DE69019293T2

DE69019293T2 - Naphthyloxazolidon-Derivate.

Info

Publication number: DE69019293T2
Application number: DE69019293T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Iwata; Mamoru Matsumoto; Hideo Nakai; Sumihiro Nomura; Koichiro Yamada
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1989-10-26
Filing date: 1990-10-19
Publication date: 1995-09-07
Anticipated expiration: 2010-10-20
Also published as: HK99197A; ES2074544T3; CA2028440C; CA2028440A1; KR0128288B1; EP0425209A2; DK0425209T3; DE69019293D1; KR910007898A; JPH03218367A; US5332754A; ATE122344T1; EP0425209B1; US5182296A; EP0425209A3; JP2601008B2

Description

Diese Erfindung betrifft neue Naphthyloxazolidonderivate, die geeignet sind als ein Antidepressivum und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Monoaminoxidase (MAO), welche die oxidative Desaminierung von Monoaminen katalysiert, um Aldehyde zu erzeugen, wird gemäß ihrer Substratspezifität in zwei Gruppen eingeteilt (im einzelnen MAO-A und MAO-B). MAO-A katalysiert die oxidative Desaminierung von Neurotransmittern, wie etwa Serotonin, Noradrenalin u.dgl., während MAO-B die oxidative Desaminierung von Phenethylamin u.dgl. katalysiert.
Bekannte MAO-Inhibitoren, welche als Antidepressivum verwendet wurden, haben keine selektive inhibitorische Wirkung gegen MAO-A oder MAO-B und zeigen eine irreversible und lang anhaltende inhibitorische Wirkung. Daher sind die bekannten MAO-Inhibitoren dahingehend nachteilhaft, daß sie Nebenwirkungen haben, wie etwa hepatische Störungen, Migräne und hypertensive Schädigungen nach der Aufnahme von Tyramin enthaltendem Nahrungsmittel [d.h. Käsewirkung (cheese effect)].
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es neue Naphthyloxazolidonderivate bereitzustellen, welche eine potent reversible und selektive inhibitorische Wirkung gegen MAO-A aufweisen und als ein Antidepressivum geeignet sind.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zum Herstellen der Naphthyloxazolodianderivate bereitzustellen.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, neue Intermediate der Naphthyloxazolidonderivate bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Napthyloxazolidonderivat der Formel:
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Sulfogruppe, Aminosulfonylgruppe, eine niedere Alkenyloxygruppe, eine niedere Alkinyloxygruppe, eine mono- oder di-(niedere Alkyl)aminocarbonyloxygruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus einer Arylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Sauerstoff enthaltenden heteromonocyclischen Gruppe, Hydroxygruppe, einer niederen Alkoxygruppe, Cyanogruppe, einer di(niederes Alkyl)aminogruppe, Aminocarbonylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer niederen Alkanoyloxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Alkylsulfinylgruppe und einer niederen Alkylsulfonylgruppe ist, R² eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe, Triazogruppe oder eine Aminogruppe, gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkanoylgruppe, ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Beispiele der Naphthyloxazolidonderivate (I) der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen der Formel (I), worin eine Arylgruppe, eine Phenylgruppe ist, eine Cycloalkylgruppe eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und eine Sauerstoff enthaltende heteromonocyclische Gruppe, eine Tetrahydrofurylgruppe ist. Unter ihnen bevorzugte Verbindungen umfassen diejenigen der Formel (I), worin R¹ eine niedere Alkenyloxygruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe ist, die mit einem Substituenten, ausgewählt aus einer Cyclopropylgruppe, Hydroxygruppe und Cyanogruppe substituiert sein kann; R² eine niedere Alkoxygruppe ist. Mehr bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), worin R¹ eine niedere Alkoxygruppe ist, die einen Substituenten, ausgewählt von einer Cyclopropylgruppe und einer Cyanogruppe tragen kann. Andere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), worin R¹ in der 6-Position eines Naphthalinrings ist und die 5- substituierte-2-oxazolidon-3-yl-Gruppe an der 2-Position des Naphthalinrings ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Naphthyloxazolidonderivate (I) hergestellt werden, entweder durch
[A] Umsetzen einer niederen Alkylnaphthylcarbamatverbindung der Formel:
worin R³ eine niedere Alkylgruppe und R¹ wie vorstehend definiert ist, oder einem Salz davon mit einer Oxiranverbindung der Formel:
worin R² wie vorstehend definiert ist oder einem Salz davon oder durch
[B] Umsetzen einer Napthalinverbindung der Formel:
worin X¹ ein reaktiver Rest ist, R¹ wie vorstehend definiert ist oder einem Salz davon mit einer 2-Oxazolidonverbindung der Formel:
worin R¹ wie vorstehend definiert ist oder einem Salz davon.
Das Napthyloxazolidonderivat der Formel:
worin R¹ wie vorstehend definiert ist, kann auch hergestellt werden durch
[C] Kondensieren einer Propandiolverbindung der Formel:
worin R¹ wie vorstehend definiert ist oder einem Salz davon mit einer Carbonylverbindung der Formel:
CO(X²)&sub2; (VII)
worin X² ein reaktiver Rest ist.
Das Naphthyloxazolidonderivat der Formel:
worin R&sup4; eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe ist und R¹ wie vorstehend definiert ist kann auch hergestellt werden durch
[D] Kondensieren der Verbindung (I-a) mit der Verbindung der Formel:
R&sup4;-X³ (VIII)
worin X³ ein reaktiver Rest und R&sup4; wie vorstehend definiert ist.
Das Naphthyloxazolidonderivat der Formel:
worin R² wie vorstehend definiert ist, kann auch hergestellt werden durch
[E] Reduzieren der Verbindung der Formel:
worin R&sup5; eine Aryl-niederes-Alkyl-Gruppe ist, R² wie vorstehend definiert ist oder einem Salz davon.
Weiterhin kann auch das Naphthyloxazolidonderivat der Formel:
worin R&sup6; eine niedere Alkenylgruppe, eine niedere Alkinylgruppe, eine mono- oder di(niedere Alkyl)aminocarbonylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe ist, die gegebenfalls einen Substituenten trägt, ausgewählt aus einer Arylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Sauerstoff enthaltenden heteromonocyclischen Gruppe, Hydroxygruppe, einer niederen Alkoxygruppe, Cyanogruppe, einer di(niederes Alkyl)aminogruppe, Aminocarbonylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer niederen Alkanoyloxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Alkylsufinylgruppe und einer niederen Alkylsulfonylgruppe, R² wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden durch
[F] Kondensieren der Verbindung (I-c) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:
R&sup6;-X&sup4; (IX)
worin X&sup4; ein reaktiver Rest ist, R&sup6; wie vorstehend definiert ist oder einem Salz davon.
Unter den Napthyloxazolidonderivaten (I-e) kann eine Verbindung der Formel:
worin R&sup7; eine Cyanogruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ist und R² wie vorstehend definiert ist auch hergestellt werden durch
[G] Umsetzen einer Verbindung (I-c) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:
R&sup7;-CH=CH&sub2; (X)
worin R&sup7; wie vorstehend definiert ist.
Weiterhin kann unter den Naphthyloxazolidonderivaten (I-e) eine Verbindung der Formel:
worin R&sup8; eine niedere Alkylgruppe ist und R² wie vorstehend definiert ist auch hergestellt werden durch
[H] Umsetzen der Verbindung (I-c) oder eines Salzes davon mit einem niederen Alkylisocyanat.
Die Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) (d.h. Schritt [A]) kann in der Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Jede herkömmliche Base kann für diese Reaktion verwendet werden. Bevorzugte Beispiele der Base umfassen ein Tri(niederes Alkyl)amin, ein 4-di(niederes Alkyl)aminopyridin, ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallalkoxid u.dgl. Die Reaktion kann in der Gegenwart oder unter Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie etwa Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Xylol o.dgl durchgeführt werden. Es ist bevorzugt, die Reaktion unter Erhitzen durchzuführen, z.B. bei einer Temperatur zwischen 50 und 150ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 90 und 110ºC.
Die Reaktion der Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) (d.h. Schritt [B] kann in der Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Beispiele des Säureakzeptors umfassen herkömmliche organische oder anorganische Basen, wie etwa ein Alkalimetallbicarbonat, ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallhydrid, ein Tri(niederes Alkyl)amin usw. Beispiele des reaktiven Restes (X¹) der Verbindung (IV) umfassen einen herkömmlichen reaktiven Rest, wie etwa ein Halogenatom u.dgl. Die Reaktion kann in der Gegenwart oder unter Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie etwa Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Xylol o.dgl durchgeführt werden. Es ist bevorzugt die Reaktion unter Erwärmen durchzuführen, z.B. bei einer Temperatur zwischen 150 und 220ºC. Im speziellen läuft die Reaktion vorzugsweise unter Zugabe von Kupferpulver zu dem Reaktionssystem ab.
Die Kondensationsreaktion der Verbindung (VI) mit der Verbindung (VII) (d.h. Schritt [C]) kann in der Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Die gleichen Basen wie unter Schritt [A] genannt, werden bevorzugt für die Reaktion verwendet. Beispiele des reaktiven Restes (X²) der Verbindung (VII) umfassen eine niedere Alkoxygruppe, Imidazolylgruppe, ein Halogenatom u.dgl. Es ist bevorzugt, die Reaktion in einem Lösungsmittel durchzuführen, wie etwa Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran usw. und bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen, z.B. bei einer Temperatur zwischen 10 und 150ºC.
