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tion en thérapeutique des quinazolinones, en parti-
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ment de la dysménorrhée.
On connaît un grand nombre de 4-aryl-2(lH)-qui-
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analgésiques et/ou anti-pyrétiques ont
déjà été décrites. Certains composés appartenant à
cette classe relativement récente de médicaments,
sont déjà disponibles dans le commerce comme agents anti-inflammatoires, analgésiques et/ou anti-pyrétiques
ou se trouvent à.un stade avancé d'essais cliniques
pour une telle utilisation. En poursuivant ses
recherches,la demanderesse a maintenant trouvé que ces composés peuvent également être utilisés pour le traitement de la dysménorrhée, en particulier de la dysménorrhée primaire.
La présente invention concerne également
un médicament pour le traitement de la-dysménorrhée
contenant, à titre de principe actif, une 4-aryl-2(lH)quinazolinone.
L'invention comprend en outre les compositions pharmaceutiques correspondantes pour traiter la dysménorrhée, contenant une quantité efficace d'une 4-aryl2(lH)-quinazolinone en association avec un diluant
ou un excipient acceptables du point de vue pharmaceutique.
Les 4-aryl-2(lH)-quinazolinones préférées
pour cette nouvelle application sont les 4-phényl-2(lH)quinazolinones substituées en position 1, en particulier
les composés répondant à la formule I
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dans laquelle
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allyle, 2-propynyle ou cyclopropylméthyle,
R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore
ou de brome ou un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro ou amino ou un groupe alkylamino ou dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone,
R' signifie un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore
ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,
ou bien R et R' forment ensemble un groupe 6,7-méthylène-
dioxy,
Y représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore
ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy ou trifluorométhyle, et
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ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les composés préférés de formule I sont ceux
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isopropyle.Les composés particulièrement préférés sont ceux où Y' signifie l'hydrogène et Y représente un atome d'hydrogène ou de fluor, en particulier un atome de fluor situé en position para, R signifie de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe
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Lorsque R est.un substituant, il est de préférence situé en position 7. R et R' peuvent également former ensemble un groupe 6,7-méthylènedioxy.
Comme exemples de telles 4-aryl-2(lH)-quinazolinones, on peut citer.
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quinazolinone;
5) la l-cyclopropylméthyl-4-phényl-6-méthoxy-2(lH)-
quinazolinone; et
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linone (FLUPROQUAZONE) étant particulièrement préférée.
On a déterminé la toxicité aiguë (LDSO) pour les composés utilisés selon l'invention. Pour la
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voie orale chez le rat est de 930 mg/kg.
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dans le traitement de la dysménorrhée a été mise
en évidence dans des essais cliniques chez des patientes souffrant de dysménorrhée primaire- L'une
de ces études cliniques est décrite dans L'exemple cidessous.
Pour cette application, la dose de substance active à administrer dépend du composé utilisé, du mode d'administration et des conditions à traiter.
D'une manière générale, les composés peuvent être administrés à .une dose telle que décrite pour les autres indications thérapeutiques, par exemple à une dose quotidienne comprise entre environ 50 et 1200 mg,
de préférence 600 mg. Les formes destinées à l'administration par voie orale contiennent environ de 12,5 à
600 mg, de préférence 300 mg de principe actif en mélange avec un excipient solide ou liquide acceptable du point de vue pharmaceutique, à administrer à raison de 2 à 4 fois par jour.
Les composés peuvent être administrés sous une forme pharmaceutique habituelle, en particulier sous les formes déjà décrites pour les autres indications, par exemple pour l'application came analgésique ou connu anti-inflammatoire. Les compositions pharmaceutiques
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tion sont les compositions solides telles que les capsules ou comprimés.
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peuvent être préparés et formulés selon des méthodes connues (voir par exemple les brevets anglais 1.195.066,
1.248.430, 1.313.789 et 1.379.677).
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On administre à 39 patientes souffrant de dysménorrhée primaire (présentant au moins l'un des symptômes indiqués dans le tableau II) de fréquence
et d'intensité régulières, deux différentes doses
de Fluproquazone et de placébo au cours d'un essai croisé à double insu, effectué pendant une période
de menstruation.
On a rassemblé les résultats à partir de formulaires remplis par les malades et qui distinguent l'effet global i) (pas d'effet = 0, effet faible = 1, modéré = 2, bon = 3, très bon = 4) et l'intensité
des symptômes isolés ii) (pas de symptômes = 0,
faibles = 1, modérés = 2, graves = 3). Les différents résultats sont évalués selon le test de Friedman et
le test comparatif de Wilcoxon et Wilcox.
