FR2775598A1

FR2775598A1 - Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste selectif des recepteurs v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste selectif des recepteur v2 de l'arginine-vasopressine

Info

Publication number: FR2775598A1
Application number: FR9802874A
Authority: FR
Inventors: Dino Nisato; Colette Lacour
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1998-03-06
Publication date: 1999-09-10
Also published as: JP2002505289A; CO5070635A1; US6627649B1; ZA991765B; AU2629299A; WO1999044613A1; GT199900027A; AR016984A1; EP1063996A1

Abstract

L'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant en association du (2S)-1-[(2R, 3S) -5-chloro-3(2-chlorophényl) -1-(3, 4-diméthoxybenzènesulfonyl) -3-hydroxy-2, 3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide, antagoniste sélectif des récepteurs V1a de l'arginine-vasopressine, avec le 1-[4- (N-tert-butylcarbamoyl) -2-méthoxybenzènesulfonyl]-5-éthoxy-3-spiro [4-(2-morpholino éthyloxy) cyclohexane]indol-2-one, isomère équatorial, ou l'un de ses sels, antagoniste sélectif des récepteurs V2 de l'arginine-vasopressine.L'invention concerne l'utilisation de telles compositions pour la fabrication de médicaments destinés à traiter toutes pathologies pour lesquelles soit l'arginine-vasopressine, soit les récepteurs V2 sont impliqués.

Description

La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques

contenant en association le (2S)-1-[(2R, 3S)-5-chloro-3-(2chlorophényl)-I-(3,4-diméthoxy

benzènesulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro- 1IH-indole-2carbonyl]pyrrolidine-2-

carboxamide, antagoniste sélectif des récepteurs Via de l'argininevasopressine, avec le 1 -[4-(N-tert-butylcarbamrnoyl)-2méthoxybenzènesulfonyl]-5-éthoxy-3-spiro[4-(2morpholinoéthyloxy)cyclohexane] indol-2-one, isomère équatorial, ou l'un de ses sels, antagoniste sélectif des récepteurs V2 de l'argininevasopressine, et l'utilisation de telles compositions pour la fabrication de médicaments destinés à traiter toutes pathologies pour lesquelles soit l'arginine-vasopressine, soit les récepteurs V2 sont

impliqués.

La vasopressine est une hormone connue pour son effet antidiurétique et son effet sur la régulation de la pression artérielle. Elle stimule plusieurs types de récepteurs: V1 (Vla, Vlb ou V3), V2. Ces récepteurs sont localisés dans le foie, les vaisseaux (coronaires, rénaux, cérébraux), les plaquettes, le rein, l'utérus, les glandes surrénales, le système nerveux central, l'hypophyse. La localisation des différents récepteurs est décrite dans: Jard S. et al., " Vasopressin and oxytocin receptors: an overview in Progress " dans Endocrinology., Imura H. and Shizume K. ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188, ainsi que dans les articles suivants: Presse Médicale, 1987 16 (10), 481- 485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632 et Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73-108. En particulier, la vasopressine exerce des effets hormonaux, cardiovasculaires, hépatiques, rénaux, antidiurétiques, agrégants et des effets sur les systèmes nerveux central et périphérique, sur les sphères utérine et intestinale et sur le

système oculaire et pulmonaire.

Les antagonistes des récepteurs de la vasopressine permettent d'inhiber les effets de l'hormone de façon sélective. Ils peuvent intervenir sur la régulation de la circulation centrale et périphérique, notamment les circulations coronaire, rénale et gastrique, ainsi que sur la régulation hydrique et la libération de l'hormone

adrénocorticotrophique (ACTH), (F.A. Laszlo et al., Pharmacol. Rev., 1991, 43, 73-

108). La vasopressine elle-même ainsi que certains de ses analogues peptidiques sont utilisés en thérapeutique et ont montré leur efficacité. On peut citer plusieurs revues et de nombreux articles de la littérature démontrant l'intérêt thérapeutique potentiel des antagonistes des récepteurs de la vasopressine, actuellement en étude clinique: Vasopressin: P. Gross et al. ed. John Libbey Eurotext, 1993, en particulier 243-257 et 549-562. F.A. Laszlo and F.A. Laszlo Jr., Clinical perspectives for vasopressin antagonists, Drug News Perspect., 1993, 6 (8); W.G. North, J. Clin. Endocrinol., 1991, 73, 1316- 1320. J.J. Legros et al., Prog. Neuro-Pharmnacol. Biol. Psychiat., 1988, 12, 571-586; K.E. Andersson et al., Drugs Today, 1988, 24 (7), 509-528; D.L. Stump et al., Drugs, 1990, 39, 38-53; S. Caltabiano et al., Drugs Future, 1988, 13, 25-30; Y.

