DE3626554A1 - Diselenobis-benzoesaeureamide primaerer heterocyclischer amine, verfahren zur ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Diselenobis-benzoesaeureamide primaerer heterocyclischer amine, verfahren zur ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diselenobis-benzoesäureamide primärer heterocyclischer Amine, die sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln. Sie können besonders zur Behandlung von Krankheiten Verwendung finden, die durch eine Zellschädigung aufgrund vermehrter Bildung von aktiven Sauerstoffmetaboliten hervorgerufen werden, wie z. B. Leberschäden, Herzinfarkt, Entzündungen, Psoriasis, Strahlenschäden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
worin
R1, R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4- Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder zusammen Methylendioxy bedeuten,
n Null oder eine ganze Zahl von 1-4 ist und
R3 einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit einem bis zwei Heteroatomen der Elemente Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff bedeutet, wobei der heterocyclische Rest einfach bzw. zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Halogen, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, Nitro oder Hydroxy.
Bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen R1, R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Nitro oder zusammen Methylendioxy bedeuten und n Null oder eine ganze Zahl von 1-4 ist, während R3 einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit einem bis zwei Heteroatomen der Elemente Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff aus der Gruppe der Pyridine, Thiazole, Thiophene, Piperidine, Pyrrolidine, Furane, Isoxazole, Morpholine bedeutet, wobei der heterocyclische Rest einfach bzw. zweifach durch Chlor, Methyl, Methoxy, Nitro oder Hydroxy substituiert sein kann.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise
2,2-Diselenobis-(N-2-pyridyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-(N-3-pyridyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-(N-4-pyridiyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-[N-2-pyridyl-(4-fluorbenzamid)]
2,2-Diselenobis-[N-2-pyridyl-(4-chlorbenzamid)]
2,2-Diselenobis-[N-2-pyridyl-(4-methylbenzamid)]
2,2-Diselenobis-[N-2-pyridyl-(4-methoxybenzamid)]
2,2-Diselenobis-[N-2-pyridyl-(5-chlorbenzamid)]
2,2-Diselenobis-[N-2-pyridyl-(5-nitrobenzamid)]
2,2-Diselenobis-[N-2-pyridyl-(3-methoxybenzamid)]
2,2-Diselenobis-[N-2-pyridyl-(3,4-methylendioxybenzamid)]
2,2-Diselenobis-[N-(2-chlor-3-pyridyl)-benzamid]
2,2-Diselenobis-[N-(3-hydroxy-2-pyridyl)-benzamid]
2,2-Diselenobis-[N-(6-methoxy-3-pyridyl)-benzamid]
2,2-Diselenobis-[N-(3-nitro-2-pyridyl)-benzamid]
2,2-Diselenobis-[N-(3-methyl-2-pyridyl)-benzamid]
2,2-Diselenobis-[N-(5-methyl-2-pyridyl)-benzamid]
2,2-Diselenobis-[N-(3,5-dichlor-2-pyridyl)-benzamid]
2,2-Disenobis-[N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-benzamid]
2,2-Diselenobis-(N-2-thiazolyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-[N-(4-methyl-2-tiazolyl)-benzamid]
2,2-Diselenobis-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-benzamid]
2,2-Diselenobis-(N-2-pyridylmethyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-(N-3-pyridylmethyl-benzamid)
2,2-Diselnobis-(N-4-pyridylmethyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-[N-2-(2-pyridyl)-ethyl-benzamid]
2,2-Diselenobis-(N-2-thenyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-(N-2-piperidinoethyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-(N-3-piperidinopropyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-(N-3-pyrrolidinopropyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-(N-furfuryl-benzamid)
2,2-Diselenobis-[N-2-(2-furyl)-ethyl-benzamid]
2,2-Diselenobis-[N-3-(2-furyl)-propyl-benzamid]
2,2-Diselenobis-[N-4-(2-furyl)-butyl-benzamid]
2,2-Diselenobis-[N-2-(2-tetrahydrofuryl)-ethyl-benzamid]
2,2-Diselenobis-(N-3-Isoxazolyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-[N-3-(5-methylisoxazolyl)-benzamid]
2,2-Diselenobis-(N-2-morpholinoethyl-benzamid)
2,2-Dieselenobis-(N-4-morpholinopropyl-benzamid)
Die erfindungsgemäßen Substanzen weisen glutathionperoxidaseartige Eigenschaften auf und sind damit in der Lage, dieses Enzym zu ersetzten und auf diese Weise im Zusammenwirken mit einem Mercaptan die schädigende Wirkung aktiver Sauerstoffmetaboliten zu verhindern.
