FR2641971A1 - Composition pharmaceutique antihypertensive associant le benazepril et un diuretique thiazidique - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne une composition pharmaceutique antihypertensive associant le bénazépril ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et un diurétique thiazidique. Une composition particulièrement préférée contient environ 4 à 6 mg de chlorhydrate de bénazépril et environ 5 à 7,5 mg d'hydrochlorothiazide par forme unitaire d'administration.
Description
L'invention concerne une composition pharmaceutique antihypertensive
associant le bénazépril et un diurétique thiazidique. Plus particulièrement l'invention concerne une composition pharmaceutique, utile pour traiter une hypertension faible à modérée, contenant l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine qu'est le bénazépril, en association avec un
diurétique thiazidique.
Le chlorhydrate de bénazépril est un nouvel inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine actif par voie orale et ne contenant pas de radical sulfhydryle répondant à la structure CIv
COOCH2CH3
COOH Ce composé est décrit dans le brevet US 4 410 520-. Les diurétiques thiazidiques, parmi lesquels on choisit le second composant de la présente composition, sont depuis longtemps des médicaments de base des traitements antihypertensifs. Tous les agents actifs de l'invention sont des composés bien connus dans l'art; leur synthèse, leurs voies d'administration, etc. sont bien connus. De plus, ces dernières années sont parues des publications traitant de l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine avec des diurétiques thiazidiques. Voir par exemple l'US 4.472 380, en particulier colonnes 9 et 10 et l'exemple 127; l'US 4 217 347, en particulier colonnes 2 et 3 et les exemples; American J. Hypert. 1(1), 38-41 (1988); la demande de brevet européen 0 215 357; J. Hypertension 1 (Suppl. 2) 384-386 (1983); 3O
et Amer. J. Hypert. 1 (3 part 2), 13A-14A, Abstract 1226 (1988).
Cependant, chacune de ces publications concerne des médicaments inhibant l'enzyme de conversion de'l'angiotensine autres que le bénazépril et/ou des diurétiques en des quantités sensiblement supérieures à celles de la présente invention. La référence qui est sans doute la plus importante est la demande de brevet d'Afrique du Sud 83 3903 de Merck revendiquant la priorité de la demande de brevet US 383 435. Cette référence décrit des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine du type bénazépril en des quantités de 2,5 à 100 mg/jour en association avec des diurét{ques en des quantités comprises, de façon générale, dans la gamme de 0,5 à 100 mg/jour. L'hydrochlorothiazide n'est mentionné qu'en des
quantités d'au moins 10 mg/jour.
Un but de l'invention est de fournir une composition pharmaceutique et un procédé pour le traitement d'une hypertension faible à modérée avec une quantité minimale d'agent actif, tout en assurant une baisse de pression qu'il est impossible d'obtenir avec
les agents actifs individuels à la même posologie.
L'invention concerne une association à faible dose, dans un rapport déterminé, constituée de 4 à 6 mg de bénazépril ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et de 80 à 120 % de 1/8 de la dose antihypertensive journalière initiale cliniquement recommandée d'un diurétique thiazidique, administrée en une seule prise journalière. La composition de l'invention comprend environ 4 à environ 6 mg, de préférence environ 5 mg, de chlorhydrate de bénazépril ou d'un autre sel pharmaceutiquement acceptable du bénazépril et environ 80 % à environ 120 S%, de préférence environ %, de 1/8 de la dose clinique antihypertensive initiale habituellement administrée à l'adulte, lorsque ce diurétique est
utilisé seul.
Les sels pharmaceutiquement acceptables du bénazépril sont des sels d'addition d'acides formés avec des acides ne présentant pas d'inconvénients pharmacologiques, par exemple avec un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec un acide organique, carbonique ou sulfonique ou un sulfoacide, comme l'acide acétique, propionique, glycolique,
maléique, fumarique, tartrique, citrique, benzoique, méthane-
sulfonique, éthanesulfonique ou 2-hydroxyéthanesulfonique. On préfère le chlorhydrate, c'est-à-dire le sel d'addition d'acide
formé avec l'acide chlorhydrique.
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De préférence le diurétique est choisi parmi bendrofluméthiazide (5 mg} 0, 5-0,75 mg; chlorthalidone (25 mg) 2,5-3,75 mg; chlorothiazide (500 mg) 5075 mg; hydrochlorothiazide (50 mg) 5-7,5 mg; hydrofluméthiazide (50 mg) 57,5 mg; méthylchlorothiazide (2,5 mg) 0,25-0,38 mg; polythiazide (2 mg) 0, 2-0,3 mg; trichlorméthiazide (2 mg) 0,2-0,3 mg; benzthiazide (50 mg) 0,50,75 mg;
cyclothiazide (2 mg) 0,2-0,3 mg.
La dose antihypertensive clinique initiale minimale habituelle pour l'adulte est indiquée entre parenthèses et est suivie de la gamme posologique utile dans l'invention. La dose clinique initiale utilisée actuellement peut différer de la dose indiquée entre parenthèses dans la liste ci-dessus dans certains cas. Par exemple, l'hydrochlorothiazide est souvent administré à une
dose initiale de 25 mg.
Plus préférablement, le diurétique thiazidique est choisi
parmi le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide, le méthylchloro-
thiazide et la chlorthalidone. Tout préférablement, le diurétique
thiazidique est choisi parmi le chlorothiazide et l'hydrochloro-
thiazide; c'est en particulier l'hydrochlorothiazide.
La composition la-plus avantageuse comprend le chlorhydrate de bénazépril et l'hydrochlorothiazide dans un rapport pondéral d'environ 0,8 à 1, par exemple environ 5 mg de chlorhydrate de
bénazépril et environ 6,25 mg d'hydrochlorothiazide.
