KR0128288B1 - 나프틸옥사졸리돈 유도체 - Google Patents

나프틸옥사졸리돈 유도체

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KR0128288B1
KR0128288B1 KR1019900017252A KR900017252A KR0128288B1 KR 0128288 B1 KR0128288 B1 KR 0128288B1 KR 1019900017252 A KR1019900017252 A KR 1019900017252A KR 900017252 A KR900017252 A KR 900017252A KR 0128288 B1 KR0128288 B1 KR 0128288B1
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고이찌로 야마다
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마모루 마쓰모또
히로시 이와따
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지바따 이찌로
다나베세이야꾸가부시끼가이샤
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Abstract

하기 식(Ⅰ)의 나프틸옥사졸리돈 유도체 및 그의 제약학상 이온 가능한 염.
상기 식중, R1은 아릴기, 시클로알킬기, 산소-함유 헤테로모노시클릭기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 시아노기, 디(저급알킬)아미노기, 아미노 카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급알킬술포닐기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 술포기, 아미노술포닐기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 모노 또는 디(저급 알킬) 아미노카르보닐 옥시기, 저급 알카노일옥시기 또는 저급 알콕시기이고; R2은 저급 알킬기 및 저급 알카노일기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬 술포닐옥시기, 트리아조기 또는 아미노기이다.
상기 유도체 및 그의 제약학상 허용가능한 염은 항울약으로 유용하다.

Description

나프릴옥사졸리돈 유도체
본 발명은 항울약으로 유용한 신규 나프틸옥사졸리돈 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
모노아민의 산화탈아민 반응을 촉매하여 알데히드를 생성하는 모노아민 옥시다제(MAO)는 그의 기질 특이성에 따라 2개군(즉, MAO-A 및 MAO-B)으로 분류된다. MAO-A는 세로토닌, 노르아드레나민 등의 신경 전달체의 산화 탈아민 반응을 촉매함에 반하여 MAO-B는 펜에틸아민등의 산화 탈아민 반응을 촉매한다.
항울약으로 사용되는 공지의 MAO억제제는 MAO-A 또는 MAO-B에 대해 선택적인 억제 활성을 갖지 않으며 비가역적이고 지속적인 억제 활성을 나타낸다. 따라서, 공지의 MAO억제제는 간 손상, 편두통 및 비타민-함유 식물 섭취 후 고혈압성 발증(즉, 치즈효과)과 같은 부작용을 나타낸다는 점에서 바람직하지 못하다.
본 발명의 목적은 MAO-A에 대해 가역적 및 선택적 억제활성이 강력하여 항울약으로 유용한 신규 나프틸옥사졸리돈 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 나프틸옥사졸리돈 유도체의 신규 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 식(Ⅰ)의 나프틸옥사졸리돈 유도체 또는 그의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.
[상기 식중, R1은 아릴기, 시클로알킬기, 산소-함유 헤테로모노시클릭기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 시아노기, 디(저급 알킬)아미노기, 아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 술포기, 아미노술포닐기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 모도 또는 디(저급 알킬) 아미노카르보닐 옥시기, 저급 알카노일옥시기 또는 저급 알콕시기; R2은 저급 알킬기 및 저급 알카노일기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬술포닐옥시기, 트리아조기 또는 아미노기이다]
본 발명의 나프틸옥사졸리돈 유도체(Ⅰ)의 예로는 아릴기가 페닐기이고, 시클로알킬기가 탄소수 3~6의 시클로알킬기이며, 산소-함유 헤테로모노시클릭기가 테트라히드로푸릴기인 식(Ⅰ)의 화합물이 있다. 이들 중에서 바람직한 화합물은 R1이 시클로프로필기, 히드록시기 및 시아노기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 알케닐옥시기, 저급 알카노일옥시기 또는 저급 알콕시기이고, R2이 저급 알콕시기인 식(Ⅰ)의 화합물이다.
보다 바람직한 화합물은 R1이 시클로프로필기 및 시아노기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시기인 식(Ⅰ)의 화합물이다. 또 하나의 바람직한 화합물로는 R1이 나프탈렌 고리의 6-위치에 있고, 5-치환-2-옥사졸리돈-3-일기나 나프탈렌 고리의 2-위치에 있는 식(Ⅰ)의 화합물이 있다.
본 발명에 의하면 나프틸옥사졸리돈 유도체(Ⅰ)는
(A) 하기식(Ⅱ)의 저급 알킬 나프틸카르바메이트 화합물 또는 그의 염을 하기식(Ⅲ)의 옥시란 화합물 또는 그의 염과 반응시키거나,
(B) 하기식(Ⅳ)의 나프탈렌 화합물 또는 그의 염을 하기식(Ⅴ)의 2-옥사졸리돈 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조가능하다.
[상기 식중, R1및 R2은 상기 정의와 동일하고; R3은 저급 알킬기이며; X1은 반응성 잔기이다]
또한, 하기식(Ⅰ-a)의 나프틸옥사졸리돈 유도체는 (c) 하기식(Ⅵ)의 프로판디올 화합물 또는 그의 염을 하기식(Ⅶ)의 카르보닐 화합물과 축합시킴으로써 제조가능하다.
[상기 식중, R1은 상기 정의와 동일하고; X2은 반응성 잔기이다]
또한, 하기식(Ⅰ-b)의 나프틸옥사졸리돈 유도체는 (D) 화합물(Ⅰ-a)을 하기식(Ⅷ)의 화합물과 축합시킴으로써 제조가능하다.
[상기 식중, R1은 상기 정의와 동일하고; R4은 저급 알킬기 또는 저급 알킬술포닐기이며; X3은 반응성 잔기이다]
또한, 하기식(Ⅰ-c)의 나프틸옥사졸리돈 유도체는 (E) 하기식(Ⅰ-d)의 화합물 또는 그의 염을 환원시킴으로써 제조가능하다.
[상기 식중, R2은 상기 정의와 동일하고; R5은 아릴-저급 알킬기이다]
또, 하기식(Ⅰ-e)의 나프틸옥사졸리돈 유도체는 (F) 화합물(Ⅰ-c) 또는 그의 염을 하기식(Ⅸ)의 화합물 또는 그의 염과 축합시킴으로써 제조 가능하다.
[상기 식중, R2은 상기 정의와 동일하고; R6은 아릴기, 시클로 알킬기, 산소-함유 헤테로모노시클릭기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 시아노기, 디(저급 알킬)아미노기, 아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 모노 또는 디(저급 알킬) 아미노카르보닐기, 저급 알카노일기 또는 저급 알킬기이며; X4은 반응성 잔기이다]
또한, 나프틸옥사졸리돈 유도체(Ⅰ-e)중에서 하기식(Ⅰ-e-①)의 화합물은 (G) 화합물(Ⅰ-c) 또는 그의 염을 하기식(X)의 화합물과 반응시킴으로써 제조 가능하다.
