BE895724A

BE895724A - NEW THERAPEUTIC USE OF DIHYDROCYCLOSPORIN D

Info

Publication number: BE895724A
Application number: BE1/10707A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1982-02-01
Filing date: 1983-01-28
Publication date: 1983-07-28
Also published as: JPS58134031A; AU1085183A; IT1197556B; PH19156A; AU558155B2; IT8347644A0

Description

       

  Nouvelle utilisation thérapeutique de la dihydrocyclosporine D La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique de la dihydrocyclosporine D.

  
La dihydrocyclosporine D répondant à la formule

  

 <EMI ID=1.1> 


  
est un composé connu. Ce composé, de même que son

  
procédé de préparation et son utilisation comme agent antiarthritique., sont décrits par exemple dans le brevet américain n[deg.] 4 220 641, dans la demande de brevet Néo-Zélandais

  
n[deg.] 187205, dans la demande de brevet australien

  
n[deg.] 88764/82 et dans la demande de brevet japonais

  
n[deg.] 139789/78. 

  
En poursuivant ses recherches, la demanderesse a trouvé maintenant de façon surprenante que la dihydrocyclosporine D peut également être utilisée

  
dans le traitement de la sclérose en plaque, comme il résulte des essais suivants et comme cela peut être démontré dans les essais cliniques.

  
1. Action contre l'encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE) chez le rat

  
On provoque une EAE dans des groupes de 8 à

  
12 rats mâles en bonne santé ayant un poids compris entre 150 et 200 g, en procédant selon la méthode décri-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
(1976).

  
Les rats sont maintenus sous des conditions

  
de laboratoire avec libre accès à la nourriture et à l'eau. On observe l'apparition de la EAE après 10 à 13 jours, laquelle est marquée par des symptômes de paralysie, par exemple des membres postérieurs. Dès l'apparition de la paralysie, on dispose la nourriture et l'eau auprès des animaux. La dihydrocyclosporine D est administrée par voie orale aux animaux à une dose quotidienne comprise entre 25 et 50 mg/kg pendant 5 jours consécutifs après l'apparition de la EAE. Les rats sont examinés quotidiennement en vue de noter les symptômes de la maladie, et on enregistre le nombre de rats rétablis ainsi que le jour du rétablissement. On continue l'observation pendant 5 à 8 semaines supplémentaires après le début du traitement avec la dihydrocyclosporine D afin de relever les cas de rechute. On enregistre de nouveau les cas de rechute et le jour de la rechute.

  
Après administration de la dihydrocyclosporine D aux dosés mentionnées ci-dessus, on observe un temps de rétablissement plus court comparé au groupe témoin auquel on a administré seulement de l'huile d'olive.

  
2. Action préventive de l'apparition de la EAE chez -le

  
rat.

  
L'essai est effectué de manière analogue à celui décrit ci-dessus. Dans ce cas, cependant, le composé:-est administré quotidiennement par voie orale

  
à une dose comprise entre 25 et 50 mg/kg, pendant 14 jours à partir du jour de sensibilisation (induction

  
de la EAE). Les rats sont observés quotidiennement

  
en ce qui concerne le symptôme de la paralysie et on enregistre le jour de l'apparition de la EAE chez les sujets atteints. On continue l'observation pour une période de plusieurs mois pour relever une éventuelle apparition retardée de la EAE. Après administration de

  
la dihydrocyclosporine.D aux doses mentionnées cidessus, on observe la prévention de l'apparition de la

  
EAE durant la période d'observation, comparé aux

  
animaux témoins traités seulement avec de l'huile d'olive.