Die Kondensationsreaktion der Verbindung (I-a) mit der Verbindung (VIII) (d.h. Schritt [D]) kann in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Die gleichen Basen, wie unter Schritt [B] genannt, werden vorzugsweise für die Reaktion als der Säureakzeptor verwendet. Beispiele des reaktiven Restes (X³) der Verbindung (VIII) umfassen ein Halogenatom, eine niedere Alkanoyloxygruppe, eine (niederes Alkyl)sulfonyloxygruppe, Arylsulfonyloxygruppe u.dgl. Es ist bevorzugt, die Reaktion in einem Lösungsmittel durchzuführen, wie etwa Aceton, Ethylacetat, N,N- Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Diethylether, Dioxan o.dgl. Die Reaktion findet vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen statt, z.B. bei einer Temperatur zwischen 30 und 120ºC.
Die Reduktion der Verbindung (I-d) (d.h. Schritt [E]) kann auch auf eine herkömmliche Art und Weise durchgeführt werden. Zum Beispiel wird die Reduktion durchgeführt, indem die Verbindung (I-d) einer katalytische Hydrierung unterworfen wird in der Gegenwart von Palladium-Kohle, Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Platin, Rhodium o.dgl. Die katalytische Hydrierung findet vorzugsweise in einem Lösungsmittel statt, wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, einem niederen Alkanol o.dgl., unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck und bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. bei einer Temperatur zwischen 10 und 50ºC.
Die Kondensationsreaktion von Verbindung (I-c) mit der Verbindung (IX) (d.h. Schritt [F) kann in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Die gleichen organischen oder anorganischen Basen, wie vorstehend in Schritt [B] genannt, werden vorzugsweise für die Reaktion als der Säureakzeptor verwendet. Beispiele des reaktiven Restes X&sup4; umfassen die gleichen wie der reaktive Rest (X³). Es ist bevorzugt, die Reaktion in einem Lösungsmittel durchzuführen, wie etwa Aceton, Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid o.dgl. und bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. bei einer Temperatur zwischen 30 und 120ºC.
Die Reaktion der Verbindung (I-c) mit der Verbindung (X) (d.h. Schritt [G] und die Reaktion der Verbindung (I-c) mit dem niederen Alkylisocyanat (d.h. Schritt [H]) kann in der Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Die gleichen Basen wie unter Schritt [A] genannt, werden vorzugsweise für die Reaktion verwendet und zusätzlich können auch Benzyltri(niederes Alkyl)ammoniumhydroxid, Tetra(niederes Alkyl)ammoniumhydroxid u.dgl. verwendet werden. Die Reaktion findet vorzugsweise in einem Lösungsmittel statt, wie etwa Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid o.dgl. und bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen z.B. bei einer Temperatur zwischen 20 und 80ºC.
In den vorstehend genannten Reaktionen können die Ausgangsverbindungen der vorliegenden Erfindung entweder in einer freien Form oder in der Form eines Salzes verwendet werden. Zum Beispiel werden die Verbindungen (VI), (I-a) und (I-c) und die Verbindungen (II) bis (V), (IX) und (I-d), welche Hydroxygruppen aufweisen, wenn es erforderlich ist, in der Form eines Alkalimetallsalzes, eines Erdalkalimetallsalzes, eines Ammoniumsalzes u.dgl. verwendet. Auf der anderen Seite werden die Verbindungen (V) und (VI) und die Verbindungen (II) bis (IV), (IX), (I-a), (I-c) und (I-d), welche Aminogruppen oder mono- oder di(niederes Alkyl)Aminogruppen haben, wenn es erforderlich ist, in der Form eines Zugabesalzes einer organischen oder anorganischen Säure verwendet.
Parallel dazu können einige der Naphthyloxazolidonderivate (I) der vorliegenden Erfindung, falls es erforderlich ist, in andere Naphthyloxazolidonderivate (I) auf eine herkömmliche Art und Weise übergeführt werden. Zum Beispiel, wenn R¹ eine Nitrogruppe und/oder R² eine Triazogruppe ist, kann (können) die Gruppe(n) in (eine) Aminogruppe(n) durch katalytische Hydrierung übergeführt werden. Falls es erforderlich ist kann (können) die resultierende(n) Aminogruppe(n) in (eine) niedere Alkanoylaminogruppe(n) übergeführt werden oder können in (eine) Hydroxygruppe(n) oder eine niedere Alkoxygruppe(n) nach Diazotierung der Aminogruppe(n) übergeführt werden. Wenn R¹ eine Sulfogruppe ist, kann die Gruppe in eine Aminosulfogruppe durch eine herkömmliche Aminierung übergeführt werden. Weiterhin, wenn R¹ eine (niederes Alkyl)thiosubstiutierte niedere Alkoxygruppe ist, kann die Gruppe in eine (niederes Alkyl)sulfinylsubstituierte niedere Alkoxygruppe oder eine (niederes Alkyl)sulfonylsubstituierte niedere Alkoxygruppe durch eine Oxidation davon übergeführt werden. Auf der anderen Seite, wenn R² eine niedere Alkoxygruppe ist, kann die Gruppe in eine Hydroxygruppe durch eine Hydrolyse davon übergeführt werden und, falls es erforderlich ist, kann sie in eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe auf eine herkömmliche Art und Weise übergeführt werden und falls es erforderlich ist kann sie weiter umgewandelt werden in eine niedere Alkylaminogruppe oder eine Triazogruppe.
Die Naphthyloxazolidonderivate (I) der vorliegenden Erfindung umfassen in ihrem Bereich entweder eines der optisch aktiven Isomere oder die Gemische davon. Da die vorstehend genannten Reaktionen der vorliegenden Erfindung ohne eine begleitende Racemisierung stattfinden kann die Verbindung (I) als eine optisch aktive Verbindung erhalten werden, indem ein optisch aktives Ausgangsmaterial verwendet wird.
Wenn das Naphthyloxazolidonderivat (I) in der Form einer racemischen Modifikation ist, kann es weiterhin in jedes der beiden optisch aktiven Isomere davon auf eine herkömmliche Art und Weise getrennt werden, z.B. durch die Schritte:
(1)Behandeln der Verbindung (I) mit einem Alkalimetallhydroxid (d.h. Kaliumhydroxid),
(2)Schützen der Aminogruppe der resultierenden Verbindung mit einer niederen Alkoxycarbonylgruppe,
(3)Umsetzen der resultierenden Verbindung mit einem optisch aktiven 1-(2-Naphthylsulfonyl)pyrrolidin-2-carbonylchlorid,
(4)Trennen der zwei Arten der resultierenden Diastereomere unter Verwendung des Unterschieds ihrer Löslichkeiten oder durch Säulenchromatographie,
(5)Hydrolysieren von jedem der Diastereomere mit einem Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid) und dann
(6)Umsetzen der resultierenden Verbindung mit Verbindung (VII) auf dieselbe Art und Weise wie unter Schritt [C] beschrieben.
Die Naphthyloxazolidonderivate (I) können für eine pharmazeutische Anwendung verwendet weder, entweder in einer freien Form oder in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes. Beispiele der pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen Salze mit einer organischen oder anorganischen Base, wie etwa Alkalimetallsalze (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz), Ammoniumsalz u.dgl. und Zugabesalze von organischen oder anorganischen Säuren, wie etwa Hydrochlorid, Sulfat, Acetat, Benzolsulfonat u.dgl.
Das Naphthyloxazolidonderivat (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon haben eine ausgezeichnete reversible und selektive MAO-A inhibitierende Wirkung. Demgemäß ist die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon geeignet als ein therapeutisches oder prophylaktisches Mittel für depressive Zustände, wie etwa Depression, senile Depression, Abulie, Angst, Schlaflosigkeit, Anorexie u.dgl. in warmblütigen Tieren, einschließlich menschlichen Lebewesen. Im speziellen ist die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon dadurch gekennzeichnet, daß sie ein kurze Dauer der inhibitorischen Wirkung zeigt und keine Nebenwirkungen aufweist, wie etwa hepatische Schädigungen, Migräne, Käsewirkung o.dgl. Darüber hinaus zeigt die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon eine niedrige Toxizität und eine hohe Sicherheit als Arzneimittel. Wenn z.B. 3-(6-Cyanoethoxy-2-naphthyl)-5- methoxymethyl-2-oxazolidon oral mit einer Dosis von 2 g/kg Mäusen verabreicht wurde, starb keine Maus während einer 2- wöchigen Beobachtungsdauer.
Das Naphthyloxazolidonderivat (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können auch in der Form von pharmazeutischen Präparationen verwendet werden, wie etwa Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Injektionen u.dgl. und falls erforderlich in Beimischung mit einem pharmazeutischen verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Abbaumitteln.
Die Dosis des Naphthyloxazolidonderivats (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon kann in Abhängigkeit von dem Alter, Körpergewicht und dem Zustand des Patienten, der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit, Verabreichungsroute usw. variieren, aber wird üblicherweise im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 250 mg pro kg sein, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 30 mg pro kg pro Tag.
Unter den Ausgangsverbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen (II), (V) und (VI) neu. Die Verbindung (II) kann z.B. hergestellt werden durch Umsetzen einer Naphthylaminverbindung der Formel:
worin R¹ wie vorstehend definiert ist mit einer Verbindung der Formel:
X&sup5;-COOR³ (XII)
worin X&sup5; ein Halogenatom ist und R³ wie vorstehend definiert ist, in der Gegenwart eines Säureakzeptors (z.B. Natriumbicarbonat) und in einem Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid). Die Verbindung (V) kann z.B. hergestellt werden durch Umsetzen einer Aminopropanolverbindung der Formel:
worin R² wie vorstehend definiert ist, mit einem Benzyloxycarbonylhalogenid oder einem niederen Alkoxycarbonylhalogenid in der Gegenwart eines Säureakzeptors (z.B. Triethylamin) und in einem Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) und dann Unterwerfen der resultierenden Verbindung einer intermolekularen Cyclisierung in der Gegenwart einer Base (z.B. Natriumhydrid). Weiterhin kann die Verbindung (VI) z.B. durch Umsetzen der Napthylaminverbindung (XI) 2,2-Dimethyl-4-tosyloxy-1,3-dioxolan und dann Hydrolysieren der resultierenden Verbindung in der Gegenwart einer Säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure) hergestellt werden.
In dieser Beschreibung und den Ansprüchen bedeuten die Ausdrücke "eine niedere Alkylgruppe", "eine niedere Alkoxygruppe", "eine niedere Alkanoylgruppe", eine niedere Alkenylgruppe" und "eine niedere Alkinylgruppe" eine Alkylgruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bzw. eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Versuch 1

