DE69411949T2

DE69411949T2 - Dihydrobenzofuranyl-biphenyl-carboxamide mit 5ht1d-antagonistischer wirkung

Info

Publication number: DE69411949T2
Application number: DE69411949T
Authority: DE
Inventors: Laramie Mary The Pinnacles Harlow Essex Cm19 5Ad Gaster
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1994-12-16
Publication date: 1999-01-14
Anticipated expiration: 2014-12-17
Also published as: JPH09506884A; EP0736025B1; GB9326008D0; US5700818A; EP0736025A1; WO1995017401A1; DE69411949D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
EPA 0 533 266/7/8 offenbaren eine Reihe von Benzanilidderivaten, die 5HT1D-Rezeptor-antagonistische Wirkung besitzen sollen. Diese Verbindungen sollen bei der Behandlung verschiedener Störungen des ZNS von Nutzen sein.
Eine strukturell unterschiedliche Klasse von Verbindungen ist nun entdeckt worden, und von ihnen wurde gefunden, daß sie 5HT1D-antagonistische Wirkung zeigen. In einem ersten Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung deshalb eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon bereit:
in der
P ein 5- bis 7-gliedriger heterozyklischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ist;
R¹, R² und R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Acyl-, Aryl-, Acyloxy-, Hydroxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Cyano-, CO&sub2;R&sup8;-, CONR&sup9;R¹&sup0;- oder NR&sup9;R¹&sup0;- Rest bedeuten, wobei R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten;
R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten;
R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Aralkylrest bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthält;
A CONH oder HNCO bedeutet;
B -(CR¹¹R¹²)p- oder -O(CR¹¹R¹²)q- bedeutet, wobei R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten und p 2 oder 3 und q 1, 2 oder 3 ist;
m den Wert 1 bis 4 hat;
D ein Sauerstoffatom oder S(O)n bedeutet, wobei n 0,1 oder 2 ist, oder NR¹&sup0; bedeutet, wobei R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, oder CR&sup4;=CR&sup5; oder CR&sup4;R&sup5; bedeutet, wobei R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten.
Entweder allein oder als Teil eines anderen Rests können die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste geradkettig oder verzweigt sein.
Geeigneterweise ist P ein 5- bis 7-gliedriger heterozyklischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel. Beispiele für geeignete heterozyklische Ringe schließen den Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Triazolyl-, Diazolyl-, Imidazolyl-, Oxadiazolyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl- und Pyrazinylrest ein. Die heterozyklischen Ringe können mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom oder, falls vorhanden, ein Stickstoffatom verknüpft sein. Vorzugsweise ist P ein Oxadiazolylrest.
Geeigneterweise sind R¹, R² und R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Acyl-, Aryl-, Acyloxy-, Hydroxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Cyano-, CO&sub2;R&sup8;-, CONR&sup9;R¹&sup0;- oder NR&sup9;R¹&sup0;-Rest, wobei R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten. Vorzugsweise sind R¹ und R² ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe. Vorzugsweise ist R³ ein Wasserstoffatom.
Geeigneterweise sind R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest. Vorzugsweise sind sowohl R&sup4; als auch R&sup5; ein Wasserstoffatom.
Geeigneterweise sind R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Aralkylrest, oder sie bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthält. Beispiele für R&sup6; und R&sup7; als heterozyklische Ringe schließen Morpholin, Piperazin und Piperidin ein. Beispiele für R&sup6; und R&sup7; als Aralkylreste schließen die Benzylgruppe ein. Fakultative Substituenten für derartige Ringe schließen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste ein. Vorzugsweise sind sowohl R&sup6; als auch R&sup7; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe.
Geeigneterweise ist A CONH oder NHCO, vorzugsweise ist A CONH.
Geeigneterweise ist B -(CR¹¹R¹²)p- oder -O(CR¹¹R¹²)q-, wobei R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten und p 2 oder 3 und q 1, 2 oder 3 ist. Vorzugsweise ist B -(CR¹¹R¹²)p-, wobei sowohl R¹¹ als auch R¹² ein Wasserstoffatom sind und p 2 ist, das heißt, B ist Teil eines Dihydrobenzofuranrings.
Geeigneterweise ist D ein Sauerstoffatom oder S(O)n, wobei n 0,1 oder 2 ist, oder NR¹&sup0;, wobei R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, oder CR&sup4;=CR&sup5; oder CR&sup4;R&sup5;, wobei R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten. Vorzugsweise ist D ein Sauerstoffatom, NH oder CH&sub2;.
Geeigneterweise steht m für 1 bis 4, vorzugsweise ist m 2.
