KR20070029133A - 혈관 내막 비후 억제약 - Google Patents
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Abstract
경피적 관동맥 형성술 (PTCA) 및 스텐트의 혈관내 유치 후의 재협착 예방, 진전의 치료에 유효한 혈관 내막 비후 억제약의 제공.
식 (Ⅰ)
[식 중, R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를, X 는 할로겐 원자, 시아노 또는 수소 원자를, Y 는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 수소 원자를, A 는 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬렌을 나타낸다.] 로 표시되는 3(2H)-피리다지논 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 혈관 내막 비후 억제약.
비후 억제약
Description
본 발명은 피리다지논 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 혈관 내막 비후 (肥厚) 억제약에 관한 것이다.
심근경색이나 협심증은 그 발생 기전으로서 동맥경화성 내막 비후에 의한 관상 동맥 협착이 주된 원인의 하나라고 생각되고 있다. 한편, 최근 관상 동맥 내막 비후에 의한 협착부의 확대를 위해 경피적 관동맥 형성술 (PTCA) 이 널리 실시되고 있고, 또한 스텐트의 혈관내 유치가 실시되고 있다. 그러나, 이러한 PTCA 혹은 스텐트의 혈관내 유치를 실시한 경우, 혈관 내피 세포가 박리되고, 혈관 평활근 세포의 증식을 수반하는 내막 비후에 의해 재폐색되는 경우가 있어 의료 상의 큰 과제로 되어 있다. 따라서, 혈관 내막 비후를 특이적으로 억제하는 안전성이 높은 약제는 동맥경화성 질환의 예방이나 치료 뿐만 아니라, PTCA 나 스텐트의 혈관내 유치 후의 재협착 예방에 유용한 약제로서 기대되고 있다.
피리다지논 화합물 또는 그 염은 우수한 혈소판 응집 저해 작용, 강심 작용, 혈관 확장 작용, 항 SRS-A (Slow Reacting Substances of Anaphylaxis) 작용, 트롬복산 A2 합성 효소 저해 작용, 척주관 협착증 치료 작용, 발기 부전 치료 작용, 혈 관 신생 촉진 작용 및 혈관 신생 작용 증강 작용 등을 갖는 것이 알려져 있어 항혈소판제 등으로서 기대되는 약물이다 (예를 들면, 특허 문헌 1 ∼ 6 참조).
그러나, 상기 피리다지논 화합물이 혈관 내막 비후에 대해서 어떠한 효과를 갖는지에 대해서는 보고가 없다. 한편, 혈관 내막 비후에 대한 치료법은 여러 가지이며, 약물 요법도 확립된 치료법의 하나이기는 한데, 더욱 우수한 약물 요법이 요구되고 있다.
특허 문헌 1 : 일본 특허공보 평7-107055호
특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 평7-252237호
특허 문헌 3 : 일본 공개특허공보 평7-285869호
특허 문헌 4 : WO99/11268호
특허 문헌 5 : WO00/12091호
특허 문헌 6 : WO00/33845호
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은 우수한 혈관 내막 비후 억제약을 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 여러 가지 연구를 거듭한 결과, 하기 식 (I) 로 표시되는 피리다지논 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 혈관 내막 비후에 대해서 우수한 억제 효과를 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 식 (Ⅰ) 로 표시되는 3(2H)-피리다지논 화합물 또는 약리학적으로 허용할 수 있는 그 염을 유효 성분으로 하는 혈관 내막 비후 억제약을 제공한다.
[식 중, R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를, X 는 할로겐 원자, 시아노 또는 수소 원자를, Y 는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 수소 원자를, A 는 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬렌을 나타낸다.]
본 발명의 혈관 내막 비후 억제약은 식 (Ⅰ) 에 있어서, 바람직하게는 R1 및 R2 는 수소 원자, R3 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기, X 는 할로겐 원자, Y 는 할로겐 원자 또는 수소 원자, A 는 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬렌인 피리다지논 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 것이 바람직하다.
본 발명의 식 (I) 로 표시되는 피리다지논 화합물의 혈관 내막 비후 억제약에 있어서, 특히 바람직한 예는 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 또는 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논이다.
발명의 효과
본 발명에 의해 피리다지논 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 신규 혈관 내막 비후 억제약이 제공된다.
도 1 은 시험예 1 의 결과를 나타낸다. 화합물 A 를 10㎎/㎏, 시로스타졸을 300㎎/㎏ 경구 투여했을 때의 내막 면적을 나타낸다. * 는 용매군을 대조로 하여 Dunnett 검정을 실시한 결과, p < 0.05 로 유의차가 있었던 것을 나타낸다.
