NL9000158A - Samenstelling van benazepril/thiazidediureticum in lage dosering. - Google Patents

Description

Samenstelling van benazepril/thiazidediureticum in lage dosering.

De uitvinding betreft een farmaceutische samenstelling voor het behandelen van milde tot matige hypertensie die de angiotensine omzettende enzymremmer benazepril in combinatie met thiazidediuretica bevat, en een werkwijze ter behandeling van hypertensie onder toepassing van deze samenstelling.

Benazeprilhydrochloride is een nieuwe oraal actieve, geen sulfhydrilgroep bevattende, angiotensine omzettende enzymremmer met de structuur volgens de formule van het formuleblad.

De verbinding wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.410.520. Thiazidediuretica, het tweede bestanddeel van de onderhavige combinatie, zijn reeds lang een pijler bij behandeling van hypertensie. Alle actieve middelen van de onderhavige uitvinding zijn bekende verbindingen op dat gebied; de synthese, toedieningsroutes, etc. zijn algemeen bekend. Daarnaast, is er in afgelopen jaren enige literatuur gepubliceerd over het combineren van remmers van angiotensine omzettend enzym met thiazidediuretica. Zie bijvoorbeeld US-A-4.472.380 in het bijzonder kolommen 9 en 10 en voorbeeld 127 daarvan; US-A-4.217·347 in het bijzonder kolommen 2-3 en de voorbeelden; American J. Hypert. 1(1), 3Ö-4l (1988); Europese ontrooiaanvrage 0.215.357; J. Hypertension 1 (suppl. 2), 384-386 (1983)* en Amer. J. Hypert. 1 (3. deel 2), 13A-14A, abstract 1226 (1988). Elk van deze behandelt echter andere geneesmiddelen die angiotensine omzettend enzym remmen dan benazepril en/of diuretica in hoeveelheden die aanzienlijk groter zijn dan die in de onderhavige uitvinding. De belangrijkste referentie is waarschijnlijk de Zuid-afrikaanse octrooiaanvrage 83 3903 van Merck waarin de prioriteit van de Amerikaanse aanvrage 383*435 wordt ingeroepen. Deze referentie beschrijft remmers van angiotensine omzettend enzym van het benazepril-type in hoeveelheden van 2,5-100 mg/dag in combinatie met diuretica in het algemeen in het gebied van 0,5-100 mg/dag. Hydrochloorthiazide wordt slechts genoemd in hoeveelheden van ten minste 10 mg/dag.

Het is een doel van de onderhavige uitvinding een farmaceutische samenstelling te leveren ter behandeling van milde tot matige hypertensie met een minimum hoeveelheid aan actief middel terwijl een drukaf-name bereikt wordt die met de afzonderlijke actieve middelen bij dezelfde dosering niet bereikbaar is.

De uitvinding is een combinatie van 4-6 mg benazepril of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan met 80-120# van 1/8 van de initiële dagelijkse klinisch aangeraden dosering van een thiazide- diureticum als middel tegen hypertensie als die dosering eenmaal daags gegeven wordt. De inventieve samenstelling is een dagelijkse eenheidsdo-sering voor toediening aan een volwassene met milde tot matige hypertensie, die k tot 6 mg, bij voorkeur 5 mg, benazeprilhydrochloride of een ander farmaceutisch aanvaardbaar zout van benazepril en 802 tot 1202, bij voorkeur 1002, van 1/8 van de gebruikelijke initiële klinische dosering van een thiazidediureticum als middel tegen hypertensie voor een volwassene, wanneer een dergelijk diureticum afzonderlijk wordt toegepast, omvat.

Farmaceutisch aanvaardbare zouten van benazepril zijn zuur- addi-tiezouten met farmacologisch onschadelijke zuren, bijvoorbeeld met een anorganisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur of fosforzuur, of met organische carbon-, sulf on- of sulfozuren, bijvoorbeeld azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, benzoëzuur, methaansulf onzuur, ethaansulfonzuur, of 2-hydroxyethaansulf onzuur. Het hydrochloride dat wil zeggen het additie-zout van zoutzuur verdient de voorkeur.

