BE889046A - Nouveaux medicaments a base de 4-aryl-2 (h)-quinazolinones pour le traitement de la dysmenorrhee - Google Patents

Description

   <EMI ID=1.1> 

  
tion en thérapeutique des quinazolinones, en parti-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
ment de la dysménorrhée.

  
On connaît un grand nombre de 4-aryl-2(lH)-qui-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
analgésiques et/ou anti-pyrétiques ont

  
déjà été décrites. Certains composés appartenant à

  
cette classe relativement récente de médicaments,

  
sont déjà disponibles dans le commerce comme agents anti-inflammatoires, analgésiques et/ou anti-pyrétiques

  
ou se trouvent à.un stade avancé d'essais cliniques

  
pour une telle utilisation. En poursuivant ses

  
recherches,la demanderesse a maintenant trouvé que ces composés peuvent également être utilisés pour le traitement de la dysménorrhée, en particulier de la dysménorrhée primaire.

  
La présente invention concerne également

  
un médicament pour le traitement de la-dysménorrhée

  
contenant, à titre de principe actif, une 4-aryl-2(lH)quinazolinone.

  
L'invention comprend en outre les compositions pharmaceutiques correspondantes pour traiter la dysménorrhée, contenant une quantité efficace d'une 4-aryl2(lH)-quinazolinone en association avec un diluant

  
ou un excipient acceptables du point de vue pharmaceutique.

  
Les 4-aryl-2(lH)-quinazolinones préférées

  
pour cette nouvelle application sont les 4-phényl-2(lH)quinazolinones substituées en position 1, en particulier

  
les composés répondant à la formule I

  
 <EMI ID=4.1>  
 <EMI ID=5.1> 
 dans laquelle

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
allyle, 2-propynyle ou cyclopropylméthyle,

  
R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore

  
ou de brome ou un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro ou amino ou un groupe alkylamino ou dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

  
R' signifie un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore

  
ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

  
ou bien R et R' forment ensemble un groupe 6,7-méthylène-

  
dioxy,

  
Y représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore

  
ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy ou trifluorométhyle, et

  
 <EMI ID=8.1> 

  
ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.

  
Les composés préférés de formule I sont ceux

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
isopropyle.Les composés particulièrement préférés sont ceux où Y' signifie l'hydrogène et Y représente un atome d'hydrogène ou de fluor, en particulier un atome de fluor situé en position para, R signifie de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe

  
 <EMI ID=11.1> 

  
Lorsque R est.un substituant, il est de préférence situé en position 7. R et R' peuvent également former ensemble un groupe 6,7-méthylènedioxy.

  
Comme exemples de telles 4-aryl-2(lH)-quinazolinones, on peut citer.

  
 <EMI ID=12.1> 

  
quinazolinone;

  
5) la l-cyclopropylméthyl-4-phényl-6-méthoxy-2(lH)-

  
quinazolinone; et

  
 <EMI ID=13.1> 

  
linone (FLUPROQUAZONE) étant particulièrement préférée.

  
On a déterminé la toxicité aiguë (LDSO) pour les composés utilisés selon l'invention. Pour la

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
voie orale chez le rat est de 930 mg/kg.

  
 <EMI ID=16.1> 

  
dans le traitement de la dysménorrhée a été mise

  
en évidence dans des essais cliniques chez des patientes souffrant de dysménorrhée primaire- L'une

  
de ces études cliniques est décrite dans L'exemple cidessous.

  
Pour cette application, la dose de substance active à administrer dépend du composé utilisé, du mode d'administration et des conditions à traiter.

  
D'une manière générale, les composés peuvent être administrés à .une dose telle que décrite pour les autres indications thérapeutiques, par exemple à une dose quotidienne comprise entre environ 50 et 1200 mg,

  
de préférence 600 mg. Les formes destinées à l'administration par voie orale contiennent environ de 12,5 à
600 mg, de préférence 300 mg de principe actif en mélange avec un excipient solide ou liquide acceptable du point de vue pharmaceutique, à administrer à raison de 2 à 4 fois par jour.

  
Les composés peuvent être administrés sous une forme pharmaceutique habituelle, en particulier sous les formes déjà décrites pour les autres indications, par exemple pour l'application came analgésique ou connu anti-inflammatoire. Les compositions pharmaceutiques

  
 <EMI ID=17.1> 

  
tion sont les compositions solides telles que les capsules ou comprimés.

  
 <EMI ID=18.1> 

  
peuvent être préparés et formulés selon des méthodes connues (voir par exemple les brevets anglais 1.195.066,
1.248.430, 1.313.789 et 1.379.677).

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
On administre à 39 patientes souffrant de dysménorrhée primaire (présentant au moins l'un des symptômes indiqués dans le tableau II) de fréquence

  
et d'intensité régulières, deux différentes doses

  
de Fluproquazone et de placébo au cours d'un essai croisé à double insu, effectué pendant une période

  
de menstruation.

  
On a rassemblé les résultats à partir de formulaires remplis par les malades et qui distinguent l'effet global i) (pas d'effet = 0, effet faible = 1, modéré = 2, bon = 3, très bon = 4) et l'intensité

  
des symptômes isolés ii) (pas de symptômes = 0,

  
faibles = 1, modérés = 2, graves = 3). Les différents résultats sont évalués selon le test de Friedman et

  
le test comparatif de Wilcoxon et Wilcox.

  
Pour 9 patientes on a noté 12 épisodes d'effets secondaires. Ceux-ci étaient de légers à modérés et n'ont pas entraîné l'interruption de l'essai.

  
 <EMI ID=21.1> 

  
efficace à des doses bien tolérées, pour le traitement de la dysménorrhée primaire.

  
 <EMI ID=22.1> 

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1>  

  

 <EMI ID=25.1> 


  

 <EMI ID=26.1> 


  

 <EMI ID=27.1> 

Claims (6)

REVENDICATIONS

1.- L'application en thérapeutique pour le traitement de la dysménorrhée des 4-aryl-2(lH)-quinazolinones.

2.- Un médicament pour le traitement

de la dysménorrhée, caractérisé en ce qu'il contient,

à titre de principe actif, une 4-aryl-2(lH)-quinazolinone.

3.- Un médicament pour le traitement de la dysménorrhée, caractérisé en ce qu'il contient, à titre <EMI ID=28.1>

zolinones de formule I

<EMI ID=29.1>

dans laquelle

<EMI ID=30.1>

chacun de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe

<EMI ID=31.1>

R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore

ou de brome ou un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro ou amino ou un groupe alkylamino ou dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

<EMI ID=32.1>

ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

ou bien R et R' forment ensemble un groupe 6,7-méthylène-

dioxy,

Y représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant

<EMI ID=33.1>

hydroxy ou trifluorométhyle, et

Y' signifie un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore

ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes

de carbone.

4. - Un médicament pour le traitement de la dysménorrhée, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-isopropyl-4-(4-fluorophényl)-

<EMI ID=34.1>

5.- Une composition pharmaceutique pour le traitement de la dysménorrhée, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés

à l'une quelconque des revendications ? à 4, en association avec des diluants et véhicules acceptables du

point de vue pharmaceutique.

6.- Produits et procédés en substance

comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.