JPH05255084A - 経皮的冠動脈形成術後の再狭窄抑制剤 - Google Patents

経皮的冠動脈形成術後の再狭窄抑制剤

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JPH05255084A
JPH05255084A JP5005063A JP506393A JPH05255084A JP H05255084 A JPH05255084 A JP H05255084A JP 5005063 A JP5005063 A JP 5005063A JP 506393 A JP506393 A JP 506393A JP H05255084 A JPH05255084 A JP H05255084A
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atom
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JP5005063A
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Kazuhisa Kodama
和久 児玉
Atsushi Hirayama
篤志 平山
Hiroyuki Masayasu
裕之 政安
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の一般式（１）若しくは（１′） 【化１】 で表わされる化合物又はその生理学的に許容し得る塩を
有効成分とする経皮的冠動脈形成術後の再狭窄抑制剤。 【効果】 経皮的冠動脈形成術後の再狭窄に対して優れ
た抑制効果を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、経皮的冠動脈形成術
（以下、ＰＴＣＡという）後の再狭窄を抑制する薬剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ＰＴＣ
Ａは虚血性心疾患に対して近年開発された治療法であ
り、具体的には冠動脈の狭窄部をバルーンにより機械的
に拡張させるものである。しかしながら、ＰＴＣＡは冠
動脈硬化性病変の根本的治療法ではなく、冠動脈の狭窄
部を拡張しても該部の再狭窄が術後数ケ月以内に４０％
前後の頻度で生ずることが知られている。この再狭窄を
抑制するため、抗血小板剤、抗凝固剤等が試みられてき
たが、臨床上充分な効果を有する薬剤は未だ見出されて
いない。
【０００３】従って、ＰＴＣＡ後の再狭窄に対して優れ
た抑制効果を有する薬剤の開発が望まれていた。
【０００４】一方、後記一般式（１）又は（１′）で表
わされる化合物は、グルタチオンペルオキシダーゼ様活
性及び／又はリポキシゲナーゼ阻害活性等を有する抗酸
化剤として有用であることが知られている（特開昭５９
−４２３７３号公報、特開昭５７−６７５６８号公報、
特開昭５９−３９８９４号公報、特開昭６０−２２６８
６８号公報、特開昭６１−５０９６３号公報、バイオケ
ミカル ファーマコロジー Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．２
０，３２３５〜３２３９及び３２４１〜３２４５（１９
８４）等）。しかしながら、これらの作用とＰＴＣＡ後
の再狭窄抑制効果との関連性については知られていなか
った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、後記一般式（１）又
は（１′）で表わされる化合物が、ＰＴＣＡ後の再狭窄
に対して優れた抑制効果を有することを見出し、本発明
を完成した。
【０００６】すなわち、本発明は、次の一般式（１）若
しくは（１′）
【０００７】
【化２】
【０００８】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ独立し
て水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６の
アルコキシル基を示し、Ｒ1 及びＲ2 が一緒になってメ
チレンジオキシ基を形成してもよい。Ｒ3 はアリール
基、芳香族複素環基、５〜７員環のシクロアルキル基又
は５〜７員環のシクロアルケニル基を示し、該アリール
基、該芳香族複素環基、該シクロアルキル基及び該シク
ロアルケニル基は置換基を有していてもよい。Ｒ4は水
素原子、水酸基、−Ｓ−グルタチオン基、−Ｓ−α−ア
ミノ酸基又はアリール部分に置換基を有していてもよい
アラルキル基を示し、Ｒ5 は水素原子又は炭素数１〜６
のアルキル基を示し、更にＲ4 及びＲ5 は一緒になって
単結合を形成してもよい。Ｙは酸素原子又は硫黄原子を
示し、ｎは０〜５の整数を示す。またセレン原子は酸化
されていてもよい。）で表わされる化合物又はその生理
学的に許容し得る塩を有効成分とする経皮的冠動脈形成