Inhibitierende Wirkung gegen MAO-A-Aktivität einer zerebralen Mitochondrienfraktion aus Ratte (in vitro)

(Verfahren)

Eine Supension (7 mg Protein/ml) Mitochondrienfraktion, auf eine herkömmliche Art und Weise erhalten aus Zerebralgewebe von Ratten, wurde als eine Enzymprobe verwendet und Serotonin wurde als das Substrat von MAO-A verwendet. Die MAO-A- Aktivität wurde in Termen der durch die enzymatische Reaktion aus Serotonin erzeugten Ammoniakmenge abgeschätzt.
Die Inhibierungsrate der Testverbindungen (10&supmin;&sup7; M) gegen die MAO-A-Aktivität wurde nach der folgenden Gleichung berechnet.
Inhibierungsrate (%) = 1- NH3(T)/NH3(C) X 100
NH&sub3;(T): die Menge von NH&sub3; im Testglas (Zugabe von Testverbindung)
NH&sub3;(C): die Menge von NH&sub3; im Kontrollglas (keine Zugabe von Testverbindung)

(Ergebnisse)

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt Tabelle 1 Inhibierungsrate (%) gegen MAO-A-Aktivität

Versuch 2

Inhibitorische Wirkung gegen zerebrale MAO-A- und MAO-B- Aktivität in Maus

(Verfahren)

Eine Testverbindung (30 mg/kg), suspendiert in 0,5 %-iger wäßriger Natriumcarboxymethylcellulose (CMC-Na) Lösung, wurde oral einer Gruppe von 3 Mäusen verabreicht. Das Gehirn wurde 45 Minuten nach der Verabreichung entnommen. Einer Kontrollgruppe wurde 0,5 %-ige wäßrige CMC-Na-Lösung alleine verabreicht.
Das Gehirngewebe wurde in 9 Volumen eiskaltem destilliertem Wasser homogenisiert und das Homogenisat wurde als Enzym verwendet. Die MAO-A-Aktivität wurde auf dieselbe Art und Weise abgeschätzt wie im Versuch 1 beschrieben, während die MAO-B-Aktivität in Termen der aus Benzylamin gebildeten Benzaldehydmenge abgeschätzt wurde gemäß dem Verfahren, welches beschrieben ist "The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, Band 62, Seiten 766 bis 776 (1963)".
Die Inhibierungsrate der Testverbindung gegen die MAO-B- Aktivität wurde nach der folgenden Gleichung berechnet.
Inhibierungsrate (%) = 1- BA(T)/BA(C) X 100
BA(T): die Menge von Benzaldehyd in der mit Medikament behandelten Gruppe
BA/C): die Menge von Benzaldehyd in der nicht mit Medikamenten behandelten Kontrollgruppe