Dans un essai clinique à double insu avec tirage au sort portant sur 334 hommes et femmes ayant une pression sanguine diastolique en position assise de 95-114 mm Kg, l'efficacité de l'association préférée de l'invention, comprenant 5 mg de chlorhydrate de bénazépril et 6,25 mg d'hydrochlorothiazide, administrée une fois par jour, a été comparée à l'efficacité d'autres compositions et des médicaments individuels pendant six semaines. Les résultats sont regroupés dans le tableau suivant:
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mg bénazéprila) + 6,25 mg hydrochlorothiazide - 9,9 mm Hgb) mg bénazépril + 12,5 mg hydrochlorothiazide - 9,6 mm Hg mg bénazépril + 25 mg hydrochlorothiazide - 13,9 mm Hg mg bénazépril - 9,8 mm Hg 25 mg hydrochlorothiazide - 6,9 mm Hg mg bénazépril + 6,25 mg hydrochlorothiazide - 10,3 mm Hg mg bénazépril + 25 mg hydrochlorothiazide - 10,7 mm Hg placebo - 3,9 mm Hg a) sous forme du chlorhydrate
b) baisse de la pression sanguine diastolique en position assise.
Les résultats cliniques démontrent que la composition à
faible dose de l'invention a une efficacité surprenante.
La composition peut être préparée selon des procédés standard dans l'art sous une forme d'administration appropriée quelconque, y compris des comprimés, des capsules, des poudres, etc. On peut également incorporer tout adjuvant ou véhicule pharmaceutique approprié. L'administration peut être effectuée selon une voie quelconque permettant l'administration simultanée du bénazépril et du diurétique thiazidique, mais on préfère tout particulièrement la voie orale. La forme d'administration la mieux appropriée est une forme d'administration orale solide, telle qu'un comprimé ou une capsule. Bien que d'autres agents actifs antihypertensifs puissent être ajoutés, on préfère tout particulièrement que la composition ne contienne que du bénazépril
et un seul diurétique thiazidique.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de l'exemple
suivant qui illustre l'invention sans la limiter.
Exemple
On prépare des comprimés pelliculés contenant 6,25 mg de
6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiazine-7-sulfonamide-1,1-
dioxyde et 5,0 mg de chlorhydrate de 1-carboxyméthyl-3S-(lS-éthoxy-
carbonyl-3-phénylpropylamino)-2,3,4,5-tétrahydro-1H-[1]benzazépine-
2-one comme suit: Ingrédients (pour 2 000 comprimés) Constituants du noyau
6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiazine-7-
sulfonamide-1,l-dioxyde (micronisé) 12,50 g 1-carboxyméthyl-3S-(lSéthoxycarbonyl-3-phényl-
propylamino)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-[1]benzazépine-
2-one 10,00 g Hydroxypropylméthylcellulose 6,00 g Huile de ricin hydrogénée 12,00 g Lactose (broyé) 423,50 g Polyvinyl-polypyrrolidone 20, 00 g Matières de la Dellicule Hydroxypropylméthylcellulose 7,34 g Polyéthylèneglycol 8000 (paillettes) 1,34 g Talc 5,32 g Dioxyde de titane 2,00 g
On mélange le 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiazine-
7-sulfonamide-1,1-dioxyde, le chlorhydrate de 1-carboxyméthyl-3S-
(1S-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-[1] benzazépine-2-one et l'hydroxypropylméthylcellulose du noyau avec une partie du lactose. On ajoute le reste du lactose et on granule le mélange avec de l'eau, on sèche et on broie. On mélange avec les ingrédients restants dunoyau et on presse le mélange homogène en comprimés que l'on enrobe d'une suspension aqueuse des matières
d'enrobage ci-dessus.
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Claims (11)
1. Composition pharmaceutique à faible dose pour le traitement de l'hypertension faible à modérée, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 4 à'environ 6 mg de bénazépril ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable du bénazépril et un diurétique thiazidique en une quantité d'environ 80 % à 120 % du 1/8 de la dose antihypertensive initiale recommandée minimale dudit diurétique thiazidique lorsqu'on l'utilise seul, chaque quantité correspondant
à une dose unitaire de ladite composition.
2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le diurétique thiazidique est choisi parmi le bendrofluméthiazide, la chlorthalidone, le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide, l'hydrofluméthiazide, le méthylchlorothiazide, le polythiazide, le
trichlorméthiazide, le benzthiazide et le cyclothiazide.
3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle le
diurétique thiazidique est l'hydrochlorothiazide.
4. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le diurétique thiazidique est présent en une quantité qui est le 1/8 de la dose antihypertensive initiale recommandée minimale lorsque le
diurétique thiazidique est utilisé seul.
5. Composition selon la revendication 3, dans laquelle l'hydrochlorothiazide est présent en une quantité d'environ 5 mg à
environ 7,5 mg par dose.
6. Composition selon la revendication 5, dans laquelle ledit hydrochlorothiazide est présent en une quantité d'environ 6,25 mg
par dose.
7. Composition selon la revendication 1, dans laquelle ledit bénazépril ou son sel pharmaceutiquement acceptable est le
chlorhydrate de bénazépril.
8. Cdmposition selon la revendication 7, dans laquelle le chlorhydrate de bénazépril est présent en une quantité d'environ mg par dose.
9. Composition selon la revendication 1 comprenant 5 mg de chlorhydrate de bénazépril et 6,25 mg d'hydrochlorothiazide par
dose.
10. Composition selon la revendication 1 sous forme d'un
comprimé, d'une poudre ou d'une capsule.
11. Composition selon la revendication i sous forme d'un
comprimé oral ou d'une capsule orale.
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