도 2 는 시험예 1 의 결과를 나타낸다. 화합물 A 를 10㎎/㎏, 시로스타졸을 300㎎/㎏ 경구 투여했을 때의 I/M 비를 나타낸다. * 는 용매군을 대조로 하여 Dunnett 검정을 실시한 결과, p < 0.05 로 유의차가 있었던 것을 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에, 본 발명의 혈관 내막 비후 억제약에 관련되는 상기 식 (I) 로 표시되는 피리다지논 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 대하여 설명한다.
상기 식 (I) 에 있어서, R1, R2, R3 에 있어서의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기는 직쇄상이어도 분기쇄상이어도 된다. 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
바람직한 R1 및 R2 로는 각각 수소 원자를 들 수 있고, 바람직한 R3 으로는 수소 원자 및 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 들 수 있다.
R3 에 있어서의 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기로는, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등을 들 수 있다. 더욱 바람직한 R3 으로는 수소 원자를 들 수 있다.
X, Y 에 있어서의 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다. 바람직한 X 로는 할로겐 원자를 들 수 있고, 바람직한 Y 로는 할로겐 원자 및 수소 원자를 들 수 있다.
A 에 있어서의 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬렌이란, 직쇄상이어도 분기쇄상이어도 되고, 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 2,2-디에틸에틸렌, 2,2-디-n-프로필에틸렌, 히드록시메틸렌, 1-히드록시에틸렌, 2-히드록시에틸렌, 3-히드록시프로필렌 등을 들 수 있다.
바람직한 A 로서, 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬렌을 들 수 있다.
식 (I) 에 있어서, 메틸렌기와 피리딘 고리의 결합 위치는 특별히 한정되지 않지만, 피리딘 고리의 질소 원자에 대하여 3 위치인 것이 바람직하다.
또한, Y 는 벤젠환 상의 어느 위치에서 치환되어 있어도 되지만, 바람직하게는 4 위치이다.
특히, 식 (I) 에 있어서, R1 및 R2 가 수소 원자, R3 이 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬, X 가 할로겐 원자, Y 가 할로겐 원자 또는 수소 원자, A 가 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬렌인 피리다지논 화합물이 바람직하다.
바람직한 화합물로서, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논 및 그 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 피리다지논 화합물 (I) 의 약리학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어 무기산과의 염 (염산염, 브롬화 수소산염, 인산염, 황산염 등), 유기산과의 염 (아세트산염, 숙신산염, 말레산염, 푸말산염, 말산염, 타르타르산염 등) 등을 들 수 있다. 이들 염은 피리다지논 화합물 (I) 로부터 공지된 수단에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서의 피리다지논 화합물 (I) 및 그 약리학적으로 허용되는 염에는 입체 및 광학 이성체도 포함된다. 이들 피리다지논 화합물 (I) 및 그 약리학적으로 허용되는 염은 공지된 화합물이고, 저독성인 것이 알려져 있다. 당해 화합물은, 예를 들어 일본 특허공보 평7-107055호, 미국 특허 제5314883호, 유럽 특허 제482208호 공개 공보, 일본 공개특허공보 평7-252237호, 미국 특허 제5750523호, 유럽 특허 제742211호 공개 공보에 개시된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 피리다지논 화합물 (I) 및 그 약리학적으로 허용되는 염은 인간, 개, 소, 말, 토끼, 마우스, 래트 등의 포유 동물에 대하여 우수한 혈관 내막 비후 억제 효과를 갖는다.
본 발명에 관련되는 피리다지논 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상의 정도에 따라 적절히 선택하면 된다. 통상, 인간 성인에 대해서는 0.001㎎ ∼ 5g/일, 바람직하게는 0.005 ∼ 1000㎎/일이고, 이것을 1 일 1 회 또는 수 회로 나누어 투여한다.
본 발명에 관련되는 피리다지논 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여 형태로는, 주사제 (피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내 주사), 연고제, 좌제, 에어졸제, 점안제, 점비제 등에 의한 비경구 투여, 정제, 캡슐제, 과립제, 환제, 산제(散劑), 트로키제, 츄어블제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁액제 등에 의한 경구 투여 또는 약제 침지 혈관 스텐트 혹은 약제를 서서히 국소에 송달시키는 다른 디바이스에 의한 약물의 국소 송달 방법을 들 수 있다.