Der Rest -D(CR&sup4;R&sup5;)mNR&sup6;R&sup7; kann an einer beliebigen geeigneten Position mit dem Phenylring verknüpft sein. Vorzugsweise steht der Rest -D(CR&sup4;R&sup5;)mNR&sup6;R&sup7; in meta-Position zur Amidverknüpfung. Die Reste R¹, R² und R³ können auch an jeder beliebigen geeigneten Position gebunden sein.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
N-[7-[(2-Dimethylaminoethyl)amino]-2,3-dihydrobenzofuran-5-y]-2'-methyl-4'-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-carboxamid,
N-[7-(2-Dimethylamino)ethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2'-methyl-4'-(5-methyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-carboxamid,
N-[7-(3-Dimethylaminopropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2'-methyl-4'-(5-methyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-carboxamid
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel (I) sind pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese schließen Säureadditionssalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Acetate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Citrate, Oxalate, Methansulfonate und p-Toluolsulfonate ein.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können als Stereoisomere vorliegen. Es ist klar, daß die Erfindung alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) sowie deren Gemische, einschließlich Racematen, umfaßt. Tautomere und deren Gemische bilden auch einen Gesichtspunkt der Erfindung.
In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, umfassend
(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
mit einer Verbindung der Formel (III)
in denen B, D, m, P, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie in Formel (I) definiert sind und R¹³ und R¹&sup4; die entsprechende(n) zur Bildung der Komponente A erforderliche(n) funktionelle(n) Gruppe(n) enthalten; und gegebenenfalls anschließendes Durchführen der folgenden Schritte in beliebiger Reihenfolge:
- Überführen einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I)
- Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
Geeigneterweise ist einer der Reste R¹³ oder R¹&sup4; ein aktiviertes Carbonsäurederivat, wie ein Acylhalogenid oder Säureanhydrid, und der andere ist eine Amingruppe. Aktivierte Verbindungen der Formeln (II) oder (III) können auch durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure mit einem Kupplungsreagens, wie Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphorylazol, hergestellt werden. Vorzugsweise ist R¹³ oder R¹&sup4; ein Rest COL, wobei L ein Halogenatom, insbesondere Chlor, ist.
Verbindungen der Formeln (II) und (III) werden typischerweise zusammen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie DMF, THF oder Dichlormethan, bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur in Gegenwart einer Base, wie ein Alkalimetallhydroxid, Triethylamin oder Pyridin, umgesetzt.
Zwischenverbindungen der Formel (II) können unter Verwendung von Standardvorgehensweisen, wie den in EPA 533 266/7/8 beschriebenen, hergestellt werden. Zwischenverbindungen der Formel (III) können unter Verwendung von Routinechemie hergestellt werden. Bestimmte Zwischenverbindungen der Formeln (II) und (III) sind neu und bilden einen weiteren Gesichtspunkt der Erfindung.
Fachleuten ist klar, daß es notwendig sein kann, bestimmte reaktive Substituenten während einiger der vorstehenden Vorgehensweisen zu schützen. Standardschutz- und -schutzgrup- penabspaltungsverfahren können eingesetzt werden. Beispielsweise können primäre Amine als Phthalimid-, Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-oder Tritylderivate geschützt werden. Diese Reste können durch herkömmliche, im Fachgebiet bekannte Vorgehensweisen entfernt werden.
Carbonsäuregruppen können als Ester geschützt werden. Aldehyd- oder Ketogruppen können als Acetale, Ketale, Thioacetale oder Thioketale geschützt werden. Die Schutzgruppenabspaltung wird unter Verwendung von Standardbedingungen erreicht.
Unter Verwendung von Standardverfahren können bestimmte Verbindungen der Formel (I) in andere Verbindungen der Formel (I) überführt werden. Beispielsweise können Verbindungen, bei denen sowohl R&sup6; als auch R&sup7; Wasserstoffatome sind oder bei denen einer der Reste R&sup6; oder R&sup7; ein Wasserstoffatom und der andere ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, unter Verwendung von Standardalkylierungsverfahren in Verbindungen überführt werden, bei denen sowohl R&sup6; als auch R&sup7; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste sind.