R7-CH=CH2(X)
[상기 식중, R2은 상기 정의와 동일하고; R7은 시아노기 또는 저급 알콕시카르보닐기이다]
또, 나프틸옥사졸리돈 유도체(Ⅰ-e) 중에서 하기식(Ⅰ-e-②)의 화합물은 (H) 화합물(Ⅰ-c) 또는 그의 염을 저급 알킬 이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조 가능하다.
[상기 식중, R2은 상기 정의와 동일하고; R8은 저급 알킬기이다]
화합물(Ⅱ)과 화합물(Ⅲ)과의 반응(즉, 공정(A))은 염기 존재하에 수행될 수 있다. 이 반응에 사용 가능한 염기로는 통상적인 모든 염기를 들 수 있다. 그의 바람직한 예로는 트리(저급 알킬) 아민, 4-디(저급 알킬) 아미노피리딘, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 알콕시화물 등이 있다.
이 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸수록시드, 크실렌 등의 용매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다.
또한, 이 반응은 가열하에, 예컨대 50~150℃, 바람직하게는 90~100℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
화합물(Ⅳ)과 화합물(Ⅴ)과의 반응(즉, 공정(B))은 산 수용액의 존재하에 수행될 수 있다. 산 수용체의 예로는 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 트리(저급알킬) 아민 등의 통상적인 유기 또는 무기 염기가 있다. 화합물(Ⅳ)의 반응성 잔기(X1)의 예로는 할로겐 원자등의 통상적인 반응성 잔기가 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 크실렌 등의 용매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 또한, 이 반응은 가열하에, 예컨대 150~220℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 특히, 이 반응은 반응계에 동력을 가함으로써 진행되는 것이 바람직하다.
화합물(Ⅳ)과 화합물(Ⅶ)과의 축합반응(즉, 공정(C))은 염기 존재하에 수행될 수 있다. 이 반응에 사용되는 염기로 바람직한 것으로는 공정(A)에서의 염기를 들 수 있다.
화합물(Ⅶ)의 반응성 잔기(X2)의 예로는 저급 알콕시기, 이미다졸릴기, 할로겐 원자 등이 있다. 이 반응은 톨루엔, 크실렌, 염화 메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 실온 또는 가열하에(예. 10~150℃) 수행되는 것이 바람직하다.
화합물(Ⅰ-a)과 화합물(Ⅷ)과의 축합반응(즉, 공정(D))은 산 수용체의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 이 반응에 사용되는 산 수용체로 바람직한 것으로는 공정(B)에서의 염기를 들 수 있다. 화합물(Ⅷ)의 반응성 잔기(X3)예로는 할로겐 원자, 저급 알카노일옥시기, (저급 알킬) 술포닐옥시기, 알킬술포닐옥시기 등이 있다. 이 반응은 아세톤, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 염화 메틸렌, 디에틸에테르, 디옥산 등의 용매 중에서 수행되는 것이 바람직하다. 또한, 이 반응은 실온 또는 가열 하에(예. 30~120℃)진행되는 것이 바람직하다.
화합물(Ⅰ-d)의 환원반응(즉, 공정(E))은 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 이 환원 반응은 화합물(Ⅰ-d)을 팔라듐-탄소, 라니 니켈, 라니 코발트, 폴라티늄, 로듐 등의 존재하에 촉매 할로겐화시킴으로써 수행된다.
이 촉매 할로겐화 반응은 테트라히드로푸란, 디옥산, 저급 알칸올 등의 용매중에서 대기압 또는 가압하에 실온 또는 가온하에 (예. 10~50℃) 진행되는 것이 바람직하다.
화합물(Ⅰ-c)과 화합물(Ⅸ)과의 축합반응(즉, 공정(F))은 산 수용체의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 이 반응에, 사용되는 산 수용체로 바람직한 것은 공정(B)에서의 유기 또는 무기염기이다. 반응성 잔기(X4)의 예로는 반응성 잔기(X3)와 동일한 것이 포함된다. 이 반응은 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸 포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매중에서 실온 또는 가열하에(예. 30~120℃) 수행되는 것이 바람직하다.
화합물(I-c)과 화합물(X)과의 반응(즉, 공정(G)) 및 화합물(I-c)과 저급 알킬 이소시아네이트와의 반응(즉, 공정(H)은 염기 존재하에 수행될 수 있다. 이 반응에 사용되는 염기로 바람직한 것은 공정(A)에서의 염기 및 벤질트리(저급 알킬) 암모늄 수산화물, 테트라(저급 알킬) 암모늄 수산화물등이다. 이 반응은 테트라히드로푸란, 염화 메틸렌, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매중에서 실온 또는 가열하에(예. 20∼80℃) 진행되는 것이 바람직하다.
상기 반응들에서 본 발명의 출발화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 히드록시기를 갖는 화합물(IV), (I-a) 및 (I-c), 및 (Ⅱ)∼(Ⅴ), (Ⅸ) 및 (I-d)은 필요에 따라 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄 염 등의 형태로 사용된다. 한편, 아미노기 또는 모노 또는 디(저급 알킬) 아미노기를 갖는 화합물(Ⅴ) 및 (Ⅵ), 및 (Ⅱ)∼(Ⅳ), (Ⅸ) 및 (I-a)(I-c) 및 (I-d)은 필요에 따라 유기 또는 무기산 부가염의 형태로 사용된다.
동시에, 본 발명의 나프틸옥사졸리돈 유도체(I)의 일부는 필요에 따라 통상적인 방법으로 다른 나프틸옥사졸리돈 유도체(I)로 전환될 수 있다. 예를 들면, R1이 니트로기 및/또는 R2이 트리아조기일 경우에 이들 기는 촉매 할로겐화 반응에 의해 아미노기로 전환될 수 있다.
생성되는 아미노기는 필요에 따라 저급 알카노일아미노기로 전환되거나 이들 아미노기의 디아조화후에 히드록시기 또는 저급 알콕시기로 전환될 수 있다. 또한, R1이 술포기일 경우에 이 기는 통상적인 아민화 반응에 의해 아미노술포기로 전환될 수 있다.
또, R1이 (저급 알킬) 티오-치환-저급 알콕시기일 경우에 이 기는 그의 산화 반응에 의해(저급 알킬)술피닐-치환-저급 알콕시기 또는 (저급 알킬) 술포닐-치환-저급 알콕시로 전환될 수 있다.
한편, R2이 저급 알콕시기일 경우에 이 기는 그의 가수분해에 의해 히드록시기로 전환될 수 있으며, 필요에 따라 통상적인 방법으로 저급 알킬 술포닐옥시기로 전환되고, 필요에 따라 저급 알킬아미노기 또는 트리아조기로 더 전환될 수 있다.
