DE69224450T2 - Indolinderivate mit einer Amidgruppe, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Indolinderivate mit einer Amidgruppe, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft N-Sulfonylindolinderivate, die eine Amidgruppe aufweisen, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
  • Das Patent US 3 838 167 beschreibt verschiedene N-Sulfonylindolderivate, die der folgenden Formel entsprechen:
  • worin bedeuten:
  • - R"&sub1; Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe;
  • - R"&sub2; Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl;
  • - R"&sub3; Alkyl, Phenyl oder Alkylphenyl;
  • - R"&sub4; Alkyl, Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist, Alkoxy oder Phenoxy;
  • - n' = 0,1 oder 2.
  • Die Verbindungen 1 sind Synthesezwischenprodukte bei der Herstellung von Indolderivaten, die auf das Zentralnervensystem wirken, die der folgenden Formel entsprechen:
  • worin R" eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder Hydroxy bedeutet.
  • N-Sulfonylindolinderivte der Formel
  • worin R&sub4; ein Carboxamid NR&sub6;R&sub7; bedeuten kann, wobei R&sub7; Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffkette ist, sind in der Patentanmeldung EP 0 469 984 beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Indolinderivate weisen eine Affinität für die Rezeptoren von Vasopressin und Ocytocin auf.
  • Das Vasopressin ist ein Hormon, das für seine antidiuretische Wirkung und seine Wirkung auf die Regulierung des Arteriendrucks bekannt ist. Es stimuliert mehrere Arten von Rezeptoren: V&sub1;, V&sub2;, V1a und V1b und es übt daher verschiedene Wirkungen aus: kardiovaskuläre Wirkungen, Wirkungen auf das Zentralnervensystem, Wirkungen auf die Leber, antidiuretische Wirkungen, emetische Wirkungen, aggregierende Wirkungen sowie proliferations- und mitosefördernde Wirkungen, insbesondere auf das Gefäß- und Lebergewebe. Die Antigonisten der Rezeptoren von Vasopressin können auf die Regelung der zentralen oder peripheren Zirkulation wirken, insbesondere bezüglich Herz, Niere und Magen, sowie auf den Wassermetabolismus und die Freisetzung des adrenocorticotropen- Hormons (ACTH). Die Vasopressinrezeptoren sowie die Rezeptoren von Ocytocin befinden sich ferner an der glatten Muskulatur des Uterus. Das Ocytocin weist eine Peptidstruktur auf, die der Struktur von Vasopressin ähnlich ist. Die Rezeptoren befinden sich ferner an den Myoepithelzellen der Milchdrüse und im Zentralnervensystem (Presse Médicale 16 (10) (1987) 481-485, J. Lab. Clin. Med., 114 (6) (1989) 617-632 und Pharmacol. Rev. 43 (1) (1991) 73-108).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, des kardiovaskulären Systems und des Magenbereichs bei Mensch und Tier verwendbar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel:
  • worin bedeuten:
  • - R&sub1; Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Benzyloxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro oder Amino;
  • - R&sub2; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, Phenyl, das unsubstituiert vorliegt oder ein- oder mehrfach mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Amino substituiert ist, oder Nitrophenyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer Trifluormethylgruppe oder ein- oder mehrfach mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen substituiert ist;
  • - R&sub3; Wasserstoff;
  • - R&sub4; eine Carbamoylgruppe der Formel CONR&sub6;R&sub7;;
  • - R&sub5; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, 5-Dimethylaminonaphth-1-yl, Phenyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppen substituiert ist, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub4;- Alkenoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Trifluormethoxy, Benzyloxy, Cyano, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer ode zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamido ausgewählt sind, oder Nitrophenyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer Trifluormethyl- oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenoxygruppe oder ein- oder mehrfach mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylthio, Trifluormethoxy oder Benzyloxy substituiert ist;
  • - R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder R&sub7;;
  • - R&sub7; Piperidin-4-yl oder Azetidin-3-yl, wobei die Gruppen gegebenenfalls am Stickstoffatom mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Benzyloxycarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl substituiert sind, eine Gruppe (CH&sub2;)r, die mit 2-Piperidyl, 3-Piperidyl oder 4-Piperidyl, Hydroxy, Amino, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Carbamoyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, substituiert ist;
  • - oder R&sub6; und R&sub7; bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, der ausgewählt ist unter:
  • . Morpholin,
  • . Thiomorpholin,
  • . Thiazolidin oder 2,2-Dimethylthiazolidin, die gegebenenfalls mit R&sub8; substituiert sind,
  • . Piperazin, das gegebenenfalls in 4-Stellung mit R"&sub8; substituiert ist,
  • . einem 5-gliedrigen ungesättigten Ring mit einem Stickstoffatom, der mit R&sub8; substituiert ist, oder einem gesättigten 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring mit einem Stickstoffatom, der mit R&sub8; und R&sub9; substituiert ist;
  • - R&sub8; R'&sub8; oder eine Gruppe (CH&sub2;)r, die mit Hydroxy oder Amino substituiert ist, welches unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist;
  • - R'&sub8; eine Gruppe (CH&sub2;)q, die substituiert ist mit Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit Hydroxy oder einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, oder Aminocarbothioyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist;
  • - R"&sub8; R'&sub8; oder eine Gruppe (CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;, die unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist;
  • - R&sub9; Wasserstoff, Halogen, eine Gruppe (CH&sub2;)rOR&sub1;&sub0;, eine Gruppe (CH&sub2;)rNR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, eine Gruppe (CH&sub2;)sCONR&sub1;&sub1;R'&sub1;&sub1; oder eine Azidogruppe;
  • - R&sub1;&sub0; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Mesyl oder Tosyl;
  • - R&sub1;&sub1;, R'&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder R&sub1;&sub1; Wasserstoff und R&sub1;&sub2; Benzyloxycarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub4; -Alkoxycarbonyl;
  • - n Null, 1 oder 2;
  • - m Null, 1 oder 2;
  • - q Null, 1, 2 oder 3;
  • - r Null, 1, 2 oder 3, mit der Maßgabe, daß r nicht Null ist, wenn sich R&sub8; oder R&sub9; in α-Stellung zum Amidstickstoff im Ring befinden;
  • - s Null oder 1;
  • sowie gegebenenfalls die Salze dieser Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen die Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche eine geeignete Trennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen, wie beispielsweise Pikrinsäure, Oxalsäure oder eine optische aktive Säure, beispielsweise eine Mandelsäure oder eine Camphersulfonsäure, sowie Säuren, welche pharmazeutisch akzeptable Salze bilden, wie die Hydrochloride, Hydrogensulfate, Dihydrogenphosphate, Methansulfonate, Maleate, Fumerate und 2- Naphthalinsulfonate.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen ferner Salze mit organischen oder anorganischen Basen, beispielsweise Salze von Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natriumsalze, Kaliumsalze und Calciumsalze, wobei die Salze von Natrium und Kalium bevorzugt sind, oder mit Aminen, beispielsweise Trometamol, oder auch Salze von Arginin, Lysin oder beliebigen weiteren pharmazeutisch akzeptablen Aminen.
  • Die Verbindungen (I) weisen eine cis-trans-Isomerie bezüglich der 2,3-Bindung des Indolins auf. Die verschiedenen Isomere sind Teil der Erfindung.
  • Als cis-Isomere werden die Verbindungen der Formel (I) bezeichnet, worin R&sub2; und R&sub4; sich auf der gleichen Seite des Rings befinden.
  • Als trans-Isomere werden die Verbindungen der Formel (I) bezeichnet, worin R&sub2; und R&sub4; sich jeweils auf verschiedenen Seiten des Rings befinden. cis-Isomer trans-Isomer
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ferner 2 oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome auf, wenn R&sub4; 1 oder 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthält.
  • Die optischen Isomeren der Verbindungen (I) sind Teil der Erfindung.
  • In der vorliegenden Beschreibung und den folgenden Ansprüchen wird unter Halogen ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom verstanden, unter Alkylgruppe werden geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen verstanden.
  • Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen (I) sind Verbindungen, die mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllen:
  • - R&sub1; bedeutet Chlor, Brom oder eine Methoxygruppe und n = 1;
  • - R&sub2; bedeutet Chlorphenyl, Methoxyphenyl oder Cyclohexyl;
  • - R&sub4; bedeutet eine Gruppe CONR&sub6;R&sub7;, worin R&sub6; und R&sub7; oder NR&sub6;R&sub7; eine der folgenden Bedeutungen aufweisen:
  • . NR&sub6;R&sub7; bedeutet eine Pyrrolidinogruppe, die in 2-Stellung mit einer Gruppe (CH&sub2;)q substituiert ist, welche mit einer Carboxygruppe oder einer Carbamoylgruppe substituiert ist, wobei q Null, 1, 2 oder 3 ist,
  • . NR&sub6;R&sub7; bedeutet eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung mit einer Aminogruppe, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminogruppe oder C&sub1;&submin;&sub4;- Dialkylaminogruppe substituiert ist,
  • . NR&sub6;R&sub7; bedeutet eine Thiazolidinogruppe, die mit einer Gruppe (CH&sub2;)q substituiert ist, welche mit einer Carboxygruppe oder Carbamoylgruppe substituiert ist, wobei q Null, 1, 2 oder 3 ist,
  • . NR&sub6;R&sub7; bedeutet eine Pyrrolidinogruppe, die in 2- Stellung mit einer Gruppe (CH&sub2;)q substituiert ist, welche mit einer Carboxygruppe oder Carbamoylgruppe substituiert ist, wobei q Null, 1, 2 oder 3 ist, und die in 4-Stellung mit einer Aminogruppe, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylaminogruppe oder C&sub1;&submin;&sub4;-Dialkylaminogruppe substituiert ist.
  • - R&sub6; bedeutet eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe und R&sub7; eine Gruppe (CH&sub2;)r, welche mit einer Carboxygruppe oder einer Carbamoylgruppe substituiert ist, wobei r 1, 2 oder 3 ist;
  • - R&sub5; bedeutet eine in 3- und 4-Stellung oder in 2- und 4- Stellung mit Methoxy substituierte Phenylgruppe, oder R&sub5; bedeutet eine in 4-Stellung mit Methyl substituierte Phenylgruppe; und
  • - m = 0.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen (I) liegen in Form der cis-Isomere vor.
  • In der Beschreibung und den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • DCM: Dichlormethan
  • Isoether: Isopropylether
  • AcOEt: Ethylacetat
  • MeOH: Methanol
  • EtOH: Ethanol
  • Ether: Ethylether
  • DMF: Dimethylformamid
  • THF: Tetrahydrofuran
  • TEA: Triethylamin
  • DMSO: Dimethylsulfoxid
  • DIPEA: Diisopropylethylamin
  • DCC: N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
  • DBU: 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]-undec-7-en
  • TBD: 1,5,7-Triaza-bicyclo[4.4.0]dec-5-en
  • DBN: 1,5-Diaza-bicyclo[4.3.0]non-5-en
  • DMAP: 4-Dimethylaminopyridin
  • DMPU: 1,3-Dimethyl-2-oxo-hexahydropyrimidinon
  • TMEDA: Tetramethylendiamin
  • LDA: Lithiumdiisopropylamid
  • HMPA: Hexamethylphosphoramid
  • HOBT: 1-Hydroxy-benzotriazol-Hydrat
  • BOP: Benzotriazolyloxy-trisdimethylaminophosphoniumhexafluorphosphat
  • TFA: Trifluoressigsäure
  • Lawesson-Reagenz: 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4- diphosphetan-2,4-disulfid
  • Fc: Schmelzpunkt
  • Salzlösung: mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser
  • Carboglace: festes Kohlendioxid
  • CCM: Dünnschichtchromatographie
  • HPLC: Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
  • NMR: magnetische Kernresonanz
  • s: Singulett
  • m: Multiplett
  • s.e. Singulett verbreitert
  • d: Dublett
  • Salzsäurelösung: verdünnte Salzsäure, etwa 1N
  • NaH von 80 %: Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (Janssen Chemica)
  • Me: Methyl
  • Et: Ethyl
  • iPr: Isopropyl, Pr: Propyl
  • iPentyl: Isopentyl
  • iBu: Isobutyl
  • tBu: tert.-Butyl, Bu: Butyl
  • Bz: Benzyl
  • Ph: Phenyl
  • RT: Raumtemperatur
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I).
  • Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) ein 2-Aminophenonderivat der Formel
  • worin R&sub1;, R&sub2; und n die oben für Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Sulfonylderivat der Formel:
  • Hal - SO&sub2; - (CH&sub2;)m - R&sub5; (III)
  • umgesetzt wird, worin bedeuten:
  • - Hal Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom,
  • - m und R&sub5; die oben für (I) angegebenen Bedeutungen;
  • b) die so hergestellte Verbindung der Formel
  • mit einem Halogenderivat der Formel:
  • Hal' - CH&sub2; COA (V)
  • behandelt wird, worin bedeuten:
  • Hal' Halogen, vorzugsweise Brom,
  • A entweder die Gruppe NR&sub6;R&sub7; oder die Gruppe OR, worin R tert.-Butyl oder Benzyl ist;
  • c) falls A eine Gruppe OR bedeutet, gegebenenfalls die Schutzgruppe von dem so hergestellten Ester der Formel
  • unter geeignet gewählten Bedingungen entfernt wird;
  • d) gegebenenfalls die in Schritt c) hergestellte Säure der Formel
  • oder ihr Säurechlond der Formel
  • mit einer Verbindung HNR&sub6;R&sub7; nach geeignet gewählten Verfahren für die Amidbindung behandelt wird;
  • e) die in Schritt b) oder Schritt d) hergestellte Verbindung der Formel
  • in basischem Medium zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) cyclisiert wird; und
  • f) gegebenenfalls die cis- und trans-Isomere der Verbindung (I) und gegebenenfalls die Enantiomere getrennt werden.
  • Die 2-Aminophenonderivate (II) sind bekannt oder sie werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt, wie beispielsweise nach Verfahren, die von A.K. Singh et al., Synth. Commun. 16 (4) (1986) 485, und G.N. Walker, J.Org. Chem. 27 (1962) 1929 beschrieben wurden. Die 2-Amino-2'-trifluormethylbenzophenone und die weiteren Trifluormethylderivate werden nach dem Patent US 3 341 592 hergestellt.
  • Das 2,4-Dimethoxy-benzolsulfonylchlorid wird gemäß J. Am. Chem. Soc. 74 (1952) 2008 hergestellt.
  • Die Sulfonylderivate der Formel (III) sind bekannt oder werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. Das 4-Dimethylamino-benzolsulfonylchlorid wird beispielsweise gemäß C.H. Sukenik et al., J. Am. Chem. Soc. 99 (1977) 851-858 hergestellt; das p-Benzyloxybenzolsulfonylchlorid wird gemäß der europäischen Patentanmeldung EP 229 566 hergestellt.
  • Das Alkoxybenzolsulfonylchlorid wird aus Natriumalkoxybenzolsulfonat hergestellt, welches selbst durch Umsetzung eines Alkylhalogenids mit Natriumhydroxybenzolsulfonat hergestellt wird.
  • Die Halogenderivate der Formel (V) sind bekannt oder werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt, beispielsweise nach Verfahren, die von A.I. Vogel in Text Book of Practical Organic Chemistry: Longman, 3. Ausgabe, oder von G. Kirchner et al., J. Am. Chem. Soc. 107, 24 (1985) 7072 beschrieben sind.
  • Schritt a) des Verfahrens wird in Pyridin durch Erwärmen auf eine Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels während einer Zeitspanne von einigen Stunden bis einigen Tagen durchgeführt. Es kann gegebenenfalls in Gegenwart von Dimethylaminopyridin gearbeitet werden, das in einer katalytischen Menge oder stöchiometrischen Menge verwendet wird.
  • Der Schritt b) des Verfahrens wird mit dem Sulfonamid der Formel (IV) und dem Halogenderivat der Formel (V) im Überschuß in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, unter Inertgas bei einer Temperatur im Bereich von 0 ºC bis Raumtemperatur während einer Zeitspanne von einigen Stunden bis 24 Stunden in Gegenwart von Natriumhydrid durchgeführt.
  • Wenn die Gruppe -NR&sub6;R&sub7; eine zweite Aminogruppe aufweist, d.h. wenn R&sub6; und/oder R&sub7; mit einer Aminogruppe substituiert sind, kann zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (VI)' sowie (VI)" wahlweise ein Halogenderivat (V) der Formel Hal'-CH&sub2;-CO&sub2;R gewählt werden, worin R tert.-Butyl oder Benzyl bedeutet. In diesem Fall wird Schritt c) zur Bildung der Säure der Formel (VI)" entweder, wenn R Benzyl bedeutet, durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/Kohle, oder, wenn R tert.-Butyl bedeutet, in saurem Medium, beispielsweise in Gegenwart von TFA oder in Gegenwart von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure oder auch in Gegenwart von ZnBr&sub2; in DCM, durchgeführt.
  • Der Schritt d) wird dann unter herkömmlichen Bedingungen für die Amidbindung durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von BOP oder HOBT oder DCC.
  • Die Verbindungen HNR&sub6;R&sub7; sind bekannt oder werden nach herkömmlichen Methoden hergestellt. Beispielsweise wird die stereospezifische Synthese der (R)- und (S)-Pyrrolidin-2- yl-Essigsäure nach H. Rueger et al. Heterocycles, 19 (9) (1982) 1677 aus einem Prolinderivat geeigneter Konfiguration durchgeführt. Die Herstellung von Methyl-N-Boc-3,4-dehydro-(α)prolinat wird gemäß J.R. Dormoy, Synthesis (1982) 753 durchgeführt. Die Herstellung von optisch reinen Deriaten der Pipecolinsäure ist beispielsweise in Tetrahedron 48 (3) (1992) 431-442 und Tetrahedron 47 (24) (1991) 4039-4062 beschrieben.