Mura et al., Clin. Nephrol. 1993, 40, 60-61; Faseb J., 1994, 8 (5), A 587: 3398.

De plus, une revue récente de J.D. Albright et al. (Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 615-632) fait le point sur les récepteurs de l'arginine-vasopressine et leurs antagonistes et expose les études pharmacologiques et les applications potentielles en thérapeutique humaine. Les antagonistes des récepteurs Via sont notamment préconisables dans les pathologies du système cardiovasculaire. Par ailleurs, les

antagonistes des récepteurs V2 de la vasopressine (appelés également " AVP-2-

antagonistes " ou " antagonistes V2 ") sont notamment préconisables dans les pathologies du système cardiovasculaire, du système nerveux central et périphérique, du système endocrinien et hépatique, de la sphère gastrique et intestinale, de la sphère pulmonaire et en ophtalmologie. 1 agissent comme puissants aquarétiques qui interviennent spécifiquement sur la réabsorption rénale de l'eau sans entrainer de fuites électrolytiques (Na+, K+) comme le font les diurétiques classiquement utilisés en

clinique, tels que le furosémide ou l'hydrochlorothiazide.

Le (2S)-I -[(2R, 3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)- 1-(3,4- diméthoxybenzène sulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro- 1H-indole-2carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide, dont le nom de code est SR 49059, de formule: Cl' ci HO

I H

N CON (I)

H CONH2

OCH3

ci-après dénommé composé A, a été décrit dans la littérature comme étant un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs Via de l'argininevasopressine chez différentes espèces, en particulier des récepteurs Via humains, (C. Serradeil-Le Gal et al., J. Clin. Invest., 1993, 92, 224231). Il ne possède qu'une faible affinité pour les récepteurs V2. Le composé A est le plus puissant antagoniste sélectif des récepteurs

Via humains connu à ce jour.

Le 1-[4-(N-tert-butylcarbamoyl)-2-méthoxybenzènesulfonyl]-5-éthoxy-3spiro[4-

(2-morpholinoéthyloxy)cyclohexane]indol-2-one, isomère équatorial, dont le nom de code est SR 121463 ou l'un de ses sels, de formule: H

CH3CH20 OCH2CH2N O

Nô O

SO2 (I)

4zOCH3

CONHC(CH3)3

ci-après dénommé composé B, a été décrit dans la littérature comme étant un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs V2 de l'arginine-vasopressine chez différentes espèces, en particulier des récepteurs V2 humains (C. Serradeil-Le Gal et al., J. Clin. Invest., 1996, 98, 2729-2738). Le composé B est le plus puissant

antagoniste sélectif des récepteurs V2 humains connu à ce jour.

Il a maintenant été trouvé que l'association du composé A, antagoniste sélectif des récepteurs Via de l'arginine-vasopressine, avec le composé B, antagoniste sélectif des récepteurs V2 de l'arginine- vasopressine, potentialise les effets produits par le

composé B utilisé seul.

Ainsi les compositions pharmaceutiques contenant une telle association peuvent être utiles notamment dans le traitement des affections du système nerveux central et périphérique, du système cardiovasculaire, du système endocrinien et hépatique, de la sphère rénale, de la sphère gastrique et intestinale, de la sphère pulmonaire, du glaucome, de la cataracte et dans les troubles du comportement sexuel, chez l'homme

et chez l'animal.

Selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association: le (2S)- l- [(2R, 3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)- 1 -(3,4-diméthoxybenzène sulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro- 1IH-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2carboxamide (composé A), et le 1-[4-(N-tert-butylcarbamoyl)-2méthoxybenzènesulfonyl]-5-éthoxy-3-spiro [4-(2morpholinoéthyloxy)cyclohexane]indol-2-one, isomère équatorial (composé B),

ou l'un de ses sels, hydrates ou solvats, pharmaceutiquement acceptables.