본 발명의 나프틸옥사졸리돈 유도체(I)는 그 범주내에 하나의 광학 활성 이성체 및 그의 혼합물을 포함한다. 상기한 본 발명의 반응들은 라세미화를 수반하지 않고 진행되므로 화합물(I)은 광학 활성 출발물질을 사용함으로써 광학 활성 화합물 형태로 수득될 수 있다.
또한, 나프틸옥사졸리돈 유도체(I)가 라세미 변형체 형태일 경우에는 통상적인 방법으로, 예컨대 (1) 상기 화합물(I)을 알칼리 금속 수산화물(예. 수산화칼륨)로 처리하고, (2) 생성되는 화합물의 아미노기를 저급 알콕시카르보닐기로 보호하고, (3) 생성되는 화합물을 광학 활성 I-(2-나프틸술포닐)-피롤리딘-2-카르보닐 염화물과 반응시키고, (4) 생성되는 2종의 디아스테레오머를 각각 그의 용해도 차에 의해 분리하거나 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되고, (5) 디아스테레오머를 각각 알칼리 금속 수산화물(예. 수산화 나트륨)로 가수분해한 후, (6) 생성되는 화합물을 공정(C)의 방법으로 화합물(Ⅶ)과 반응시킴으로써 2개의 광학 활성 이성체로 각각 분리시킬 수 있다.
나프틸옥사졸리돈 유도체(I)는 유리 형태 또는 제약학상 허용 가능한 염 형태로 제약학적 용도로 사용될 수 있다. 제약학상 허용가능한 염의 예로는 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염), 알칼리 토금속염(예. 칼슘염, 마그네슘염), 암모늄 염 등의 유기 또는 무기 염기 염 및 염산염, 황산염, 아세트산염, 벤젠술폰산 염 등의 유기 또는 무기산 부가염이 있다.
나프틸옥사 졸리돈 유도체(I) 또는 그의 제약학상 허용가능한 염은 가역적 및 선택적 MAO-A 억제활성이 우수하다.
따라서, 화합물(I) 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염은 사람을 포함한 온혈동물에서 기능저하, 노인성 기능저하, 의지 상실, 불안, 불면증, 식욕불량 등의 우울증 예방 치료제로 유용하다.
특히, 화합물(Ⅰ) 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염은 억제활성의 지속기간이 짧고 간 손상, 편두통, 치즈효과등의 부작용이 없다는 점에서 특징적이다.
특히, 화합물(I) 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염은 독성이 낮고 약물로서 안전성이 높다. 예를 들면, 3-(6-시에노에톡시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈을 2g/kg의 투여량으로 생쥐에 경구투여시 2주간 관찰한 결과 생쥐는 죽지 않는다.
나프틸옥사졸리돈 유도체(I) 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염은 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 이들은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 주사약 등의 약제 형태, 필요에 따라 제약학상 허용 가능한 담체, 희석제 또는 붕해제와의 혼합물로 사용될 수 있다.
나프틸옥사졸리돈 유도체(I) 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염의 투여량은 환자의 연령, 체중 및 건강상태, 질병의 종류 및 경증, 투여 경로 등에 따라 다를 수 있으나, 통상 1일에 약 0.01∼약 250mg/kg, 바람직하게는 약 0.1∼약 30mg/kg이다.
본 발명의 출발 화합물중에서 화합물(Ⅱ),(V) 및 (Ⅵ)은 신규이다. 화합물(Ⅱ)은 예컨대 하기식(Ⅸ)의 나프틸 아민 화합물을 산 수용체(예. 중탄산 나트륨) 존재하에 용매(예. 염화 메틸렌)중에서 하기식(Ⅱ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조 가능하다.
(상기 식중, R1및 R3은 상기 정의와 동일하고; X5은 할로겐 원자이다]
화합물(V)은 예컨대 하기식(XIII)의 아미노프로판을 화합물을 산 수용체(예. 트리에틸아민) 존재하에 용매(예. 테트라히드로푸란)중에서 벤질옥시카르보닐 할로겐화물 또는 저급 알콕시-카르보닐 할로겐화물과 반응시킨 후 생성 화합물을 염기(예. 수소화 나트륨) 존재하에 분자간 고리화시킴으로써 제조 가능하다.
[상기 식중, R2은 상기 정의와 동일하다]
또한, 화합물(IV)은 예컨대 나프틸아민 화합물(VI)을 2,2-디메틸-4-토실옥시-1,3-디옥솔란과 반응시킨 후 생성화합물을 산(예. 염산) 존재하에 가수분해함으로써 제조 가능하다.
본 명세서 및 특허청구의 범위에서 "저급 알킬기", "저급 알콕시기", "저급 알카노일기", "저급 알케닐기" 및 "저급 알키닐기"는 각각 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 2∼6의 알카노일기, 탄소수 2∼6의 알케닐기 및 탄소수 2∼6의 알키닐기를 나타낸다.
[시험 1]
쥐의 뇌 미토콘드리아 분획의 MAO-A 활성 억제 효과(시험관 내);
[방법]
쥐의 뇌 조직에서 통상적인 방법으로 수득한 미토콘드리아 분획의 현탁액(7mg단백질/ml)을 효소 시료로 사용하고 세로토닌을 MAO-A의 기질로 사용한다. 효소 반응에 의해 세로토닌으로부터 생성되는 암모니아양으로 MAO-A 활성을 측정한다.
시험 화합물(10-7)M의 MAO-A 활성 억제율을 하기 방정식에 따라 계산한다.
NH3(T) : 시험관(시험 화합물 첨가)중의 NH3양
NH3(C) : 대조 시험관(시험 화합물 무첨가)중의 NH3양
[결과]
결과를 하기 표 1에 제시한다.
[실험 2]
생쥐의 뇌 MAO-A 및 MAO-B 활성 억제율:
[방법]
0.5% 카르복시메틸셀롤로스 나트륨(CMC-Na) 수용액중에 현탁시킨 시험 화합물(30mg/kg)을 일군의 생쥐 3마리에 경구투여한다. 투여한지 45분 후에 뇌를 잘라낸다. 0.5% CMC-Na 수용액만을 대조군에 투여한다.
뇌조직을 9배 부피양의 빙냉 증류수로 균등 질화시키고 균등질을 효소로 사용한다. 실험 1의 방법으로 MAO-A 활성을 측정하는 반면, 문헌[The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, Vol. 62, p.p 766-776(1963)]의 방법으로 벤질아민으로부터 형성되는 벤즈알데히드의 양으로 MAO-B 활성을 측정한다.
시험 화합물의 MAO-B 활성 억제율을 하기 방정식에 따라 계산한다.