  • Die Herstellung der Aziridincarbonsäurederivate wird gemäß K. Nakajima et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 51 (5) (1978) 1577 durchgeführt.
  • Der Schritt e) des Verfahrens ähnelt einer Aldolisation: die Methylengruppe in α-Stellung des Amids wird deprotoniert, und die Carbonylgruppe des Phenons wirkt wie eine interne elektrophile Gruppe, was zur Cyclisierung führt, wobei zwei asymmetrische Kohlenstoffatome (C*) erzeugt werden.
  • Die Reaktion kann folgendermaßen schematisch dargestellt werden:
  • Die Grundprinzipien der Aldoladdition wurden von D.H. Heathcock in Asymetric Synthesis, Band 3 zusammengefaßt: Stereodifferentiating additions reactions, Teil B, 111-112; Academic Press, 1984, Hersg. J.D. Morrison.
  • Es ist bekannt, daß die Aldolreaktion von achiralen Amidanionen zur Bildung von 2 racemischen Diastereoisomeren von β-Hydroxyamiden in einem Verhältnis führt, das weitgehend von den angewendeten experimentellen Bedingungen abhängt. Von diesen Bedingungen können genannt werden: die Art der verwendeten anorganischen oder organischen Base, die Art der Kationen oder Gegenionen, die mögliche Gegenwart von Zusätzen im Reaktionsmedium, das Lösungsmittel, die Reaktionstemperatur sowie die Struktur der Verbindung, die dieser Reaktion unterzogen wird.
  • Wenn die Gruppen R&sub6; und R&sub7; keine in alkalischem Medium hydrolisierbare Gruppe aufweisen, kann Natriumhydroxid in Wasser in Gegenwart eines Colösungsmittels mit oder ohne Zusatz eines Phasentransferkatalysators eingesetzt werden; es kann ferner ein quaternäres Ammoniumhydroxid verwendet werden, beispielsweise das Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol.
  • Zur Durchführung der Aldolisation können ferner organische Basen eingesetzt werden, beispielsweise:
  • - Guanidine, wie 1,5,7-Triaza-bicyclo[4.4.0]dec-5-en,
  • - Amidine, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en oder 1,5-Diaza-bicyclo [4.3.0] non-5-en,
  • in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln, die beispielsweise unter Benzol, THF, Dichlormethan, Methanol und Dimethylformamid ausgewählt sind; die Reaktion wird in inerter Atmosphäre bei einer Temperatur von -10 bis 110 ºC durchgeführt; der Mengenanteil der verwendeten Base ist mindestens stöchiometrisch; die Reaktion kann ferner ohne Lösungsmittel bei der Badtemperatur durchgeführt werden.
  • Der Schritt e) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise in Gegenwart von 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-5- en (DBU) in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Methanol, bei einer Temperatur im Bereich von -10 ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Es kann ferner ein Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium-Alkoholat eines primären, sekundären oder tertiären Alkohols eingesetzt werden.
  • Das Alkoholat wird in einem katalytischen oder stöchiometrischen Mengenanteil in einem wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol (gegebenenfalls in Gegenwart eines Colösungsmittels, wie THF), oder in einem stöchiometrischen Mengenanteil in THF, DMF oder DMSO gegebenenfalls in Gegenwart eines Kronenethers, beispielsweise Dicyclohexyl-[18]Krone-6, durchgeführt; die Reaktion wird bei einer Temperatur von -15 bis 80 ºC durchgeführt.
  • Der Einsatz von Amiden vom Typ RR'NLi oder RR'NMgBr, worin R und R' einwertige Gruppen bedeuten, als Deprotonierungsmittel ist eine Methode zur Bildung von Enolaten von Amiden, welche Zwischenprodukte der Aldolisation sind; diese Methode wurde kürzlich von R.E. Ireland et al., J. Org. Chem. 56 (1991) 650, in einem Übersichtsartikel abgehandelt. Das Reaktionslösungsmittel kann Benzol, Hexan oder THF sein, welches wasserfrei unter Inertgas verwendet wird. Es können Zusatzstoffe zugegeben werden, wie LiF, LiCl, LiBr, LiI, LiBu, TMEDA, DMPU, HMPA oder Kronenether (M. Murakate et al., J. Chem. Soc. Commun. (1990) 1657). Beispielsweise kann die Verwendung von Lithiumdiisopropylamid bei einer Temperatur von -78 bis -30 ºC in wasserfreiem THF unter inerter Atmosphäre oder in THF in Gegenwart von Zusatzstoffen, wie beispielsweise Tetramethylendiamin, DMPU oder HMPA, genannt werden. Weitere bekannte und einsetzbare Amide sind beispielsweise Lithiumcyclohexylamid und Lithium-2,2,6,6-tetramethylcyclohexylamid. Es können ferner weitere Amide durch Umsetzung der erforderlichen Menge von Butyllithium in Hexan mit geradkettigen oder cyclischen sekundären Aminen hergestellt werden, wobei die Reaktion in einem der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt wird.
  • Schließlich sind Amide von optisch aktiven sekundären Aminen in verschiedenen Veröffentlichungen beschrieben: L. Duhamel et al., Bull. Soc. Chim. Frankreich, II (1984) 421; J.K. Whitesell et al., J. Org. Chem. 45 (1980) 755; M. Murakata et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1990) 1657; M. Yamaguchi, Tetrahedron Lett. 27 (8) (1986) 959; P.J. Cox und N.S. Simpkins, Tetrahedron: Asymmetry 2 (1) (1991) 1.
  • Die Lithium-, Natrium- oder Kaliumsilylamide stellen eine weitere Gruppe von verwendbaren Basen dar; von diesen können genannt werden: (Me&sub3;Si)&sub2;NLi, (Me&sub2;PhSi)&sub2;NLi, (Et&sub3;Si)&sub2;NLi, (Me&sub3;Si)&sub2;NK, (Me&sub3;Si)&sub2;NNa.
  • Es können ferner gemischte Amide verwendet werden, beispielsweise die Verbindungen, die von Y. Yamamoto, Tetrahedron 46 (1990) 4563, beschrieben wurden, beispielsweise das Lithiumsalz von N-(Trimethylsilyl)-benzylamin oder ein Analogon, worin das Benzylamin durch ein primäres chirales Amin ersetzt wurde, beispielsweise (R)- oder (S)-α-Methylbenzylamin.
  • Wenn die herzustellende Verbindung der Formel (I) 2 asymmetrische Kohlenstoffatome aufweist, können durch die Verwendung der chiralen Amide oder Alkoholate in Schritt e) die Enantiomeren jedes cis- oder trans-Stereoisomeren angereichert werden. Der Mengenanteil jedes Enantiomeren wird dann durch quantitative Bestimmung an einer chiralen Hochleistungs-Flüssigchromatographie-Säule bestimmt.
  • Wenn die herzustellende Verbindung der Formel (I) 3 oder 4 asymmetrische Kohlenstoffatome aufweist, kann der Cyclisierungsschritt c) von einer Anreicherung der Diastereoisomere begleitet sein, und durch die Verwendung einer geeigneten chiralen Base kann diese Anreicherung der Diastereoisomere modifiziert werden.
  • In Schritt f) werden die gebildeten geometrischen cis- und trans-Isomeren der Verbindung (I) durch herkömmliche Verfahren extrahiert und durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation getrennt.
  • Die optischen Isomere der cis- und trans-Isomere werden gegebenenfalls beispielsweise durch präparative Chromatographie an einer chiralen Säule und gegebenenfalls nachfolgender fraktionierter Kristallisation oder durch Bildung eines optisch aktiven Salzes in Gegenwart einer geeignet gewählten chiralen Säure oder Base getrennt.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung 2 asymmetrische Kohlenstoffatome aufweist, können die Enantiomere durch chirale HPLC getrennt werden.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung 3 oder 4 asymmetrische Kohlenstoffatome aufweist, können die Diastereoisomeren getrennt werden, indem chromatographische Verfahren und Verfahren der fraktionierten Kristallisation angewandt werden.
  • Um das cis-Isomere und trans-Isomere einer Verbindung (I) zu unterscheiden und zu charakterisieren, sind mehrere Verfahren möglich. Wenn R&sub3; Wasserstoff bedeutet, wird eine Vergleichsanalyse durch Hochfrequenz-NMR (250 MHz) durchgeführt, beispielsweise in Verbindung mit der Untersuchung des Overhauser-Effektes (OE, Kern-Overhauser-Effekt), beispielsweise zwischen dem Indolin-Proton (R&sub3; = H) und dem Hydroxyproton.
  • Die IR-Spektren des cis-Isomeren und trans-Isomeren in DCM- Lösung sind unterschiedlich. Das cis-Isomere weist meistens eine starke feine und symmetrische Absorptionsbande bei 3550 bis 3520 cm&supmin;¹ auf, die von der Hydroxy-Schwingung herrührt, wohingegen das trans-Isomere keine aufgelöste Schwingungsbande in diesem Bereich aufweist.
  • Aufgrund von gesammelten Daten wurde festgestellt, daß das cis-Isomere im allgemeinen bei der CCM auf einer Aluminiumoxidplatte (60F254 neutral, Typ E, Merck) mobiler ist, wobei mit DCM eluiert wird, das unterschiedliche Mengenanteile AcOEt enthält. Auch bei der Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Aluminiumoxid 90, Korngröße 0,063 - 0,200 mm) wird das cis-Isomere meistens zuerst eluiert, wobei das Elutionsmittel DCM ist, das verschiedene Mengenanteile AcOEt oder MeOH enthält.
  • Die cis- oder trans-Isomene einer erfindungsgemäßen Verbindung (I) kann meistens auch über ein analytisches Verfahren bestimmt werden. Bei ähnlichen Verbindungen oder Verbindungen, die eine aus der anderen hergestellt wird, wird ferner analog verfahren.
  • Die Absolutkonfiguration verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen wurde durch Röntgenanalyse bestimmt. Indem der Wert des Rotationsvermögens berücksichtigt wird, kann ferner auf die Absolutkonfiguration weiterer analog hergestellter Verbindungen geschlossen werden.
  • Eine Verbindung (I), worin R&sub1; eine Aminogruppe bedeutet, und/oder eine Verbindung, worin R&sub5; eine mit einer Aminogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, kann durch Umformung einer in Schritt b) hergestellten Verbindung (VI), worin R&sub1; eine Nitrogruppe und/oder R&sub5; eine mit einer Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei die weiteren Substituenten die für (I) gewünschten Bedeutungen aufweisen, durch katalytische Hydrierung hergestellt werden, beispielsweise in Gegenwart von Palladium/Kohle, Rhodium auf Aluminiumoxid oder Raney-Nickel.
  • Aus den Verbindungen (I), worin die Substituenten R&sub6; und/oder R&sub7; oder die Gruppe NR&sub6;R&sub7; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe aufweisen, können durch Esterhydrolyse Verbindungen (I) hergestellt werden, worin R&sub6; und/oder R&sub7; oder die Gruppe NR&sub6;R&sub7; eine Carboxygruppe aufweisen, wobei die weiteren Substituenten der Verbindung (I) unverändert sind. Aus den Verbindungen, worin R&sub6; und/oder R&sub7; oder NR&sub6;R&sub7; eine Carboxygruppe aufweisen, können ferner über eine herkömmliche Amidkupplung Verbindungen (I) hergestellt werden, worin R&sub6; und/oder R&sub7; oder die Gruppe NR&sub6;R&sub7; eine unsubstituierte oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituierte Carbamoylgruppe aufweisen, wobei die weiteren Substituenten identisch sind.
  • Schließlich können aus Verbindungen (I), worin R&sub6; und/oder R&sub7; oder die Gruppe NR&sub6;R&sub7; eine Carbamoylgruppe aufweisen, über eine Hofmann-Umlagerung Verbindungen (I) hergestellt werden, worin R&sub6; und/oder R&sub7; oder die Gruppe NR&sub6;R&sub7; eine Aminogruppe aufweisen, wobei die anderen Substituenten identisch sind (J. Org. Chem., 44 (10) (1979) 1746).
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I), worin R&sub6; und/oder R&sub7; oder die Gruppe NR&sub6;R&sub7; eine unsubstituierte oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe aufweisen, zwei Ausführungsformen umfassen:
  • i) der Schritt b) des Verfahrens wird durchgeführt, indem die in Schritt a) hergestellte Verbindung (IV) mit einem Halogenderivat (V) der Formel Hl'-CH&sub2;CONR&sub6;R&sub7; umgesetzt wird, worin R&sub6; und/oder R&sub7; oder die Gruppe NR&sub6;R&sub7; eine Precursorgruppe für eine Aminogruppe umfassen, beispielsweise einen Carboxyester, eine Carboxygruppe oder eine Carbamoylgruppe; dann wird der Cyclisierungsschritt e) durchgeführt, worauf die Precursorgruppe der Aminogruppe in eine Aminogruppe umgewandelt wird, beispielsweise wird die Carboxyestergruppe der so hergestellten Verbindung (I) unter Bildung einer Carboxygruppe hydrolysiert, die dann in eine Carbamoylgruppe und anschließend durch Hofmann-Umlagerung in eine Aminogruppe umgewandelt wird.
  • ii) Schritt b) wird durchgeführt, indem die in Schritt a) hergestellte Verbindung (IV) mit einem Halogenderivat (V) der Formel Hal'-CH&sub2;COOR umgesetzt wird, worin R Benzyl oder tert.-Butyl bedeutet; die Schutzgruppe des Esters der so hergestellten Verbindung (VI)' wird gemäß Schritt c) durch eine geeignete Behandlung entfernt; dann wird eine Kupplung mit der Verbindung HNR&sub6;R&sub7; durchgeführt, worin die Aminogruppe von R&sub6; und/oder R&sub7; gegebenenfalls geschützt ist; die so hergestellte Verbindung (VI) wird dann gemäß Schritt e) cyclisiert; gegebenenfalls wird dann die Schutzgruppe der Aminogruppe entfernt, wodurch die Verbindung (I) hergestellt wird, worin die Aminogruppe unsubstituiert vorliegt.
  • Aus Verbindungen (I), worin die Gruppen R&sub6; und/oder R&sub7; oder die Gruppe NR&sub6;R&sub7; eine Benzyloxycarbonylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe als Substituenten einer Aminogruppe aufweisen, können Verbindungen (I) hergestellt werden, in denen die Aminogruppe unsubstituiert vorliegt, wobei die weiteren Substituenten identisch sind.
  • Die Verbindungen der Formel (VI), die als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) dienen, sind neu und Teil der Erfindung. Auch die Verbindungen (VI)' und (VI)" sind neu und Teil der Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch Verbindungen der Formel
  • worin bedeuten
  • A' eine Gruppe, die ausgewählt ist unter: NR&sub6;R&sub7;, OH, OtBu, OBz;
  • - R&sub1; Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Benzyloxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro oder Amino;
  • - R&sub2; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, Phenyl, das unsubstituiert vorliegt oder ein- oder mehrfach mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Amino substituiert ist, oder Nitrophenyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer Trifluormethylgruppe oder einer oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert ist;
  • - R&sub5; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, 5-Dimethylaminonaphth-1-yl, Phenyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Trifluormethoxy, Benzyloxy, Cyano, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamido ausgewählt sind, oder Nitrophenyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer Trifluormethylgruppe oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenoxygruppe oder ein- oder mehrfach mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Trifluormethoxy oder Benzyloxy substituiert ist;
  • - R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder R&sub7;;
  • - R&sub7; Piperidin-4-yl oder Azetidin-3-yl, wobei die Gruppen gegebenenfalls am Stickstoffatom mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Benzyloxycarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl substituiert sind, eine Gruppe (CH&sub2;)r, die mit 2-Piperidyl, 3-Piperidyl oder 4-Piperidyl, Hydroxy, Amino, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Carbamoyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, substituiert ist;
  • - oder R&sub6; und R&sub7; bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, der ausgewählt ist unter:
  • . Morpholin,
  • . Thiomorpholin,
  • . Thiazolidin oder 2,2-Dimethylthiazolidin, die gegebenenfalls mit R&sub8; substituiert sind,
  • . Piperazin, das gegebenenfalls in 4-Stellung mit R"&sub8; substituiert ist,
  • . einem 5-gliedrigen ungesättigten Ring mit einem Stickstoffatom, der mit R&sub8; substituiert ist, oder
  • . einem gesättigten 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring mit einem Stickstoffatom, der mit R&sub8; und R&sub9; substituiert ist;
  • - R&sub8; R'&sub8; oder eine Gruppe (CH&sub2;)r, die mit Hydroxy oder Amino substituiert ist, welches unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist;
  • - R'&sub8; eine Gruppe (CH&sub2;)q, die substituiert ist mit Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit Hydroxy oder einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, oder Aminocarbothioyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist;
  • - R"&sub8; R'&sub8; oder eine Gruppe (CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;, die unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist;
  • - R&sub9; Wasserstoff, Halogen, eine Gruppe (CH&sub2;)rOR&sub1;&sub0;, eine Gruppe (CH&sub2;)rNR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, eine Gruppe (CH&sub2;)sCONR&sub1;&sub1;R'&sub1;&sub1; oder eine Azidogruppe;
  • - R&sub1;&sub0; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Mesyl oder Tosyl;
  • - R&sub1;&sub1;, R'&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder R&sub1;&sub1; Wasserstoff und R&sub1;&sub2; Benzyloxycarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl;
  • - n Null, 1 oder 2;
  • - m Null, 1 oder 2;
  • - q Null, 1, 2 oder 3;
  • - r Null, 1, 2 oder 3, mit der Maßgabe, daß r nicht Null ist, wenn sich R&sub8; oder R&sub9; in α-Stellung zum Amidstickstoff im Ring befinden;
  • - s Null oder 1;
  • Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I), worin entweder R&sub7; oder die Gruppe NR&sub6;R&sub7; eine Carboxygruppe aufweist, zur Herstellung von analogen decarboxylierten Verbindungen dienen.