Von 5HT1D-Antagonisten, und insbesondere den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wird erwartet, daß sie bei der Behandlung von Störungen des ZNS von Nutzen sind, wie Gemütskrankheiten, einschließlich Depression, saisonal bedingter affektiver Psychose und Dysthymie; Angstzuständen, einschließlich generalisierter Angst, Panik, Agoraphobie, Sozialphobie, Zwangsneurose und akuter Belastungsreaktion; Gedächtnisstörungen, einschließlich Demenz, amnestischen Störungen und altersbedingter Verschlechterung des Gedächtnisses; sowie Störungen des Eßverhaltens, einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa. Andere ZNS-Störungen schließen die Parkinson-Krankheit, Demenz bei der Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierten Parkinsonismus und Dyskinesia tarda ebenso wie andere psychiatrische Krankheiten ein.
5HT1D-Antagonisten, und insbesondere Verbindungen der vorliegenden Erfindung, können auch bei der Behandlung von endokrinen Krankheiten, wie Hyperprolaktinämie, bei der Behandlung von Vasospasmen (insbesondere bei den Blutgefäßen im Hirn) und Hypertonie ebenso wie bei Störungen des Verdauungstraktes, bei denen Veränderungen in der Motilität und Sekretion beteiligt sind, von Nutzen sein. Sie können auch bei der Behandlung von sexuellen Funktionsstörungen von Nutzen sein.
Deshalb stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung der vorerwähnten Krankheiten bereit.
In einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der vorerwähnten Krankheiten bereit.
In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der vorerwähnten Krankheiten bereit, umfassend Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon an einen Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Depression bereit.
Fachleute werden zu schätzen wissen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhafterweise in Verbindung mit einem oder mehr anderen Therapeutika, beispielsweise unterschiedlichen Antidepressiva, verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel, das durch Mischen, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur und Normaldruck, hergestellt werden kann, ist üblicherweise für orale, parenterale oder rektale Verabreichung angepasst und kann als solches in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigpräparaten, Pulvern, Granulaten, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden im allgemeinen bevorzugt.
Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Einheitsdosisform vorliegen und können herkömmliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Tablettiergleitmittel, Sprengmittel und verträgliche Netzmittel, enthalten. Die Tabletten können gemäß in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren beschichtet sein.
Orale Flüssigpräparate können in Form von beispielsweise wässerigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren oder in Form eines Trockenprodukts zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe, wie Suspendiermittel, Emulgiermittel, nicht-wässerige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), Konservierungsmittel und gegebenenfalls herkömmliche Geschmacksstoffe oder Farbstoffe enthalten. Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines sterilen Vehikels hergestellt. In Abhängigkeit vom Vehikel und der verwendeten Konzentration kann die Verbindung im Vehikel entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung vor dem Abfüllen in eine geeignete Phiole oder Ampulle und dem Verschließen für die Injektion aufgelöst und filtersterilisiert werden.
Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffer, im Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu vergrößern, kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in die Phiole eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen in gleicher Weise hergestellt, ausgenommen daß die Verbindung im Vehikel suspendiert anstatt gelöst wird und daß die Sterilisation nicht durch Filtrieren erreicht werden kann. Die Verbindung kann vor dem Suspendieren in einem sterilen Vehikel durch Begasen mit Ethylenoxid sterilisiert werden. Vorteilhafterweise ist ein grenzflächenaktives Mittel oder Netzmittel in der Zusammensetzung enthalten, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
In Abhängigkeit vom Verabreichungsverfahren kann die Zusammensetzung 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-% Wirkstoff enthalten.
Die Dosis der Verbindung, die bei der Behandlung der vorerwähnten Krankheiten verwendet wird, variiert in der üblichen Weise mit der Schwere der Krankheiten, dem Gewicht des Patienten und anderen ähnlichen Faktoren. Als allgemeine Richtlinie jedoch können geeignete Einheitsdosen 0,05 bis 1000 mg, stärker geeignet 1,0 bis 200 mg sein, und derartige Einheitsdosen können mehr als einmal am Tag verabreicht werden, beispielsweise zwei- oder dreimal am Tag. Eine solche Therapie kann sich über eine Anzahl von Wochen oder Monaten erstrecken.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beschreibung 1