BA(T) : 약물 처리군 중의 벤즈알데히드양
BA(C) : 약물 비처리 대조군 중의 벤즈알데히드 양
[결과]
결과를 하기 표 2에 제시한다
표 2
[실시예 1]
(1) 2-나프틸아민 20.0g, 중탄산 나트륨 17.6g, 물 100ml 및 염화 메틸렌 200ml의 혼합물에 염화 에톡시 카르보닐 16.7g 및 염화 메틸렌 20ml의 혼합물을 빙냉 및 교반하게 적가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 혼합물에 클로로포름을 가하고 유기층을 분리하여 건조시키고 목탄 처리한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정화하여 N-에톡시카르보닐-2-나프틸아민 25.26g을 수득한다.
융점 69.0∼70.5℃
(2) (1)에서 수득한 생성물 3.82g, 2-(메톡시메틸)옥시란 31.3g 및 트리에틸아민 0.4g의 혼합물을 3.5시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후 여과한다. 여액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 에틸 아세테이트-헥산(2:3)]로 정제하여 조 5-메톡시메틸-3-(2-나프틸)-2-옥사졸리돈 3.75g을 수득한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정화하여 무색 침상 3.17g을 수득한다.
[실시예 2∼5]
(1) 상응하는 출발 화합물을 실시예 1-(1)의 방법으로 처리하여 하기 표 3에 제시한 화합물을 수득한다.
표 3
* : 나프탈렌 고리중의 -NHCO2C2H5의 위치
(2) (1)에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)의 방법으로 처리하여 하기 표 4에 제시한 화합물을 수득한다.
표 4
* 나프탈렌 고리중의 5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈-3-일기의 위치
[실시예 6]
N-에톡시카르보닐-2-나프틸아민 4.63g, 2-(부톡시메틸) 옥시란 4.2g 및 트리에틸아민 0.22g의 혼합물을 100∼105℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고 결정성 침전물을 여과하여 수거하고 목탄으로 처리한 후 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르-헥산에서 재결정화한다.
3-(2-나프틸)-5-t-부톡시메틸-2-옥사졸리돈 4.7g을 수득한다.
[실시예 7]
(1) 1-아미노-3-메톡시-2-프로판올 10.23g을 테트라히드로푸란 100ml중에 용해시킨 용액에 트리에틸아민 19.69g을 가한다. 혼합물을 냉각한 후, 염화 벤질옥시카르보닐 16.60g을 테트라히드로푸란 50ml중에 용해시킨 용액을 30분간 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한 후 건조시킨다.
잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 에틸 아세테이트-헥산(2:1)]로 정제하여 1-벤질옥시카르보닐아미드-3-메톡시-2-프로판올 13.2g을 무색 오일로 수득한다.
(2) (1)에서 수득한 생성물 10.2g을 테트라히드로푸란 200ml 중에 용해시키고 수소화나트륨 1.624g(오일중의 60% 분산액)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다.
추출물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 에틸 아세테이트-헥산(3:1)]로 정제하여 5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 3.36g을 무색 오일로 수득한다.
(3) 1-아미노-3-메톡시-2-프로판올 38.44g 및 디에틸 카르보네이트 64.78g의 혼합물에 메톡시화나트륨 1.2g을 가한다. 혼합물을 100℃에서 2.5일간 교반한다.
혼합물에서 과량의 디에틸 카르보네이트를 제거한다. 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 50ml중에 용해시키고 63% 수소화 나트륨 10.4g을 가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물에 아세트산 4ml을 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 불용물을 여거한다. 여액을 농축하고 잔류물을 감압증류한다. 5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 42.38g을 무색 오일로 수득한다.
이 생성물의 물리적-화학적 특성은 (2)에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.
(4) (2) 또는 (3)에서 수득한 생성물 5.24g 및 2-브로모나프탈렌 41.4g의 혼합물에 활성 구리 분말 6.10g 및 탄산 나트륨 2.76g을 가한다. 혼합물을 200℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각한 후 에틸 아세테이트를 가하고 불용물을 여거한다. 여액을 감압 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 에틸아세테이트-헥산(2:3)]로 정제한다. 5-메톡시메틸-3-(2-나프틸)-2-옥사졸리돈 2.36g을 무색침상으로 수득한다.
이 생성물의 물리적-화학적 특성은 실시예 1의 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 8∼9]
상응하는 출발 화합물을 실시예 7-(4)의 방법으로 처리하여 하기 표 5에 제시한 화합물을 수득한다.
[실시예 10]
(1) 1,2-에폭시프로필-t-부틸 에테르 100g을 진한 암모니아수 500ml에 빙냉하에 적가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 증발시켜 암모니아수를 제거한다. 잔류물에 클로로포름을 가한다. 혼합물을 탄산 칼륨으로 건조시킨다. 불용물을 여거하고 여액을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 감압 증류하여 1-아미노-3-t-부톡시-2-프로판을 49.3g을 수득한다.
비점 109∼110℃/8mmHg
융점 41∼43℃
(2) (1)에서 수득한 생성물 49.3g, 디에틸 카르보네이트 4.91g 및 메톡시화 나트륨 0.18g을 50℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 중에 생성되는 에탄올 약 40ml을 증발시킨다. 반응 종료후, 혼합물을 감압 증발시켜 과량의 디에틸 카르보네이트를 제거한다. 잔류물을 냉각하고 결정성 침전물을 헥산으로 세척한다. 5-t-부틸시에틸-2-옥사졸리돈 55.4g을 무색 결정으로 수득한다.
융점 57∼65℃
(3) (2)에서 수득한 생성물 1.1g 및 2-벤질옥시-6-브로모나프탈렌 1.0g을 실시예 7-(4)의 방법으로 처리한다. 3-(6-벤질옥시-2-나프틸)-5-t-부톡시메틸-2-옥사졸리돈 0.73g을 무색 결정으로 수득한다.
융점 151.5∼152℃(에틸 아세테이트-이소프필 에테르).
[실시예 11]
(1) (R)-α,β-이소프로필렌 글리세롤 14.4g 및 피리딘 60ml의 혼합물에 염화 토실 21.0g을 빙냉하에 조금씩 나누어 가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 혼합물에 물 50ml을 빙냉하에 가한다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고 추출물을 물로 세척한 후 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜 제거한다. (4S)-2,2-디메틸-4-토실옥시메틸-1,3-디옥솔란 29.5g을 엷은 갈색오일로 수득한다.
Mass(m/z): 276(M+-15), 155, 101, 91(base), 43
(2)(1)에서 수득한 생성물 9.51g, 6-(시클로프로필메톡시)나프틸아민 5.25g, 요오드화 나트륨 5.54g, 중탄산 나트륨 6.2g 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드 42ml의 혼합물을 120℃에서 11시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 에틸 아세테이트-헥산1:5)]로 정제하고 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정화시킨다.