  • Die Erfindung betrifft nach diesem Aspekt die Verwendung der Verbindungen der Formel (I'):
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, m und n die für die Verbindungen der Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen und ferner bedeuten:
  • - RVI C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
  • - RVII (CH&sub2;)rCOOH mit r = 1, 2 oder 3,
  • - oder RVI und RVII bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, der ausgewählt ist unter:
  • . Thiazolidin oder 2,2-Dimethylthiazolidin, die mit einer Gruppe (CH&sub2;)qCOOH substituiert sind,
  • . Piperazin, das in 4-Stellung mit einer Gruppe (CH&sub2;)qCOOH substituiert ist,
  • . einem 5-gliedrigen ungesättigten Ring mit einem Stickstoffatom, der mit einer Gruppe (CH&sub2;)qCOOH substituiert ist,
  • . einem 3-, 4-, 5-, 6-, oder 7-gliedrigen gesättigten Ring, der mit einer Gruppe (CH&sub2;)qCOOH substituiert ist, mit q = 0, 1, 2 oder 3,
  • zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)", die an den Bindungen 2,3 des Indolins die gleiche Konfiguration wie das Ausgangsprodukt aufweist:
  • worin bedeuten:
  • - R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, m und n die oben angegebenen Bedeutungen,
  • - R'VI C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
  • - R'VII die Gruppe (CH&sub2;)rH oder R'VI und R'VII bilden gemeinsam, mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, der ausgewählt ist unter:
  • . Thiazolidin oder 2,2-Dimethylthiazolidin, die mit einer Gruppe (CH&sub2;)qH substituiert sind,
  • . Piperazin, das in 4-Stellung mit einer Gruppe (CH&sub2;)qH substituiert ist,
  • . einem 5-gliedrigen ungesättigten Ring mit einem Stickstoffatom, der mit einer Gruppe (CH&sub2;)qH substituiert ist,
  • . einem 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring mit einem Stickstoffatom, der mit einer Gruppe (CH&sub2;)qH substituiert ist.
  • Die radikalische Decarboxylierung wird gemäß D.H.R. Barton et al., J. Chem. Soc.; Chem. Commun.; 1984, 1298 durchgeführt.
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für Vasopressin-Rezeptoren wurde in vitro unter Anwendung des Verfahrens bestimmt, das in J. Biol. Chem. 260 (5) (1985) 2844-2851 beschrieben ist. Dieses Verfahren besteht darin, die Verdrängung von mit Tritium markiertem Vasopressin an V&sub1;-Plätzen in Rattenlebermembranen zu bestimmen. Die Inhibitorkonzentrationen von 50 % (IC&sub5;&sub0;) für die Fixierung von mit Tritium markiertem Vasopressin der erfindungsgemäßen Verbindungen sind gering und betragen bis zu 10&supmin;&sup9; M.
  • Im übrigen wurde die Inhibierung der Thrombozytenaggregation, die durch Vasopressin hervorgerufen wird, unter Anwendung der in Thrombosis Res. 45 (1987) 7-16 beschriebenen Methode an einem blutplättchenreichen Plasma (menschliches PRP) bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Aggregation, die durch Konzentrationen von 50 bis 100 nM Vasopressin hervorgerufen wird, mit geringen ID&sub5;&sub0; (Inhibitordosis) von bis zu 10&supmin;&sup9; M. Die Ergebnisse zeigen die antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bei V&sub1;-Rezeptoren.
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) für V&sub2;-Rezeptoren wurde nach einer angepaßten Methode von P. Crause et al., Molecular and Cellular Endocrinology 28 (1982) 529-541 bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine cis-Konfiguration an der 2,3-Bindung des Indolins aufweisen, zeigen eine ausgeprägte Selektivität für die V&sub1;-Rezeptoren.
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) für Ocytocin-Rezeptoren wurde in vitro durch Verdrängung von mit Tritium markiertem Ocytocin bestimmt, das an Rezeptoren eines Drüsenmembranpräparats trächtiger Ratten fixiert ist. Die IC&sub5;&sub0; der erfindungsgemäßen Verbindungen sind gering und liegen im Bereich von 10&supmin;&sup5; bis 10&supmin;&sup8; M.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach Verabreichung auf unterschiedlichen Wegen wirksam, insbesondere bei oraler Verabreichung.
  • Es wurde keinerlei Anzeichen von Toxizität mit diesen Verbindungen bei pharmakologisch aktiven Dosen festgestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher bei der Behandlung oder Vorbeugung verschiedener Vasopressin-abhängiger Erkrankungen verwendet werden, insbesondere kardiovaskulären Erkrankungen, wie Hypertension, Herzinsuffizienz, Thrombosen oder Coronar-Vasospasmus, insbesondere bei Rauchern; Erkrankungen des Zentralnervensystems, beispielsweise cerebralen Ödemen, psychotischen Zuständen, Appetitstörungen, Gedächtnisstörungen; Nierenerkrankungen, wie Nieren-Vasospasmus, Nekrose des Cortex Renis; oder auch Magenerkrankungen, beispielsweise Ulcus oder auch Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner als Antiemetika, insbesondere bei Reisekrankheit, sowie Antiproliferationsmittel, beispielsweise bei Krebs oder Arteriosklerose, verwendet werden.
  • Bei der Frau können die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner zur Behandlung von Dysmenorrhoe oder vorzeitigen Wehen angewandt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes und geeignete Hilfsstoffe enthalten. Diese Hilfsstoffe werden entsprechend der pharmazeutischen Form und der gewünschten Verabreichungsform ausgewählt.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subcutanen intramuskulären, intravenösen oder topischen Verabreichung, Verabreichung in die Luftröhre, nasalen, transdermalen oder rektalen Verabreichung können die Wirkstoffe der obengenannten Formel (I) oder gegebenenfalls ihre Salze in Form von Verabreichungseinheiten im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern Tieren und Menschen zur Prophylaxe oder zur Behandlung der obengenannten Störungen oder Erkrankungen verabreicht werden. Geeignete Formen von Verabreichungseinheiten umfassen die Formen für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Granulat und orale Lösungen oder Suspensionen, Formen zur sublingualen Verabreichung, buccalen Verabreichung, Verabreichung in die Luftröhre oder nasalen Verabreichung, subcutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichungsformen und rektale Verabreichungsformen. Zur topischen Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Salben oder Lotionen verwendet werden.
  • Um die gewünschte prophylaktische oder therapeutische Wirkung zu erzielen, kann die Dosis des Wirkstoffs im Bereich von 0,01 bis 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegen.
  • Jede Einheitsdosis kann 0,5 bis 1000 mg und vorzugsweise 1 bis 500 mg Wirkstoffe in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einheitsdosis kann 1 bis 5 mal pro Tag derart verabreicht werden, daß eine tägliche Dosis von 0,5 bis 5000 mg und vorzugsweise 1 bis 2500 mg verabreicht wird.
  • Zur Herstellung einer festen Zusammensetzung in Form von Tabletten wird der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum oder analogen Produkten, vermischt. Die Tabletten können mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder weiteren geeigneten Materialien umhüllt werden oder sie können so behandelt werden, daß sie eine lange oder verzögerte Wirksamkeit aufweisen und kontinuierlich eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes freisetzen.
  • Ein Präparat in Form von Gelatinekapseln wird hergestellt, indem der Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel vermischt und das hergestellte Gemisch in weiche oder harte Gelatinekapseln gegossen wird.
  • Ein Präparat in Form von Sirup oder Elixier oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann den Wirkstoff gemeinsam mit einem Süßstoff vorzugsweise ohne Kaloriengehalt, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einem Geschmacksmittel und einem geeigneten Färbemittel enthalten.
  • Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff im Gemisch mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, auch in Kombination mit Süßstoffen oder Geschmacksstoffen enthalten.
  • Für eine rektale Verabreichung werden Zäpfchen verwendet, die mit Bindemitteln hergestellt sind, welche bei Rektaltemperatur schmelzen, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
  • Für eine parenterale Verabreichung werden wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen verwendet, die pharmakologisch kompatible Dispergiermittel und/oder Netzmittel enthalten, beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol.
  • Der Wirkstoff kann ferner in Form von Mikrokapseln formuliert werden, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Trägern oder Hilfsstoffen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können neben den Produkten der obengenannten Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz dieser Verbindungen weitere Wirkstoffe enthalten, die zur Behandlung der obengenannten Störungen oder Erkrankungen dienen können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die mehrere Wirkstoffe in Kombination enthalten, wobei ein Wirkstoff eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Die Verbindungen werden durch ihren Schmelzpunkt (F ºC) (oder ihren Siedepunkt Sdp) und/oder das bei 200 MHz in DMSO aufgenommene NMR-Spektrum und/oder das bei 25 ºC bestimmte (falls nichts anderes angegeben ist) Rotationsvermögen (αD) charakterisiert.
  • Der gemessene Wert des Rotationsvermögens ist abhängig von der Menge des in dem hergestellten Produkt vorliegenden Restlösungsmittels.
  • Falls nicht anders angegeben bedeutet die Bezeichnung "cis- Isomer" oder "trans-Isomer", daß die abgetrennte Verbindung als Enantiomerengemisch entweder mit cis-Konfiguration oder trans-Konfiguration vorliegt.
  • Die optische Reinheit der Verbindungen wird mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt.
    • BEISPIEL 1 N-Methyl-N-methoxycarbonylmethyl-5-brom-3-(2-fluorphenyl)- 1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin-2-carboxamid, cis-Isomer. A) Methyl-N-bromacetylsarcosinat
  • Diese Verbindung wird gemäß T.D. Harris et al., J. Heterocyclic Chem. 18 (1981) 423 hergestellt.
    • B) 5-Brom-2-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonamido)-2'-fluorbenzophenon.
  • 20 g 2-Amino-5-brom-2'-fluor-benzophenon werden 48 h in 120 ml trockenem Pyridin in Gegenwart von 20 g 3,4-Dimethoxy-phenylsulfonylchlorid auf 85 ºC erwärmt. Es wird abgekühlt, in Eiswasser gegossen, der Feststoff wird filtriert und mit AcOEt extrahiert, und die organische Phase wird mit Wasser, einer Salzsäurelösung (1N), Wasser und anschließend Salzwasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen Feststoff, der in DCM/Isoether umkristallisiert wird.
  • m = 28 g
  • Fc = 125-128 ºC.
    • C) 5-Brom-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N-(N'-methyl- N'-methoxycarbonylcarbamoylmethyl)]amino-2'-fluor-benzophenon
  • 3,5 g der in Schritt B) hergestellten Verbindung werden in wasserfreiem DMF bei 0 ºC unter Argon gelöst, und man gibt 50 mg Natriumhydrid von 80 % zu; nach 15 min werden 4,85 g der in Schritt A) hergestellten Verbindung zugegeben und man rührt 12 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, der Feststoff wird filtriert und dann in AcOEt gelöst, die organische Phase wird mit Wasser und dann mit Salzwasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wird an Kieselsäure filtriert, wobei mit einem Gemisch von DCM/AcOEt (85/15; v/v) eluiert wird. Dann wird in einem Gemisch von DCM/Isoether/MeOH umkristallisiert.
  • m = 3,2 g
  • Fc = 136-137 ºC
    • D) N-Methyl-N-methoxycarbonylmethyl-5-brom-3-(2-fluorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin-2- carboxamid, cis-Isomer.
  • 3,2 g des im vorhergehenden Schritt hergestellten Produkts werden in DCM (3 ml) gelöst, man gibt 750 mg DBU zu und rührt bei Raumtemperatur 24 h. Das Reaktionsmedium wird auf eine Kieselgelsäule gegossen; durch Elution mit DCM/AcOEt (90/10; v/v) wird ein Produkt erhalten, das ein Gemisch der beiden Isomeren der erwarteten Verbindung (cis und trans) ist. Das Produkt wird in einem Gemisch von Hexan-Isoether aufgeschlämmt, und der erhaltene Feststoff wird filtriert. Die Filtrationsflüssigkeit wird an einer mit einem Gemisch von DCM/AcOEt (70/30; v/v) vorequilibrierten Aluminiumoxidsäule chromatographiert. Die am wenigsten polare Verbindung wird mit einem Gemisch von DCM/AcOEt (60/40; v/v) eluiert und dann in einem Gemisch von DCM/Hexan/Isoether umkristallisiert.
  • Fc = 95 ºC mit Gasentwicklung.
    • BEISPIELE 2 und 3 2-[(4-Benzyloxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl-5-chlor- 3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin, cis-Isomer und trans-Isomer. A) 1-Bromacetyl-4-(benzyloxycarbonyl)-piperazin
  • Ein Gemisch von 22 g 4-Benzyloxycarbonylpiperazin und 10,1 g Triethylamin in 200 ml Ether wird auf 0 ºC abgekühlt. Während einer Zeitdauer von 30 min werden 20,2 g Bromacetylbromid in 100 ml Ether zugegeben, und man läßt auf Raumtemperatur zurückkommen. Nach 4 h wird das Reaktionsmedium mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und dann an Kieselsäure chromatographiert. Die erwartete Verbindung wird mit dem Gemisch DCM/AcOEt (95/5; v/v) eluiert und in DCM/Isoether umkristallisiert.
  • m =9 g
  • Fc = 100 - 101 ºC
    • B) 2',5-Dichlor-2-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonamido)-benzophenon
  • 5,6 g 2-Amino-2',5-dichlor-benzophenon und 5 g 3,4-Dimethoxyphenylsulfonylchlorid werden eine Nacht auf 100 ºC erwärmt. Man verdampft das Pyridin bis zur Trockenheit ein, gibt Wasser zu und extrahiert mit Ethylacetat, das etwas DCM enthält. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft; 7,7 g des erwarteten Produkts werden in einem Gemisch von DCM/AcOEt umkristallisiert.
  • Fc = 164 ºC
    • C) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonamido)-N-(4- benzyloxycarbonyl-piperazin-1-yl-carbonylmethyl)]aminobenzophenon
  • 2,3 g des in Schritt B) hergestellten Benzophenons werden in 10 ml DMF gegeben und mit 200 mg Natriumhydrid von 80 % in Öl umgesetzt. Nach 30 min werden 5,3 g der in Schritt A) hergestellten Verbindung zugegeben, und es wird 60 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Medium wird in Wasser gegossen, der Niederschlag wird filtriert und in DCM aufgenommen, getrocknet und dann konzentriert und an Kieselsäure chromatographiert. Das erwartete Produkt wird mit dem Gemisch DCM/AcOEt (90/10; v/v) eluiert und in dem Gemisch DCM/Isoether kristallisiert.
  • m = 2 g
  • Fc = 173-175 ºC.
    • D) 2-[(4-Benzyloxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl-5- chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3- hydroxy-indolin, cis-Isomer und trans-Isomer.
  • 1 g der im vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung wird in 20 ml Ethanol und 20 ml THF suspendiert und mit 75 mg Natriummethylat behandelt. Nach 2 h wird durch Zusatz von etwas Carboglace neutralisiert, zur Trockene aufkonzentriert und dann mit Wasser wieder aufgenommen; anschließend wird mit DCM extrahiert, getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird an Aluminiumoxid chromatographiert, das Gemisch DCM/AcOEt (80/20; v/v) eluiert nacheinander die beiden Isomeren.
  • Das am wenigsten polare Isomer wird in dem Gemisch von DCM/Hexan umkristallisiert. Diese Verbindung ist das cis-Isomer.
  • m = 262 mg
  • Fc = 169-179 ºC.
  • Das polarste Isomer wird in einem Gemisch von DCM/Isoether umkristallisiert.
  • m = 200 mg
  • Fc = 209-211 ºC.
    • BEISPIEL 4 5-Chlor-3(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)- 3-hydroxy-2-(piperazin-1-yl-carbonyl)-indolin, cis-Isomer
  • 200 mg des im vorhergehenden Beispiel hergestellten cis- Isomers werden in 10 ml Ethanol und 5 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur in Gegenwart von Pd/C von 10 % einer Hydrogenolyse unterzogen. Nach 30 min wird das Medium an Celite abfiltriert, die Filtrationsflüssigkeit wird konzentriert und dann an Kieselsäure chromatographiert. Das erwartete Produkt wird durch das Gemisch MeOH/DCM (10/90; v/v) eluiert und in dem Gemisch DCM/Isoether umkristallisiert.
  • M = 110 mg
  • Fc = 230-233 ºC.
    • BEISPIELE 5 und 6 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)- 3-hydroxy-2-morpholinocarbonyl-indolin, cis-Isomer und trans-Isomer A) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N-morpholinocarbonylmethyl)]amino-benzophenon
  • 5 g 2',5-Dichlor-2-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonamido)-benzophenon werden mit 350 mg Natriumhydrid von 80 % in 30 ml DMF bei Raumtemperatur während einer Zeitspanne von 20 min umgesetzt. Es werden 4,5 g Morpholinbromacetamid zugegeben, worauf bei Raumtemperatur 48 h gerührt wird. Das Medium wird in Wasser gegossen; der Niederschlag wird filtriert, in DCM gelöst, getrocknet und konzentriert. Das gebildete Produkt wird in DCM/Isoether umkristallisiert. Man erhält 5,4 g.