術後の再狭窄抑制剤を提供するものである。
【０００９】本発明のＰＴＣＡ後の再狭窄抑制剤の有効
成分として用いられる化合物は前記一般式（１）又は
（１′）で表わされるものであり（以下、化合物（１）
又は（１′）という）、式中、Ｒ1 のうち炭素数１〜６
のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられ、炭素
数１〜６のアルコキシル基としては、例えばメトキシル
基、エトキシル基、プロポキシル基等が挙げられる。ま
た、Ｒ3 のうちアリール基としては、例えばフェニル基
等が；シクロアルキル基としては、例えばシクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が；シク
ロアルケニル基としては、例えば、１−シクロペンテニ
ル基、１−シクロヘキセニル基、１−シクロヘプテニル
基等が；芳香族複素環基としては、例えばピリジル基、
ピリミジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソ
オキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基等の５又は６
員環の芳香族複素環基等が挙げられる。これらの基は置
換基を有していてもよいが、かかる置換基としては、例
えば炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアル
コキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基等
が挙げられ、置換基の個数は１〜３であることが好まし
い。更に、Ｒ4 のうち−Ｓ−グルタチオン基は、グルタ
チオンのチオール部分から水素原子が除去されて形成さ
れた基を；−Ｓ−α−アミノ酸基は、分子内にチオール
基を含むα−アミノ酸のチオール部分から水素原子が除
去されて形成された基を意味し、アラルキル基として
は、例えばベンジル基等が挙げられる。これらのうち、
特にＲ4 とＲ5 が一緒になって単結合を形成したものが
好ましく、就中、次式で表わされる２−フェニル−１，
２−ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オンが好ま
しい。
【００１０】
【化３】
【００１１】また、上記化合物の活性代謝物と考えられ
ている以下に具体例を示すような化合物でもよい。
【００１２】
【化４】
【００１３】更に、本発明においては、これらの化合物
から導かれる生理学的に許容し得る塩を使用することも
できる。
【００１４】これらの化合物（１）又は（１′）は公知
であり、例えば前記の文献等に記載されている方法に従
って製造することができる。
【００１５】化合物（１）又は（１′）及びその生理学
的に許容し得る塩は、後記試験例に示すように、ＰＴＣ
Ａ後の再狭窄に対して優れた抑制効果を示した。またそ
の毒性は、マウス及びラットに経口又は腹腔内投与して
検討した結果、下記ＬＤ50（mg／kg）値で示されるよう
に極めて低毒性のものであった。更に、高用量投与時の
所見としても副作用的に問題となるものは認められなか
った。
【００１６】
【表１】
【００１７】本発明の再狭窄抑制剤は、前記化合物
（１）若しくは（１′）又はその生理学的に許容し得る
塩に、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、賦形剤等の添加剤を加
え、通常知られた方法に従って製造することができ、錠
剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
坐剤等の経口又は非経口投与用の剤形に製剤化すること
ができる。
【００１８】化合物（１）若しくは（１′）又はその生
理学的に許容し得る塩の投与量は、投与経路、患者の症
状等により異なるが、通常成人１人当り、経口投与の場
合１００〜２０００mg／日、特に２００〜１０００mg／
日が好ましい。
【００１９】化合物（１）若しくは（１′）又はその生
理学的に許容し得る塩は、狭心症を主とした虚血性心疾
患患者でＰＴＣＡを要する患者に対して投与するが、通
常は、ＰＴＣＡの施行日の約３日前から投与を開始し、
施行後約３カ月の期間にわたって投与すればよい。な
お、施術後の投薬期間は施術部位の状態に応じて増減す
ればよい。
【００２０】
【発明の効果】本発明の薬剤は、ＰＴＣＡ後の再狭窄に
対して優れた抑制効果を示し、しかも低毒性である。
【００２１】
【実施例】次に、実施例を挙げ、本発明を更に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 試験例 ２−フェニル−１，２−ベンゾイソセレナゾール−３
（２Ｈ）−オン（以下、化合物Ａ）を、待機的ＰＴＣＡ
を施行した狭心症患者２９名（４３部位）に、ＰＴＣＡ