(4R)-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2-나프틸아미노메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 5.88g을 담황색 인편으로 수득한다.
융점 108.5∼109.0℃
[α]20 D-12.9°(c=1.089, 클로로포름)
(3) (2)에서 수득한 생성물 8.09g, 1N-염산 35ml 및 테트라히드로푸란 80ml의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔류물을 중탄산 나트륨 수용액으로 염기화하고 에탈 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후 감압 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트-헥산에서 재결정화된다.
(2R)-3-(6-시클로프로필메톡시-2-나프틸아미노)-1,2-프로판디올 6.96g을 엷은 갈색 인편으로 수득한다
융점 138.0∼138.5℃
[α]20 D+8.0°(c=0.898, 테트라히드로푸란)
(4) (3)에서 수득한 생성물 1.36g, 디에틸 카르보네이트 670mg, 톨루엔 1ml 및 메톡시화나트륨 50mg의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 증발시켜 용매를 제거한다. 아세트산 1방울을 잔류물에 가한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 클로로포름-에틸 아세테이트(1:1∼1:3)]로 정제하고 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정화시킨다.
(5R)-3-(6-시클로프로필메톡시-2-나프틸)-5-히드록시메틸-2-옥사졸리돈 1.06g을 무색침상으로 수득한다.
융점 181.5∼182.5℃
[α]20 D-61.4°(c=1.031, 클로로포름)
[실시예 12]
(5R)-3-(6-시클로프로필메톡시-2-나프틸)-5-히드록시메틸-2-옥사졸리돈 626mg, 수소화나트륨 114mg(오일중의 63% 분산액) 및 디메틸포름아미드 5ml와 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 혼합물에 요오드화 메틸 350mg을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 아세트산 0.1ml을 가한다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 물로 세척한 후 건조시키고 감압 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 클로로포름-에틸 아세테이트(2:1)]로 정제하고 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정화한다.
(5R)-3-(6-시클로프로필메톡시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 501mg을 무색 인편으로 수득한다
융점 119.0∼119.5℃
[α]20 D-54.2°(c=1.136, 클로로포름)
[실시예 13]
5-메톡시메틸-3-(7-니트로-2-나프틸)-2-옥사졸리돈 6.99g을 아세트산 140ml에서 현탁시키고, 10% 팔라듐-탄소 2.1g을 가한다. 혼합물을 실온에서 대기압하에 촉매 할로겐화시킨다. 반응 혼합물을 셀리트를 사용하여 여과하고 여액을 감압 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 세척, 건조 및 농축한다.
잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 에틸 아세테이트-헥산(2:1∼3:1)]로 정제하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테프에서 재결정화하여 3-(7-아미노-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 4.96g을 수득한다.
융점 98∼99℃
[실시예 14∼15]
아질산 나트륨 0.97g을 물 6ml중에 용해시킨 용액을 3-(7-아미노-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 3.47g, 물 6ml 및 진한 염산 3.3ml의 혼합물에 0∼5℃에서 적가한다. 혼합물을 수분간 교반한 후 메탄올 100ml을 가한다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 후 냉장고에 하룻밤 방치한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 세척 및 건조시킨다. 수층을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 건조시킨다. 잔류물 1.88g을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 에틸 아세테이트-헥산(1:1)]로 정제한다. 5-메톡시메틸-3-(7-메톡시-2-나프틸)-2-옥사졸리돈[실시예 14, 융점 95.5∼96.5℃, 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정화] 및 3-(7-히드록시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈[실시예 15, 융점 155∼157℃, 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정화]을 수득한다.
[실시예 16]
6-(5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈-3-일)-2-나프틸 술폰산 나트륨 3.0g을 디메틸포름아미드 24ml중에 현탁시킨 현탁액에 염화 티오닐 1.0ml을 빙냉하에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 빙냉후에 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척하고 건조시킨 후 감압증발시켜 용매를 제거함으로써 엷은 갈색 포말 2.9g을 수득한다.
포말을 테트라히드로푸란 50ml 중에 용해시키고 진한 수산화 암모늄 수용액 10ml을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물에 물 200ml을 가한다. 혼합물을 1분간 교반하고 실온에서 하룻밤 방치한다. 결정성 침전물을 수거하여 에탄올을 재결정화한다. 3-(6-아미노술포닐-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 1.97g을 무색 분말로 수득한다.
융점 166∼168℃
[실시예 17]
3-(6-벤질옥시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 18.9g을 테트라히드로푸란 700ml중에 용해시키고 10% 팔라듐-탄소 10.0g을 가한다. 혼합물을 대기압하에 실온에서 10시간 동안 촉매 할로겐화시킨다. 촉매를 여거하고 여액을 감압증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올-테트라히드로푸란-이소프로필 에테르에서 재결정화한다. 3-(6-히드록시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 11.2g을 무색침상으로 수득한다.
융점 192∼193℃
[실시예 18]
3-(6-벤질옥시-2-나프틸)-5-t-부톡시메틸-2-옥사졸리돈 30.6g을 실시예 17의 방법으로 처리한다. 3-(6-히드록시-2-나프틸)-5-t-부톡시메틸-2-옥사졸리돈 22.7g을 무색 결정으로 수득한다.
융점 177∼178℃(테트라히드로푸란-이소프로필 에테르-헥산)
[실시예 19]
3-(6-히드록시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 2.0g을 디메틸포름아미드 25ml중에 용해시킨 용액에 탄산 칼륨 5.06g 및 요오드화 에틸 2ml을 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척 후 건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르에서 재결정화된다. 3-(6-에톡시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 1.89g을 무색 플레이트로 수득한다.
융점 129.5∼130.5℃
[실시예 20∼46]
상응하는 출발 화합물을 실시예 19의 방법으로 처리하여 하기 표 6에 제시한 화합물을 수득한다.
표 6
[실시예 47]
3-(6-히드록시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 720mg, 아크릴로니트릴 5ml, 테트라히드로푸란 5ml 및 메탄올성 40% 수산화 벤질트리메틸 암모늄 용액의 혼합물을 2일간 환류한다. 반응 혼합물을 감압농축하여 건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 추출하고 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후 감압농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 클로로포름-메탄올(20:1)]로 정제하고 에틸아세테이트-헥산에서 재결정화한다. 3-(6-시아노에톡시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 410mg을 무색 인편으로 수득한다
융점 110∼112℃
[실시예 48∼50]
상응하는 출발 화합물을 실시예 47의 방법으로 처리하여 하기 표 7에 제시한 화합물을 수득한다
[실시예 51]
3-(6-히드록시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 950mg, 에틸 이소시아네이트 310mg, 염화메틸렌 15ml, 테트라히드로푸란 10ml 및 트리에틸아민 1방울의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물에 에틸 이소시아네이트 1.5g을 더 가하고 혼합물을 3시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 감압농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 목탄 처리된 물로 세척후 건조시킨다. 용매를 감압증발시켜 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르에서 재결정화한다. 3-(6-에틸아미노카르보닐옥시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 800mg을 무색 프리즘으로 수득한다.