  • Fc = 173-176 ºC.
    • B) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-morpholinocarbonyl-indolin, cis-Isomer
  • 1 g des im vorhergehenden Schritt hergestellten Produkts wird in dem Gemisch Methanol (10 ml)/THF (20 ml) gelöst und mit 92 mg Natriummethanolat bei Raumtemperatur 1 h umgesetzt. Das Medium wird mit Carboglace neutralisiert, die Lösungsmittel werden teilweise verdampft, man nimmt mit Wasser wieder auf, extrahiert in DCM, trocknet, konzentriert und chromatographiert an Aluminiumoxid. Das am wenigsten polare Isomer wird durch das Gemisch DCM/AcOEt (70/30; v/v) eluiert und in DCM/Isoether umkristallisiert.
  • m = 215 mg: cis-Isomer
  • Fc = 260-264 ºC.
    • C) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-morpholinocarbonyl-indolin, trans-Isomer
  • Durch die Chromatographie des vorhergehenden Schritts wird das polarere Produkt durch Elution mit dem Gemisch AcOEt/MeOH (90/10; v/v) erhalten. Nach Umkristallisieren in dem Gemisch DCM/Isoether werden erhalten:
  • m = 513 mg: trans-Isomer
  • Fc = 240-241 ºC.
    • BEISPIEL 7 N-Methyl-N-carboxymethyl-5-brom-3-(2-fluorphenyl)-1-(3,4- dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin-2-carboxamid, cis-Isomer.
  • 200 mg der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung werden in 3 ml MeOH und 1 ml Wasser, das 13 mg Natriumhydroxid enthält, gelöst. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wird ein Tropfen konzentrierte Natronlauge zugegeben, um die Reaktion zu beenden; nach 15 min wird durch Zusatz einer Lösung von Kaliumhydrogensulfat auf pH 3 angesäuert. Man gibt Wasser zu, extrahiert mit AcOEt, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das erhaltene Produkt wird in DCM/Isoether umkristallisiert.
  • Fc = 206-208 ºC.
    • BEISPIELE 8 und 9 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)- 3-hydroxy-2-(4-ethylcarboxylat-piperidinocarbonyl)-indolin, cis-Isomer, trans-Isomer. A) N-Bromacetylpiperidin-4-ethylcarboxylat.
  • Dieses Produkt wird aus kommerziellem Piperidin-4-ethylcarboxylat hergestellt.
    • B) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N-(4- ethylcarboxylat-piperidinocarbonylmethyl)]amino-benzophenon.
  • 8 g 2',5-Dichlor-2-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonamido)-benzophenon werden in 100 ml DMF gelöst, worauf 541 mg Natriumhydrid zugegeben werden. Nach 30-minütigem Rühren werden 9,5 g der Verbindung aus Schritt A zugegeben, worauf 18 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Man konzentriert im Vakuum, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und konzentriert. Das erhaltene Öl wird an Kieselsäure chromatographiert, wobei mit dem Gemisch AcOEt/DCM/Hexan (40/10/50; v/v/v) eluiert wird. Das erwartete Produkt kristallisiert in Ether.
  • m = 3,5 g
  • Fc = 128 ºC.
    • C) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-(4-ethylcarboxylat-piperidinocarbonyl)- indolin, cis-Isomer, trans-Isomer.
  • Ein Gemisch aus 3,4 g der im vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung und 869 mg DBU in 10 ml Chloroform werden 18 h auf 60 ºC erwärmt. Das Reationsgemisch wird dann an einer Aluminiumoxidsäule filtriert, wobei mit dem Gemisch DCM/AcOEt (90/10; v/v) eluiert wird, um das cis- Isomer zu erhalten.
  • m = 700 mg
  • Fc = 110 ºC.
  • Reines Ethylacetat eluiert das trans-Isomer.
  • m = 610 mg
  • Fc = 187 ºC.
    • BEISPIELE 10 und 11 N-Methyl-N-(pyrid-2-yl-ethyl)-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1- (3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin-2-carboxamid, cis-Isomer, trans-Isomer. A) N-[2-(2-Chlor-phenylcarbonyl)-5-chlor-phenyl]-N-(3,4- dimethoxy-phenylsulfonyl)-glycin.
  • a) 2',5-Dichlor-2-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonamido)-benzophenon.
  • Diese Verbindung wurde in den Beispielen 2 und 3, Schritt B, hergestellt.
    • b) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N- benzyloxycarbonylmethyl]amino-benzophenon.
  • 172 g des zuvor hergestellten Produkts werden in 800 ml DCM gelöst und auf 0 ºC abgekühlt. Es werden allmählich unter Stickstoff 11,7 g Natriumhydrid von 80 % und dann nach 30 min 256 g Benzylbromacetat zugegeben, worauf 24 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das DMF wird verdampft, man nimmt in Wasser auf, extrahiert mit DCM, trocknet und konzentriert. Das erwartete Produkt kristallisiert in Isoether und wird dann in dem Gemisch DCM/Isoether umkristallisiert.
  • m = 136,5 g
  • Fc = 102-104 ºC.
    • c) N-[2-(2-Chlor-phenylcarbonyl)-5-chlor-phenyl]-N-(3,4- dimethoxy-phenylsulfonyl)-glycin.
  • 50 g des zuvor erhaltenen Benzylesters werden in 500 ml AcOEt gelöst, worauf unter Stickstoff 2,5 g Pd/C von 5 % zugegeben werden. Die Lösung wird kräftig gerührt, und es wird 5 h ein Wasserstoffstrom hindurchgeleitet. Am Ende der Hydrierung kristallisiert das Produkt aus. Das Medium wird an Celite abfiltriert, das Filtrat wird ausgiebig mit heißem DCM gewaschen, worauf die organische Phase eingeengt wird. Das erwartete Produkt kristallisiert und wird in dem Gemisch DCM/Isoehter umkristallisiert.
  • m = 33,7 g
  • Fc = 177-178 ºC.
    • B) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N-(2- N'-pyrid-2-yl-ethyl-N'-methyl)-carbamoylmethyl]amino-benzophenon.
  • 2 g der in Schritt A hergestellten Säure werden in 30 ml DCM gegeben, dann werden 1,13 g 2-(2-Methylaminoethyl)pyridin, anschließend 844 mg Triethylamin und schließlich 1,92 g BOP zugegeben, worauf 18 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Man nimmt in Wasser auf, dekantiert die organische Phase, wäscht mit einer Natriumcarbonatlösung, trocknet und konzentriert. Nach Chromatographie in Kieselsäure wird das erwartete Produkt erhalten, wobei mit dem Gemisch DCM/MeOH (95/5; v/v) eluiert wird.
  • m = 2 g
  • Fc = 150 ºC
    • C) N-Methyl-N-(pyrid-2-yl-ethyl)-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)- 1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin-2-carboxamid.
  • Ein Gemisch aus 1,7 g des im vorhergehenden Schritt hergestellten Produkts und 442 mg DBU in DCM werden 18 h auf 55 ºC erwärmt. Das Reaktionsmedium wird an Aluminiumoxid chromatographiert. Das Gemisch AcOEt/DCM (40/60; v/v) eluiert das cis-Isomer:
  • m = 410 mg
  • Fc = 191 ºC.
  • Reines AcOEt eluiert das trans-Isomer:
  • m = 790 mg
  • Fc = 154 ºC.
    • BEISPIEL 12 2-(4-Carboxy-piperidinocarbonyl)-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)- 1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin, cis- Isomer.
  • 500 mg des im Beispiel 9 hergestellten cis-Isomers werden in Gegenwart von 48 mg Natriumhydroxid in 1 ml Wasser in 5 ml Methanol gegeben. Nach 18 h Rühren gießt man in Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an, worauf mit DCM extrahiert, getrocknet und eingeengt wird. Der erhaltene Feststoff wird chromatographisch an Kieselsäure gereinigt, wobei mit dem Gemisch DCM/MeOH (95/5; v/v) eluiert wird; das erhaltene Produkt wird in dem Gemisch DCM/Isoether kristallisiert.
  • m = 250 mg
  • Fc = 150 ºC.
    • BEISPIELE 13 und 14 N-Methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin-2- carboxamid, cis-Isomer und trans-Isomer. A) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N-(N'- methyl-N'-methylpiperidin-4-yl)-carbamoylmethyl]amino-benzophenon.
  • 2 g der in Beispiel 10-11, Schritt A hergestellten Säure in 50 ml DCM werden mit 650 mg 4-Methylamino-1-methylpiperidin in Gegenwart von 1,90 g BOP gemischt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird die organische Phase mit carbonathaltigem Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Dann wird eine Chromatographie an Kieselsäure durchgeführt, wobei mit dem Gemisch DCM/MeOH (90/10; v/v) eluiert wird. Man erhält 1,2 g des erwarteten Produkts.
  • Fc = 165-166 ºC.
    • B) N-Methyl-N-(methylpiperidin-4-yl)-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin-2- carboxamid, cis-Isomer und trans-Isomer.
  • 650 mg des im vorhergehenden Schritt hergestellten Produkts werden über Nacht mit 100 mg Natriummethanolat in 5 ml Methanol umgesetzt. Man gibt Carboglace zu, verdampft das Lösungsmittel, nimmt mit carbonathaltigem Wasser auf, extrahiert mit DCM, trocknet, konzentriert und führt eine Chromatographie an Kieselsäure durch. Das Gemisch Methanol/DCM (5/95; v/v) eluiert nacheinander die beiden Isomere. Jedes Isomer wird dann in dem Gemisch DCM/Isoether umkristallisiert.
  • Unter diesen Bedingungen weniger polares trans-Isomer
  • m = 205 mg
  • Fc = 181 ºC.
  • cis-Isomer: m = 150 mg
  • Fc = 97 ºC: enthält 0,25 M Isoether.
    • BEISPIELE 15 und 16 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)- 3-hydroxy-2-[(4-methyl)-piperazin-1-yl-carbonyl]-indolin, cis-Isomer und trans-Isomer. A) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N-((4- methyl-piperazin-1-yl)-carbonylmethyl)]amino-benzophenon.
  • Diese Verbindung wird durch Einwirkung von N-Methylpiperazin auf die in Beispiel 10-11, Schritt A, hergestellte Säure hergestellt.
  • Fc = 165-167 ºC.
    • B) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-[(4-methyl)-piperazin-1-yl-carbonyl]-indolin, cis-Isomer und trans-Isomer.
  • Die Verbindung des vorhergehenden Schritts wird cyclisiert, indem gemäß Beispiel 12-13 vorgegangen wird. Die beiden gebildeten Isomere werden chromatographisch an Aluminiumoxid getrennt. Das Gemisch DCM/AcOEt (75/25; v/v) eluiert das weniger polare Produkt, das cis-Isomer, das in dem Gemisch DCM-Isoether umkristallisiert wird.
  • Fc = 120 ºC: enthält 0,25 M Isoether.
  • Das Gemisch DCM/MeOH eluiert die polarere Verbindung, das trans-Isomer, die dann in Methanol umkristallisiert wird.
  • Fc = 189 ºC.
    • BEISPIELE 17 und 18 N-Isopropyl-N-methoxycarbonylethyl-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin-2- carboxamid, cis-Isomer und trans-Isomer. A) N-Isopropyl-N-methoxycarbonylethyl-bromacetamid.
  • 90 g Isopropylamin werden tropfenweise zu 130 g einer auf - 10 ºC abgekühlten Lösung von Methylacrylat in 300 ml Methanol gegeben. Nach 72 h bei Raumtemperatur wird das Medium eingedampft, worauf der Rückstand destilliert wird. Das erhaltene Öl (168,3 g) ist der 3-N-Isopropylamino-propionsäuremethylester.
  • Sdp = 73-78 ºC unter 15 mm Hg.
  • 29 g der erhaltenen Verbindung in 100 ml DCM werden bei 0 ºC mit 20,2 g Bromacetylbromid in 100 ml DCM vermischt. Nach 12 h bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel verdampft, man nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetet, trocknet und konzentriert. Das erhaltene Öl wird unverändert im folgenden Schritt eingesetzt.
    • B) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N-(N'- isopropyl-N'-3-methoxycarbonylethyl)-carbamoylmethyl]aminobenzophenon.
  • Diese Verbindung wird nach üblicher Vorgehensweise durch Umsetzung des in Schritt A hergestellten Produkts mit 2',5- Dichlor-2-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonamido)-benzophenon in Gegenwart von Natriumhydrid hergestellt.
  • Fc = 135-137 ºC (Umkristallisation: DCM/Isoether).
    • C) N-Isopropyl-N-methoxycarbonylethyl-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin- 2-carboxamid, cis-Isomer und trans-Isomer.
  • Dieses Produkt wird durch Cyclisierung der in Schritt B hergestellten Verbindung in Gegenwart von DBU erhalten. Das cis-Isomer wird chromatographisch an Kieselsäure abgetrennt, wobei mit dem Gemisch DCM/AcOEt (90/10; v/v) eluiert wird. Das Produkt wird dann in dem Gemisch AcOEt/Hexan kristallisiert.
  • Fc = 153-155 ºC.
  • Das trans-Isomer wird erhalten, indem die Aluminiumoxidsäule mit Ethylacetat eluiert wird. Das Produkt wird dann in dem Gemisch Methanol/Isoether umkristallisiert.
  • Fc = 182-185 ºC.
    • BEISPIELE 19 und 20 N-Methyl-N-methoxycarbonylmethyl-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)- 1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin-2-carboxamid, cis-Isomer und trans-Isomer.
  • Die beiden Isomere dieser Verbindung werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt. Sie werden chromatographisch an Aluminiumoxid getrennt. Das Gemisch DCM/AcOET (80/20; v/v) eluiert das cis-Isomer. Dieses wird in dem Gemisch DCM/Isoether in Form eines weißen Pulvers kristallisiert, welches 0,25 mol Isoether enthält. Es verwandelt sich durch Erwärmen im Vakuum in Schaum.
  • Das NMR-Spektrum des cis-Isomers (Beispiel 19) ist in Fig. 1 angegeben.
  • Das trans-Isomer wird durch reines AcOEt eluiert und es wird in DCM/Isoether umkristallisiert.
  • Fc = 176-178 ºC.
  • Das NMR-Spektrum des trans-Isomers (Beispiel 20) ist in Fig. 2 angegeben.
    • BEISPIELE 21 und 22 N-Methyl-N-carboxymethyl-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4- dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin-2-carboxamid, cis-Isomer und trans-Isomer.
  • Diese Verbindungen werden jeweils aus den in den Beispielen 19 und 20 beschriebenen Verbindungen nach der Vorgehensweise des Beispiels 8 hergestellt.
  • Cis-Isomer: Fc = 220-222 ºC nach Umkristallisieren in dem Gemisch DCM/Isoether/MeOH.
  • Trans-Isomer: Fc = 222-225 ºC nach Umkristallisieren in dem Gemisch DCM/Isoether.
    • BEISPIELE 23 und 24 N-Methyl-N-carbamoylmethyl-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1- (3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin-2-carboxamid, cis-Isomer und trans-Isomer.
  • Jedes Isomer wird aus dem entsprechenden Isomer der in Beispiel 21-22 hergestellten Säure erhalten.
  • 605 mg des trans-Isomers der im vorhergehenden Beispiel hergestellten Säure werden in 10 ml DCM gelöst und es werden 435 mg BOP und 260 mg DIPEA zugegeben. Nach 5 min bei Raumtemperatur werden unter starkem Rühren 6 ml 20%ige Ammoniaklösung zugegeben, worauf 4 h gerührt wird. Es wird eine Lösung von Natriumcarbonat zugegeben und dann mit DCM extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, einer Natriumhydrogensulfatlösung und Wasser gewaschen, worauf über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach Eindampfen wird der Rückstand an Kieselsäuregel chromatographiert, wobei mit einem Gemisch von AcOEt/MeOH (95/5; v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird zweimal in dem Gemisch DCM/EtOH bei 0 ºC kristallisiert.
  • Fc = 236 ºC.
  • Das NMR-Spektrum des trans-Isomers (Beispiel 23) ist in Fig. 3 angegeben.
  • Nach der gleichen Vorgehensweise wird das cis-Isomer hergestellt.
  • Das erwartete Produkt kristallisiert in DCM/Isoether. Die mikronisierte im Vakuum bei 70 ºC 8 h getrocknete Verbindung enthält 0,25 mol Isoether.
  • Das NMR-Spektrum des cis-Isomers (Beispiel 24) ist in Fig. 4 angegeben.
    • BEISPIELE 25 und 26 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)- 3-hydroxy-1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-carbonyl-indolin, trans-Isomer.
  • Diese Verbindung wird aus N-[2-(2-Chlor-phenylcarbonyl)-5- chlor-phenyl]-N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-glycin hergestellt, das in Beispiel 11-12, Schritt A, beschrieben ist.
  • Man verfährt wie in Beispiel 11-12 durch Zusatz von 4-Hydroxypiperidin in Gegenwart von BOP und Triethylamin. Das erhaltene Produkt wird dann nach der herkömmlichen Methode in Gegenwart von DBU cyclisiert. Die beiden Isomere werden chromatographisch an Aluminiumoxid getrennt. Das Gemisch DCM/MeOH (90/1; v/v) eluiert das cis-Isomer.
  • Das Produkt kristallisiert in dem Gemisch DCM/Hexan/MeOH, worauf der erhaltene Feststoff in DCM/Hexan unter Erhalt eines amorphen Pulvers aufgeschlämmt wird.