2,3-Dihydrobenzofuran-7-carbonsäure (D1)

Durch Befolgen der in EP-A-307 172, Beispiel 15, beschriebenen Vorgehensweise wurde 2,3-Dihydrobenzofuran (10,73 g) in die Titelverbindung (D1) (6g, 41%) überführt.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
δ(ppm): 8,76 (br s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 4,8 (t, 2H), 3,3 (t, 2H)

Beschreibung 2

7-(Trifluoracetylamino)-2,3-dihydrobenzofuran (D2)

2,3-Dihydrobenzofuran-7-carbonsäure (D1) (1,42 g) wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure (50 ml) und Trifluoressigsäureanhydrid (10 ml) gelöst. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 0ºC abgekühlt und portionsweise mit Natriumazid (788 mg, 1,4 Äqu.) behandelt, dann 2 Tage unter Argon bei Raumtemperatur ge rührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde zwischen CHCl&sub3; und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit K&sub2;CO&sub3; (aq) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch sich die Titelverbindung (1,64 g, 82%) als gebrochen weißes kristallines Material ergab.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
δ(ppm): 7,85-8,2 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 4,65 (t, 2H), 3,28 (t, 2H)

Beschreibung 3

7-Amino-2,3-dihydrobenzofuran (D3)

Eine Lösung von 7-(Trifluoacetylamino)-2,3-dihydrobenzofuran (D2) (1,6 g) in Methanol (30 ml) und 10%iger NaOH (3 ml) wurde 24 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck verdampft und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch sich sie Titelverbindung (900 mg, 96%) als schwach oranges Öl ergab, das beim Stehen kristallisierte.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)
δ(ppm): 6,44 - 6,75 (m, 3H), 4,57 (t, 2H), 3,55 (br s, 2H), 3,2 (t, 2H)

Beschreibung 4

7-Amino-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran (D4)

Innerhalb einer halben Stunde wurde Kaliumnitrat (8,6 g) bei 5 bis 10ºC portionsweise zu einer Lösung von 7-Amino-2,3-dihydrobenzofuran (D3) (10 g) in konzentrierter Schwefelsäure (75 ml) gegeben. Die entstandene Lösung wurde weitere 2 h gerührt, dann auf Eis gegeben, mit 40%iger NaOH basisch gemacht und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch sich die Titelverbindung (10,1 g, 76%) als rotbrauner Schaum ergab.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
δ(ppm): 7,59 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,72 (t, 2H), 3,81 (br s, 2H), 3,26 (t, 2H)

Beschreibung 5

7-(2-Dimethylaminoethyl)amino-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran (D5)

Eine Lösung von 7-Amino-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran (D4) (2 g) in Ethanol (60 ml) wurde mit 2-Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (3,36 g) und einem Überschuß Na triumcarbonat (6 g) behandelt, und 4 Tage unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das an Kieselgel chromatographiert wurde, wobei mit Methanol und Chloroform eluiert wurde, wodurch sich die Titelverbindung als ein viskoses rotes Öl (416 mg, 15%) ergab.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)
δ (ppm): 7,55 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,73 (t, 2H), 4, 5 (br s, 1H), 3,35 - 3,15 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 2,26 (s, 6H)

Beschreibung 6

(5-Nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-(2-dimethylaminoethyl)carbaminsäure-tert-butylester (D6)

Eine Lösung von 7-(2-Dimethylaminoethyl)amino-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran (D5) (416 mg) in Dichlormethan (25 ml) wurde mit D1-tert-butyldicarbonat (433 mg) und Triethylamin (0,25 ml) behandelt, und unter Argon 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch die Titelverbindung (405 mg, 70%) zurückblieb.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)
δ(ppm): 8,0 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,7 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,35 (br s, 9H)