  
Grâce à ces propriétés, la dihydrocyclosporine

  
D peut être utilisée en thérapeutique pour le traitement de la sclérose en plaque. Pour cette utilisation, la

  
dose à administrer dépend du mode d'administration, des conditions du patient et de la thérapie désirée. On obtient des résultats satisfaisants en administrant la dihydrocyclosporine D à une dose quotidienne comprise entre environ 1 et environ 50 mg/kg, de préférence comprise entre environ 5 et environ 20 mg/kg. La dose quotidienne totale appropriée est comprise entre environ

  
75 et environ 3500 mg, de préférence comprise entre environ 400 et environ 1500 mg, administrée avantageusement sous forme de doses unitaires 2 à 4 fois par jour, ou bien sous une forme à libération retardée. Les doses unitaires appropriées pour l'administration par voie orale con-tiennent entre environ 15 et environ 1750 mg, de préférence entre environ 100 et environ 750 mg de dihydrocyclosporine D, en association avec un diluant ou un véhicule solide ou liquide, pharmaceutiquement acceptable.

  
Des formulations galéniques appropriées pour l'administration des cyclosporines sont décrites dans la litérature, par exemple dans la demande de brevet allemand n[deg.] 2 907 460.

  
L'invention comprend également les compositions pharmaceutiques utilisables pour le traitement

  
de la sclérose en plaque, qui contiennent la dihydrocyclosporine D en association avec des diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.

  
Les exemples de compositions pharmaceutiques suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Tous les pourcentages s'entendent en poids.

Exemple 1

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
tion de l'huile de ricin hydrogénée avec de l'oxyde d'éthylène dans un rapport molaire d'environ 1:40, commercialisé par la société BASF AG., Ludwigshafen, RFA,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
commercialisée par les établissements Gattefossé, Boulogne-Billancourt, France,  <EMI ID=6.1> 

  
éthylée commercialisée par les établissements Gattefossé, Boulogne-Billancourt, France.

  
On dissout, selon les méthodes habituelles, la quantité désirée dû composant i) dans les composants ii) à iv) on complète avec v) jusqu'à un volume final 

  
de 100% et on remplit des petits flacons avec le mélange résultant. Avantl'administration, on mélange avantageusement la solution avec une composition masquant l'arôme, par exemple avec un lait aromatisé au chocolat.

Exemple 2

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1> 

  
commercialisé par la société Dynamite Nobel AG., Troisdorf-Obelar, Suède.

  
On dissout la quantité du composant i) nécessaire pour une dose unitaire dans les composants ii) à iv) selon les méthodes habituelles, ce qui donne une solution appropriée pour le remplissage d'une capsule

  
de gélatine molle.

  
L'invention comprend également un médicament pour le traitement de la sclérose en plaque et contenant, comme principe actif, la dihydrocyclosporine D. 

REVENDICATIONS 

  
1.- L'utilisation en thérapeutique de de la dihydrocyclosporine D pour le traitement de la sclérose en plaque.



  New therapeutic use of dihydrocyclosporin D The present invention relates to a new therapeutic use of dihydrocyclosporin D.

  
Dihydrocyclosporin D with the formula

  

 <EMI ID = 1.1>


  
is a known compound. This compound, as well as its

  
preparation process and its use as an antiarthritic agent., are described for example in American patent n [deg.] 4,220,641, in the New Zealand patent application

  
n [deg.] 187205, in Australian patent application

  
n [deg.] 88764/82 and in the Japanese patent application

  
n [deg.] 139789/78.

  
By continuing its research, the applicant has now surprisingly found that dihydrocyclosporin D can also be used

  
in the treatment of multiple sclerosis, as a result of the following trials and as can be demonstrated in clinical trials.

  
1. Action against experimental allergic encephalomyelitis (EAE) in rats

  
EAE is caused in groups of 8 to

  
12 healthy male rats weighing between 150 and 200 g, using the method described

  
 <EMI ID = 2.1>

  
(1976).

  
Rats are kept under conditions

  
laboratory with free access to food and water. The appearance of EAE is observed after 10 to 13 days, which is marked by symptoms of paralysis, for example of the hind limbs. From the onset of paralysis, food and water are available from the animals. Dihydrocyclosporin D is administered orally to animals at a daily dose of between 25 and 50 mg / kg for 5 consecutive days after the onset of EAE. The rats are examined daily for symptoms of the disease, and the number of rats recovered and the day of recovery are recorded. Observation is continued for another 5 to 8 weeks after the start of treatment with dihydrocyclosporin D in order to identify cases of relapse. Relapse cases and the day of relapse are again recorded.