  • Das cis-Isomer ist durch sein NMR-Spektrum bei 388 ºK charakterisiert:
  • 1-1,8 ppm:m:4H:CH&sub2; in 3- und 5-Stellung des Piperidins,
  • 2,8-3,65 ppm:m:5H:CH&sub2; in 2- und 6-Stellung des Piperidins und CH in 4-Stellung,
  • 3,75 ppm:2s:6H:2OCH&sub3;,
  • 4,15 ppm:d:1H:OH am Piperidin,
  • 5,45 ppm:s:1H:CH (Indolin),
  • 6,1 ppm:s:1H:OH Indolin,
  • 6,8-7,6 ppm:m:1OH:H aromatisch,
  • DMSO:2,4 ppm,
  • DOH:2,75 ppm.
  • Das Gemisch DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert das trans-Isomer, das in DCM/Isoether umkristallisert wird.
  • Fc = 232-234 ºC.
    • SYNTHESEN der (L)Prolin-Reihe: Beispiele 27, 28, 29, 30. BEISPIELE 27 und 27bis 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)- 3-hydroxy-2-[(2S)-(2-methoxycarbonyl)-pyrrolidinocarbonyl]indolin (cis-Isomere: 2 Verbindungen). A) (L)-Methyl-N-(bromacetyl)-prolinat
  • Zu einer Lösung von 16,7 h (L)-Methylprolinat-Hydrochlorid in 20 ml DCM werden gleichzeitig 20 g Triethylamin und 20 g Bromacetylbromid in 30 ml DCM zugegeben, wobei die Temperatur auf - 5 ºC gehalten wird. Dann wird bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Man gibt Wasser zu, wäscht mit einer KHSO&sub4;- Lösung, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, worauf über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach Verdampfen erhält man ein Öl, das im Vakuum getrocknet wird. Dieses Öl (rein nach CCM) wird unverändert im folgenden Schritt verwendet.
    • B) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N- ((2S)-(2-methoxycarbonyl)-pyrrolidinocarbonylmethyl]aminobenzophenon.
  • 4,66 g 2',5-Dichlor-2-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonamido)benzophenon werden unter Argon bei 0 ºC in 40 ml wasserfreiem DMF gelöst und es werden 340 mg Natriumhydrid von 80 % und dann nach 30 min 6,5 g der in Schritt A hergestellten Verbindung zugegeben. Nach 4 Tagen bei Raumtemperatur wird in Wasser gegossen, mit AcOEt extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, worauf über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft wird. Es wird eine Chromatographie an Kieselsäuregel durchgeführt, wobei das Gemisch DCM/AcOEt (85/15; v/v) einen Feststoff eluiert, der etwas anfänglich eingesetztes Bromderivat enthält. Eine Probe wird in DCM/Isoether umkristallisiert:
  • m = 1,2 g,
  • Fc = 141-142 ºC,
  • αD²&sup5; = - 43,7 º (c = 1; MeOH/THF:8/2; v/v).
  • Analyse: berechnet C: 54,81 H: 4,44 N: 4,41
  • gefunden 54,40 4,54 4,55
    • C) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-[(2S)-(2-methoxycarbonyl)-pyrrolidinocarbonyl]-indolin, (cis-Isomerie).
  • 1,1 g der im vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung werden mit einem Äquivalent DBU in 4 ml Methylenchlorid 24 h erwärmt. Die HPLC-Analyse einer aliquoten Menge zeigt die Existenz der erwarteten 4 Isomere. Nach 24 h wird das Reaktionsmedium auf eine Aluminiumoxidsäule gegeben, die mit dem Gemisch DCM/AcOEt (90/10; v/v) präequilibriert wurde, und es wird mit dem Gemisch DCM/AcOEt (90/10; v/v bis 70/30; v/v) eluiert. Man erhält 510 mg eines Gemisches der beiden weniger polaren Verbindungen im Verhältnis 4/1 (bestimmt mit HPLC).
  • 1 ) Zwei aufeinanderfolgende Kristallisationen in DCM/Isoether in der Kälte ergeben eine Hauptverbindung.
  • m = 180 mg,
  • αD²&sup5; = - 247 º (c = 0,4; Chloroform),
  • Fc = 187-190 ºC.
  • 2 ) Die Kristallisationslösungen der vorhergehenden Verbindung werden an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit DCM/AcOEt (85/15; v/v) eluiert wird. Hierbei wird die vorhergehende Verbindung von der zweiten Verbindung abgetrennt, wobei letztere in einer kleinstmöglichen Menge DCM gelöst wird und durch Zusatz einer minimalen Menge Hexan ausfällt.
  • αD²&sup6; = + 136 (c = 0,24; Chloroform).
    • BEISPIEL 28 2-((2S)-2-Carboxy-pyrrolidinocarbonyl)-5-chlor-3-(2-chlorphenyl-1-(3,4-dimethoxy,phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin, cis-Isomer.
  • 430 mg der in Beispiel 27 hergestellten Verbindung werden in 6 ml Methanol gelöst, man gibt 21 mg Natriumhydroxid und 1 ml Wasser zu und rührt 24 h bei Raumtemperatur. Es wird mit einigen Tropfen einer Kaliumhydrogensulfatlösung auf pH 3 angesäuert, worauf mit Ethylacetat extrahiert wird. Man wäscht mit Wasser und trocknet dann über Magnesiumsulfat. Man chromatographiert an einer mit dem Gemisch DCM/Pentan (80/20; v/v) vorbereiteten Kieselgelsäule. Der Ester (Verbindung des Beispiels 27), der nicht umgesetzt wurde, wird durch das Gemisch DCM/AcOEt (70/30; v/v) eluiert. Das Gemisch AcOEt/MeOH (80/20; v/v) eluiert die erwartete Säure, die dann in DCM/Isoether umkristallisiert wird.
  • Fc = 232-234 ºC,
  • αD²&sup6; = - 254 º (c = 0,3; Chloroform).
    • BEISPIELE 29 und 29bis 2-((2S)-2-Carbamoyl-pyrrolidinocarbonyl)-5-chlor-3-(2- chlor-phenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin (cis-Isomere: 2 Verbindungen).
  • 230 mg der in Beispiel 28 hergestellten Verbindung werden in 5 ml DCM gelöst, es werden 50 mg DIPEA und dann 165 mg BOP zugegeben, worauf 5 min bei Raumtemperatur belassen wird. Das Medium wird in einem Eisbad abgekühlt, worauf ein Ammoniakgasstrom 1 min und nach 15 min nochmals 1 min hindurchgeleitet wird. Es wird Wasser und danach viel Ethylacetat zugegeben, um 2 Phasen zu erhalten. Die organische Lösung wird mit einer Natriumcarbonatlösung, Wasser, einer Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser und dann Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird an Kieselsäure chromatographiert, wobei mit dem Gemisch DCM/MeOH (93/7; v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird in dem Gemisch DCM/Isoether/Hexan aufgeschlämmt. Es enthält 1/3 mol Isoether.
  • αD²&sup6; = - 189 º (c = 0,23; Chloroform).
  • Die Verbindung des Beispiels 29 kann nach einer anderen Vorgehensweise hergestellt werden.
    • A) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N- ((2S)-2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonylmethyl)]amino-benzophenon.
  • 33,9 g der in Beispiel 10-11, Schritt A, hergestellten Säure werden in 300 ml Chloroform gelöst. Es werden 15 g Thionylchlorid zugegeben und man erwärmt 1,5 h auf Rückflußtemperatur. Es wird zur Trockene eingedampft, worauf das Medium mit DCM aufgenommen und nochmals eingedampft wird. Das Medium wird in 300 ml DCM gelöst, auf 0 ºC gebracht und es werden 10,5 g (L)Prolinamid-Hydrochlorid zugegeben, worauf langsam 18 g DIPEA in 20 ml DCM zugegeben werden, ohne die Temperatur des Reaktionsmediums über 3 ºC steigen zu lassen. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium mit Natriumhydrogencarbonat (zweimal) und dann mit Kaliumhydrogensulfat (zweimal) gewaschen; man trocknet und konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wird in einer minimalen DCM gelöst und tropfenweise unter Rühren zu Isoether (1,2 l) gegeben. Nach 2 h Rühren wird der erhaltene Niederschlag filtriert und dann im Vakuum bei 60 ºC getrocknet. Man erhält 42 g.
  • αD²&sup5; = - 40,8 º (c = 1,007; Chloroform).
    • B) 2-((2S)-2-Carbamoyl-pyrrolidinocarbonyl)-5-chlor-3-(2- chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin (cis-Isomere: 2 Verbindungen).
  • 5 g des im vorhergehenden Schritt hergestellten Produkts werden in 50 ml Methanol gelöst. Man kühlt auf - 10 ºC ab; es werden 1,35 g DBU zugegeben, und man hält 60 h auf - 10 ºC. Eine Verbindung kristallisiert aus, die abfiltriert wird (cis-Verbindung 1). Die Kristallisationslösungen werden mit KHSO&sub4; neutralisiert, und das Medium wird zur Trokkene eingedampft. Man nimmt mit Wasser auf, extrahiert zweimal mit DCM, trocknet und konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselsäure chromatographiert, wobei mit einem Gemisch AcOEt/DCM (28/72; v/v) eluiert wird. Man erhält ein Gemisch, das in einer minimalen Menge Methanol in der Wärme gelöst wird. Das unlösliche Produkt wird filtriert, worauf die Filtrationslösungen eine Nacht bei - 4 ºC belassen werden, wodurch die cis-Verbindung 2 kristallisiert.
  • m = 1,25 g
  • αD²&sup5; = - 196 º (c = 0,351; Chloroform).
  • Die Analyse des NMR-Spektrums zeigt die Gegenwart von 1 mol MeOH pro Mol Produkt. Durch Umkristallisieren des Produkts in Ethanol kann das Lösungsmittel in den Kristallen entfernt werden.
  • Fc = 154-162 ºC
  • αD²&sup5; = - 204 (c = 0,3; Chloroform)
  • αD²&sup5; = - 131 º (c = 0,27; Chloroform/Methanol:8/2:v/v).
  • Diese Verbindung ist, abgesehen vom Lösungsmittel, identisch mit der nach der ersten Ausführungsform des vorliegenden Beispiels hergestellten Verbindung.
  • Die im oben genannten Schritt B kristallisierte und als cis-Verbindung 1 bezeichnete Verbindung wird in Methanol umkristallisiert.
  • Fc = 190 ºC
  • αD = + 115 º (c = 0,3; Chloroform).
    • BEISPIEL 30 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)- 3-hydroxy-2-[(2S)-(2-hydroxymethyl)-pyrrolidinocarbonyl]indolin, cis-Isomere. A) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N-((2- hydroxymethyl)-pyrrolidinocarbonylmethyl)]amino-benzophenon
  • Diese Verbindung wird durch Umsetzung von (L)Prolinol mit der in Beispiel 10-11, Schritt A, hergestellten Säure gemäß der üblichen Vorgehensweise hergestellt.
    • B) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-[(2S)-(2-hydroxymethyl)-pyrrolidinocarbonyl]-indolin, cis-Isomer.
  • 1,5 g der im vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung werden in Gegenwart von 380 mg DBU in 2 ml DCM cyclisiert. Nach 3 Tagen bei Raumtemperatur werden 1 ml DCM zugegeben, worauf eine Nacht auf 40 ºC erwärmt wird. Bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel AcOEt) beobachtet man die Bildung von 3 Hauptverbindungen.
  • Durch Chromatographie an Kieselsäure wird die am wenigsten polare Fraktion durch DCM/AcOEt (60/40 bis 80/20; v/v) eluiert. Dann wird eine Chromatographie an Aluminiumoxid durchgeführt, wobei mit DCM/MeOH (99/1; v/v) eluiert wird. Die erhaltene Fraktion ist gemäß Dünnschichtchromatographie homogen. Das Produkt wird dreimal in DCM/Isoether umkristallisiert. Man erhält das erwartete Produkt mit einer HPLC-Reinheit > 99 %.
  • m = 155 mg
  • Fc = 194-197 ºC
  • αD²&sup5; = - 195 º (c = 0,2; Chloroform)
    • SYNTHESEN der (D)Prolin-Reihe: Beispiel 31 BEISPIEL 31 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)- 3-hydroxy-2-[(2R)-(2-methoxycarbonyl)-pyrrolidinocarbonyl]indolin, cis-Isomer. A) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N- ((2R)-(2-methoxycarbonyl)-pyrrolidinocarbonylmethyl)]aminobenzophenon.
  • Diese Verbindung wird aus der in Beispiel 10-11, Schritt A, hergestellten Säure (3 g) hergestellt, wobei 1,2 g (D)Methylprolinat und 2,8 g BOP in 10 ml DCM in Gegenwart von 1,15 Triethylamin zugegeben werden. Man beläßt 1 h bei Raumtemperatur, worauf mit DCM verdünnt wird; die organische Phase wird mit Natriumcarbonat und Kaliumhydrogensulfat gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird an Kieselsäure chromatographiert, wobei mit einem Gemisch DCM/AcOEt (95/5; v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird dann in dem Gemisch DCM/Isoether umkristallisiert.
  • Fc = 140-141 ºC
  • αD²&sup5; = + 28,5 º (c = 0,27; Chloroform).
    • B) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-[(2R)-(2-methoxycarbonyl)-pyrrolidinocarbonyl]-indolin, cis-Isomer.
  • 1,5 g der zuvor hergestellten Verbindung werden in 5 ml DCM in Gegenwart von 360 mg DBU eine Nacht auf Rückflußtemperatur gehalten. Das Medium wird an Aluminiumoxid chromatographiert. Das Gemisch DCM/AcOEt (95/5; v/v) eluiert die am wenigsten polare Fraktion (m = 300 mg), die zweimal in dem Gemisch DCM/Isoether umkristallisiert wird.
  • Fc = 186-188 ºC
  • αD²&sup5; = + 245 º (c = 0,4; Chloroform).
  • Diese Verbindung ist das aus (D)Prolin erhaltene Enantiomer zu der Verbindung, die in Beispiel 27 beschrieben ist.
    • BEISPIELE 32 und 32bis N-Methyl-N-methoxycarbonylmethyl-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)- 1-(4-ethoxyphenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin-2-carboxamid, trans-Isomer und cis-Isomer. A) 2',5-Dichlor-2-[N-(4-ethoxyphenylsulfonyl)-N-(N'-methyl- N'-methoxycarbonylmethyl)-carbamoylmethyl]amino-benzophenon.
  • 5,7 g 2',5-Dichlor-4-ethoxy-2-phenylsulfonamido-benzophenon werden unter Argon in 40 ml DMF gelöst und es werden bei 0 ºC 400 mg Natriumhydrid von 80 % zugegeben; nach 15 min werden 4,3 g Methyl-N-bromacetyl-sarcosinat zugegeben. Nach 48 h wird das erwartete Produkt herkömmlich extrahiert, worauf es chromatographisch an Kieselsäure gereinigt wird, wobei mit DCM/AcOEt (90/10; v/v) gereinigt und in dem Gemisch DCM/Isoether umkristallisiert wird.
  • Fc = 158-160 ºC.
    • B) N-Methyl-N-methoxycarbonylmethyl-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(4-ethoxyphenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin-2-carboxamid, trans-Isomer.
  • 1 g der im vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung wird in 4 ml DCM gelöst und 90 min bei Raumtemperatur mit 312 mg TBD umgesetzt. Man gibt eine Lösung von Kaliumhydrogensulfat zu, dampft das DCM im Vakuum ein, extrahiert mit AcOEt, wäscht und trocknet über Magnesiumsulfat. Eine Chromatographie an Kieselgel, wobei mit DCM/AcOEt (90/10; v/v) eluiert wird, ergibt das erwartete Produkt.
  • m = 590 mg
  • Fc = 168-171 ºC nach Umkristallisieren in DCM/Hexan.
    • C) N-Methyl-N-methoxycarbonylmethyl-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(4-ethoxyphenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin-2-carboxamid, cis-Isomer.
  • 2,96 g der in Schritt A hergestellten Verbindung werden in 20 ml Methanol und 10 ml THF suspendiert; es werden 100 mg Natriummethanolat zugegeben, worauf 7 h im Kühlschrank ruhengelassen wird. Man gibt Wasser zu, neutralisiert mit einer Kaliumhydrogensulfatlösung und verdampft einen Teil des Methanols im Vakuum. Nach Extraktion mit AcOEt wird an Aluminiumoxid chromatographiert, worauf mit einem Gemisch DCM/AcOEt (80/20; v/v) eluiert wird. Man erhält 850 mg des erwarteten Produkts, das in einem Gemisch von DCM/Isoether umkristallisiert wird.
  • Das NMR-Spektrum Ist in Fig. 6 angegeben.
  • Unter Anwendung von Verfahren, die den oben beschriebenen Verfahren ähneln, wurden Verbindungen (VI) hergestellt, die Zwischenprodukte der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) sind.
  • Die hergestellten Verbindungen (VI) sind in der nachfolgenden Tabelle 1 beschrieben.
  • Die hergestellten Verbindungen (I) sind in der nachfolgenden Tabelle 2 beschrieben. Tabelle 1
  • IR (1) (DCM) 1740 cm&supmin;¹ schmal
  • 1680 cm&supmin;¹ breit
  • IR (2) (DCM) 1735 cm&supmin;¹ schmal
  • 1660-1680 cm&supmin;¹ Doppelpeak
  • (3) diese Verbindung ist durch ihr Rotationsvermögen charakterisiert:
  • αD²&sup5; = -36,8 º (c = 0,44; Chloroform). Tabelle 2
  • Für jede Verbindung der Formel (I) mit den Substituenten R'&sub1;, R'&sub5;, R'&sub2; und NR&sub6;R&sub7; ist in der nachfolgenden Tabelle, falls nichts anderes angegeben ist, das cis-Isomer und dann das trans-Isomer angegeben.