융점 126.5~127.5℃
[실시예 52]
3-(6-히드록시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 2.0g 및 아세트산 무수물 10ml의 혼합물을 1시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 증발시켜 과량의 아세트산 무수물을 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르에서 재결정화한다. 3-(6-히드록시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 2.25g을 무색 결정으로 수득한다.
융점 110∼112.5℃
[실시예 53]
5-메톡시메틸-3-[6-(메틸티오에톡시)-2-나프틸]-2-옥사졸리돈 1.88g 및 염화메틸렌 100ml의 혼합물 m-클로로퍼벤조산 1.07g을 실온에서 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 10% 수산화나트륨 수용액 및 물로 세척 후 건조시킨다. 용매를 감압증발시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 클로로포름-메탄올(30:1)]로 정제하고 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란-이소프로필 에테르에서 재결정화한다. 5-메톡시메틸-3-[6-(메틸술피닐에톡시)-2-나프틸]-2-옥사졸리돈 1.21g을 무색 프리즘으로 수득한다.
융점 133∼141℃
[실시예 54]
5-메톡시메틸-3-[6-(메틸티오에틸옥시)-2-나프틸]-2-옥사졸리돈 1.20g 및 염화 메틸렌 40ml의 혼합물에 m-클로로퍼벤조산 1.65g을 실온에서 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 수산화나트륨 수용액 및 물로 세척후 건조시킨다. 용매를 감압증발시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 클로로포름-에틸 아세테이트(1:1)]로 정제한 후 에탄올-테트라히드로푸란-이소프로필 에테르에서 재결정화한다. 5-메톡시메틸-3-[6-(메틸술포닐에틸옥시)-2-나프틸]-2-옥사졸리돈 0.73g을 무색 침상으로 수득한다.
융점 128~129℃
[실시예 55]
3-(2-나프틸)-5-t-부톡시메틸-2-옥사졸리돈 3.36g에 트리플루오로아세트산 10ml을 빙냉하에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압증발시켜 트리플루오로아세트산을 제거한다. 잔류물을 에탄올-디메틸포름아미드-이소프로필 에테르에서 재결정화한다. 5-히드록시메틸-3-(2-나프틸)-2-옥사졸리돈 2.16g을 무색 결정으로 수득한다.
융점 174∼174.5℃
[실시예 56~58]
상응하는 출발 화합물을 실시예 55의 방법으로 처리하여 하기 표 8에 제시한 화합물을 수득한다.
[실시예 59]
5-히드록시메틸-3-(2-나프틸)-2-옥사졸리돈 12.0g, 염화메틸렌 240ml 및 트리에틸아민 10.0g의 현탁액에 염화 메틸술포닐 8.5g 및 염화 메틸렌 120ml의 혼합물을 빙냉하에 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물에 염화 메틸술포닐 1.0g 및 테트라히드로푸란 50ml의 혼합물을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척한다. 추출물을 건조시킨 후 감압증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 이소프로필 에테르에서 재결정화한다. 5-메틸술포닐옥시메틸-3-(2-나프틸)-2-옥사졸리돈 14.7g을 무색 결정으로 수득한다.
융점 169~172℃
[실시예 60]
5-메틸술포닐옥시메틸-3-(2-나프틸)-2-옥사졸리돈 3.0g, 40% 메틸아민 수용액 120ml, 테트라히드로푸란 100ml 및 디메틸포름아미드 50ml의 혼합물을 실온에서 봉관내에서 2일간 교반한다. 반응 혼합물을 감압증발시켜 과량의 메틸아민 및 테트라히드로푸란을 제거한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후 감압증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 클로로포름-메탄올(20:1)]로 정제하고 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정화한다. 5-메틸아미노메틸-3-(2-나프틸)-2-옥사졸리돈 1.12g을 무색 결정으로 수득한다.
융점 76.5~78.0℃
[실시예 61]
5-메틸술포닐옥시메틸-3-(2-나프틸)-2-옥사졸리돈 11.6g, 디메틸포름아미드 230ml, 아지드 나트륨 4.84g 및 물 23ml의 혼합물을 80℃에서 9시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후 감압증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정화하여 3-(2-나프틸)-5-트리아조메틸-2-옥사졸리돈 8.62g을 무색 결정으로 수득한다.
융점 115.0∼116.5℃
[실시예 62]
3-(2-나프틸)-5-트리아조메틸-2-옥사졸리돈 8.35g을 테트라히드로푸란 100ml 및 아세트산 100ml의 혼합물 중에 용해시킨다. 용액에 10% 팔라듐-탄소 2.0g을 가한다. 혼합물을 실온에서 대기압하에 촉매할로겐화시킨다. 팔라듐-탄소를 제거후, 여액을 감압증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 중탄산 나트륨 수용액으로 염기화한다. 결정성 침전물을 여과하여 수거하고 물로 세척한다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 클로로포름-메탄올(40:1∼8:1)]로 정제하고 에탄올-이소프로필 에테르-헥산에서 재결정화한다. 5-아미노메틸-3-(2-나프틸)-2-옥사졸리돈 4.90g을 무색 결정으로 수득한다.
융점 112~114℃
[실시예 63]
5-아미노메틸-3-(2-나프틸)-2-옥사졸리돈 1.8g, 클로로포름 36ml, 아세트산 무수물 1.5ml 및 피리딘 1.5ml의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 건조시킨 후 감압증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르에서 재결정화한다. 5-아세틸아미노메틸-3-(2-나프틸)-2-옥사졸리돈 1.56g을 무색 결정으로 수득한다.
융점 152~154℃
[실시예 64]
(1) 3-(6-벤질옥시-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 2.0g, 에탄올 20ml, 물 4ml 및 수산화 칼륨 1.08g의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압증발시켜 에탄올을 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후 감압증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정화하여 N-(3-메톡시-2-히드록시프로필)-6-벤질옥시-2-나프틸아민 1.64g을 무색 침상으로 수득한다.
융점 103∼104℃
(2) (1)에서 수득한 생성물 10.0g, 염화 메틸렌 70ml, 물 70ml 및 중탄산 나트륨 4.98g의 혼합물에 에틸클로로포르메이트 3.53g 및 염화메틸렌 5ml의 혼합물을 빙냉하에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물에 에틸 클로로포르메이트 0.35g 및 염화 메틸렌 2ml의 혼합물을 가하고 실온에서 4시간 동안 교반한다. 유기층을 반응 혼합물에서 분리한다. 수층을 염화 메틸렌으로 추출하고 유기층과 합한다. 합한 용액을 건조시킨 후 감압증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 에틸 아세테이트-헥산(1:1)]로 정제한다. N-에톡시카르보닐-N-(3-메톡시-2-히드록시프로필)-6-벤질옥시-2-나프틸아민 12.66g을 무색 오일로 수득한다.