Les sels du composé B sont les sels formés avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables classiques tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, Il'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le maléate, le fumarate, le succinate, le naphtalène-2-sulfonate, le glyconate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le benzènesulfonate, le para- toluènesulfonate. Les composés A et B contenus dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préparés selon des méthodes connues telles que celle décrites

respectivement dans EP-0 526 348 A ou US 5 338 755 et WO 97/15 556.

L'effet synergique de l'association du composé A et du composé B selon l'invention a été mise en évidence notamment en utilisant le test in- vivo de diurèse aqueuse induite chez le rat conscient normalement hydraté selon la technique décrite

par C. Serradeil-Le Gal et al., J. Clin. Invest., 1996, 98, 2729-2738.

CONDITIONS EXPERIMENTALES

1) Protocole expérimental Les différents essais sont effectués sur des rats mâles Sprague Dawley (280+20g)

en provenance de chez Iffa Credo (France).

Vingt quatre heures avant le début de l'étude, les rats ont été randomisés et placés individuellement dans des cages à métabolisme avec eau et nourriture ad libitum. ils ont reçu par voie orale une solution aqueuse de méthylcellulose à 0,6 % à raison de

3 ml/kg. Les urines ont été recueillies sur une période de 24 heures, soit le jour J-1.

Le lendemain matin, les rats sont traités par voie orale (solvant ou produits seuls ou en association) et replacés individuellement dans leur cage à métabolisme pour une période de 24 heures avec eau et nourriture ad libitum. Les urines sont recueillies sur

une période de 24 heures après traitement, soit le jour J0.

L'osmolalité urinaire et l'excrétion urinaire des ions Na+ et K+ sont également mesurées pendant la période de 24 heures avant et après traitement. L'osmolalité urinaire est mesurée avec un osmomètre à point de congélation (modèle Fisk OS 110, Elvetec, Marseille, France) et les concentrations urinaires en sodium et potassium sont mesurées avec un photomètre de flamme (IL. 943, Instruments Laboratories,

Marseille, France).

Les composés seuls (composé A, composé B) ou en association (composé A + composé B) ont été mis en suspension dans une solution aqueuse de méthylcellulose à

0,6 % et administrés par gavage sous un volume final de 3 ml/kg.

Le composé B a été utilisé sous forme de sel de dihydrogénophosphate

monohydrate, les doses indiquées sont exprimées en base.

2) Expression des résultats Les résultats sont exprimés sous forme de moyenne + ESM (erreur standard moyenne). L'analyse statistique des résultats est effectuée grâce à une analyse de variance à deux facteurs avec mesures répétées sur le facteur temps. La comparaison des moyennes est réalisée à l'aide du test de Dunnett pour une comparaison par rapport à un temps ou à un groupe de référence. Seules les valeurs de p inférieures à % sont considérées significatives (p < 0,05). ESSAI N 1: Effet comparé sur l'excrétion urinaire, l'osmolalité et l'excrétion urinaires des ions Na+ et K+ chez le rat après administration par voie orale du composé A seul, du composé B seul, et de l'association composé A + composé B. a) étude effectuée par administration par voie orale d'une dose fixe de composé A

(30 mg/kg) associée à des doses croissantes de composé B (0,3, 1 ou 3 mg/kg).

Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau 1 (volume urinaire), le

Tableau 2 (osmolalité urinaire) et Tableau 3 (excrétion urinaire des ions Na+ et K+) ci-

après.

Tableau 1

Volume urinaire (ml) Groupe mg/kg J- 1 J0 [ml/kg] 0-24 h 0-24 h Contrôle (1) [3] 12,1+1,2 10,80+1,2 solvant Composé A (2) 30 10, 7+1,1 7,3+1,2

0,3 9,1+0,7 15+2

ComposéB (1) I 9,1+0,7 25+2,2a __3 9,5+0,6 72,9+ 11 la Composé A 30+ 0,3 10,6+0,7 30,4+3,8 a + (1) 30+1 9,7+0,7 77,4+7,6ab Composé B 30+3 12+0,5 128,4+14,5ab a p < 0,05 versus Contrôle, b p < 0,05 versus composé B. (1) n = 10 rats/groupe; (2) n = 6 rats

Tableau 2

Osmolalité urinaire (mOsmol/kg H20) Groupe mg/kg J- I J0 [ml/kg] 0-24h 0-24h J Contrôle (1) [3] 1236+57 1675 132 solvant Composé A (2) 30 1409 13 2462+379 0,3 1371 125 1075_ 165a Composé B (1) 1 1376 99 618 27a 1 0 3 1443 46 292+40a Composé A 30+0,3 1238 66 642_ 54ab + (1) 30+1 1238 48 269+ 24ab Composé B 30+3 1169+51 173+27ab ap < 0,05 versus Contrôle, p < 0,05 versus composé B.