    • - Beispiel 34
  • Analyse: berechnet C: 55,54 H: 4,24 N: 3,93
  • gefunden 55,72 4,57 3,83
    • NMR-Spektren bei 200 MHz (DMSO: 2,5 ppm) - Beispiel 34: Fig. 5 - Beispiel 38
  • 0,7-1,1 ppm:m:6H:2CH&sub3;(Et)
  • 2-4 ppm:m:17H:2CH&sub2;(Et), 2C &sub2;-N, N-CH&sub3;, 2OC &sub3;
  • 5,2-5,7 ppm:3S:1H:H (Indolin)
  • 6,2-8,2 ppm:m:11H:OH + aromatisch
    • - Beispiel 39
  • 0,3-1,2 ppm:m:3H:CH&sub3;(Et)
  • 1,5-4,3 ppm:m:15H:C &sub2;-CO, CH&sub2;(Et), CH&sub2;-N, 2OC &sub3;, CO&sub2;CH&sub3;
  • 5,2-5,6 ppm:3S:11H:H (Indolin)
  • 6,2-8,2 ppm:m:11H:OH + aromatisch
    • - Beispiel 40
  • 0,8-1,1 ppm:m:3H:CH&sub3;(Et)
  • 2,2-3,9 ppm:m:15H:CH&sub2;CO, CH&sub2;(Et), CH&sub2;N, CO&sub2;CH&sub3;, 2OCH&sub3;
  • 5,3-5,7 ppm:2S:1H:H (Indolin)
  • 6,6-8,2 ppm:m:11H:OH + aromatisch
    • - Beispiel 63
  • 0,4-1 ppm:t Doppelpeak:3H:CH&sub2;-CH&sub2;-C &sub3;
  • 5 ppm:m:2H:CH&sub2;-C &sub2;-CH&sub3;
  • 2,5-4,4 ppm:m:13H:C &sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;, NC &sub2;COOC &sub3;, 2OC &sub3;
  • 5,2-5,8 ppm:s.e.1H:H (Indolin)
  • 6,5-8,3 ppm:m:11H:O + aromatisch
    • - Beispiel 66
  • 0-1,5 ppm:m:3H:CH&sub2;-C &sub3;
  • 2,3-5,8 ppm:m:14H:C &sub2;-CH&sub3;, NC &sub2;COOC &sub3;, 2OC &sub3;, H (Indolin)
  • 6,1-8,3 ppm:m:11H:O + aromatisch
    • - Beispiel 75
  • 1,95 ppm:s.e.2H:NH&sub2;
  • 2,7-5,3 ppm:m:12H:2OCH&sub3;, 2NCH&sub2;, H (Indolin), C N &sub2;
  • 6-8,3 ppm:m:11H:O + aromatisch
    • - Beispiel 76bis
  • αD²&sup5; = + 102 (c = 0,35; Chloroform)
    • - Beispiel 76ter
  • αD²&sup5; = - 158 º (c = 0,2; Chloroform).
  • Verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen, die in der Tabelle 2 beschrieben sind, werden zur Herstellung weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen verwendet. Beispielsweise wurde die Verbindung 41 aus der Verbindung 39 durch Behandlung im basischen Medium in MeOH/H&sub2;O hergestellt. Aus Verbindung 41 wurde die Verbindung 49 durch Behandlung mit Ammoniak in Gegenwart von DIPEA und BOP hergestellt.
    • BEISPIEL 77 N-Ethyl-N-(2-aminoethyl)-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4- dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin-2-carboxamid (cis-Isomer).
  • 500 mg der Verbindung 49 werden in 10 ml Acetonitril und 10 ml Wasser gelöst, worauf 252 mg Pyridin und 380 mg Bis(Trifluoracetoxy)-iodbenzol zugegeben werden. Nach 2 h Rühren nimmt man mit einer Salzsäurelösung auf, extrahiert mit Ether, macht mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch, extrahiert mit DCM, trocknet und konzentriert. Man erhält ein Öl, das erhaltene Produkt kristallisiert dann in Ether.
  • m = 150 mg
  • Fc = 164 ºC.
    • BEISPIEL 78 N-Ethyl-N-[(1S)-(1-ethoxycarbonyl)-ethyl]-5-chlor-3-(2- chlorphenyl-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin-2-carboxamid, (cis-Isomer). A) N-[2-(2-Chlor-phenylcarbonyl)-5-chlor-phenyl]-N-(3,4- dimethoxy-phenylsulfonyl)-glycinchlorid.
  • Ein Gemisch aus 11 g der in Beispiel 10-11, Schritt A, hergestellten Säure und 5 g Thionylchlorid in 10 ml Chloroform wird 1 h auf 60 ºC erwärmt. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkommen, konzentriert im Vakuum und nimmt mit DCM (zweimal) auf. Man erhält ein gelbes Öl, das unverändert im folgenden Schritt verwendet wird.
  • IR: 1800 cm&supmin;¹ (C=0).
    • B) 2',5-Dichlor-2-N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N-[N'- ethyl-N'((1S)-(1-ethoxycarbonylethyl)-ethoxycarbamoylmethyl]amino-benzophenon.
  • Die Herstellung dieser Verbindung wird gemäß J. Org. Chem. 50 (1985) 945-950, durchgeführt.
  • 5,15 g (L) Boc (N-Et) AlaOEt werden bei 0 ºC mit 10 ml TFA behandelt, um die BOC-Gruppe zu entfernen. Man konzentriert im Vakuum, nimmt mit 20 ml DCM auf, kühlt auf - 78 ºC ab und gibt zwei äquivalente TEA und das im vorhergehenden Schritt hergestellte Säurechlorid (gelöst in DCM) zu. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird mit DCM extrahiert, mit Wasser gewaschen, worauf an Kieselsäure chromatographiert wird, wobei mit einem Gemisch DCM/AcOEt (90/10; v/v) eluiert wird. Das erwartete Produkt kristallisiert in Isoether.
  • Fc = 112 ºC
  • m = 8 g.
    • C) N-Ethyl-N-[(1S)-(1-ethoxycarbonyl)-ethyl]-5-chlor-3-(2- chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin-2-carboxamid, (cis-Isomer).
  • Die im vorhergehenden Schritt hergestellte Verbindung in 10 ml THF und 20 ml Ethanol wird 18 h bei Raumtemperatur in Gegenwart von 1,46 g DBU gerührt. Man konzentriert im Vakuum, nimmt den Rückstand mit DCM auf, wäscht mit Wasser, konzentriert und chromatographiert das Produkt an Aluminiumoxid, wobei mit AcOEt/DCM (10/90; v/v) eluiert wird.
    • NMR
  • 0-0,9 ppm: d Doppelpeak:3H:CH-C &sub3;
  • 0,9-1,7 ppm:m:6H:2CH&sub3; (Ethyl)
  • 2,6 bis 5,8 ppm:m:12H:2OC &sub3;, NC &sub2;, OC &sub2;, NC , COC
  • 6,1 bis 8,3 ppm:m:11H:O -10H, aromatisch
    • BEISPIELE 79 und 80 N,N-Di-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)- 1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin-2-carboxamid, cis-Isomer und trans-Isomer. A) N,N-Di-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-benzylamin
  • Herstellung gemäß J. Am. Chem. Soc. 72 (1950) 3298.
  • 107 g Benzylamin in 200 ml Ethanol werden in einem Eisbad abgekühlt, worauf langsam 172,2 g Methylacrylat in 250 ml Ethanol zugegeben werden. Nach 13 Tagen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel zur Trockene eingedampft, worauf ein Teil des öligen Rückstands destilliert wird.
  • Sdp = 135-140 ºC unter 0,6 mm Hg
  • m = 30 g
  • IR: 1730 cm&supmin;¹.
    • B) N,N-(2-Dimethoxycarbonyl-ethyl)-amin
  • 27,9 g des im vorhergehenden Schritt hergestellten Amins in 500 ml Methanol werden mit 3 g Palladium/Kohle von 5 % gemischt und unter Druck 1 h mit Wasserstoff behandelt. Das Medium wird an Celite filtriert, mit Methanol gewaschen, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft; das restliche Öl wird unverändert im folgenden Schritt eingesetzt.
    • C) (N,N-2-Dimethoxycarbonyl-ethyl)-bromacetamid
  • Ein Gemisch aus 14,3 g des im vorhergehenden Schritt hergestellten Amins, 100 ml DCM und 10,6 ml TEA wird in einem Eisbad abgekühlt; es werden tropfenweise 15,3 g Bromacetylbromid zugegeben, worauf 48 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Man extrahiert mit DCM, wäscht mit Wasser und führt dann eine Chromatographie an Kieselsäure durch, wobei mit einem Gemisch von DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert wird. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls.
  • m = 15,9 g
  • IR: 1650 cm&supmin;¹ und 1730 cm&supmin;¹.
    • D) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N- [(N',N-di-(2-methoxycarbonyl-ethyl))-carbamoylmethyl]]amino-benzophenon.
  • 14,3 g 2',5-Dichlor-2-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonamido)benzophenon werden in 180 DMF gegeben, worauf portionsweise 1,1 g Natriumhydrid zugegeben werden. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird in einem Eisbad abgekühlt, und es werden 14,3 g des im vorhergehenden Schritt hergestellten Produkts zugegeben, worauf 72 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Man extrahiert mit DCM, wäscht mit Wasser und führt dann eine Chromatographie an Kieselsäure durch, wobei mit einem Gemisch von DCM/AcOEt (93/7; v/v) eluiert wird.
  • m = 28,4 g
  • Fc = 130 ºC.
    • E) N,N-Di-[(2-methoxycarbonyl)-ethyl]-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin- 2-carboxamid, cis-Isomer.
  • 12 g der im vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung und 0,930 g Natriummethanolat in 150 ml Methanol werden bei 0 ºC vermischt, worauf 1 Nacht bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird durch Zusatz von KHSO&sub4; von 5 % neutralisiert, worauf das Lösungsmittel im Vakuum verdampft wird. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit einem Gemisch von DCM/AcOEt (8/2; v/v) eluiert wird. Man erhält 2,4 g des erwarteten Produkts, das in Methanol kristallisiert.
  • Fc = 175 ºC.
    • F) N,N-Di-[(2-methoxycarbonyl)-ethyl]-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin- 2-carboxamid, trans-Isomer.
  • Die Chromatographie des vorhergehenden Schritts wird weitergeführt und es wird mit einem Gemisch von DCM/MeOH (9,5/0,5; v/v) eluiert. Man erhält 1,82 g des trans-Isomers, das in Isoether kristallisiert.
  • Fc = 85 ºC.
    • BEISPIELE 81, 82 und 83 2-((2R)-2-Carbamoyl-thiazolidinocarbonyl)-5-chlor-3-(2- chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin, (cis-Isomer: 2 Verbindungen und trans-Isomer). A) (L)-Thiazolidin-4-carboxamid.
  • Die Verbindung wird gemäß J. Med. Chem. 24 (1981) 692, hergestellt.
    • B) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N- ((2R)-2-carbamoyl)-thiazolidinocarbonylmethyl)]aminobenzophenon.
  • Diese Verbindung wird nach herkömmlichem Verfahren aus der in Beispiel 10-11, Schritt A, hergestellten Säure erhalten.
  • Fc = 125 ºC nach Kristallisation in Ether.
    • C) 2-((2R)-2-Carbamoyl-thiazolidinocarbonyl)-5-chlor-3-(2- chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin.
  • 4,3 g des in Schritt B) hergestellten Produkts in 90 ml MeOH werden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 1 g DBU cyclisiert. Man konzentriert, nimmt mit Wasser und DCM auf, dekantiert, wäscht mit KHSO&sub4;, trocknet und konzentriert. Es wird eine Chromatographie an Aluminiumoxid durchgeführt, wobei mit DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert wird. Man erhält die Verbindung in cis-Form (Gemisch von 2 Diastereoisomeren) : 1,5 g, und dann in trans-Form (Gemisch von 2 Diastereoisomeren) : m = 1 g.
  • a) Die cis-Fraktion wird in MeOH/DCM unter Erhalt der cis- Verbindung 1 kristallisiert.
  • Fc = 176 ºC nach Kristallisation in Isoether.
  • αD = + 57 º (c = 0,1, Chloroform).
  • b) Die Kristallisationslösungen des vorherigen Produkts werden an Kieselsäure chromatographlert, wobei mit AcOEt/DCM (30/70; v/v) eluiert wird. Die erhaltene cis-Verbindung 2 wird in Ether umkristallisiert.
  • Fc = 205 ºC
  • αD = - 185 º (c = 0,3, Chloroform).
  • c) Die trans-Fraktion (Gemisch von 2 Diastereoisomeren) wird in Isoether umkristallisiert.
  • Fc = 170 ºC.
    • BEISPIELE 84, 85, 86 und 86bis 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)- 3-hydroxy-2-(N,N-(2S)-2-dimethylthiocarbamoyl-pyrrolidinocarbonyl)-indolin, cis-Isomerie (2 Verbindungen), (trans- Isomerie: 2 Verbindungen). A) (L)-N,N-Dimethyl-(N'-Boc)-prolin-thioamid.
  • Diese Verbindung wird nach J. Med. Chem. (1989) 2178, hergestellt.
  • 2,36 g N,N-Dimethyl-(N'-Boc)-prolinamid werden unter Argon in wasserfreiem Toluol 4 h in Gegenwart von 2,3 g Lawesson- Reagenz auf 80 ºC erwärmt. Nach 24 h wird das Lösungsmittel verdampft und es wird Isopropanol zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird dekantiert, das Isopropanol wird verdampft, und es wird eine Chromatographie an Kieselsäure durchgeführt, wobei mit Hexan/AcOEt (30/70; v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird in der Kälte in DCM/Isoether (30/7; v/v) umkristallisiert.
  • Fc = 62 ºC.
    • B) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N- ((S2)-(N'N'-dimethylthiocarbamoyl)-pyrrolidinocarbonylmethyl)]amino-benzophenon.
  • 3 g des im vorhergehenden Schritt hergestellten Produkts werden in 10 ml DCM gelöst und bei 0 ºC 2 h mit 10 ml TFA umgesetzt. Man dampft zur Trockene ein, worauf bei 0 ºC 20 ml DCM und 6,1 g der In Beispiel 10-11, Schritt A, hergestellten Säure zugegeben werden; es wird mit 3 g DIPEA neutralisiert. 5,15 g BOP werden in 30 ml DCM gelöst, und diese Lösung wird bei 0 ºC während einer Zeitspanne von 30 min zu der vorherigen Lösung gegeben; durch Zusatz von DIPEA wird der pH-Wert neutral gehalten und es wird 3 h bei 0 ºC gerührt. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wird herkömmlich extrahiert, worauf an Kieselsäure chromatographiert wird, wobei mit DCM/AcOEt (85/15; v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird in Isoether umkristallisiert.
  • Fc = 182-185 ºC
  • αD = - 72 º (c = 0,32, Chloroform).
    • C) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-(N,N-(2S)-2-dimethylthiocarbamoyl-pyrrolidinocarbonyl)-indolin (cis-Isomerie: 2 Verbindungen und trans-Isomerle: 2 Verbindungen).
  • 3,8 g der im vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung werden in 15 ml DCM gelöst, worauf in Gegenwart von 850 mg DBU 36 h auf Rückflußtemperatur erwärmt wird. Die verschiedenen gebildeten Isomere werden durch aufeinanderfolgende Chromatographien an Kieselsäure getrennt.
  • a) Zunächst wird die erwartete Verbindung in Form eines Gemisches von 2-cis-Diastereoisomeren durch DCM/AcOEt (85/15; v/v) eluiert. Das am wenigsten lösliche Diastereoisomer wird zweimal im Gemisch DCM/Isoether-Methanol kristallisiert, worauf in einer minimalen Menge DMF bei 60 ºC umkristallisiert und dann zwei Volumina Ethanol zugesetzt werden.
  • Fc = 270 ºC
  • αD = - 278 (c = 1, Chloroform).
  • b) Die Kristallisationslösungen des vorhergehenden Gemisches werden aufgenommen und das zweite cis-Diastereoisomer kristallisiert in dem Gemisch DCM/Isoether.
  • Fc = 249-251 ºC
  • αD = + 42 º (c = 0,22, Chloroform).
  • c) Die zuletzt eluierten Chromatographiefraktionen sowie die Kristallisationslösungen der Fraktionen a) und b) werden vereinigt, und es wird nochmals eine Chromatographie an Kieselsäure durchgeführt, wobei mit Hexan/AcOEt (20/80; v/v) eluiert wird. Zunächst wird eine Fraktion abgetrennt, die dreimal in dem Gemisch DCM/Isoether umkristallisiert wird, wobei zwischen jeder Umkristallisation ein unlöslicher Rückstand an Papier beseitigt wird. Man erhält so das trans-Isomer 1.
  • Fc = 191-193
  • αD = + 74,5 º (c = 0,2; Chloroform).
  • d) Die zweite Fraktion enthält das trans-Isomer 2, das in dem Gemisch DCM/Isoether umkristallisiert wird und mit 1/3 mol Isoether kristallisiert.
  • Fc = 170 ºC
  • αD = - 266 º (c = 0,14; Chloroform).