Pour 9 patientes on a noté 12 épisodes d'effets secondaires. Ceux-ci étaient de légers à modérés et n'ont pas entraîné l'interruption de l'essai.
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efficace à des doses bien tolérées, pour le traitement de la dysménorrhée primaire.
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tion in quinazolinone therapy, in particular
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dysmenorrhea.
A large number of 4-aryl-2 (1H) -qui are known
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analgesics and / or anti-pyretics have
already described. Certain compounds belonging to
this relatively recent class of drugs,
are already commercially available as anti-inflammatory, analgesic and / or anti-pyretic agents
or are in an advanced stage of clinical trials
for such use. By pursuing its
research, the Applicant has now found that these compounds can also be used for the treatment of dysmenorrhea, in particular primary dysmenorrhea.
The present invention also relates to
a drug for the treatment of dysmenorrhea
containing, as active ingredient, a 4-aryl-2 (1H) quinazolinone.
The invention further comprises the corresponding pharmaceutical compositions for treating dysmenorrhea, containing an effective amount of a 4-aryl2 (1H) -quinazolinone in combination with a diluent
or a pharmaceutically acceptable excipient.
The preferred 4-aryl-2 (1H) -quinazolinones
for this new application are the 4-phenyl-2 (1H) quinazolinones substituted in position 1, in particular
the compounds corresponding to formula I
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in which
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allyl, 2-propynyl or cyclopropylmethyl,
R represents a hydrogen, fluorine, chlorine atom
or of bromine or an alkyl, alkoxy or alkylthio group each containing from 1 to 4 carbon atoms, a nitro or amino group or an alkylamino or dialkylamino group whose alkyl groups each contain from 1 to 4 carbon atoms,
R 'signifies a hydrogen, fluorine, chlorine atom
or bromine or an alkyl or alkoxy group each containing from 1 to 4 carbon atoms,
or R and R 'together form a 6,7-methylene-
dioxy,
Y represents a hydrogen, fluorine, chlorine atom
or bromine, an alkyl or alkoxy group each containing from 1 to 4 carbon atoms, or a hydroxy or trifluoromethyl group, and
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or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms.
The preferred compounds of formula I are those
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isopropyl. The particularly preferred compounds are those in which Y 'signifies hydrogen and Y represents a hydrogen or fluorine atom, in particular a fluorine atom located in the para position, R preferably signifies a hydrogen atom or a group
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When R is a substituent, it is preferably located in position 7. R and R 'can also together form a 6,7-methylenedioxy group.
As examples of such 4-aryl-2 (1H) -quinazolinones, there may be mentioned.
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quinazolinone;
5) 1-cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-methoxy-2 (1H) -
quinazolinone; and
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linone (FLUPROQUAZONE) being particularly preferred.
Acute toxicity (LDSO) was determined for the compounds used according to the invention. For the
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oral route in rats is 930 mg / kg.
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in the treatment of dysmenorrhea was put
highlighted in clinical trials in patients with primary dysmenorrhea- One
of these clinical studies is described in the example below.
For this application, the dose of active substance to be administered depends on the compound used, the method of administration and the conditions to be treated.
In general, the compounds can be administered at a dose as described for the other therapeutic indications, for example at a daily dose of between approximately 50 and 1200 mg,
preferably 600 mg. Forms for oral administration contain approximately 12.5 to
600 mg, preferably 300 mg of active principle in mixture with a solid or liquid excipient acceptable from the pharmaceutical point of view, to be administered at a rate of 2 to 4 times per day.
The compounds can be administered in a usual pharmaceutical form, in particular in the forms already described for the other indications, for example for the application of analgesic or known anti-inflammatory drugs. Pharmaceutical compositions
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tion are solid compositions such as capsules or tablets.
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can be prepared and formulated according to known methods (see for example English patents 1,195,066,
1,248,430, 1,313,789 and 1,379,677).
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39 patients suffering from primary dysmenorrhea (presenting at least one of the symptoms indicated in table II) of frequency are administered
and of regular intensity, two different doses
Fluproquazone and placebo in a double-blind, crossover trial
menstruation.
The results were gathered from forms filled in by the patients and which distinguished the overall effect i) (no effect = 0, weak effect = 1, moderate = 2, good = 3, very good = 4) and l 'intensity
isolated symptoms ii) (no symptoms = 0,
mild = 1, moderate = 2, severe = 3). The different results are evaluated according to the Friedman test and
the comparative test of Wilcoxon and Wilcox.
For 9 patients, 12 episodes of side effects were noted. These were mild to moderate and did not interrupt the trial.
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effective at well tolerated doses, for the treatment of primary dysmenorrhea.
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