Die selenabhängige Glutathion(GSH)-Peroxidase (Px) katalysiert die Reduktion von H2O2 und organischen Hydroperoxiden.
Das selenhaltige Enzym schützt die Zellen gegen Peroxidation und spielt eine wichtige Rolle in der Modulierung des Arachidonsäure-Stoffwechsels (C. C. Reddy, E. J. Massaro, Fundam. and Appl. Toxicology (3), 9-10 (1983), S. 431-436 und L. Floh´ in Free Radicals in Biology, Vol. V. Edited by W. A. Pryor 1982 Academic Press, S. 223-254).
Die Glutathion-Peroxidase spielt bei allen Erkrankungen eine Rolle, bei denen es zu einer Zellschädigung des betreffenden Gewebes und schließlich zur Nekrose aufgrund einer vermehrten Bildung von aktiven Sauerstoffmetaboliten in Form von Peroxiden (z. B. Lipidperoxide und Wasserstoffperoxid) kommt. Dieser sogenannte "oxidative Streß" wird z. B. beobachtet bei Lebererkrankungen - induziert durch entzündliche oder autoimmunologische Reaktionen, durch Alkohol oder durch Medikamente - aber auch bei anderen Erkrankungen, wie z. B. Herzinfarkt. Es ist bekannt, daß nach einem Herzinfarkt in das geschädigte Gebiet Leukozyten einwandern und der Zelluntergang von einer vermehrten Freisetzung der genannten aktiven Sauerstoffmetaboliten begleitet ist. Dies führt schließlich zu einem fortschreitenden Gewebeabbau.
In solchen Fällen ist das hierfür wichtige und natürlicherweise vorhandene Schutzsystem, bestehend aus verschiedenen, Peroxide und aktiven Sauerstoff abbauenden Enzymen, überfordert. Hierzu gehören Superoxiddismutase, Katalase, und besonders das Glutathion-Redox-System mit der dazugehörenden Enzymkomponente Gutathion-Peroxidase. Gerade diesem letzteren Prinzip kommt eine große Bedeutung zu, da es sowohl organische Peroxide als auch Wasserstoffperoxid entgiften kann. Es ist belegt, daß dieses System für die intakte Leberfunktion eine große Rolle spielt (Wendel et al.: Biochemica Pharmacology, Vol. 31, S. 3601 (1982); Remmer: Deutsches Ärzteblatt - Ärztliche Mitteilungen 79, Heft 26, S. 42 (1982)) - und z. B. das Ausmaß eines experimentellen Leberschadens gerade von diesem System abhängt, d. h. von dem Gehalt der Leber an Glutathion einerseits und von der Aktivität des Enzyms Glutathion-Peroxidase andererseits. Im Verlauf einer allgemeinen Entzündung wird dieser Leberschutzmechanismus stark reduziert (Bragt et al., Agents and Actions, Supp. 17. S. 214 (1980), wodurch die Leber einen stark erhöhten "oxidativen Streß" erleidet.