    • BEISPIELE 87, 88, 89 2-((2S)-2-Carbamoyl-pyrrolidinocarbonyl)-5-chlor-3- cyclohexyl-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin (cis-Isomere: 2 Verbindungen, trans-Isomer). A) 5-Chlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)amino]cyclohexylphenon.
  • Eine Lösung von 35,6 g 2-Amino-5-chlor-cyclohexylphenon und 39,5 g 3,4-Dimethoxy-phenylsulfonylchlorid in 340 ml Pyridin wird 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf mit Wasser und einer sauren Lösung (HCl 0,5 N) gewaschen wird. Das erwartete Produkt kristallisiert in Ethanol.
  • Fc = 135 ºC
  • m = 56,1 g.
    • B) 2-[(N-benzyloxycarbonylmethyl-N-3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)amino]-5-chlor-cyclohexylphenon.
  • Zu 52,6 g der im vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung in 520 ml DMF werden portionsweise 3,2 g Natriumhydrid gegeben, worauf 1 h bei RT gerührt wird. Nach Abkühlen im Eisbad werden tropfenweise 21 ml Benzyloxycarbonylmethylbromid zugegeben, worauf 24 h bei RT gerührt wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und man nimmt mit Wasser wieder auf. Es wird mit DCM extrahiert und mit Wasser gewaschen; das erhaltene Produkt wird unverändert im nächsten Schritt verwendet.
    • C) N-(4-Chlor-2-cyclohexylcarbonyl)phenyl-N-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)-glycin.
  • Die im vorhergehenden Schritt hergestellte Verbindung wird mit 3,9 g Palladium/Kohle von 5 % in 700 ml Essigsäure unter Wasserstoffatmosphäre (1 Atmosphäre) gesetzt. Am Ende der Umsetzung wird das Palladium an Celite abfiltriert, und es wird mit heißer Essigsäure gewaschen; das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und es wird mit Wasser wieder aufgenommen. Man extrahiert mit DCM, wäscht mit Wasser und dann mit einer konzentrierten NaHCO&sub3;-Lösung. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselsäure chromatographiert, wobei mit einem Gemisch von DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert wird. Das erwartete Produkt kristallisiert in Ethanol.
  • Fc = 160 ºC
  • m = 22,4 g.
    • D) 5-Chlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N-((2S)-2- carbamoyl-pyrrolidinocarbonylmethyl)]amino-cyclohexylphenon.
  • Ein Gemisch von 9,92 g der im vorhergehenden Schritt hergestellten Säure, 3 g (L)Prolinamid-Hydrochlorid und 3,5 ml DIPEA in 75 ml DCM wird auf 0 ºC abgekühlt. Es werden 8,84 g BOP in einer DCM-Lösung zugegeben, wobei der pH-Wert durch Zusatz von DIPEA auf 7 gehalten wird. Es wird 24 h bei RT gerührt. Das Medium wird mit DCM extrahiert und mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung, einer Salzlösung, einer 5%igen KHSO&sub4;-Lösung und nochmals mit einer Salzlösung gewaschen. Es wird eine Chromatographie an Kieselsäure durchgeführt, wobei mit einem Gemisch DCM/MeOH (96/4; v/v) eluiert wird. Das erwartete Produkt fällt in Isoether aus.
  • Fc = 110 ºC
  • m = 7,3 g
  • αD = - 53,9 º (c = 1; Chloroform)
    • E) 2-(2S)-(2-Carbamoyl-pyrrolidinocarbonyl)-5-chlor-3- cyclohexyl-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin, cis-Isomer (2 Verbindungen), trans-Isomer.
  • 5,9 g der im vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung und 1,97 g DBU in 60 ml Ethanol werden 48 h bei 0 ºC gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, man gibt Wasser zu, extrahiert mit DCM und wäscht dann mit einer 5%igen KHSO&sub4;-Lösung. Es wird eine Chromatographie an Aluminiumoxid durchgeführt, wobei mit DCM/MeOH (98/2; v/v) eluiert wird.
  • a) Die am wenigsten polare Fraktion enthält die beiden cis- Isomere. Diese Fraktion wird in Methanol umkristallisiert. Die erste so hergestellte Verbindung (cis 1) ist gemäß HPLC rein.
  • Fc = 185 ºC.
  • Durch Umkristallisation der Kristallisationslösungen in MeOH erhält man die zweite Verbindung (cis 2). HPLC-Reinheit: 75 % (sie enthält 25 % cis 1).
  • Fc = 132 ºC.
  • b) Die polarste Fraktion enthält das trans-Isomer in Form einer einzigen Verbindung, die durch Umkristallisation in Methanol erhalten wird.
  • Fc = 240 ºC
  • αD = - 55,1 º (c = 1; Chloroform).
    • BEISPIEL 89bis 2-((2S)-2-Carbamoyl-pyrrolidinocarbonyl)-5-chlor-3-cyclohexyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin, cis-Isomer (2 Verbindungen), trans-Isomer.
  • Unter Anwendung einer Vorgehensweise, die der für die Beispiele 87, 88, 89 beschriebenen Vorgehensweise ähnelt, wird eine analoge Verbindung der (D)Prolin-Reihe hergestellt. Die nach Kristallisation in einem Gemisch DCM/MeOH erhaltene Verbindung weist trans-Konfiguration auf.
  • Fc = 238 ºC
  • αD = + 164 º (c = 0,245; Chloroform/Methanol, 8/2; v/v).
  • Das NMR-Spektrum dieser Verbindung und der in Schritt E b) des vorhergehenden Beispiels beschriebenen Verbindung ist identisch.
    • BEISPIEL 90 5-Chlor-3-(2-chlor-phenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-2-[(2S)-3-(N-methylaminocarbonyl)-pyrrolidinocarbonyl]-3-hydroxy-indolin, cis-Isomer.
  • 920 mg der in Beispiel 28 hergestellen Verbindung werden in 20 ml DCM, das 371 mg BOP enthält, 15 min gerührt, worauf 10 min ein Monomethylamin-Strom hindurchgeleitet wird und weitere 30 min gerührt wird. Man nimmt in Wasser auf, dekantiert, wäscht mit Kaliumhydrogensulfat und Natriumcarbonat, trocknet und konzentriert. Der Rückstand wird an Kieselsäure chromatographiert, wobei mit DCM/Methanol (97,5/2,5; v/v) eluiert wird. Man erhält das erwartete Produkt, das in dem Gemisch Isoether/DCM kristallisiert.
  • m = 750 mg
  • Fc = 158 ºC
  • αD = - 216 º (c = 0,3; Chloroform).
  • Es werden weitere Verbindungen VI, die Zwischenprodukte für die erfindungsgemäßen Verbindungen I sind, hergestellt, indem wie in den vorhergehenden Beispielen (Beispiele 27 bis 31 und 90) verfahren wird und die Derivate von (L)Prolin verwendet werden (falls nicht anders angegeben). Die hergestellten Verbindungen VI sind in der nachfolgenden Tabelle 3 beschrieben.
  • Die hergestellten Verbindungen I sind in der nachfolgenden Tabelle 4 beschrieben. Tabelle 3 Tabelle 4
  • * Beispiel 92: bestimmtes Rotationsvermögen:
  • αD²&sup5; = - 39,5 (c = 0,17; CHCl&sub3;/MeOH: 8/2; v/v).
  • Die Verbindung des Beispiels 107 ist das Enantiomer der Verbindung des Beispiels 106.
  • Die Verbindung des Beispiels 108bis wurde aus der Verbindung des Beispiels 28 durch Einwirkung von Hydroxylamin- Hydrochlorid in DMF und Aktivierung mit BOP-Reagens in Gegenwart von DIPEA hergestellt.
  • Verschiedene erfindungsgemäße in der oben genannten Tabelle 4 beschriebenen Verbindungen können zur Herstellung weiterer Verbindungen verwendet werden. So kann aus der Verbindung des Beispiels 99 die Verbindung des Beispiels 101, dann die Verbindung des Beispiels 103 und schließlich die Verbindung des Beispiels 104 hergestellt werden.
    • BEISPIEL 109 2-((2S,4S)-4-Azido-2-methoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl)- 5-chlor-3-(2-chlor-phenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin, cis-Isomer. A) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N- ((2S,4R)-4-hydroxy-2-methoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonylmethyl)amino-benzophenon.
  • 15 g der in Beispiel 10-11, Schritt A, hergestellen Säure und 6,25 g (2S,4R)-Methyl-4-hydroxy-prolinat-hydrochlorid werden in Gegenwart von 7,4 g DIPEA in 150 ml DCM auf 0 ºC gebracht. In einer Zeitspanne von 30 min wird tropfenweise eine Lösung von 12,7 g BOP in 30 ml DCM zugegeben, worauf die zur Neutralisation der Lösung erforderliche Menge DIPEA zugegeben wird. Nach einer Nacht auf Raumtemperatur wird herkömmlich extrahiert und an Kieselsäure chromatographiert, wobei mit einem Gemisch von DCM/AcOEt (60/40; v/v) eluiert wird. Das erwartete Produkt kristallisiert im Gemisch DCM/Ether/Isoether.
  • Fc = 128-131 ºC
  • αD = + 8,5 º (c = 0,38; Chloroform).
    • B) 2',5-Dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N- ((2S,4R)-4-mesyloxy-2-methoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonylmethyl)]amino-benzophenon.
  • 2 g der im vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung werden bei 0 ºC in 10 ml DCM gelöst. Es werden 550 mg Triethylamin und dann 550 mg Methansulfonylchlorid zugegeben, worauf 20 h bei einer Temperatur von 0 ºC ruhengelassen wird. Man gibt Wasser zu, wäscht mit einer 0,5 N Salzsäurelösung, mit Wasser und dann mit einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Das erhaltene Öl wird unverändert im folgenden Schritt verwendet.
    • C) 2-[N-((2S,2S)-4-Azido-2-methoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonylmethyl)-N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)]amino-2',5- dichlor-benzophenon.
  • 11 g des im vorhergehenden Schritt hergestellten Produkts werden in 60 ml DMSO in Gegenwart von 2,7 g Natriumazid 18 h auf 80-90 ºC erwärmt. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und chromatographiert an Kieselsäure, wobei mit einem Gemisch Pentan/AcOEt (50/50; v/v) eluiert wird. Man erhält ein Öl (10 g).
  • αD = - 25,5 (c = 0,39; Chloroform, T = 26 ºC).
    • D) 2-((2S,4S)-4-azido-2-methoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl)-5-chlor-3-(2-chlor-phenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin, cis-Isomer.
  • 3,38 g des im vorhergehenden Schritt hergestellten Produkts werden unter üblichen Bedingungen in Gegenwart von DBU cyclisiert. Man erhält das erwartete Produkt, das in DCM/Isoether umkristallisiert wird.
  • m = 755 mg
  • Fc = 200-202 ºC
  • αD = - 176 º (c = 0,21; Chloroform, T = 26 ºC).
    • BEISPIEL 110 2-[4-(2S,4S)-(N-benzyloxycarbonyl-N-methyl)amino-2-methoxycarbonyl-pyrrolidinocarboncyl)-5-chlor-3-(2-chlor-phenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin, cis-Isomer. A) Methylester von N-Boc-4-hydroxy-prolin.
  • Es wird von dem Methylester von (2S,4R)-4-Hydroxyprolin- Hydrochlorid ausgegangen. 19 g dieser Verbindung werden in 100 ml THF suspendiert, und es werden 22,9 g (Boc)&sub2;O zugegeben, worauf auf 0 ºC abgekühlt wird. 21,2 g Triethylamin in 25 ml THF werden tropenweise zugegeben, worauf 12 h bei 0 ºC und 4 h bei 60 ºC gerührt wird. Man gibt Wasser zu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, einer Natriumhydrogensulfatlösung (viermal), mit Wasser und schließlich mit Salzwasser. Es wird eingedampft, wodurch ein Öl (21,6 g) erhalten wird, das ein wenig (Boc)&sub2;O enthält.
    • B) Methylester von (2S,4R)-N-Boc-4-mesyloxyprolin.
  • Eine Lösung von 22,9 g des im vorhergehenden Schritt hergestellten Produkts in 250 ml DCM wird auf 0 ºC abgekühlt. 22,9 g Mesylchlorid in 10 ml DCM werden tropfenweise und dann 9,4 g Triethylamin in 100 ml DCM tropfenweise zugegeben, worauf 1 Nacht auf Raumtemperatur belassen wird. Man dampft zur Trockene ein, gibt Wasser zu, extrahiert mit AcOEt, wäscht mit Wasser und Salzwasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach nochmaligem Eindampfen erhält man ein Öl, das unverändert im nächsten Schritt verwendet wird.
    • C) Methylester von (2S,4S)-N-Boc-4-azidoprolin.
  • Diese Verbindung wird aus der Verbindung des Schritts B hergestellt. 15,2 g Methylester von N-Boc-4-mesyloxyprolin werden in 70 ml DMSO gelöst, worauf 5 h in Gegenwart von 3,05 g Natriumazid auf 90 ºC erwärmt wird. Man kühlt ab, gibt Wasser zu, extrahiert mit AcOEt, wäscht mit Wasser und Salzwasser und trocknet über MgSO&sub4;. Das erhaltene Öl wird chromatographisch an Kieselsäure gereinigt, wobei mit dem Gemisch AcOEt/Hexan (40/60; v/v) eluiert wird.
  • αD = - 37,8 (c = 3; Chloroform)
  • lit. αD = - 36,6 º (c = 2,8; Chloroform) D.J. Abraham et al., J. Med. Chem. 549 (1983) 26.
    • D) Methylester von (2S,4S)-N-Boc-4-aminoprolin.
  • 8,45 g der in Schritt C hergestellten Verbindung werden in 100 ml Methanol gelöst, es werden 500 mg Pc/C von 10 % zugegeben und es wird bei 40 ºC 18 h hydriert. Der Katalysator wird filtriert, die Hälfte des Methanols wird verdampft, es werden 100 ml 0,5 N HCl zugegeben, das restliche Methanol wird verdampft und das nicht umgesetzte Ausgangsprodukt wird mit AcOEt extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Natriumcarbonat behandelt, und die Fraktion, die das erwartete Produkt enthält (m = 4,35 g), wird mit AcOEt extrahiert.
    • E) Methylester von (2S,4S)-N-Boc-4-(N'-benzyloxycarbonylamino)-prolin.
  • Das im vorhergehenden Schritt hergestellte Rohprodukt wird in 15 ml Ether und 15 ml DCM bei 0 ºC gelöst. Es werden 2,3 g DIPEA und schließlich 3,03 g Benzylchlorformiat in 5 ml DCM während 70 min bei 0 ºC zugegeben. Nach 3 h werden die Lösungsmittel bei Raumtemperatur im Vakuum entfernt; man gibt Wasser und Ethylacetat zu, die wässerige Phase wird nacheinander mit einer Kaliumhydrogensulfatlösung (dreimal), Wasser (dreimal), einer Natriumcarbonatlösung (dreimal), Wasser (dreimal) und Salzwasser gewaschen. Es wird eine Chromatographie an Kieselsäure durchgeführt, wobei mit einem Gemisch Hexan/AcOEt (40/60; v/v) unter Erhalt des erwarteten Produkts eluiert wird.
  • αD = - 16,4 (c = 0,3; Chloroform).
    • F) Methylester von (2S,4S)-N-Boc-4-(N'-benzyloxycarbonyl- N'-methyl)-aminoprolin.
  • 2 g der im vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung werden in 20 ml DMF bei 0 ºC unter Argon in Gegenwart von 2,25 g Methyliodid gelöst. Es werden portionsweise 170 mg Natriumhydrid von 80 % zugegeben, worauf bei 0 ºC 90 min gerührt wird. Man extrahiert mit Wasser und Ethylacetat; die organische Phase wird mit Wasser und schließlich Salzwasser gewaschen. Man chromatographiert an Kieselsäure, wobei mit einem Gemisch Hexan/AcOEt (50/50; v/v) eluiert wird. Man erhält 1,55 g des erwarteten Produkts.
  • αD = - 38,8 (c = 0,38; Chloroform).
    • G) 2',5-Dichlor-2-[(2S,4S)-4-N-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-N-((N'-benzyloxycarbonyl-N'-methyl)amino-2-methoxycarbonyl)-pyrrolidinocarbonylmethyl]amino-benzophenon.
  • Dieses Produkt wird nach den herkömmlichen Verfahren hergestellt.
  • αD = - 22,4 (c = 0,37; Chloroform).
    • H) 2-[4-(2S,4S)-N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl)amino-2- methoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl]-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin, cis-Isomer.
  • Dieses Produkt wird durch Cyclisierung in Gegenwart von DBU nach den herkömmlichen Verfahren hergestellt. Die gebildeten Kristalle kristallisieren in DCM/Isoether.
  • Fc = 129 ºC
  • αD = - 129 º (c = 0,321; Chloroform).
  • Die HPLC-Isomerenreinheit beträgt 99 %.
  • Die in den Beispielen 109 und 110 hergestellten Verbindungen werden zur Herstellung der in der nachfolgenden Tabelle 5 beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet. Tabelle 5
  • Aus der Verbindung 112 können nacheinander die Verbindungen der Beispiele 115 und 116, die in der nachfolgenden Tabelle 6 beschrieben sind, hergestellt werden; die Verbindung des Beispiels 114 erlaubt die Herstellung der Verbindung des Beispiels 116bis. Tabelle 6
  • Die Verbindung des Beispiels 116bis kann entweder durch Umformung der Verbindung des Beispiels 114 oder aus der Verbindung (2S,4S)-N-Boc-4-dimethylamino-prolinamid hergestellt werden, deren Herstellung folgendermaßen durchgeführt wird:
  • 1) (2S,4S)-Methyl-N-Boc-4-aminoprolinat wird aus (2S,4S)- Methyl-4-azidoprolinat gemäß T.R. Webl, J. Org. Chem. 56 (1991) 3009, hergestellt.