(1) n = 10 rats/groupe; (2) n = 6 rats.

Tableau 3

Na+ (pmole) K+ (pmole) Groupe mg/kg J- I J0O J- 1 J0 [ml/kg] 0-24h 0- 24h 0-24h 0-24h Contrôle (1) [3] 1773 49 1728 127 2157+107 2367 112 Solvant Composé A 30 1903 100 1668 131 2265 72 2190+182 (2)

0,3 1772_ 99 1668 201 2001+110 2254+200

Composé B I 1840-_123 1783 51 2034+68 2334 98

(1) 3 1903 100 2168_ 197 2022+113 2648_ 230

Composé A 30+0,3 1847 +101 2128_ 131 2258_ 115 2706_ 158 + (1) 30+1 1840-_123 2368+130ab 2110_94 3010_ 204ab Composé B 30+3 1904_ 100 2352_ 192a 2330-+60 2701 +195 a b a p < 0,05 versus Contrôle, b p < 0,05 versus composé B.

(1) n = 10 rats/groupe; (2) n = 6 rats.

Les résultats montrent que: * le composé A administré seul à la dose de 30 mg/kg ne modifie pas, sur 24 heures, l'excrétion urinaire et l'osmolalité urinaire chez le rat. f ne modifie pas non plus l'excrétion urinaire des ions Na+ et K+, les valeurs obtenues étant comparables à celles du groupe contrôle. * le composé B administré seul à des doses de 0,3, 1 ou 3 mg/kg augmente significativement et d'une manière dose-dépendante l'excrétion urinaire du rat. Il diminue significativement sur 24 heures, d'une manière dose-dépendante, l'osmolalité

urinaire. Il ne modifie par l'excrétion urinaire des ions Na+ et K+.

* l'association composé A + composé B potentialise significativement, l'augmentation de l'excrétion urinaire obtenue avec le composé B utilisé seul. Elle potentialise significativement, la diminution de l'osmolalité urinaire obtenue avec le composé B administré seul. Elle ne modifie pratiquement pas l'excrétion urinaire des

ions Na+ et K+.

n a également été observé, lors de cette étude, que l'association du composé A avec le composé B, potentialise, à la dose de 30 + 3 mg/kg, l'allongement de la durée de l'excrétion urinaire obtenue avec le composé B administré seul à la dose de 3 mg/kg. b) étude effectuée par administration par voie orale d'une dose fixe de composé B

(lmg/kg) associée à des doses croissantes de composé A (3,10 ou 30 mg/kg).

Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau 4 (excrétion urinaire), le Tableau 5 (osmolalité urinaire) et le Tableau 6 (excrétion urinaire des ions Na+ et K+) ci-après.

Tableau 4

Volume urinaire (ml) Groupe mg/kg J- 1 J0 [ml/kg] 0-24 h 0-24 h Contrôle (1) [3] 12,1+1,2 10,80+1,2 solvant Composé A (2) 30 10,7+1,1 7,3+1,2 Composé B (1) I 11,7+1,5 31,6+3,5a Composé A 3+1 12,1+0,7 37+5,9 a + (1) 10+1 11,6+0,9 47,7+4,2ab ab Composé B 30+1 11,5+1,5 69, 4+3,5 ap <0,05 versus Contrôle, p < 0,05 versus composé B.

(1) n = 10 rats/groupe; (2) n = 6 rats.

Tableau 5

Osmolalité urinaire (mOsmol/kg H20) Groupe mg/kg J- 1 J0 [ml/kg] 0-24h 0-24h Contrôle (1) [3] 1702+229 1988+271 Solvant Composé A(2) 30 1409_+13 2462+379 Composé B (1) 1 1308 _68 616+ 51a Composé A 3 + 1 1511 _137 667+ 133a + (1) 10 + 1 1570±67 429 +35a Composé B 30 + 1 1478 _85 325_45a a p < 0,05 versus Contrôle;

(1) n = 10 rats/groupe; (2) n = 6 rats.