Mass(m/z) : 409(M+), 318, 91(base)
(3) (2)에서 수득한 생성물 12.12g, 테트라히드로푸란 120ml 및 (2S)-1-(2-나프틸술포닐)피롤리딘-2-카르보닐 클로라이드 11.5g의 혼합물에 피리딘 4.68g 및 테트라히드로푸란 10ml의 혼합물을 빙냉하에 적가한다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 500ml로 희석하고 5% 염산 및 물로 세척하고 건조킨 후 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 에틸 아세테이트-헥산(2:3)]로 정제한다. N-에톡시카르보닐- N-{(2R)-3-메톡시-2-[(2S)-1-(2-나프틸술포닐)-2-카르보닐옥시]-프로필}-6-벤질옥시-2-나프틸아민(생성물 A) 9.48g 및 N-에톡시카르보닐-N-{(2S)-3-메톡시-2-[(2S)-1-(2-나프틸술포닐)피롤리딘-2-카르보닐옥시]-프로필}-6-벤질옥시-2-나프탈아민(생성물 B) 9.28g을 무색 오일로 수득한다.
생성물 A :
[α]D 20: -35.50°(c=0.569, 클로로포름)
생성물 B :
[α]D 20: -56.42°(c=0.677, 클로로포름)
(4) (3)에서 수득한 생성물 A 8.95g, 수산화나트륨 2.57g, 에탄올 100ml 및 물 20ml의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물에 물을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후 농축한다. 잔류물에 헥산을 가하고 결정성 침전물을 여과하여 수거한다. N-[(2R)-3-메톡시-2-히드록시프로필]-6-벤질옥시-2-나프탈아민 3.76g을 무색 결정으로 수득한다.
융점 105∼106℃
[α]D 20: 8.2°(c=0.533, 클로로포름)
(5) (4)에서 수득한 생성물 3.65g, 염화 메틸렌 무수물 70ml, 카르보닐디이미다졸 3.51g 및 디이소프로필에틸아민 0.14g의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% 염산으로 세척한다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 유기층과 합한다. 혼합물을 건조시키고 감압증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 재결정하여 (5R)-3-(6-벤질옥시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 3.60g을 무색 인편으로 수득한다.
융점 150~150.5℃
[α]D 20: -51.1°(c=0.305, 클로로포름)
[실시예 65]
(1) N-에톡시카르보닐-N-[(2S)-3-메톡시-2-{(2S)-1-(2-나프틸술포닐)-2-피롤리디닐카르보닐옥시]프로필}-6-벤질옥시-2-나프틸아민 9.2g을 실시예 64-(4)의 방법으로 처리한다. N-[(2S)-3-메톡시-2-히드록시프로필]-6-벤질옥시-2-나프틸아민 3.76g을 무색 침상으로 수득한다.
융점 105∼106℃
[α]D 20: +7.90°(c=0.354, 클로로포름)
(2)(1)에서 수득한 생성물 3.62g을 실시예 64-(5)의 방법으로 처리한다. (5S)-3-(6-벤질옥시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 3.55g을 무색 침상으로 수득한다.
융점 149.5∼150.5℃
[α]D 20: +49.9°(c=0.305, 클로로포름)
[실시예 66]
(5R)-3-(6-벤질옥시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 16.9g, 10% 팔라듐-탄소 8.50g 및 테트라히드로푸란 400ml의 혼합물을 45∼50℃에서 대기압하에 2시간 동안 수소화시킨다. 불용물을 여거한다. 여액을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 테트라히드로푸란-이소프로필 에테르에서 재결정화하여 (5R)-3-(6-히드록시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 11.5g을 무색 프리즘으로 수득한다.
융점 190∼191℃
[α]D 20: -74.0(c=0.396, 테트라히드로푸란)
[실시예 67]
(5S)-3-(6-벤질옥시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 15.0g을 실시예 66의 방법으로 처리한다. (5S)-3-(6-히드록시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 10.3g을 무색 프리즘으로 수득한다.
융점 190∼191℃
[α]D 20: +77.1°(c=0.358, 테트라히드로푸란)
[실시예 68]
(5R)-3-(6-히드록시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 2.38g, 브롬화 시클로프로필메틸 1.83g, 탄산칼륨 3.55g 및 디메틸포름아미드 30ml의 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후 감압증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매: 에틸 아세테이트-클로로포름(1:10)]로 정제하고 에틸아세테이트-헥산에서 재결정화한다. (5R)-3-(6-시클로프로필메톡시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 2.51g을 무색 인편으로 수득한다.
융점 120.5∼121℃
[α]D 20: -54.4°(c=1.08, 클로로포름)
[실시예 69]
(5S)-3-(6-히드록시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 3.69g 및 브롬화 시클로프로필메틸 2.84g을 실시예 68의 방법으로 처리한다. (5S)-3-(6-시클로프로필메톡시-2-나프틸)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리돈 4.07g을 무색 인편으로 수득한다.
융점 119∼119.5℃
[α]D 20: +54.4°(c=1.05, 클로로포름)

Claims (17)

  1. 하기 식(Ⅰ)의 나프틸옥사졸리돈 유도체 및 그의 제약학상 허용가능한 염.
    [상기 식중, R1은 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 술포기, 아미노술포닐기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 모노 또는 디(저급알킬)아미노 카르보닐옥시기, 저급 알카노일옥시기, 또는 아릴기, 시클로알킬기, 산소-함유 헤테로모노시클릭기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 시아노기, 디(저급 알킬)아미노기, 아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시기이고, R2는 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬술포닐옥시기, 트리아조기, 또는 저급 알킬기 및 저급 알카노일기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이다]
  2. 제1항에 있어서, 아릴기가 페닐기이고, 시클로알킬기가 탄소수 3∼6의 시클로알킬기이며 산소-함유 헤테로모노시클릭기가 테트라히드로푸릴기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1가 저급 알케닐옥시기, 저급 알카노일옥시기, 또는 시클로프로필기, 히드록시기 및 시아노기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시기 이고, R2가 저급 알콕시기인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1가 시클로프로필기 및 시아노기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시기인 화합물.
  5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R1가 나프탈렌 고리의 6-위치에 있으며, 5-치환-2-옥사졸리돈-3-일기가 나프탈렌 고리의 2-위치에 있는 화합물.