Eine sehr wichtige Rolle spielen die reaktiven Sauerstoffmetaboliten als Mediatoren von Entzündungen. Sie scheinen sowohl bei Leucotaxis, Gefäßdurchlässigkeit, Bindegewebsschäden und Immunkomplex/Komplement-induzierten Effekten mitzuwirken als auch bei Schäden, wie sie durch Wiedereinströmen in ischämischen Bereichen entstehen (L. Floh´ et al., in The Pharmacology of Inflammation, ed. I. L. Bonta et al., Handbook of Inflammation, Vol. 5, Elsevier, Amsterdam, in perparation).
Auch die Schäden nach ionisierender Bestrahlung sind auf die Bildung von Radikalen und aktiven Sauerstoffmetaboliten zurückzuführen. Ein Weg für die chemische Zytoprotektion besteht somit in der Stärkung des Glutathion/Glutathionperoxidase- Systems (H. Rink in: "Glutathione", Proceedings of the 16th Conference of the German Society of Biological Chemistry 1973, edited by Floh´, Benöhr, Sies, Walter and Wendel, Seite 206).
Die Messung der glutathionperoxidaseartigen Aktivität erfolgte nach der Methode von A. Wendel (A. Wendel, Methods in Enzymology Vol. 77, 325-333 (1981)). Gemessen wird in diesem Versuch die Umsetzung des Co-Substrats Nicotinamid-adenin-dinucleotid-phosphat. Als Reduktionsmittel diente Glutathion. Es wurde nun überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eine glutathionperoxidaseartige Wirkung besitzen.
Glutathionperoxidaseartige Wirkung
Bei in vitro-Untersuchungen wurde die Katalyse des Peroxidaseabbaus geprüft. Dabei wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Glutathion-Peroxidase ersetzen können.
Die katalytische Aktivität wird in GSH-Px Einheiten ausgedrückt. Als Referenzsubstanz diente die kürzlich beschriebene Substanz Ebselen, 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol- 3(2H)-on (A. Wendel, M. Fansel, H. Safayhi, G. Tiegs, R. Otter, Biochem. Pharmac. 33, 3241, 1984).
Zum besseren Vergleich wurde die Aktivität von Ebselen als 100% angesehen und die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die von Ebselen bezogen.
Ebselen wurde in einer Konzentration von 30 µMol eingesetzt, als Lösungsvermittler diente Dimethylformamid (DMF). Die Diselenide wurden in einer Konzentration von 15 µMol eingesetzt (DMF), da in den Diseleniden 2 Selenatome/ Mol vorhanden sind.
Katalytische Aktivität %
Ebselen100 2,2-Diselenobis-[N-3-(5-methyl- isoxazolyl-benzamid] 25 2,2-Diselenobis-[N-3-pyridyl-benzamid]105 2,2-Diselenobis-[N-3-pyridylmethyl- benzamid) 68 2,2-Diselenobis-(N-furfuryl-benzamid) 82 2,2-Diselenobis-(N-2-thenyl-benzamid) 61
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist durch ein Verfahren gekennzeichnet, bei dem Benzisoselenazolone der allgemeinen Formel II, wobei R1, R2, R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer äquimolekularen Menge eines Mercaptans, wie z. B. Ethylmercaptan in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur zu Zwischenverbindungen der Formel III umgesetzt werden.
die bei Zugabe eines Amins, wie z. B. Methylamin leicht unter Disproportionierung in die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
Ein zweites Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die Benzisoselenazolone der allgemeinen Formel II, worin R1, R2, R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur in Gegenwart äquimolekularer Mengen eines Dithiols, wie z. B. Dithioerythrit in die Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Benzisoselenazolone der Formel II werden nach den Vorschriften von DE-OS 30 27 073, DE-OS 30 27 074, DE-OS 30 27 075 und DE-OS 32 26 284 erhalten.
Geeignete Verbindungen sind z. B.