(Ergebnisse)

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Inhibierungsrate (%) Positive Kontrolle Pargylin

Beispiel 1

(1) Ein Gemisch von 16,7 g Ethoxycarbonylchlorid und 20 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 20,0 g 2-Naphthylamin, 17,6 g Natriumbicarbonat, 100 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Chloroform wird zu dem Gemisch gegeben und die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Der Rückstand wird aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, um 25,26 g N-Ethoxycarbonyl-2-naphthylamin zu ergeben.
Schmp. 69,0 bis 70,5ºC
(2) Ein Gemisch von 3,82 g des in Absatz (1) erhaltenen Produkts, 3,13 g 2-(Methoxymethyl)oxiran und 0,4 g Triethylamin wird 3,5 Stunden refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird kondensiert und der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Ethylacetat - Hexan (2:3)], um 3,7 g rohes 5-Methoxymethyl-3- (2-naphthyl)-2-oxazolidon zu ergeben. Die Umkristallisation dieses Rohproduktes aus Ethylacetat-Hexan ergibt 3,17 g farblose Nadeln.
Schmp. 79,5 bis 81,5ºC

Beispiel 2 bis 5

(1) Entsprechende Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 1-(1) beschrieben behandelt, um die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen zu ergeben. Tabelle 3 Verbindung Beisp. Nr. Position* Physikalische Eigenschften Schmp. Ethylacetat-Hexan Ethylacetat-Isopropylether-Hexan Isopropylether-Wasser Nujol * Eine Position von -NHCO&sub2;C&sub2;H&sub5; im Naphthalinring
(2) Die im Absatz (1) erhaltenen Produkte werden auf dieselbe Art und Weise, wie in Beispiel 1-(2) beschrieben behandelt, um die in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen zu ergeben. Tabelle 4 Verbindung Beisp. Nr. Position * Physikalische Eigenschaften Schmp. Ethanol Öl Nujol gewaschen mit Isopropylalkohol Ethylacetat-Hexan * Eine Position der 5-Methoxymethyl-2-oxazolidon-3-yl-Gruppe im Naphthalinring

Beispiel 6

Ein Gemisch von 4,63 g N-Ethoxycarbonyl-2-naphthylamin, 4,2 g 2-(Butoxymethyl)oxiran und 0,22 g Triethylamin wird bei 100 bis 105ºC für 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und die kristallinen Präzipitate werden durch Filtration gesammelt, mit Aktivkohle behandelt und aus Ethylacetat-Isopropylether-Hexan umkristallisiert. 4,7 g 3-(2- Naphthyl)-5-tert.-butoxymethyl-2-oxazolidon werden erhalten.
Schmp. 112,5 bis 113,0ºC

Beispiel 7

(1) 19,69 g Triethylamin werden zu einer Lösung von 10,23 g 1- Amino-3-methoxy-2-propanol in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nachdem das Gemisch abgekühlt ist wird eine Lösung von 16,60 g Benzyloxycarbonylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über 30 Minuten hinzugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für ein Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Ethylacetat-Hexan (2:1)]. 13,2 g 1-Benzyloxycarbonylamino-3- methoxy-2-propanol werden als farbloses Öl erhalten.
IRin Substanz Max (cm&supmin;¹):3340(br), 1700
(2) 10,2 g des in Absatz (1) erhaltenen Produkts werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und 1,624 g Natriumhydrid (60 % Dispersion in Öl) werden hinzugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Wasser wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Ethylacetat-Hexan (3:1)]. 3,36 g 5- Methoxymethyl-2-oxazolidon werden als farbloses Öl erhalten.
IRin Substanz Max (cm&supmin;¹): 3320 (br), 1650
(3) 1,2 g Natriummethoxid werden zu einem Gemisch von 38,44 g 1-Amino-3-methoxy-2-propanol und 64,78 g Diethylcarbonat gegeben. Das Gemisch wird bei 100ºC für 2,5 Tage gerührt. Ein Überschuß von Diethylcarbonat wird aus dem Gemisch entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und 1,4 g 63 %-iges Natriumhydrid werden hinzugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 4 ml Essigsäure werden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Unlösliche Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird unter reduziertem Druck destilliert. 42,38 g 5-Methoxymethyl-2-oxazolidon werden als farbloses Öl erhalten.
Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produkts sind identisch mit denjenigen der in Absatz (2) erhaltenen Verbindung.
(4) 6,10 g aktiviertes Kupferpulver und 2,76 g Natriumcarbonat werden zu einem Gemisch von 5,24 g des in den Paragraphen (2) oder (3) erhaltenen Produkts und 4,14 g 2-Bromnaphthalin gegeben. Das Gemisch wird bei 200ºC für drei Stunden gerührt. Nachdem das Gemisch abgekühlt ist, wird Ethylacetat hinzugegeben und unlösliche Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Ethylacetat-Hexan (2:3)]. 2,36 g 5-Methoxymethyl-3-(2- naphthyl)-2-oxazolidon werden als farblose Nadeln.
Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produkts sind identisch mit denjenigen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Beispiele 8 und 9

Die entsprechenden Ausgangsmaterialien werden auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 7-(4) behandelt, um die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen zu ergeben. Tabelle 5 Verbindung Beisp. Nr. Schmelzpunkt Ethylacetat-Isopropylether Ethylacetat

Beispiel 10

(1) 100 g 1,2-Epoxypropyl-tert.-butylether werden tropfenweise zu 500 ml konz. wäßrigem Ammoniak unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingedampft, um den wäßrigen Ammoniak zu entfernen. Chloroform wird zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wird mit Kaliumcarbonat getrocknet. Unlösliche Materialien werden abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird unter verringertem Druck destilliert. 49,3 g 1-Amino-3-tert.-butoxy- 2-propanol werden erhalten.
Siedepunkt 109 bis 110ºC/8 mmHg
Schmp. 41 bis 43ºC
(2) Ein Gemisch von 49,3 g des unter Absatz (1) erhaltenen Produkts, 4,91 g Diethylcarbonat und 0,18 g Natriummethoxid wird bei 50ºC für 3 Stunden erhitzt. Etwa 40 ml Ethanol, welche während der Reaktion erzeugt werden, werden abgedampft. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird das Gemisch unter verringertem Druck eingedampft, um überschüssiges Diethylcarbonat zu entfernen. Der Rückstand wird abgekühlt und die kristallinen Präzipitate werden mit Hexan gewaschen. 55,4 g 5-tert.-Butoxymethyl-2-oxazolidon werden als farblose Kristalle erhalten.
Schmp. 57 bis 65ºC
(3) 1,1 g des unter Absatz (2) erhaltenen Produkts und 1,0 g 2-Benzyloxy-6-bromnapthalin werden auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 7-(4) beschrieben, behandelt. 0,73 g 3-(6- Benzyloxy-2-naphthyl)-5-tert.-butoxymethyl-2-oxazolidon werden als farblose Kristalle erhalten.
Schmp. 151,5 bis 152ºC (Ethylacetat-Isopropylether)