を施行する３日程前より施行後３ケ月間にわたって、１
日量として２００mgを１日２回、１回１００mgずつを食
後経口投与した（投与群）。ＰＴＣＡ施行前、ＰＴＣＡ
施行直後及びＰＴＣＡ施行３ケ月後に冠動脈造影を行
い、ビデオデンシトメトリー法（Ｒｅｉｂｅｒ ＪＨＣ
ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９８５；
７１：２８０−２８８）にて狭窄度の測定を行い、再狭
窄抑制効果の判定を行った。結果を表２に示す。尚、化
合物Ａに代えてプラセボを投与して待機的ＰＴＣＡを施
行した狭心症患者５０名（８４部位）についても上記と
同様の冠動脈造影所見を行い、これを対照群とした。ま
た、上記の投与群及び対照群の両群についてはカルシウ
ム拮抗剤であるニフェジピン、ジルチアゼム、狭心症用
剤であるエラスターゼ等を適宜併用したが、併用薬剤の
使用ならびに年齢、病変部位等も含め両群の患者背景の
使用に関して両群間にχ二乗検定による差はなかった。
従って、表２に示した投与群における再狭搾抑制効果
は、これらの併用薬剤によってもたらされた効果でも、
これらの併用薬剤と化合物Ａとの組合せによってもたら
された効果でもないことが明らかである。
【００２２】
【表２】
【００２３】表２から明らかなように、化合物Ａの投与
群では対照群に比べ施術部位における再狭窄の抑制効果
が著名に認められた。また、患者別での再狭窄出現率は
およそ６カ月後の時点で対照群で３８．２％、本剤投与
群で１８．６％であった。従って、病変別及び患者別の
判定のいずれにおいても投与群では対照群に比べＰＴＣ
Ａ後の再狭窄に対する優れた抑制効果が臨床的に確認さ
れた。
【００２４】実施例１ 錠剤：下記組成の錠剤を常法により製造した。
【表３】 化合物Ａ ５０mg カルボキシメチルセルロース ２５mg デンプン ５mg 結晶セルロース ４０mgステアリン酸マグネシウム ２mg 計 １２２mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 293/12

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（１）若しくは（１′） 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ独立して水素原子、
    ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、炭素
    数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシル
    基を示し、Ｒ1 及びＲ2 が一緒になってメチレンジオキ
    シ基を形成してもよい。Ｒ3 はアリール基、芳香族複素
    環基、５〜７員環のシクロアルキル基又は５〜７員環の
    シクロアルケニル基を示し、該アリール基、該芳香族複
    素環基、該シクロアルキル基及び該シクロアルケニル基
    は置換基を有していてもよい。Ｒ4は水素原子、水酸
    基、−Ｓ−グルタチオン基、−Ｓ−α−アミノ酸基又は
    アリール部分に置換基を有していてもよいアラルキル基
    を示し、Ｒ5 は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基
    を示し、更にＲ4 及びＲ5 は一緒になって単結合を形成
    してもよい。Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、ｎは０
    〜５の整数を示す。またセレン原子は酸化されていても
    よい。）で表わされる化合物又はその生理学的に許容し
    得る塩を有効成分とする経皮的冠動脈形成術後の再狭窄
    抑制剤。
  2. 【請求項２】 ２−フェニル−１，２−ベンゾイソセレ
    ナゾール−３（２Ｈ）−オン又はその生理学的に許容し
    得る塩を有効成分とする経皮的冠動脈形成術後の再狭窄
    抑制剤。
JP5005063A 1992-01-17 1993-01-14 経皮的冠動脈形成術後の再狭窄抑制剤 Pending JPH05255084A (ja)

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EP (1) EP0622076B1 (ja)
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AT (1) ATE150964T1 (ja)
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DE (1) DE69309435T2 (ja)
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