Beschreibung 7

(5-Amino-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-(2-dimethylaminoethyl)carbaminsäure-tert-butylester (D7)

Eine Lösung von (5-Nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-(2-dimethylaminoethyl)carbaminsäure-tert-butylester (D6) (387 mg) in Ethanol (50 ml) wurde an 10%igem Palladium auf Aktivkohle 2 h bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft, wodurch sich die Titelverbindung als ein braunes Öl (260 mg, 73%) ergab.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)
δ(ppm): 6,54 - 6,21 (m, 2H), 4,51 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,39 - 2,99 (m, 4H), 2,5 (t, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,44 (br s, 9H)

Beschreibung 8

7-Acetyl-2,3-dihydrobenzofuran (D8)

Zu einer gekühlten Lösung von 2,3-Dihydrobenzofuran-7-carbonsäure (D1) (2 g) in trockenem Diethylether (100 ml) wurde unter Argon Methyllithlum (16,2 ml einer 1,5 M Lösung in Diethylether) zugetropft. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, zu 5 N Salzsäure (50 ml) gegeben und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kaliumcarbonat, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wodurch die Titelverbindung als plättchenförmiger zitronengelber Feststoff (1,5 g, 76%) zurückblieb.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)
δ (ppm): 7,69 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 4,7 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,61 (s, 3H)

Beschreibung 9

7-Acetyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran (D9)

Unter Verwendung des in Beschreibung 4 beschriebenen Verfahrens wurde 7-Acetyl- 2,3-dihydrobenzofuran (D8) (500 mg) in die Titelverbindung als cremefarbenes Pulver (516 mg, 81%) überführt.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 4,91 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 2,65 (s, 3H)

Beschreibung 10

7-Hydroxy-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran (D10)

Eine Lösung von 7-Acetyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran (D9) (500 mg) in Chloroform (3 ml) wurde zu m-Chlorperoxybenzoesäure (83 mg) in Chloroform (8 ml) gegeben, das eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure enthielt. Eine weitere Menge Peroxysäure (83 mg) wurde nach 24 h zugegeben, und weitere 400 mg nach weiteren 24 h. Nach 3-tägigem Rühren bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch sich die Acetoxyzwischenstufe ergab. Diese wurde in Ethanol (50 ml), das 40%iges Natriumhydroxid (5 ml) enthielt, gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 5 N Salzsäure angesäuert, die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether (60º bis 80º-Fraktion) und Ethylacetat eluiert wurde, wodurch sich die Titelverbindung (294 mg, 67%) ergab.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)
δ(ppm): 7,8 - 7,67 (m, 2H), 5,59 (br s, 1H), 4,8 (t, 2H), 3,32 (t, 2H)

Beschreibung 11

7-(2-Dimethylamino)ethoxy-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran (D11)

Eine Lösung von 7-Hydroxy-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran (D10) (280 mg) in Dimethoxyethan (20 ml) wurde mit 2-Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (488 mg) und einem Überschuß Kaliumcarbonat (3 g) behandelt und unter Argon 18 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch sich ein gelbes Öl ergab. Dieses wurde in 5 N Salzsäure gelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Die saure Phase wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wodurch die Titelverbindung als gelbes kristallines Material (284 mg, 73%) zurückblieb.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
δ (ppm): 7,8 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,8 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,36 (s, 6H)

Beschreibung 12

5-Amino-7-(2-dimethylamino)ethoxy-2,3-dihydrobenzofuran (D12)

Unter Verwendung des in Beschreibung 7 beschriebenen Verfahrens wurde 7-(2-Dimethylamino)ethoxy-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran (D11) (274 mg) in die Titelverbindung (227 mg, 94%) überführt.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)
δ (ppm): 6,25 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,51 (t, 2H), 4,19 (t, 2H), 3,95 (br s, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,44 (s, 6H)

Beschreibung 13

3-Dimethylamino-1-(5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)propen-1-on (D13)

7-Acetyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran (D9) (500 mg) wurde gerührt und mit tert-Butoxy-bis(dimethylamino)methan (1,08 ml) 1 h auf 80ºC erhitzt, dann wurde das Gemisch abgekühlt und zwischen Na&sub2;CO&sub3; und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch die Titelverbindung (0,5 g, 80%) zurückblieb.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)
δ(ppm): 8,65 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 4,82 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,14 (br s, 3H), 2,94 (br s, 3H)