  
After administration of dihydrocyclosporin D at the dosages mentioned above, a shorter recovery time is observed compared to the control group to which only olive oil was administered.

  
2. Preventive action of the appearance of EAE in the

  
rat.

  
The test is carried out in a similar manner to that described above. In this case, however, the compound: -is administered daily orally

  
at a dose between 25 and 50 mg / kg, for 14 days from the day of sensitization (induction

  
of the EAE). Rats are observed daily

  
with regard to the symptom of paralysis and the day of onset of EAE in the affected subjects is recorded. The observation is continued for a period of several months to identify a possible delayed appearance of EAE. After administration of

  
dihydrocyclosporin. At the doses mentioned above, the prevention of the appearance of

  
EAE during the observation period, compared to

  
control animals treated only with olive oil.

  
Thanks to these properties, dihydrocyclosporine

  
It can be used therapeutically for the treatment of multiple sclerosis. For this use, the

  
dose to be administered depends on the mode of administration, the patient's conditions and the desired therapy. Satisfactory results are obtained by administering dihydrocyclosporin D at a daily dose of between about 1 and about 50 mg / kg, preferably between about 5 and about 20 mg / kg. The appropriate total daily dose is between approximately

  
75 and about 3500 mg, preferably between about 400 and about 1500 mg, advantageously administered in the form of unit doses 2 to 4 times a day, or else in a delayed-release form. Unit doses suitable for oral administration contain between about 15 and about 1750 mg, preferably between about 100 and about 750 mg of dihydrocyclosporin D, in combination with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier, solid or liquid.

  
Dosage formulations suitable for the administration of cyclosporins are described in the literature, for example in German patent application n [deg.] 2,907,460.

  
The invention also includes pharmaceutical compositions which can be used for the treatment

  
multiple sclerosis, which contain dihydrocyclosporin D in combination with pharmaceutically acceptable diluents or carriers.

  
The following examples of pharmaceutical compositions illustrate the present invention without in any way limiting its scope. All percentages are by weight.

Example 1

  

 <EMI ID = 3.1>


  
 <EMI ID = 4.1>

  
tion of hydrogenated castor oil with ethylene oxide in a molar ratio of about 1:40, sold by the company BASF AG., Ludwigshafen, FRG,

  
 <EMI ID = 5.1>

  
marketed by Gattefossé establishments, Boulogne-Billancourt, France, <EMI ID = 6.1>

  
ethyl alcohol sold by Gattefossé establishments, Boulogne-Billancourt, France.

  
Dissolve, according to usual methods, the desired quantity of component i) in components ii) to iv) complete with v) to a final volume

  
100% and fill small vials with the resulting mixture. Before administration, the solution is advantageously mixed with a composition masking the aroma, for example with a chocolate flavored milk.

Example 2

  

 <EMI ID = 7.1>


  
 <EMI ID = 8.1>

  
marketed by Dynamite Nobel AG., Troisdorf-Obelar, Sweden.

  
The quantity of component i) necessary for a unit dose is dissolved in components ii) to iv) according to the usual methods, which gives an appropriate solution for filling a capsule.

  
of soft gelatin.

  
The invention also includes a medicament for the treatment of multiple sclerosis and containing, as active ingredient, dihydrocyclosporin D.

CLAIMS

  
1.- The therapeutic use of dihydrocyclosporin D for the treatment of multiple sclerosis.

Claims

2.- The use according to claim 1, <EMI ID = 9.1>

about 75 and 3500 mg.

3.- A drug for the treatment of multiple sclerosis, characterized in that it contains, as active ingredient, dihydrocyclosporin D.

4.- A pharmaceutical composition for the treatment of multiple sclerosis, characterized in that it contains dihydrocyclosporin D in association with a diluent or vehicle acceptable from the pharmaceutical point of view.

5. A pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that it is in the form of unit doses for administration by the oral route.

6. A pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that the unit doses contain between approximately 15 and 1750 mg of dihydrocyclosporin D.

7.- Products and processes in substance as above described with reference to the examples cited.