  6. 제약학상 유효량의 제1항의 화합물 및 제약학상 허용가능한 그의 담체를 함유함을 특징으로 하는 항울용 약학 조성물.
  7. 하기 식(Ⅱ)의 저급 알킬 나프틸카르바메이트 화합물 또는 그의 염을 하기 식(Ⅲ)의 옥시란 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라 생성물을 그의 제약학상 허용가능한 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 식(Ⅰ)의 나프틸옥사졸리돈 유도체 또는 제약학상 허용가능한 염의 제조방법.
    [상기 식중, R1은 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 술포기, 아미노술포닐기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 모노 또는 디(저급 알킬)아미노 카르보닐옥시기, 저급 알카노일옥시기, 또는 아릴기, 시클로알킬기, 산소-함유 헤테로모노시클릭기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 시아노기, 디(저급 알킬)아미노기, 아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시기이고; R2는 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬술포닐옥시기, 트리아조기, 또는 저급 알킬기 및 저급 알카노일기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며, R3는 저급 알킬기이다.]
  8. 하기 식(Ⅳ)의 나프탈렌 화합물 또는 그의 염을 하기 식(Ⅴ)의 2-옥사졸리돈 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라 생성물을 그의 제약학상 허용가능한 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 식(Ⅰ)의 나프틸옥사졸리돈 유도체 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 제조방법
    [상기 식중, R1은 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 술포기, 아미노술포닐기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 모노 또는 디(저급 알킬)아미노 카르보닐옥시기, 저급 알카노일옥시기, 또는 아릴기, 시클로알킬기, 산소-함유 헤테로모노시클릭기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 시아노기, 디(저급 알킬)아미노기, 아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시기이고: R2는 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬술포닐옥시기, 트리아조기, 또는 저급 알킬기 및 저급 알카노일기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며; X1은 반응성 잔기이다.]
  9. 하기 식(Ⅵ)의 프로판디올 화합물 또는 그의 염을 하기 식(Ⅶ)의 카르보닐 화합물과 축합시키고, 필요에 따라 생성물을 그의 제약학상 허용가능한 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 식(I-a)의 나프틸옥사졸리돈 유도체 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 제조방법.
    [상기 식중, R1은 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 술포기, 아미노술포닐기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 모노 또는 디(저급 알킬)아미노 카르보닐옥시기, 저급 알카노일옥시기, 또는 아릴기, 시클로알킬기, 산소-함유 헤테로모노시클릭기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 시아노기, 디(저급 알킬)아미노기, 아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시기이고; X2은 반응성 잔기이다.]
  10. 하기 식(I-a)의 나프틸옥사졸리돈 유도체 또는 그의 염을 하기 식(Ⅷ)의 화합물과 축합시키고, 필요에 따라 생성물을 그의 제약학상 허용가능한 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 식(I-b)의 나프틸옥사졸리돈 유도체 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 제조방법.
    R4-X3(Ⅷ)
    [상기 식중 R1은 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 술포기, 아미노술포닐기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 모노 또는 디(저급 알킬)아미노 카르보닐옥시기, 저급 알카노일옥시기, 또는 아릴기, 시클로알킬기, 산소-함유 헤테로모노시클릭기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 시아노기, 디(저급 알킬)아미노기, 아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시기이고; R4는 저급 알킬기 또는 저급 알킬술포닐기이며 X3은 반응성 잔기이다.]
  11. 하기 식(I-d)의 나프틸옥사졸리돈 유도체 또는 그의 염을 환원시키고, 필요에 따라 생성물을 그의 제약학상 허용가능한 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 식(I-c)의 나프틸옥사졸리돈 유도체 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 제조방법.
    [상기 식중, R2는 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬술포닐옥시기, 트리아조기, 또는 저급 알킬기 및 저급 알카노일기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며; R5는 아릴-저급 알킬기이다.]
  12. 하기 식(I-c)의 나프틸옥사졸리돈 유도체 또는 그의 염을 하기 식(Ⅸ)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라 생성물을 그의 제약학상 허용가능한 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 식(I-e)의 나프틸옥사졸리돈 유도체 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 제조방법.
    R6-X4(Ⅸ)
    [상기 식중 R2는 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬술포닐옥시기, 트리아조기, 또는 저급 알킬기 및 저급 알카노일기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며; R6은 아릴기, 시클로알킬기, 산소-함유 헤테로모노시클릭기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 시아노기, 디(저급 알킬)아미노기, 아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 알케닐기, 저급 알키닐기 모노 또는 디(저급 알킬) 아미노카르보닐기, 저급 알카노일기 또는 저급 알킬기이며; X4는 반응성 잔기이다.]
  13. 하기 식(I-c)의 나프틸옥사졸리돈 유도체 또는 그의 염을 하기 식(X)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라 생성물을 그의 제약학상 허용가능한 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 식(I-e-①)의 나프틸옥사졸리돈 유도체 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 제조방법.
    R7-CH=CH2
    [상기 식중, R2는 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬술포닐옥시기, 트리아조기, 또는 저급 알킬기 및 저급 알카노일기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며; R7는 시아노기 또는 저급 알콕시카르보닐기이다.]
  14. 하기 식(I-c)의 나프틸옥사졸리돈 유도체 또는 그의 염을 저급 알킬 이소시아네이트와 반응시키고, 필요에 따라 생성물을 그의 제약학상 허용가능한 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 식(I-e-②)의 나프틸옥사졸리돈 유도체 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 제조방법.
    [상기 식중, R2는 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬술포닐옥시기, 트리아조기, 또는 저급 알킬기 및 저급 알카노일기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며; R8는 저급 알킬기이다.]
  15. 하기 식(Ⅱ)의 저급 알킬 나프틸카르바메이트 화합물 또는 그의 염.
    [상기 식중 R1은 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 술포기, 아미노술포닐기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 모노 또는 디(저급 알킬)아미노 카르보닐옥시기, 저급 알카노일옥시기, 또는 아릴기, 시클로알킬기, 산소-함유 헤테로모노시클릭기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 시아노기, 디(저급 알킬)아미노기, 아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시기이고; R3는 저급 알킬기이다.]
  16. 하기 식(Ⅴ)의 옥사졸리돈 화합물 또는 그의 염.
    [상기 식중, R2는 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬술포닐옥시기, 트리아조기, 또는 저급 알킬기 및 저급 알카노일기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이다.]
  17. 하기 식(Ⅵ)의 프로판디올 화합물 또는 그의 염.
    [상기 식중 R1은 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 술포기, 아미노술포닐기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 모노 또는 디(저급 알킬)아미노 카르보닐옥시기, 저급 알카노일옥시기, 또는 아릴기, 시클로알킬기, 산소-함유 헤테로모노시클릭기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 시아노기, 디(저급 알킬)아미노기, 아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시기이다.]
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