본 발명과 관련되는 피리다지논 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 제약의 관용 수단에 의해 투여용으로 제제화된다.
경구 투여용 정제, 캡슐제, 과립제, 환제, 산제, 트로키제, 츄어블제는 부형제(賦形劑) (예를 들어 백당, 유당, 포도당, 전분, 만니트 등), 결합제 (예를 들어 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비트, 트라간트, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등), 붕괴제 (예를 들어 전분, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그 칼슘염, 미결 정 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 등), 활택제 (예를 들어 탤크, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 실리카 등), 윤활제 (예를 들어 라우르산 나트륨, 글리세롤 등) 등을 사용하여 공지된 수단에 의해 조제된다.
또한, 경구 투여용 제제에 유기산을 첨가함으로써, 용출성, 흡수성을 개선시킬 수 있다. 유기산으로는 시트르산, 숙신산, 말레산, 푸말산, 말산, 타르타르산 등을 들 수 있다.
또, 주사제, 에어졸제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁액제, 점안제, 점비제 등은 활성 성분의 용제 (예를 들어 물, 에틸알코올, 이소프로필알코올, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등), 계면 활성제 (예를 들어 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 수소 첨가 피마자유의 폴리옥시에틸렌에테르, 레시틴 등), 현탁제 (예를 들어 카르복시메틸나트륨염, 메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 트라간트, 아라비아 고무 등의 천연 고무류 등), 보존제 (예를 들어 파라옥시벤조산의 에스테르, 염화벤잘코늄, 소르브산염 등) 등을 사용하여 공지된 수단에 의해 조제된다. 좌제는, 예를 들어 카카오 기름, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 지방산 트리글리세라이드, 코코넛유 등을 사용하여 공지된 수단에 의해 조제된다. 경피 흡수형 제제인 연고에는, 예를 들어 백색 바셀린, 유동 파라핀, 고급 알코올, 마크로골 연고, 친수 연고, 수성 겔 기제 등이 사용된다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기 위해 시험예 및 실시예를 예시하는데, 본 발명은 이들에 의해 조금도 한정되는 것은 아니다.
하기의 시험예 및 실시예에서는, 통상적인 방법에 따라서 제조된 화합물 A (4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논 염산염) 을 사용하였다.
시험예 1
래트 대퇴동맥 내막 비후에 대한 화합물 A 의 효과
1. 광증감 반응에 의한 내막 비후 제작 방법
펜트바르비탈의 복강내 투여 (50㎎/mL/㎏) 에 의한 마취 하, 위스타 래트의 좌경정맥에 카테텔을 유치, 좌대퇴동맥을 박리한 후에 초음파 펄스 도플러 혈류계의 프루브를 장착하였다. 녹색광 (540㎚, 80 만 룩스) 을 프루브 장착부 상부에 동맥으로부터 5㎜ 떨어져 조사하였다. 조사 개시 10 분후, 혈류의 안정을 확인한 후, 로즈벵갈 15㎎/mL/㎏ 을 좌경정맥 내에 투여하여 혈관 내피를 장해한 후, 술부를 봉합하였다.
2. 군(群) 나누기와 약물 투여
군나누기는 차례로 용매군 (9 마리), 화합물 A 10㎎/㎏ 투여군 (10 마리), 시로시타졸 300㎎/㎏ 투여군 (10 마리) 으로 하였다. 약물은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시켜 5mL/㎏ 의 투여량이 되도록 조정하고, 수술 당일은 술후 깨어난 것을 확인한 후 경구 투여하였다. 그 후에는 1 일 1 회 오전 중에 3 주일간 연속 경구 투여하였다.
3. 평가 방법
수술 3 주 후, 마취 하에 좌대퇴동맥을 노출시키고, 좌심실로부터 생리 식염수를 75 ∼ 90mmHg 의 관류압으로 관류하여 혈액을 제거한 후, 1% 파라포름알데히드와 2% 글루탈알데히드 함유 인산 완충 생리 식염수 (PBS 액) 에 의해 좌대퇴동맥을 관류 고정시켜 적출하였다. 대조로서 상해되지 않은 우대퇴동맥도 적출하였다. 적출한 대퇴동맥 절편은 10% 중성 포르말린 완충액 중에 보존하였다. 대퇴동맥 병리 표본은 연속 절편으로 0.5㎜ 간격으로 제작하였다. 염색은 헤마톡실린ㆍ에오신 (HE) 염색으로 하였다. 내막 비후의 지표로서 컴퓨터 화상 해석 장치에 의해 대퇴동맥 횡단 절편의 중막부 및 내막부의 면적을 측정하고, 중막 면적/내막 면적비 (I/M 비) 를 산출하였다.