Beispiel 11

(1) 21,0 g Tosylchlorid werden portionsweise zu einem Gemisch von 14,4 g (R)-α,β-Isopropylidenglycerol und 60 ml Pyridin unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wird für 4 Stunden gerührt. 50 ml Wasser werden zu dem Gemisch unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. 29,5 g (4S)-2,2-Dimethyl-4- tosyloxymethyl-1,3-dioxolan werden als blaßbraunes Öl erhalten.
IRflüssig Max (cm&supmin;¹): 1365, 1260, 1210
Masse (m/z): 276 M&spplus;-15), 155, 101, 91 (Basis), 43
(2) Ein Gemisch von 9,51 g des unter Absatz (1) erhaltenen Produkts, 5,25 g 6-(Cyclopropylmethoxy)naphthylamin, 5,54 g Natriumjodid, 6,2 g Natriumbicarbonat und 42 ml Hexamethylphosphorsäuretrisamid wird bei 120ºC für 11 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Ethylacetat-Hexan (1:5)] und aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert. 5,88 g (4R)-4-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2- naphthylaminomethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan werden als blaßgelbe Schuppen erhalten.
Schmp. 108,5 bis 109,0ºC
[α]20D -12,9º (c = 1,089, Chloroform)
(3) Ein Gemisch von 8,09 g des in Absatz (2) erhaltenen Produkts, 35 ml 1N-Chlorwasserstoffsäure und 80 ml Tetrahydrofruan wird bei 60ºC für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung basisch einstellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert. 6,93 g (2R)-3-(6-Cyclopropylmethoxy-2-naphthylamino)-1,2-propandiol werden als blaßbraune Schuppen erhalten.
Schmp. 138,0 bis 138,5ºC
[α]20D +8,0º (c = 0,898, Tetrahydrofuran)
(4) Ein Gemisch von 1,36 g des in Absatz (3) erhaltenen Produkts, 670 mg Diethylcarbonat, 1 ml Toluol und 50 mg Natriummethoxid wird bei 150ºC für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Ein Tropfen Essigsäure wird zu dem Rückstand gegeben. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Chloroform - Ethylacetat (1:1 bis 1:3)] und aus Ethylacetat- Hexan umkristallisiert. 1,06 g (5R)-3-(6-Cyclopropylmethoxy-2- naphthyl)-5-hydroxymethyl-2-oxazolidon werden als farblose Nadeln erhalten.
Schmp. 181,5 bis 182,5ºC
[α]20D -61,4º (c = 1,031, Chloroform)

Beispiel 12

Ein Gemisch von 626 mg (5R)-3-(6-Cyclopropylmethoxy-2- naphthyl)-5-hydroxymethyl-2-oxazolidon, 114 mg Natriumhydrid (63 % Dispersion in Öl) und 5 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. 350 mg Methyljodid werden zu dem Gemisch gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. 0,1 ml Essigsäure werden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Chloroform - Ethylacetat (2:1)] und aus Ethylacetat - Hexan umkristallisiert. 501 mg (5R)-3-(6- Cyclopropylmethoxy-2-naphthyl)-5-methoxymethyl-2-oxazolidon werden als farblose Schuppen erhalten.
Schmp. 119,0 bis 119,5ºC
[α]20D -54,2º (c = 1,136, Chloroform)

Beispiel 13

6,99 g 5-Methoxymethyl-3-(7-nitro-2-naphthyl)-2-oxazolidon werden in 140 ml Essigsäure suspendiert und 2,1 g 10 % Palladium - Kohle werden hinzugegeben. Das Gemisch wird einer katalytischen Hydrierung unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur unterworfen. Das Reaktionsgemisch wird mit Celit gefiltert und das Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und kondensiert. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Ethylacetat - Hexan (2:1 bis 3:1)] und der Rückstand wird aus Ethylacetat - Isopropylether umkristallisiert, um 4,96 g 3-(7-Amino-2-naphthyl)-5- methoxymethyl-2-oxazolidon zu ergeben.
Schmp. 98 bis 99ºC

Beispiele 14 und 15

Eine Lösung von 0,97 g Natriumnitrid in 6 ml Wasser wird tropfenweise bei 0 bis 5ºC zu einem Gemisch von 3,47 g 3-(7- Amino-2-naphthyl)-5-methoxymethyl-2-oxazolidon, 6 ml Wasser und 3,3 ml konz. Chlorwasserstoffsäure gegeben. Nachdem das Gemisch für einige Minuten gerührt wurde, werden 100 ml Methanol hinzugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 7 Stunden gerührt und man läßt es dann in einem Kühlschrank über Nacht stehen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird gewaschen und getrocknet. Die wäßrige Schicht wird weiter mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wird getrocknet. Der Rückstand (1,88 g) wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Ethylacetat - Hexan (1:1)]. 5-Methoxymethyl-3-(7-methoxy-2- naphthyl)-2-oxazolidon [Beispiel 14, Schmp. 95,5 bis 96,5ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat - Hexan)] und 3-(7-Hydroxy-2-naphthyl)-5-methoxymethyl-2-oxazolidon [Beispiel 15, Schmp. 155 bis 157ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat - Hexan)] werden erhalten.

Beispiel 16

1,0 ml Thionylchlorid werden zu einer Suspension von 3,0 g Natrium 6-(5-Methoxymethyl-2-oxazolidon-3-yl)-2- naphthylsulfonat in 24 ml Dimethylformamid unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nach einer Eiskühlung wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, um 2,9 g blaßbraunen Schaum zu ergeben.
Der Schaum wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und 10 ml konz. wäßrige Ammoniumhydroxidlösung werden hinzugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. 200 ml Wasser werden zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wird für eine Minute gerührt und man läßt es dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Kristalline Präzipitate werden gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert. 1,97 g 3-(6- Aminosulfonyl-2-naphthyl)-5-methoxymethyl-2-oxazolidon werden als farbloses Pulver erhalten.
Schmp. 166 bis 168ºC

Beispiel 17

18,9 g 3-(6-Benzyloxy-2-naphthyl)-5-methoxymethyl-2-oxazolidon werden in 700 ml Tetrahydrofuran gelöst und 10,0 g 10 % Palladium - Kohle hinzugegeben. Das Gemisch wird einer katalytischen Hydrierung unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur für 10 Stunden unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird aus Ethanol - Tetrahydrofuran - Isopropylether umkristallisiert. 11,2 g 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-5- methoxymethyl-2-oxazolidon werden als farblose Nadeln erhalten.
Schmp. 192 bis 193ºC

Beispiel 18

30,6 g 3-(6-Benzyloxy-2-naphthyl)-5-tert.-Butoxymethyl-2- oxazolidon werden auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 17 beschrieben, behandelt. 22,7 g 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-5- tert.-butoxymethyl-2-oxazolidon werden als farblose Kristalle erhalten.
Schm.P 177 bis 178ºC (Tetrahydrofuran - Isopropylether -Hexan)

Beispiel 19

5,06 g Kaliumcarbonat und 2 ml Ethyljodid werden zu einer Lösung von 2,0 g 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-5-methoxymethyl-2- oxazolidon in 25 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird aus Ethylacetat -Isopropylether umkristallisiert. 1,89 g 3-(6-Ethoxy-2- naphthyl)-5-methoxymethyl-2-oxazolidon werden als farblose Plättchen erhalten.
Schmp. 129,5 bis 130,5ºC.