Tableau 6

Na+ (plmole) K+ (pmole) Groupe mg/kg J- I J0O J- 1 J0 [ml/kg] 0-24 h 0-24 h 0- 24h 0-24h Contrôle (1) [3] 2249 94 2142+ 136 2464 99 2853 _115 Solvant Composé A 30 1903 100 1668 131 2265 72 2190+182 (2) Composé B 1 2039±80 2203 251 2519 65 2944 37 (2) Composé A 3 + 1 2221+ 88 2359±160 2369±88 2924 _147

+ (1) 10+ I 2248 103 2501+ 100 2432+ 103 3135+ 109

Composé B 30 + 1 2121 172 2475+ 204 2243 _141 3184+ 407

(1) n = 10 rats/groupe; (2) n = 6 rats.

Les résultats obtenus montrent que: * le composé B administré seul à la dose de 1 mg/kg augmente significativement sur 24 heures l'excrétion urinaire du rat. Il diminue significativement l'osmolalité

urinaire du rat et ne modifie pas l'excrétion urinaire des ions Na+ et K+ .

* l'association composé A + composé B potentialise significativement, d'une manière dose-dépendante, l'augmentation de l'excrétion urinaire, obtenue avec le composé B utilisé seul. Elle potentialise d'une manière dose-dépendante, la diminution de l'osmolalité urinaire, obtenue avec le composé B administré seul. Elle

ne modifie pas l'excrétion urinaire des ions Na+ et K+.

Les résultats obtenus dans l'étude a) et l'étude b) montrent que l'association du composé A avec le composé B potentialise l'effet aquarétique induit par le composé B

administré seul, sans modifier sensiblement l'excrétion urinaire des ions Na+ et K+.

Cette potentialisation de l'effet aquarétique se retrouve aussi bien en associant une dose fixe de composé A avec des doses variables de composé B qu'inversement en associant une dose fixe de composé B avec des doses variables de composé A. Pour son utilisation en tant que médicament, les compositions pharmaceutiques contenant l'association du composé A et du composé B doivent être formulées en

unités de dosage.

Ainsi selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant: - le (2S)-1-[(2R, 3S)-5chloro-3-(2-chlorophényl)-I-(3,4-diméthoxybenzène sulfonyl)-3-hydroxy-2, 3-dihydro- IH-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide (composé A); et

- le 1-[4-(N-tert-butylcarbamoyl)-2-méthoxybenzènesulfonyl]-5-éthoxy-3spiro[4-

(2-morpholinoéthyloxy)cyclohexane]indol-2-one, isomère équatorial (composé B), ou l'un de ses sels, hydrates ou solvats, pharmaceutiquement acceptables;

en association avec au moins un excipient pharmaceutique.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs de l'association peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes d'administration topique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes

d'administration rectale.

Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on ajoute aux principes actifs de l'association micronisés ou non un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon et des adjuvants de formulation comme des liants (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc...) des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le

le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium.

Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression

directe, granulation sèche, granulation humide, hot melt.

Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent

être ajoutés à la formulation.

Les comprimés peuvent être nus ou dragéifiés (saccharose) ou enrobés avec divers

polymères ou autres matières appropriés.

Les comprimés peuvent avoir une libération flash, retardée ou prolongée en réalisant des matrices polymériques ou en utilisant des polymères spécifiques au

niveau du pelliculage.

On obtient une préparation en gélule par simple mélange des principes actifs avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange ou granulation sèche, humide,

hot-melt), liquides ou semi-solides.

Les gélules peuvent être molles ou dures, pelliculées ou non de manière à avoir

une activité flash, prolongée ou retardée (entériques).

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir les principes actifs conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir les principes actifs en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des

édulcorants ou des correcteurs du goût.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des

polyéthylèneglycols.

Il Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant comme par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol, et un tensioactif hydrophile tel que le Tween 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser les principes actifs par un triglycéride ou un ester

de glycérol.

Pour l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels,

des collyres.

Pour l'administration transdermnique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoir dans lequel les principes actifs peuvent être en solution alcoolique. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible; on peut également utiliser un système contenant les principes actifs seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. Les principes actifs peuvent être également présentés sous forme de complexe

avec une cyclodextrine, par exemple, oc, P, y-cyclodextrine, 2hydroxypropyl-P-

cyclodextrine, méthyl-p-cyclodextrine.

Les principes actifs peuvent être formulés également sous forme de microcapsules

ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.

Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique. Dans chaque unité de dosage les principe actifs de l'association sont présents dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 2,5 à 1000 mg de composé A, de préférence de 2,5 à 250 mg, et de 0,5 à 500 mg de composé B, de préférence de I à 250 mg, ladite unité de dosage devant être administrée une à quatre

fois par jour.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des compositions pharmaceutiques contenant en association le composé A avec le composé B, pour la préparation de médicaments destinés à traiter toutes pathologies

pour lesquelles soit l'arginine-vasopressine, soit les récepteurs V2, sont impliqués.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des compositions pharmaceutiques contenant en association le composé A avec le composé B, pour la préparation de médicaments destinés à traiter les affections des systèmes nerveux central et périphérique, du système cardiovasculaire, du système endocrinien et hépatique, et de la sphère rénale, de la sphère gastrique et intestinale, de la sphère pulmonaire, le glaucome, la cataracte et les troubles du comportement

sexuel, chez l'homme et chez l'animal.

Ainsi les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées dans le traitement ou la prévention de différentes affections vasopressine-dépendantes ainsi que dans les dysfonctionnements de la sécrétion de la vasopressine, les affections cardiovasculaires, comme l'hypertension, l'hypertension pulmonaire, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance circulatoire, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose ou le vasospasme coronaire, en particulier chez le fumeur, les angines instables et PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), l'ischémie cardiaque, les dérèglements de l'hémostase notamment l'hémophilie, le syndrome de Von Willebrand; les affections du système nerveux central, la migraine, le vasospasme cérébral, l'hémorragie cérébrale, l'ischémie cérébrale, les oedèmes cérébraux, la dépression, l'anxiété, la boulimie, les états psychotiques, les troubles de la mémoire par exemple; les rénopathies et les dysfonctionnements rénaux comme la néphropathie diabétique, les oedèmes, le vasospasme rénal, la nécrose du cortex rénal, le syndrome néphrotique, les hyponatriémies, l'hypokaliémie, le diabète, le syndrome de Schwartz- Bartter ou la lithiase rénale; les affections du système gastrique, comme le vasospasme gastrique, l'hypertension portale, l'hépatocirrhose, les ulcères, la pathologie de vomissements, par exemple la nausée y compris la nausée due à une chimiothérapie, le mal des transports, ou encore le syndrome de la sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique (SIADH), le diabète insipide et l'énurésie; les affections du système hépatique tel que les cirrhoses du foie; les ascites abdominales et tous les désordres provoquant une rétention d'eau anormale; la cellulite; les désordres surrénaliens (maladie de Cushing) et en particulier l'hypercorticisme et l'hyperaldostérolémie. Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisées dans le traitement des troubles du comportement sexuel, dans la surcharge pondérale ou l'excès de poids et l'obésité en remplaçant avantageusement les diurétiques classiques déjà utilisés pour cette indication. Chez la femme, les compositions selon l'invention peuvent être utilisés pour traiter la dysménorrhée ou le travail prématuré. On peut également utiliser les compositions selon l'invention dans le traitement des cancers pulmonaires à petites cellules, des encéphalopathies hyponatriémiques, de la maladie de Raynaud, du syndrome de Menière, du syndrome pulmonaire, du glaucome et de la prévention de la cataracte et dans les traitements post- opératoires, notamment après une chirurgie abdominale,

cardiaque ou hémorragique.

Tout particulièrement, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utiles pour la fabrication d'un médicament pour traiter les affections du système

cardiovasculaire, des dysfonctionnements rénaux, le glaucome et la cataracte.

1 5 Plus précisément, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utiles

pour la fabrication d'un médicament pour traiter les dysfonctionnements rénaux.

Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté de l'association du composé A avec le composé B ci-dessus ou de leurs sels, solvats et hydrates pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs qui peuvent être

utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus.

Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est

constitué de l'association du composé A avec le composé B selon l'invention.

Ainsi, selon la présente invention, on peut préparer des compositions pharmaceutiques contenant l'association selon l'invention associé à un composé agissant sur le système rénine-angiotensine tel qu'un inhibiteur de l'enzyme de conversion, un antagoniste de l'angiotensine II, uninhibiteur de la rénine. On peut également associer l'association selon l'invention, par exemple, avec un vasodilatateur périphérique, un inhibiteur calcique, un béta-bloquant, un alpha-l-bloquant ou diurétique. De telles compositions seront utiles en particulier dans le traitement de

l'hypertension ou de la défaillance cardiaque.