Beschreibung 14

1-(5-Amino-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-dimethylaminopropen-1-on (D14)

Unter Befolgen der in Beschreibung 7 beschriebenen Vorgehensweise wurde 3-Dimethylamino-1-(5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)propen-1-on (D13) (500 mg) in die Titelverbindung (402 mg, 91%) überführt.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)
δ(ppm): 7, 8 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 4,58 (t, 2H), 3,41 (br s, 2H), 3,22 - 2,72 (m, 8H)

Beschreibung 15

1-(5-Amino-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-dimethylaminopropan-1-on (D15)

Eine Lösung von 1-(5-Amino-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-dimethylaminopropen-1- on (D14) (400 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (9 ml) wurde bei 0ºC unter Argon zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (46 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (9 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur eine Viertelstunde gerührt, dann nacheinander mit Wasser (0,046 ml), 10%iger NaOH (0,068 ml) und Wasser (0,12 ml) behandelt. Nach einer weiteren Viertelstunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Kieselgur filtriert und mit trockenem Tetrahydrofuran gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wodurch sich die Titelverbindung als gelb/oranger Feststoff (352 mg, 87%) ergab.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
δ(ppm): 7,0 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 4,61 (t, 2H), 3,47 (br s, 2H), 3,21 - 3,1 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,28 (s, 6H)

Beschreibung 16

1-(5-Amino-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-dimethylaminopropan-1-ol (D16)

Eine Lösung von 1-(5-Amino-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-dimethylaminopropan-1- on (D15) (2,5 g) in Ethanol (200 ml) wurde mit Natriumborhydrid (1,22 g) behandelt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch sich die Titelverbindung als orange/roter Feststoff (2,12 g, 84%) ergab.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
δ(ppm): 6,7 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 5,04-4,95 (m, 1H), 4,56-4,41 (m, 2H), 3,42 (br s, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,67-2,41 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,91-1,72 (m, 2H)

Beschreibung 17

7-(3-Dimethylaminopropenyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylamin (D17)

Eine Lösung von 1-(S-Amino-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-dimethylaminopropan-1- ol (D16) (2,12 g) in Trifluoressigsäure (60 ml) wurde 10 h unter Rückfluß gekocht, gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde zwischen 10%igem Na&sub2;CO&sub3; und Ethylacetat verteilt, die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch sich die Titelverbindung als oranger Schaum (2,07 g, quantitativ) ergab.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;)
δ(ppm): 6,7 - 6,3 (m, 4H), 4,56 (t, 2H), 3,7 (d, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,72 (s, 6H)

Beschreibung 18

7-(3-Dimethylaminopropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylamin (D18)

Durch Befolgen der in Beschreibung 7 beschriebenen Vorgehensweise wurde 7-(3-Dimethylaminopropenyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylamin (D17) (970 mg) in die Titelverbindung (793 mg, 81%) überführt.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
δ(ppm): 6,46 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,49 (t, 2H), 3, 3 (br s, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,58 - 2,41 (m,411), 2,35 (s, 6H), 1,91- 1,8 (m, 2H)

Beispiel 1

N-[7-[(2-Dimethylaminoethyl)amino]-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2'-methyl-4'-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-carboxamid (E1)

2'-Methyl-4'-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-carbonsäure (EP 0533 268A1) (106 mg) wurde unter Argon 1h in einem Überschuß Thionylchlorid (3 ml) unter Rückfluß erhitzt, und das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck verdampft. Das entstandene Säurechlorid wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit 5-Amino-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl-(2-dimethylaminoethyl)carbaminsäure-tert-butylester (D7) (116 mg) und Triethylamin (0,06 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde zwischen wässerigem Natriumbicarbonat und Chloroform verteilt, die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Das entstandene Material wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und 1 h bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (4 ml) gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch sich ein Halbfeststoff ergab, der an Kieselgel chromatographiert wurde, wobei mit Methanol und Dichlormethan eluiert wurde, wodurch sich die Titelverbindung (24 mg, 13%) ergab.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
δ(ppm): 8,01 (s, 1H), 7,99 - 7,9 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,58 (t, 2H), 4,43 - 4,04 (br s, 1H), 3,3 - 3,15 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 6H)