Beispiele 20 bis 46

Die entsprechenden Ausgangsmaterialien werden auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 19 beschrieben behandelt, um die in Tabelle 6 gezeigten Verbindungen zu ergeben. Verbindung Beisp. Nr. Schmelzpunkt Ethylacetat-Hexan Ethylacetat-Hexan Ethylacetat-Isopropylether Hydrochlorid Methanol-Diethylether Ethylacetat-Hexan

Beispiel 47

Ein Gemisch von 720 mg 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-5- Methoxymethyl-2-oxazolidon, 5 ml Acrylnitril, 5 ml Tetrahydrofuran und 0,1 ml methanolische 40 %-iger Benzyltrimethylammoniumhydroxidlösung wird für 2 Tage refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Chloroform -Methanol (20:1)] und aus Ethylaceatat - Hexan umkristallisiert. 410 mg 3-(6-Cyanoethoxy-2-naphthyl)-5- methoxymethyl-2-oxazolidon werden als farblose Schuppen erhalten.
Schmp. 110 bis 112ºC

Beispiele 48 bis 50

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 47 beschrieben behandelt, um die in Tabelle 7 gezeigten Verbindungen zu ergeben. Tabelle 7 Verbindung Beisp. Nr. Schmelzpunkt Ethylacetat Ethylacetat-Hexan

Beispiel 51

Ein Gemisch von 950 mg 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-5- methoxymethyl-2-oxazolidon, 310 mg Ethylisocyanat, 15 ml Methylenchlorid, 10 ml Tetrahydrofuran und ein Tropfen Triethylamin werden bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. 1,5 g Ethylisocyanat werden weiterhin zu dem Gemisch hinzugegeben und das Gemisch wird für 3 Stunden refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen und mit Aktivkohle behandelt und getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Ethylacetet -Isopropylether umkristallisiert. 800 mg 3-(6- Ethylaminocarbonyloxy-2-naphthyl)-5-methoxymethyl-2-oxazolidon werden als farblose Prismen erhalten.
Schmp. 126,5 bis 127,5ºC

Beispiel 52

Ein Gemisch von 2,0 g 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-5-methoxymethyl-2-oxazolidon und 10 ml Essigsäureanhydrid wird für eine Stunde refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, um einen Überschuß von Essigsäurenanhydrid zu entfernen. Der Rückstand wird aus Ethylacetat - Isopropylether umkristallisiert. 2,25 g 3-(6- Acetyloxy-2-naphthyl)-5-methoxymethyl-2-oxazolidon werden als farblose Kristalle erhalten.
Schmp. 110 bis 112,5ºC

Beispiel 53

1,07 g m-Chlorperbenzoesäure werden schrittweise bei Raumtemperatur zu einem Gemisch von 1,88 g 5-Methoxymethyl-3- [6-(methylthioethoxy)-2-naphthyl]-2-oxazolidon und 100 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 %-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Chloroform - Methanol (30:1)] und aus Ethylacetat -Tetrahydrofuran - Isopropylether umkristallisiert. 1,21 g 5- Methoxymethyl-3-[6-(methylsulfinylethoxy)-2-naphthyl]-2- oxazolidon werden als farblose Prismen erhalten.
Schmp. 133 bis 141ºC

Beispiel 54

1,65 g m-Chlorperbenzoesäure werden schrittweise bei Raumtemperatur zu einem Gemisch von 1,20 g 5-Methoxymethyl-3- [6-(methylthioethyloxy)-2-naphthyl]-2-oxazolidon und 40 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 %-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Chloroform - Ethylacetat (1:1)] und dann aus Ethanol -Tetrahydrofuran - Isopropylether umkristallisiert. 0,73 g 5- Methoxymethyl-3-[6-(methylsulfonylethyloxy)-2-naphthyl]-2- oxazolidon werden als farblose Nadeln erhalten.
Schmp. 128 bis 129ºC

Beispiel 55

10 ml Trifluoressigsäure werden zu 3,36 g 3-(2-Napthyl)-5- tert.-butoxymethyl-2-oxazolidon unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingedampft, um Trifluoressigsäure zu entfernen. Der Rückstand wird aus Ethanol - Dimethylformamid - Isopropylether umkristallisiert. 2,16 g 5-Hydroxymethyl-3-(2-naphthyl)-2-oxazolidon werden als farblose Kristalle erhalten.
Schmp. 174 bis 174,5ºC

Beispiele 56 bis 58

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 55 beschrieben behandelt, um die in Tabelle 8 gezeigten Verbindungen zu ergeben. Tabelle 8 Verbindung Beisp. Nr. Schmelzpunkt Ethylacetat-Isopropylether

Beispiel 59

Ein Gemisch von 8,5 g Methylsulfonylchlorid und 120 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu einer Suspension von 12,0 g 5-Hydroxymethyl-3-(2-naphthyl)-2-oxazolidon, 240 ml Methylenchlorid und 10,0 g Triethylamin unter Ei skühlung gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Ein Gemisch von 1,0 g Methylsulfonylchlorid und 50 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu dem Gemisch gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen. Der Extrakt wird getrocknet und dann unter verringertem Druck eindampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird aus Isopropylether umkristallisiert. 14,7 g 5-Methylsulfonyloxymethyl-3-(2-naphthyl)-2-oxazolidon werden als farblose Kristalle erhalten.
Schmp. 169 bis 172ºC

Beispiel 60

Ein Gemisch von 3,0 g 5-Methylsulfonyloxymethyl-3-(2-naphthyl)-2-oxazolidon, 120 ml wäßrige 40 %-ige Methylaminlösung, 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Rohr für 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingedampft, um das überschüssige Methylamin und Tetrahydrofuran zu entfernen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eindampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Chloroform - Methanol (20:1)] und aus Ethylacetat - Hexan umkristallisiert. 1,12 g 5- Methylaminomethyl-3-(2-Naphthyl)-2-Oxazolidon werden als farblose Kristalle erhalten.
Schmp. 76,5 bis 78,0ºC

Beispiel 61

Ein Gemisch von 11,6 g 5-Methylsulfonyloxymethyl-3-(2-naphthyl-2-oxazolidon, 230 ml Dimethylformamid, 4,84 g Natriumazid und 23 ml Wasser wird bei 80ºC für 9 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird aus Ethylacetet - Hexan umkristallisiert. 8,62 g 3-(2-Naphthyl)-5-triazomethyl-2-oxazolidon werden als farblose Kristalle erhalten.
Schmp. 115,0 bis 116,5ºC

Beispiel 62

8,35 g 3-(2-Naphthyl)-5-triazomethyl-2-oxazolidon werden in einem Gemisch von 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Essigsäure gelöst. 2,0 g 10 % Palladium - Kohle werden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird einer katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unterworfen. Nachdem die Palladium - Kohle entfernt ist, wird das Filtrat unter verringertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung basisch eingestellt. Kristalline Präzipitate werden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das Gemisch wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Chloroform -Methanol (40:1 bis 8:1)] und aus Ethanol - Isopropylether -Hexan umkristallisiert. 4,90 g 5-Aminoethyl-3-(2-naphthyl)-2- oxazolidon werden als farblose Kristalle erhalten.
Schmp. 112 bis 114ºC

Beispiel 63

Ein Gemisch von 1,8 g 5-Aminomethyl-3-(2-naphthyl)-2- oxazolidon, 36 ml Chloroform, 1,5 ml Essigsäureanhydrid und 1,5 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur für ein Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird aus Ethylacetat - Isopropylether umkristallisiert. 1,56 g 5-Acetylaminomethyl-3-(2-naphthyl)-2- oxazolidon werden als farblose Kristalle erhalten.
Schmp. 152 bis 154ºC