De façon avantageuse, on peut préparer des compositions pharmaceutiques contenant l'association du composé A avec le composé B selon l'invention associée à

un antagoniste spécifique de l'angiotensine II, de préférence à l'irbesartan.

Ces associations permettront de renforcer les activités thérapeutiques de

l'association selon l'invention.

EXEMPLE 1 Gélule dosée à 25 mg de composé A et 2,5 mg de composé B. Composé A micronisé 25,00 mg Composé B exprimé en base 2,50 mg Lactose monohydrate 324,90 mg Amidon de mais modifié 57,77 mg Silice colloïdale anhydre 2,125 mg Stéarate de magnésium 4,25 mg Talc 8,50 mg Pour une gélule blanc opaque n 0 remplie à 425 mg EXEMPLE 2 Gélule dosée à 100 mg de composé A et 10 mg de composé B. Composé A micronisé 100,00 mg Composé B exprimé en base 10,00 mg Lactose monohydrate 253,60 mg Amidon de mais modifié 46,52 mg Silice colloïdale anhydre 2,125 mg Stéarate de magnésium 4,25 mg Talc 8, 50 mg Pour une gélule blanc opaque n 0 remplie à 425 mg EXEMPLE 3 Comprimé dosé à 25 mg de composé A et 2,5 mg de composé B. Composé A micronisé 25,00 mg Composé B exprimé en base 2,50 mg Lactose monohydrate QSP 300,00 mg Amidon de mais 50,00 mg Polyvinylpyrrolidone K30 9,00 mg Eau purifiée QS Stéarate de magnésium 3,00 mg Pour un comprimé nu terminé à 300 mg EXEMPLE 4 Comprimé dosé à 100 mg de composé A et 10 mg de composé B. Composé A micronisé 100,00 mg Composé B exprimé en base 10,00 mg Lactose monohydrate QSP 450,00 mg Cellulose microcristalline 50 gm 50,00 mg Hydroxypropylméthylcellulose 6 CP 13,50 mg Eau purifiée QS Stéarate de magnésium 4,50 mg Carboxyméthylcellulose sodique réticulée 9,00 mg Pour un comprimé nu terminé à 450 mg

Claims

REVENDICATIONS

1. Composition pharmaceutique contenant en association: le (2S)-1-[(2R, 3S)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1-(3,4-diméthoxybenzène sulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro- IH-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2carboxamide (composé A) et,

le 1-[4-(N-tert-butylcarbamoyl)-2-méthoxybenzènesulfonyl]-5-éthoxy-3spiro[4-

(2-morpholinoéthyloxy)cyclohexane]indol-2-one, isomère équatorial (composé

B), ou l'un de ses sels, hydrates ou solvats pharmaceutiquement acceptables.

2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle les principes

actifs de l'association sont mélangés à au moins un excipient pharmaceutique.

3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, sous forme d'unité de dosage.

4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, contenant de 2,5 à 1000 mg de composé A, et de 0,5 à 500 mg de composé B.

5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 contenant de 2,5 à 250 mg de composé A et de 1 à 250 mg de composé B.

6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3

contenant en outre un autre principe actif.

7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 caractérisée en ce que l'autre principe actif est un antagoniste spécifique du récepteur de l'angiotensine I1.

8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisé en ce que

l'antagoniste spécifique du récepteur de l'angiotensine II est l'irbesartan.

9. Utilisation de compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des

revendications I à 8 pour la fabrication d'un médicament pour traiter toutes

pathologies pour lesquelles soit l'arginine-vasopressine, soit les récepteurs V2

sont impliqués.

10. Utilisation selon la revendication 9 pour la fabrication d'un médicament pour traiter les affections des systèmes nerveux central et périphérique, du système cardiovasculaire, du système endocrinien et hépatique, de la sphère rénale, de la sphère gastrique et intestinale, de la sphère pulmonaire, le glaucome, la cataracte

et les troubles du comportement sexuel, chez l'homme et chez l'animal.

11. Utilisation selon la revendication 10 pour la fabrication d'un médicament pour traiter les affections du système cardiovasculaire, des dysfonctionnements rénaux,

le glaucome et la cataracte.

12. Utilisation selon la revendication 11 pour la fabrication d'un médicament pour traiter les dysfonctionnements rénaux.