Beispiel 2

N-[7-(2-Dimethylamino)ethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2'-methyl-4'-(5-methyl- 1,2,4- oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-carboxamid

2'-Methyl-4'-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-carbonsäure (EP 0533 268A1) (166 mg) wurde unter Argon 1h in einem Überschuß Thionylchlorid (4 ml) unter Rückfluß erhitzt, und das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck verdampft. Das entstandene Säurechlorid wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst und mit 5-Amino-7-(2-dimethylamino)ethoxy-2,3-dihydrobenzofuran (D12) (125 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) und einer Lösung von Natriumhydroxid (45 mg) in Wasser (0,5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichloromethan verteilt, die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch sich das Rohprodukt ergab. Dies wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methanol und Dichlormethan eluiert wurde, wodurch sich die Titelverbindung als gebrochen weißes Pulver ergab. (124 mg, 45%). Schmp. 180 - 1ºC.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;)
δ(ppm): 8,07 (s, 1H), 8,02 - 7,9 (m, 4H), 7,45 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,48 (s, 6H), 2,32 (s, 3H)

Beispiel 3

N-[7-(3-Dimethylaminopropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2'-methyl-4'-(5-methyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-carboxamid-oxalat (E3)

Durch Befolgen der in Beispiel 2 beschriebenen Vorgehensweise wurden 2'-Methyl-4'- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-carbonsäure (EP 0533 268A1) (335 mg) und 7-(3-Dimethylaminopropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylamin (D18) (250 mg) in die Titelverbindung (101 mg, 18%) überführt, die in das Oxalatsalz überführt wurde. Schmp. 155 - 8ºC.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) (freie Base)
δ(ppm): 8,05 - 7,9 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 4,58 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,51 - 2,4 (m, 2H), 2,37 - 2, 3 (m, 9H), 1,96 - 1,8 (m, 2H)

Claims

1. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon:

in der

P ein 5- bis 7-gliedriger heterozyklischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ist;

R¹, R² und R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkenyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Acyl-, Aryl-, Acyloxy-, Hydroxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Cyano-, CO&sub2;R&sup8;-, CONR&sup9;R¹&sup0;-, oder NR&sup9;R¹&sup0;-Rest bedeuten, wobei R&sup8;, R&sup9; oder R¹&sup0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten;

R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten;

R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Aralkylrest bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; A CONH oder HNCO bedeutet;

B -(CR¹¹R¹²)p- oder -O(CR¹¹R¹²)q- bedeutet, wobei R und R¹² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest bedeuten und p 2 oder 3 und q 1, 2 oder 3 ist; m zwischen 1 und 4 liegt; und

D ein Sauerstoffatom oder S(O)n bedeutet, wobei n 0, 1 oder 2 ist, oder NR¹&sup0; bedeutet, wobei R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, oder CR&sup4;=CR&sup5; oder CR&sup4;R&sup5; bedeutet, wobei R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der P Oxadiazol ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, in der R¹ und R² einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der A CONH bedeutet, B (CH&sub2;)&sub2; bedeutet und D ein Sauerstoffatom, NH oder CH&sub2; bedeutet.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in der m 2 ist und R&sup7; und R&sup8; beide einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:

N-[7-(2-Dimethylaminoethyl)amino]-2,3-dihydrobenzofuran-5- yl]-2'-methyl-4'-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4- carboxamid,

N-[7-(2-Dimethylamino)ethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2'- methyl-4'-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4- carboxamid,

N-[7-(3-Dimethylaminopropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2'- methyl-4'-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4- carboxamid,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

(I) umfassend

(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

mit einer Verbindung der Formel (III):

in denen B, D, m, P, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie in Formel (I) definiert sind und R¹³ und R¹&sup4; die entsprechende (n) zur Bildung der Komponente A erforderliche(n) funktionelle(n) Gruppe(n) enthalten; und gegebenenfalls anschließendes Durchführen der folgenden Schritte in beliebiger Reihenfolge:

- Überführen einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I)

- Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur therapeutischen Anwendung.

10. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Excipienten.