Beispiel 64

(1) Ein Gemisch von 2,0 g 3-(6-Benzyloxy-2-naphthyl)-5- methoxymethyl-2-oxazolidon, 20 ml Ethanol, 4 ml Wasser und 1,08 g Kaliumhydroxid wird bei 100ºC für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingedampft, um das Ethanol zu entfernen. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird aus Ethylacetat - Hexan umkristallisiert, um 1,64 g N-(3- Methoxy-2-hydroxypropyl)-6-benzyloxy-2-naphtlyamin als farblose Nadeln zu ergeben.
Schmp. 103 bis 104ºC
(2) Ein Gemisch von 3,53 g Ethylchlorformiat und 5 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu einem Gemisch von 10,0 g des im Absatz (1) erhaltenen Produkts, 70 ml Methylenchlorid, 70 ml Wasser und 4,98 g Natriumbicarbonat unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Ein Gemisch von 0,35 g Ethylchlorformiat und 2 ml Methylenchlorid wird zu dem Gemisch gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 4 Stunden weitergerührt. Die organische Schicht wird von dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert und mit der organischen Schicht kombiniert. Die kombinierte Lösung wird unter verringertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Ethylacetat - Hexan (1:1)]. 12,66 g N-Ethoxycarbonyl-N-(3- methoxy-2-hydroxypropyl)-6-benzyloxy-2-naphthylamin werden als farbloses Öl erhalten.
IRin Substanz Max (cm&supmin;¹): 3450 (br), 1700, 1605
Masse (m/z): 409 (M&spplus;), 318, 91 (Basis)
(3) Ein Gemisch von 4,68 g Pyridin und 10 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einem Gemisch von 12,12 g des in Absatz (2) erhaltenen Produkts, 120 ml Tetrahydrofuran und 11,5 g (2S)-1-(2-Naphthylsulfonyl)pyrrolidin-2-carbonylchlorid unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Ethylacetat verdünnt, mit 5 % Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Ethylacetat - Hexan (2:3)]. 9,48 g N-Ethoxycarbonyl-N-{(2R)-3-methoxy-2-[(2S) -1-(2-naphtylsulfonyl)pyrrolidin-2-carbonyloxy]propyl} -6-benzyloxy-2-naphthylamin (Produkt A) und 9,28 g N- Ethoxycarbonyl-N-{(2S)-3-methoxy-2-[(2S)-1-(2- naphtylsulfonyl)pyrrolidin-2-carbonyloxy]-propyl}-6-benzyloxy- 2-naphthylamin (Produkt B) werden als farblose Öle erhalten.

Produkt A:

IRChloroform Max (cm&supmin;¹): 1750 (br), 1695 (br), 1605
[α]20D -35,50º (c = 0,569, Chloroform)

Produkt B:

IRChloroform Max (cm&supmin;¹): 1750 (br), 1695, 1605
[α]20D -56,42º (c = 0,677, Chloroform)
(4) Ein Gemisch von 8,95 g von Produkt A, welches in Absatz (3) erhalten wurde, 2,57 g Natriumhydroxid, 100 ml Ethanol und 20 ml Wasser wird bei 100ºC für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen und Wasser wird zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Hexan wird zu dem Rückstand gegeben und kristalline Präzipitate werden durch Filtration gesammelt. 3,76 g N-[(2)-3-Methoxy-2-hydroxypropyl]-6-benzyloxy-2- napthylamin werden als farblose Kristalle erhalten.
Schmp. 105 bis 106ºC
[α]20D -8,2º (c = 0,533, Chloroform)
(5) Ein Gemisch von 3,65 g des im Absatz (4) erhaltenen Produkts, 70 ml trockenes Methylenchlorid, 3,51 g Carbonyldiimidazol und 0,14 g Diisopropylethylamin wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 %-iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit der organischen Schicht kombiniert. Das Gemisch wird getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert, um 3,60 g (5R)-3-(6-Benzyloxy-2-napthyl)-5- methoxymethyl-2-oxazolidon als farblose Schuppen zu ergeben.
Schmp. 150 bis 150,5ºC
[α]20D -51,5º (c = 0,305, Chloroform)

Beispiel 65

(1) 9,2 g N-Ethoxycarbonyl-N-{(2S)-3-methoxy-2-[(2S)1-(2- naphthylsulfonyl)-2-pyrrolidinylcarbonyloxy]propyl}-6- benzyloxy-2-napthylamin werden auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 64-(4) behandelt. 3,76 g N-[(2S)-3-methoxy-2- hydroxypropyl]-6-benzyloxy-2-napthylamin werden als farblose Nadeln erhalten.
Schmp. 105 bis 106ºC
[α]20D + 7,90º (c = 0,354, Chloroform)
(2) 3,62 g des im Absatz (1) erhaltenen Produkts werden auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 64-(5) beschrieben, behandelt, 3,55 g (5S)-3-(6-Benzyloxy-2-naphthyl)-5- methoxymethyl-2-oxazolidon werden als farblose Nadeln erhalten.
Schmp. 149,5 bis 150,5ºC
[α]20D + 49,9º (c = 0,305, Chloroform)

Beispiel 66

Ein Gemisch von 16,9 g (5R)-3-(6-Benzyloxy-2-napthyl)-5- methoxymethyl-2-oxazolidon, 8,50 g 10 % Palladium - Kohle und 400 ml Tetrahydrofuran wird bei 45 bis 50ºC für 2 Stunden unter Atmosphärendruck hydriert. Unlösliche Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird aus Tetrahydrofuran - Isopropylether umkristallisiert. 11,5 g (5R)-3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-5-methoxymethyl-2- oxazolidon werden als farblose Primsen erhalten.
Schmp. 190 bis 191ºC
[α]20D -74,0º (c = 0,396, Tetrahydrofuran)

Beispiel 67

15,0 g (5S)-3-(6-Benzyloxy-2-naphthyl)-5-methoxymethyl-2- oxazolidon werden auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 66 beschrieben, behandelt. 10,3 g (5S)-3-(6-Hydroxy)-2- naphthyl)-5-methoxymethyl-2-oxazolidon werden als farblose Prismen erhalten.
Schm.P 190 bis 191ºC
[α]20D + 77,1º (c = 0,358, Tetrahydrofuran)

Beispiel 68

Ein Gemisch von 2,38 g (5R)-3-(6-Hydroxy-2-napthyl)-5- methoxymethyl-2-oxazolidon, 1,83 g Cyclopropylmethylbromid, 3,55 g Kaliumcarbonat und 30 ml Dimethylformamid wird bei 50ºC für 7 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Ethylacetat - Chloroform (1:10)] und aus Ethylacetat - Hexan umkristallisiert. 2,51 g (5R)-3-(6- Cyclopropylmethoxy-2-naphthyl)-5-methoxymethyl-2-oxazolidon werden als farblose Schuppen erhalten.
Schmp. 120,5 bis 121ºC
[α]20D -54,4º (c = 1,08, Chloroform)

Beispiel 69

3,69 g (5S)-3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-5-methoxymethyl-2- oxazolidon und 2,84 g Cyclopropylmethylbromid werden auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 68 beschrieben, behandelt. 4,07 g (5S)-3-(6-Cyclopropylmethoxy-2-naphthyl)-5- methoxymethyl-2-oxazolidon werden als farblose Schuppen erhalten.
Schmp. 119-119,5ºC
[α]20D +54,4º (c = 1,05, Chloroform)

Claims

1. Naphthyloxazolidonderivat der Formel:

worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Sulfogruppe, Aminosulfonylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxygruppe, eine mono- oder di-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)aminocarbonyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkanoyloxygruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, die einen Substituenten tragen können, ausgewählt aus einer Arylgruppe, einer C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe, einer Sauerstoff enthaltenden heteromonocyclischen Gruppe, Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, Cyanogruppe, einer di(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)aminogruppe, Aminocarbonylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe,

R² eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfonyloxygruppe, Triazogruppe oder eine Aminogruppe ist, die einen Substituenten tragen können, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin eine Arylgruppe eine Phenylgruppe ist und eine Sauerstoff enthaltende heteromonocyclische Gruppe eine Tetrahydrofurylgruppe ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe ist, die einen Substituenten tragen können, ausgewählt aus einer Cyclopropylgruppe, Hydroxygruppe und Cyanogruppe und worin R² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, die einen Substituenten tragen kann, ausgewählt aus einer Cyclopropylgruppe und einer Cyanogruppe.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R¹ in der 6-Position des Naphthalinrings ist und eine 5- substituierte-2-Oxazolidon-3-yl Gruppe in der 2-Position des Naphthalinrings ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge der in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung und ein pharmazeutisch verträglicher Träger hierfür.