Bij voorkeur wordt het diureticum gekozen uit de verbindingen in tabel A.

_ Tabel A Diuretica met voorkeur____

Diureticum Gebruikelijke dosering Doseringsgebied volgens de uitvinding bendroflumethiazide (5 mg) 0,5 - 0,75 mg chloorthalidon (25 mg) 2,5 - 3.75 mg chloorthiazide (500 mg) 50 - 75 mg hydrochloorthiazide (50 mg) 5 ~ 7.5 mg hydroflumethiazide (50 mg) 5 ~ 7.5 mg methylchloorthiazide (2,5 mg) 0,25 ~ 0,38 mg polythiazide (2 mg) 0,2 - 0,3 mg trichloormethiazide (2 mg) 0,2-0,3 mg benzthiazide (50 mg) 0,5 - 0,75 mg cyclothiazide (2 mg) 0,2-0,3 mg

De gebruikelijke minimale initiële klinische dosering als middel tegen hypertensie voor een volwassene wordt tussen haakjes gegeven, gevolgd door het doseringsgebied dat bruikbaar is in de onderhavige uitvinding. De initiële klinische dosering die tegenwoordig toegepast wordt kan voor enkele gevallen verschillen van de dosering die in de bovenstaande lijst tussen haakjes gegeven wordt. Hydrochloorthiazide bijvoorbeeld wordt vaak in een initiële dosering van 25 mg gegeven.

Bij voorkeur wordt het thiazidediureticum gekozen uit chloorthia-zide, hydrochloorthiazide, methylchloorthiazide en chloorthalidon. Het thiazidediureticum is met de meeste voorkeur chloorthiazide of hydrochloorthiazide in het bijzonder hydrochloorthiazide.

De meest voordelige samenstelling omvat benazeprilhydrochloride en hydrochloorthiazide met een gewichtsverhouding van 0,8 tot 1, bijvoorbeeld ongeveer 5 mg benazeprilhydrochloride en ongeveer 6,25 mg hydrochloorthiazide.

In een klinische dubbelblinde willekeurig gemaakte test met 33^ mannen en vrouwen die wanneer zij zitten een diastolische bloeddruk hebben van 95“H^ mmHg, werd de werking van de voorkeurscombinatie volgens de uitvinding die 5 mg benazeprilhydrochloride en 6,25 mg hydrochloorthiazide omvat, gedurende 6 weken bij toediening eenmaal daags, vergeleken met de werking van andere samenstellingen en van de afzonderlijke geneesmiddelen. De resultaten worden in de onderstaande tabel B samengevat:

Tabel B Bloeddrukverlaging bij gebruik van samenstelling volgens de uitvinding

Combinatie 5 mg benazeprila) + 6,25 mg hydrochloorthiazide 9.9 mmHg 10 mg benazepril + 12,5 mg hydrochloorthiazide 9*6 mmHg 20 mg benazepril + 25 mg hydrochloorthiazide 13,9 mmHg 20 mg benazepril 9,8 mmHg 25 mg hydrochloorthiazide 6,9 mmHg 20 mg benazepril + 6,25 mg hydrochloorthiazide 10,3 mmHg 5 mg benazepril + 25 mg hydrochloorthiazide 10,7 mmHg placebo 3,9 mmHg a) als hydrochloride

De klinische resultaten tonen aan dat de samenstelling van de uitvinding met een lage dosering een verrassende werking vertoont.

De samenstelling kan volgens bekende werkwijzen worden samengesteld in elke geschikte doseringsvorm, waaronder tablet, capsule, poeder, etc. Elke geschikte farmaceutische hulpstof of drager kan eveneens worden toegevoegd. Toediening kan plaatsvinden via elke route waardoor zowel benazepril als het thiazidediureticum tegelijkertijd toegediend kunnen worden; dit geschiedt bij voorkeur oraal. De meest geschikte doseringsvorm is een vaste orale doseringsvorm zoals een tablet of capsule. Hoewel andere actieve middelen met antihypertensieve werking toegevoegd kunnen worden, zijn in één samenstelling bij voorkeur slechts benazepril en slechts een thiazidediureticum aanwezig.

