCl3)
7.3 (dd,1H), 7.0 (dd,1H), 6.8 (t,1H), 6.0(t, 1H), 4.8 (m,2H), 4.0 (t,1H), 3.8-3.6 (m,12H), 3.6-3.3 (m,4H), 2.3 (s,2H), 2.1(m,1H), 2.0 (s,3H), 1.4(d,3H)
[실험예]
시험관내 항균활성측정
문헌 (Chemotheraphy, 29(1), 76, (1981))에 기재된 방법에 따라 실시예 1에서 실시예 8까지의 화합물에 대해 한천희석법(agar dilution)에 의한 최소발육저지농도 (MIC: mcg/㎖)를 구하였으며, 이때 반코마이신(Vancomycin)과 Phamacia & Upjhon 화합물인 U-100766(linezolide)을 대조군으로 하여 비교하였다. 측정결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
[표 1]
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물들은 공지의 항생제인 반코마이신에 비해 동등이상의 시험관내 항균활성을 나타내고 있다.
본 발명에 의하여 제공되는 화학식(1)의 신규한 옥사졸리디논 유도체들은 본 명세서에서 설명한 바와 같이 대부분의 그람양성균 및 내성균에 대해서 탁월한 항균활성을 나타내고 있으므로 그람양성균 및 내성균에 대한 항균제로서 유용하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식(1)의 페닐옥사졸리디논 유도체 또는 그의 염:
    [화학식 1]
    상기식에서,
    R1 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 디플루오로 메틸, 디클로로 메틸, 히드록시 메틸 또는 메톡시이며; R2는 서로 독립적으로 수소 또는 불소이고; R3는 수소, 메틸, 디플루오로 메틸, 디클로로 메틸, 히드록시 메틸 또는 메톡시이며; R4는 수소이며; R8은 (i) 수소, (ii)-COOR9, (iii)-CONR11 또는 (iv) 이며, 여기서 R9 및 R11은 독립적으로 (i) 수소 또는 (ii) C1~C6 알킬 또는 C3~C6 시클로알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-아미노-7-엑소메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-에톡시카르보닐아미노-7-엑소메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-아세틸아미노-7-엑소메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-(4-몰폴린카르보닐)아마노-7-엑소메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 치환된 R2중의 하나는 불소이고, 다른 하나는 수소인 화합물.
  9. (i) 하기 화학식(17)의 화합물을 하기 화학식(2)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(3)의 화합물을 생성하고, (ii) 이를 환원시켜 하기 화학식(4)의 화합물을 생성하고; (iii) 이를 (R)-(-)-글리시딜 부틸레이트와 반응시켜 하기 화학식(5)의 화합물을 생성하고; (iv) 이를 메실 또는 토실화하여 하기 화학식(7)의 화합물을 생성하고; (v) 이를 아민화하고 아실화 및 기능기의 화학적인 변화에 의하여 목적하는 하기 화학식(1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 하기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기식에서,
    R1 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 티플루오로 메틸, 티클로로 메틸, 히드록시 메틸 또는 메톡시이며;
    R2는 서로 독립적으로 수소 또는 불소이고;
    R3는 수소, 메틸, 디플루오로 메틸, 디클로로 메틸, 히드록시 메틸 또는 메톡시이며;
    R4는 수소이며;
    R6은 메틸 또는 벤질이고;
    R7은 메틸 또는 4-메틸페닐이며;
    Y는 보호기로서, 에테르 또는 케탈기이고;
    Z는 할로겐 또는 트리플루오로메탄 술포네이트이며;
    R8은 (i) 수소, (ii)-COOR9, (iii)-CONR11 또는 (iv) 이며, 여기서 R9 및 R11은 독립적으로 (i) 수소 또는 (ii) C1~C6 알킬 또는 C3~C6 시클로알킬이다.
  10. 유효량의 제 1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 항균제 조성물.
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