7. Verfahren zum Herstellen eines Naphthyloxazolidonderivats der Formel:

worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Sulfogruppe, Aminosulfonylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxygruppe, eine mono- oder di(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)aminocarbonyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkanoyloxygruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, die einen Substituenten tragen können, ausgewählt aus einer Arylgruppe, einer C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe, einer Sauerstoff enthaltenden heteromonocyclischen Gruppe, Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, Cyanogruppe, einer di(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)aminogruppe, Aminocarbonylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, R² eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfonyloxygruppe, Triazogruppe oder eine Aminogruppe ist, die einen Substituenten tragen können, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, umfassend das Umsetzen einer niederen Alkyl-Naphthylcarbamatverbindung der Formel:

worin R³ eine niedere Alkylgruppe und R¹ wie vorstehend definiert ist oder eines Salzes davon mit einer Oxiranverbindung der Formel:

worin R² wie vorstehend definiert ist oder einem Salz davon und, falls erforderlich, Überführen des Produkts in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

8. Verfahren zum Herstellen eines Naphthyloxazolidonderivats der Formel:

worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Sulfogruppe, Aminosulfonylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxygruppe, eine mono- oder di(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)aminocarbonyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkanoyloxygruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, die einen Substituenten tragen können, ausgewählt aus einer Arylgruppe, einer C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe, einer Sauerstoff enthaltenden heteromonocyclischen Gruppe, Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, Cyanogruppe, einer di(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)aminogruppe, Aminocarbonylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, R² eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfonyloxygruppe, Triazogruppe oder eine Aminogruppe ist, die einen Substituenten tragen können, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, umfassend das Umsetzen einer Naphthalinverbindung der Formel:

worin X¹ ein reaktiver Rest ist, R¹ wie vorstehend definiert ist oder eines Salzes davon mit einer 2-Oxazolidonverbindung der Formel:

9. Verfahren zum Herstellen eines Naphthyloxazolidonderivats der Formel:

worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Sulfogruppe, Aminosulfonylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxygruppe, eine mono- oder di(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)aminocarbonyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkanoyloxygruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, die einen Substituenten tragen können, ausgewählt aus einer Arylgruppe, einer C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe, einer Sauerstoff enthaltenden heteromonocyclischen Gruppe, Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, Cyanogruppe, einer di(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)aminogruppe, Aminocarbonylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend das Kondensieren einer Propandiolverbindung der Formel:

worin R¹ wie vorstehend definiert ist oder eines Salzes davon mit einer Carbonylverbindung der Formel:

CO(X²)&sub2;

worin X² ein reaktiver Rest ist und, falls erforderlich, Überführen des Produkts in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

10. Verfahren zum Herstellen eines Naphthyloxazolidonderivats der Formel:

worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Sulfogruppe, Aminosulfonylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxygruppe, eine mono- oder di(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)aminocarbonyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkanoyloxygruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, die einen Substituenten tragen können, ausgewählt aus einer Arylgruppe, einer C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe, einer Sauerstoff enthaltenden heteromonocyclischen Gruppe, Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, Cyanogruppe, einer di(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)aminogruppe, Aminocarbonylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe ist oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend das Kondensieren eines Naphthyloxazolidonderivats der Formel:

worin R¹ wie vorstehend definiert ist oder eines Salzes davon mit der Verbindung der Formel:

R&sup4; - X³

worin X³ ein reaktiver Rest ist und R&sup4; wie vorstehend definiert ist und, falls erforderlich, Überführen des Produkts in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

11. Verfahren zum Herstellen eines Naphthyloxazolidonderivats der Formel:

worin R² eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyloxygruppe, Triazogruppe oder eine Aminogruppe ist, die einen Substituenten tragen können, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub2;&submin;&sub6;- Alkanoylgruppe oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend das Reduzieren eines Naphthyloxazolidonderivats der Formel:

worin R&sup5; eine Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, R² wie vorstehend definiert ist oder eines Salzes davon und, falls erforderlich, Überführen des Produkts in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

12. Verfahren zum Herstellen eines Naphthyloxazolidonderivats der Formel:

worin R² eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyloxygruppe, Triazogruppe oder eine Aminogruppe ist, die einen Substituenten tragen können, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub2;&submin;&sub6;- Alkanoylgruppe, R&sup6; eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinylgruppe, eine mono- oder di-(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)aminocarbonylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, die einen Substituenten tragen können, ausgewählt aus einer Arylgruppe, einer C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe, einer Sauerstoff enthaltenden heteromonocyclischen Gruppe, Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Cyanogruppe, einer di(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)aminogruppe, Aminocarbonylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy)carbonylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend das Umsetzen eines Naphthyloxazolidonderivats der Formel:

worin R² wie vorstehend definiert ist oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:

R&sup6; - X&sup4;

worin X&sup4; ein reaktiver Rest ist, R&sup6; wie vorstehend definiert ist oder einem Salz davon und, falls erforderlich, Überführen des Produktes in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

13. Verfahren zum Herstellen eines Naphthyloxazolidonderivats der Formel:

worin R² eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyloxygruppe, Triazogruppe oder eine Aminogruppe ist, die einen Substiuenten tragen können, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub2;&submin;&sub6;- Alkanoylgruppe, R&sup7; eine Cyanogruppe oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy)carbonylgruppe ist oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend das Umsetzen eines Naphthyloxazolidonderivats der Formel:

R&sup7;-CH=CH&sub2;

worin R&sup7; wie vorstehend definiert ist oder einem Salz davon und, falls erforderlich, Überführen des Produkts in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

14. Verfahren zum Herstellen eines Napthyloxazolidonderivats der Formel:

worin R² eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyloxygruppe, Triazogruppe oder eine Aminogruppe ist, die einen Substituenten tragen können, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub2;&submin;&sub6;- Alkanoylgruppe, R&sup8; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend das Umsetzen eines Naphthyloxazolidonderivats der Formel:

worin R² wie vorstehend definiert ist oder eines Salzes davon mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylisocyanat und, falls erforderlich, Überführen des Produkts in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

15. Eine niedere Alkylnaphthylcarbamatverbindung der Formel:

worin R¹ eine Nitrogruppe, Aminogruppe, Sulfogruppe, Aminosulfonylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyloxygruppe, eine mono- oder di(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)aminocarbonyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, die einen Substituenten tragen können, ausgewählt aus einer Arylgruppe, einer C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylgruppe, einer Sauerstoff enthaltenden heteromonocyclischen Gruppe, Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, Cyanogruppe, einer di(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)aminogruppe, Aminocarbonylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe und R³ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist oder ein Salz davon.

16. Propandiolverbindung der Formel:

worin R¹ eine Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Sulfogruppe, Aminosulfonylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxygruppe, eine mono- oder di(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)aminocarbonyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, die einen Substituenten tragen können, ausgewählt aus einer Arylgruppe, einer C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylgruppe, einer Sauerstoff enthaltenden heteromonocyclischen Gruppe, Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, Cyanogruppe, einer di(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)aminogruppe, Aminocarbonylgruppe, einer (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, oder ein Salz davon.