Voorbeeld:

Tabletten bedekt met een film, die 6,25 mg 6-chloor~3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide(hydrochloor-thiazide) 5,00 mg l-carboxymethyl-SS-US-ethoxycarbonyl-S-fenyl-propylamino^jS^.S-tetrahydro-lH-Cljbenzazepine^-onhydro-chloride(benazeprilhydrochloride) bevatten worden als volgt bereid:

Ingrediënten (voor 2.000 tabletten)

Kernmaterialen 6-chloor-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide- 1.1- dioxide (gemicroniseerd) 12,50 g i-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)- 2,3,4,5“tetrahydro-ΙΗ-[1]benzazepine-2-onhydrochloride 10,00 g hydroxypropylmethylcellulose 6,00 g gehydrateerde ricinusolie 12,00 g lactose (gemalen) 423,50 g polyvinyl-polypyrrolidon 20,00 g

Filmmaterialen hydroxypropylmethylcellulose 7,34 g polyethyleenglycol 8000 (vlokken) 1,34 g talk 5,32 g titaandioxide 2,00 g

Het6-chloor-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide- 1.1- dioxide, het l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl-amino) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepine-2-onhydrochloride en de hydroxypropyl-methylcellulose van de kern worden met een deel van de lactose gemengd. De overblijvende lactose wordt toegevoegd en het mengsel wordt gegranuleerd met water, gedroogd en gemalen. De overblijvende kerningrediënten worden daarmee gemengd en het homogene mengsel wordt samengeperst tot tabletten, die bedekt zijn met een waterige suspensie van de bovengenoemde bedekkende materialen.

Claims (11)

1. Farmaceutische samenstelling met een lage dosering voor het behandelen van milde tot matige hypertensie, die per eenheidsdosering 4 tot 6 mg benazepril of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van benaze-pril en een thiazidediureticum in een hoeveelheid van 80# tot 120# van 1/8 van de minimaal aangeraden initiële dosering als middel tegen hypertensie van dit thiazidediureticum wanneer het afzonderlijk toegepast wordt omvat.

2. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het thiazidediureticum is gekozen uit bendroflumethiazide, chloorthalidon, chloorthiazide, hydrochloorthiazide, hydroflumethiazide, methylchloor-thiazide, polythiazide, trichloormethiazide, benzthiazide en cyclo-thiazide.

3. Samenstelling volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het thiazidediureticum hydrochloorthiazide is.

4. Samenstelling volgens een van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat het thiazidediureticum aanwezig is in een hoeveelheid die 1/8 is van de minimaal aangeraden initiële dosering wanneer het thiazidediureticum afzonderlijk als middel tegen hypertensie wordt toegepast.

5· Samenstelling volgens conclusie 3. met het kenmerk, dat het hydrochloorthiazide aanwezig is in een hoeveelheid van 5 mg tot 7,5 mg per dosering.

6. Samenstelling volgens conclusie 5 met het kenmerk, dat het hydrochloorthiazide aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 6,25 mg per dosering.

7. Samenstelling volgens een van de conclusies 1-6 met het kenmerk, dat het benazepril of farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan benazeprilhydrochloride is.

8. Samenstelling volgens conclusie 7» met het kenmerk, dat het benazeprilhydrochloride in een hoeveelheid van ongeveer 5 mg per dosering aanwezig is.

9. Samenstelling volgens een van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat deze 5 mg benazeprilhydrochloride en 6,25 mg hydrochloorthiazide per dosering omvat.

10. Samenstelling volgens een van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat deze een tablet, een poeder of een capsule is.

11. Samenstelling volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het een oraal tablet of orale capsule is.