  • 2) (2S,4S)-Methyl-N-Boc-4-dimethylamino-prolinat.
  • 4 g der in 1) hergestellten Verbindung werden in 50 ml Acetonitril gelöst, worauf 12,8 ml 30%iges Formol und dann während 5 min 3 g Natriumcyanoborhydrid zugegeben werden. Nach 2 h wird Essigsäue zugegeben, um die Lösung auf pH 6 zu bringen. Nach 3 h wird das Acetonitril verdampft, worauf Wasser, Kaliumcarbonat und festes Natriumchlorid zugegeben wird; es wird mit 4 Volumina Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird verdampft, und der Rückstand wird in 1N Salzsäure gelöst und mit AcOEt extrahiert. Es wird festes Natriumcarbonat und schließlich festes Natriumchlorid zu der wässerigen Phase gegeben, und es wird mit AcOEt extrahiert. Nach Verdampfen wird der Rückstand an Kieselsäuregel chromatographiert, wobei mit DCM/MeOH (95/5; v/v) eluiert wird; man erhält ein Öl, das fest wird.
  • m = 2,1 g
  • IR (DCM) : 1755 cm&supmin;¹, 1695 cm&supmin;¹.
  • 3) 534 mg des in 2) hergestellten Esters werden in 4 ml MeOH gelöst und mit Natriumhydroxid (116 mg) in 1 ml Wasser 48 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Man säuert mit 0,5N Salzsäure auf pH 3,5 an und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Gegenwart von Benzol (fünfmal) azeotrop getrocknet, worauf im Vakuum 8 Tage getrocknet wird. Man gibt 2 ml DMF und 3 ml DCM zu und kühlt auf 0 ºC ab. Es werden 865 mg BOP und DIPEA zugegeben, um das Reaktionsmedium auf einen neutralen pH-Wert zu bringen. Nach 15 min wird zweimal 30 min Ammoniakgas hindurchgeleitet. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird das DCM verdampft, man gibt carbonathaltiges Wasser und Natriumchlorid zu, worauf mit 4 Volumina AcOEt extrahiert wird. Nach Verdampfen wird der Rückstand an Kieselsäure chromatographiert. Man eluiert mit dem Gemisch DCM/MeOH/NH&sub4;OH (84,5/15/0,5; v/v/v), einen Feststoff (m = 185 mg), der in dem Gemisch DCM/Isoether umkristallisiert wird.
  • Fc = 183-186 ºC
  • αD²&sup5; = -63,1 º (c = 0,24; Chloroform).
    • BEISPIEL 117 Decarboxylierung von N-(2-Carboxyethyl)-N-ethyl-3-(2-chlorphenyl)-5-chlor-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin-2-carboxamid, cis-Isomer.
  • 630 mg der in Beispiel 41 hergestellten Verbindung werden unter Argonatmosphäre in 20 ml THF gelöst, worauf 101 mg N- Methylmorpholin bei - 15 ºC und 118 mg Isobutylchlorformiat zugegeben werden. Nach 5 min Rühren werden 127 mg N-Hydroxypyridin-2-thion, 101 mg TFA, wobei 15 min bei - 15 ºC gerührt wird, und schließlich 900 mg tert.-Butylmercaptan zugegeben, worauf auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen wird. Das Reaktionsmedium wird dann 1,5 h mit einer Lampe mit Wolframfilament (150 Watt) bestrahlt. Das Medium wird konzentriert, mit Wasser wieder aufgenommen, mit DCM extrahiert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird an Kieselsäure chromatographiert, wobei mit DCM/AcOEt (95/5; v/v) eluiert wird. Man erhält das erwartete Produkt.
  • m = 300 mg
  • Fc = 215 ºC.
  • Die Verbindung ähnelt der Verbindung des Beispiels 125, die in der europäischen Patentanmeldung EP 469984 beschrieben ist. Sie weist um die 2,3-Bindung des Indolins wie die Ausgangsverbindung cis-Konfiguration auf.
    • BEISPIEL 118 Decarboxylierung von 2-((2R)-2-Carboxymethyl-pyrrolidinocarbonyl)-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin, cis-Isomer.
  • Man verfährt wie in dem vorhergehenden Beispiel, wobei von der in Beispiel 102 beschriebenen Verbindung ausgegangen wird.
  • Das erhaltene Produkt wird in dem Gemisch DCM/Isoether umkristallisiert.
  • Fc = 215-220 ºC
  • αD = - 214,5 (c = 0,2; Chloroform).
  • Diese Verbindung ist das 2-((2S)-2-Methyl-pyrrolidinocarbonyl)-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxy-indolin, cis-Isomer.
    • BEISPIEL 119 Decarboxylierung von 2-(2-Carboxy-pyrrolidinocarbonyl)-5- chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3- hydroxy-indolin, cis-Isomer.
  • Man verfährt wie im vorhergehenden Beispiel, wobei als Ausgangsprodukt die in Beispiel 28 hergestellte Verbindung verwendet wird. Das erhaltene Produkt wird in dem Gemisch Isother/DCM umkristallisiert.
  • Fc = 263 ºC
  • αD = - 201,5 º (c = 0,2; Chloroform).
  • Diese Verbindung ist das 2-Pyrrolidinocarbonyl-5-chlor-3- (2-chlorphenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin, cis-Isomer.

Claims (16)

1. Verbindungen der Formel
worin bedeuten:
- R&sub1; Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Benzyloxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro oder Amino;
- R&sub2; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, Phenyl, das unsubstituiert vorliegt oder ein- oder mehrfach mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Amino substituiert ist, oder Nitrophenyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer Trifluormethylgruppe oder ein- oder mehrfach mit C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl oder Halogen substituiert ist;
- R&sub3; Wasserstoff;
- R&sub4; eine Carbamoylgruppe der Formel CONR&sub6;R&sub7;;
- R&sub5; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, 5-Dimethylaminonaphth-1-yl, Phenyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Trifluormethoxy, Benzyloxy, Cyano, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamido ausgewählt sind, oder Nitrophenyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer Trifluormethyl- oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenoxygruppe oder ein- oder mehrfach mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Trifluormethoxy oder Benzyloxygruppen substituiert ist;
- R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder R&sub7;;
- R&sub7; Piperidin-4-yl oder Azetidin-3-yl, wobei die Gruppen gegebenenfalls am Stickstoffatom mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Benzyloxycarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl substituiert sind, eine Gruppe (CH&sub2;)r, die mit 2-Piperidyl, 3-Piperidyl oder 4-Piperidyl, Hydroxy, Amino, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppen substituiert ist, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Carbamoyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppen substituiert ist, substituiert ist;
- oder R&sub6; und R&sub7; bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, der ausgewählt ist unter:
. Morpholin,
. Thiomorpholin,
. Thiazolidin oder 2,2-Dimethylthiazolidin, die gegebenenfalls mit R&sub8; substituiert sind,
. Piperazin, das gegebenenfalls in 4-Stellung mit R"&sub8; substituiert ist,
. einem 5-gliedrigen ungesättigten Ring mit einem Stickstoffatom, der mit R&sub8; substituiert ist, oder einem gesättigten 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring mit einem Stickstoffatom, der mit R&sub8; und R&sub9; substituiert ist;
- R&sub8; R'&sub8; oder eine Gruppe (CH&sub2;)r, die mit Hydroxy oder Amino substituiert ist, welches unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist;
- R'&sub8; eine Gruppe (CH&sub2;)q, die substituiert ist mit Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit Hydroxy oder einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, oder Aminocarbothioyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist;
- R"&sub8; R'&sub8; oder eine Gruppe (CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;, die unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist;
- R&sub9; Wasserstoff, Halogen, eine Gruppe (CH&sub2;)rOR&sub1;&sub0;, eine Gruppe (CH&sub2;)rNR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, eine-Gruppe (CH&sub2;)sCONR&sub1;&sub1;R'&sub1;&sub1; oder eine Gruppe Azido;
- R&sub1;&sub0; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Mesyl oder Tosyl;
- R&sub1;&sub1;, R'&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder R&sub1;&sub1; Wasserstoff und R&sub1;&sub2; Benzyloxycarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl;
- n Null, 1 oder 2;
- m Null, 1 oder 2;
- q Null, 1, 2 oder 3;
- r Null, 1, 2 oder 3, mit der Maßgabe, daß r nicht Null ist, wenn sich R&sub8; oder R&sub9; in α-Stellung zum Amidstickstoff im Ring befinden;
- s Null oder 1;
sowie gegebenenfalls die Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub1; Chlor, Brom oder eine Methoxygruppe bedeutet und n 1 ist.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R&sub2; Chlorphenyl, Methoxyphenyl oder Cyclohexyl bedeutet.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R&sub5; Phenyl, das in 3- und 4-Stellung oder in 2- und 4- Stellung mit Methoxy substituiert ist, oder Phenyl bedeutet, das in 4-Stellung mit Methyl substituiert ist.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin m Null ist.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R&sub4; CONR&sub6;R&sub7; bedeutet, wobei NR&sub6;R&sub7; eine Pyrrolidinogruppe ist, die in 2-Stellung mit einer Gruppe (CH&sub2;)q substituiert ist, welche mit einer Carboxygruppe oder einer Carbamoylgruppe substituiert ist, und wobei q Null, 1, 2 oder 3 bedeutet.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R&sub4; CONR&sub6;R&sub7; bedeutet, wobei NR&sub6;R&sub7; eine Piperidinogruppe ist, die in 4-Stellung mit Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino oder C&sub1;&submin;&sub4;- Dialkylamino substituiert ist.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R&sub4; CONR&sub6;R&sub7; bedeutet, wobei NR&sub6;R&sub7; eine Thiazolidinogruppe ist, die mit einer (CH&sub2;)q-Gruppe substituiert ist, welche mit einer Carboxygruppe oder einer Carbamoylgruppe substituiert ist, und wobei q Null, 1, 2 oder 3 bedeutet.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R&sub4; CONR&sub6;R&sub7; bedeutet, wobei NR&sub6;R&sub7; eine Pyrrolidinogruppe ist, die in 2-Stellung mit einer Gruppe (CH&sub2;)q substituiert ist, welche mit einer Carboxygruppe oder einer Carbamoylgruppe substituiert ist, und in 4-Stellung mit einer Aminogruppe, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminogruppe oder C&sub1;&submin;&sub4;- Dialkylaminogruppe substituiert ist.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R&sub4; CONR&sub6;R&sub7; bedeutet, wobei R&sub6; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe und R&sub7; eine Gruppe (CH&sub2;)r bedeutet, die mit einer Carboxygruppe oder einer Carbamoylgruppe substituiert ist, und wobei r 1, 2 oder 3 ist.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Form der cis-Isomere, worin sich R&sub2; und R&sub4; auf der gleichen Seite des Indolinrings befinden.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß:
a) ein 2-Aminophenonderivat der Formel
worin R&sub1;, R&sub2; und n die oben in Anspruch 1 für Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Sulfonylderivat der Formel:
Hal - SO&sub2; - (CH&sub2;)m - R&sub5; (III)
umgesetzt wird, worin bedeuten:
- Hal Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom,
- m und R&sub5; die oben in Anspruch 1 für (I) angegebenen Bedeutungen;
b) die so hergestellte Verbindung der Formel
mit einem Halogenderivat der Formel:
Hal' - CH&sub2; COA (V)
behandelt wird, worin bedeuten:
Hal' Halogen, vorzugsweise Brom,
A entweder die Gruppe NR&sub6;R&sub7; oder die Gruppe OR, worin R tert.-Butyl oder Benzyl ist;
c) falls A eine Gruppe OR bedeutet, gegebenenfalls die Schutzgruppe von dem so hergestellten Ester der Formel
unter geeignet gewählten Bedingungen entfernt wird;
d) gegebenenfalls die in Schritt c) hergestellte Säure der Formel
oder ihr Säurechlorid der Formel
mit einer Verbindung HNR&sub6;R&sub7; nach geeignet gewählten Verfahren für die Amidbindung behandelt wird;
e) die in Schritt b) oder Schritt d) hergestellte Verbindung der Formel
in basischem Medium zur Herstellung der Verbindung (I) nach Anspruch 1 cyclisiert wird; und
f) gegebenenfalls die cis- und trans-Isomere der Verbindung (I) nach Anspruch 1 und gegebenenfalls die Enantiomere getrennt werden.
13. Verbindungen der Formel
worin bedeuten:
- A' eine Gruppe, die ausgewählt ist unter: NR&sub6;R&sub7;, OH, OtBu, OBz;
- R&sub1; Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Benzyloxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro oder Amino;
- R&sub2; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, Phenyl, das unsubstituiert vorliegt oder ein- oder mehrfach mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Amino substituiert ist, oder Nitrophenyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer Trifluormethylgruppe oder einer oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen oder Halogengruppen substituiert ist;
- R&sub5; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, 5-Dimethylaminonaphth-1-yl, Phenyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Trifluormethoxy, Benzyloxy, Cyano, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist&sub1; oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamido ausgewählt sind, oder Nitrophenyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer Trifluormethylgruppe oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenoxygruppe oder ein- oder mehrfach mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Trifluormethoxy oder Benzyloxy substituiert ist;
- R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder R&sub7;;
- R&sub7; Piperidin-4-yl oder Azetidin-3-yl, wobei die Gruppen gegebenenfalls am Stickstoffatom mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Benzyloxycarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl substituiert sind, eine Gruppe (CH&sub2;)r, die mit 2-Piperidyl, 3-Piperidyl oder 4-Piperidyl, Hydroxy, Amino, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppen substituiert ist, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Carbamoyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer doer zwei C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppen substituiert ist, substituiert ist;
- oder R&sub6; und R&sub7; bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, der ausgewählt ist unter:
. Morpholin,
. Thiomorpholin,
. Thiazolidin oder 2,2-Dimethylthiazolidin, die gegebenenfalls mit R&sub8; substituiert sind,
. Piperazin, das gegebenenfalls in 4-Stellung mit R"&sub8; substituiert ist,
. einem 5-gliedrigen ungesättigten Ring mit einem Stickstoffatom, der mit R&sub8; substituiert ist, oder
. einem gesättigten 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring mit einem Stickstoffatom, der mit R&sub8; und R&sub9; substituiert ist;
- R&sub8; R'&sub8; oder eine Gruppe (CH&sub2;)r, die mit Hydroxy oder Amino substituiert ist, welches unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist;
- R'&sub8; eine Gruppe (CH&sub2;)q, die substituiert ist mit Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit Hydroxy oder einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, oder Aminocarbothioyl, das unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist;
- R"&sub8; R'&sub8; oder eine Gruppe (CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;, die unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist;
- R&sub9; Wasserstoff, Halogen, eine Gruppe (CH&sub2;)rOR&sub1;&sub0;, eine Gruppe (CH&sub2;)rNR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, eine Gruppe (CH&sub2;)sCONR&sub1;&sub1;R'&sub1;&sub1; oder eine Gruppe Azido;
- R&sub1;&sub0; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Mesyl oder Tosyl;
- R&sub1;&sub1;, R'&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder R&sub1;&sub1; Wasserstoff und R&sub1;&sub2; Benzyloxycarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl;
- n Null, 1 oder 2;
- m Null, 1 oder 2;
- q Null, 1, 2 oder 3;
- r Null, 1, 2 oder 3, mit der Maßgabe, daß r nicht Null ist, wenn sich R&sub8; oder R&sub9; in α-Stellung zum Amidstickstoff im Ring befinden;
- s Null oder 1;
14. Verwendung von Verbindungen der Formel
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, m und n die in Anspruch 1 für die Verbindungen der Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen und ferner bedeuten:
- RVI C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
- RVII (CH&sub2;)rCOOH mit r = 1, 2 oder 3,
- oder RVI und RVII bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, der ausgewählt ist unter:
. Thiazolidin oder 2,2-Dimethylthiazolidin, die mit einer Gruppe (CH&sub2;)qCOOH substituiert sind,
. Piperazin, das in 4-Stellung mit einer Gruppe (CH&sub2;)qCOOH substituiert ist,
. einem 5-gliedrigen ungesättigten Ring mit einem Stickstoffatom, der mit einer Gruppe (CH&sub2;)qCOOH substituiert ist,
. einem 3-, 4-, 5-, 6-, oder 7-gliedrigen gesättigten Ring, der mit einer Gruppe (CH&sub2;)qCOOH substituiert ist,
mit q = 0, 1, 2 oder 3
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)", die an den Bindungen 2,3 des Indolins die gleiche Konfiguration wie das Ausgangsprodukt aufweist:
worin bedeuten:
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, m und n die oben angegebenen Bedeutungen,
- R'VI C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
- R'VII die Gruppe (CH&sub2;)rH
oder R'VI und R'VII bilden gemeinsam, mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, der ausgewählt ist unter:
. Thiazolidin oder 2,2-Dimethylthiazolidin, die mit einer Gruppe (CH&sub2;)qH substituiert sind,
. Piperazin, das in 4-Stellung mit einer Gruppe (CH&sub2;)qH substituiert ist,
. einem 5-gliedrigen ungesättigten Ring mit einem Stickstoffatom, der mit einer Gruppe (CH&sub2;)qH substituiert ist,
. einem 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring mit einem Stickstoffatom, der mit einer Gruppe (CH&sub2;)qH substituiert ist.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 enthält.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff enthält.
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