4. 통계 처리
얻어진 결과는 평균값 ± 표준 오차로 나타냈다. 내막부 면적 및 I/M 비는 Bartlett 법에 의한 각 군의 분산 균일성의 검정을 실시하고, 그 결과 분산이 균일한 경우에는 일원 배치법에 의한 분산 분석을 실시한 후, Dunnett 법을 사용하여 용매군과 각 약물군의 평균값 차이의 검정을 실시하였다. 분산이 균일하지 않은 경우에는 Kruskal-Wallis 의 순위 검정을 실시하고, 유의차가 있으면 용매군과 각 약물군의 평균 순위의 차이에 대하여 Dunnett 형 검정을 실시하였다. p < 0.05 (양쪽) 를 통계상 유의하다고 하였다.
결과
결과를 도 1 에 나타낸다. 화합물 A 는 10㎎/㎏ 의 경구 투여로 내막부 면적 및 I/M 비를 유의하게 저하시켜 내막 비후 억제 작용을 나타내는 것이 분명해 졌다. 또, 시로스타졸의 300㎎/㎏ 에서 작용은 관찰되지 않았다.
실시예 1 (정제)
화합물 A 10g, 유당 20g, 전분 5g, 스테아르산 마그네슘 0.1g 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 7g 의 합계 42.1g 을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 1 정 중에 50㎎ 의 화합물 A 를 함유하는 당의정(糖衣錠)으로 하였다.
실시예 2 (정제)
주약으로서 화합물 A 10.0㎎, 유기산으로서 시트르산을 5.0㎎, 부형제로서 유당을 123.0㎎, 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스를 4.0㎎, 붕괴제로서 크로스카르멜로오스나트륨을 7.0㎎, 및 활택제로서 스테아르산 마그네슘을 1.0㎎ 함유하는 정제를 조제하였다.
실시예 3 (캡슐제)
화합물 A 10g, 유당 20g, 미세 결정 셀룰로오스 10g, 및 스테아르산 마그네슘 1g 의 합계 41g 을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 젤라틴 캡슐에 충전하여 1 캡슐 내에 50㎎ 의 화합물 A 를 함유하는 캡슐제로 하였다.
실시예 4 (에어졸 현탁액)
하기 성분 (A) 를 혼합하고, 얻어진 혼합액을 밸브를 구비한 용기에 넣고, 이에 대해 하기 분사제 (B) 를 20℃ 에서 약 2.46 ∼ 2.81㎎/㎠ 게이지압까지 밸브 노즐로부터 압입하여 에어졸 현탁액으로 하였다.
(A)-화합물 A 0.25 질량%, 미리스트산 이소프로필 0.10 질량%, 에탄올 26.40 질량%,
(B)-1,2-디클로로테트라플루오로에탄과 1-클로로펜타플루오로에탄의 60 : 40 (질량비) 의 혼합물 73.25 질량%
피리다지논 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 신규 혈관 내막 비후 억제약이 제공된다.
또, 본 출원의 우선권 주장의 기초가 되는 일본 특허 출원 2004-32551호 (2004 년 2 월 9 일에 일본 특허청에 출원) 의 전체 명세서의 내용을 여기에 인용하고, 본 발명의 명세서의 개시로서 도입하는 것이다.
Claims (5)
- 식 (Ⅰ) 로 표시되는 3(2H)-피리다지논 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 혈관 내막 비후(肥厚) 억제약.
[식 중, R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를, X 는 할로겐 원자, 시아노 또는 수소 원자를, Y 는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 수소 원자를, A 는 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬렌을 나타낸다.] - 제 1 항에 있어서,식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물이 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 및 R2 는 수소 원자, R3 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기, X 는 할로겐 원자, Y 는 할로겐 원자 또는 수소 원자, A 는 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬렌인 혈관 내막 비후 억제약.
- 제 1 항에 있어서,식 (I) 로 표시되는 화합물이 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논 또는 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논인 혈관 내막 비후 억제약.
- 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,약리학적으로 허용되는 염이 유기산염 또는 무기산염인 혈관 내막 비후 억제약.
- 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,약리학적으로 허용되는 염이 염산염인 혈관 내막 비후 억제약.
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