2-(2-Pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(3-Pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(4-Pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
6-Fluor-2-(2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
6-Chlor-2-(2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
6-Methyl-2-(2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
6-Methoxy-2-(2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
5-Chlor-2-(2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
5-Nitro-2-(2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
7-Methoxy-2-(2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
6,7-Methylendioxy-2-(2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol- 3(2H)-on
2-(2-Chlor-3-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(3-Hydroxy-2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(6-Methoxy-3-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(3-Nitro-2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(3-Methyl-2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(5-Methyl-2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(3,5-Dichlor-2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(2-Thiazolyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(4-Methyl-2-thiazolyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(5-Nitro-2-thiazolyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(2-Pyridylmethyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(3-Pyridylmethyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(4-Pyridylmethyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-[2-(2-Pyridyl)-ethyl]-1,2-benzisoselenazol-3-(2H)-on
2-(2-Thenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(2-Piperidinoethyl)-1,2-benzisoselenazol-3-(2H)-on
2-(3-Piperidinopropyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-(3-Pyrrolidinopropyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-Furfuryl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-[2-(2-Furyl)-ethyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-[3-(2-Furyl)-propyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-[4-(2-Furyl)-butyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-[2-(2-Tetrahydrofuryl)-ethyl]-1,2-benzisoselenazol- 3(2H)-on
2-(3-Isoxazolyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-[3-(5-Methylisoxazolyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-[2-(Morpholino)-ethyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
2-[3-(Morpholino)-propyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z. B. Tabletten, Drag´es, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Substanzen liegt üblicherweise zwischen 10 und 1000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30 und 300 mg pro Tag, und kann in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen pro Tag, verabreicht werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510- Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit °C angegeben und nicht korrigiert.
Beispiel 1 2,2-Diselenobis-(N-furfuryl-benzamid).
2 g (0,0071 Mol) 2-Furfuryl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on werden in ca. 50 ml Methanol gelöst und mit 0,56 ml Ethylmercaptan versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur fällt ein weißer Niederschlag aus, der in 15 ml Dimethylformamid gelöst wird. Nach Zugabe von 5 ml 33%igem Methylamin wird über Nach bei Raumtemperatur weitergerührt. Der ausgefallene weiße Niederschlag wird in Ether ausgerührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,5 g (74,7% d. Th.)
Fp. 220°C
Beispiel 2 2,2-Diselenobis-(N-2-pyridyl-benzamid).
Analog Beispiel 1 aus:
2 g2-(2-Pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,53 mlEthylmercaptan 5 ml33%iges Methylamin
Ausbeute: 1 g (50,2% d. Th.)
Fp. 105°C
Beispiel 3 2,2-Diselenobis-(N-2-pyridylmethyl-benzamid).
Analog Beispiel 1 aus:
1 g2-(2-Pyridylmethyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,26 mlEthylmercaptan 3 ml33%iges Methylamin
Ausbeute: 0,6 g (60% d. Th.)
Fp. 192-196°C
Beispiel 4 2,2-Diselenobis-(N-2-thenyl-benzamid).
Analog Beispiel 1 aus:
2 g2-(2-Thenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,5 mlEthylmercaptan 5 ml33%iges Methylamin
Ausbeute: 1 g (50% d. Th.)
Fp. 225°C
Beispiel 5 2,2-Diselenobis-(N-3-pyridyl-benzamid).
Analog Beispiel 1 aus:
3 g2-(3-Pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,74 mlEthylmercaptan 5 ml33%iges Methylamin
Ausbeute: 1,19 g (36,1% d. Th.)
Fp. 248°C
Beispiel 6 2,2-Diselenobis-(N-2-thiazolyl-benzamid).
Analog Beispiel 1 aus:
2 g2-(2-Thiazolyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,5 mlEthylmercaptan 5 ml33%iges Methylamin
Ausbeute: 0,53 g (27,1% d. Th.)
Fp. 175°C
Beispiel 7 2,2-Diselenobis-/N-3-(5-methylisoxazolyl)-benzamid/.
0,5 g (0,00179 Mol) 2-/3-(5-Methylisoxazolyl)/-1,2-benzisoselenazol- 3(2H)-on werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 0,276 g (0,00179 Mol) Dithioerythrit in 10 ml Methanol versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,4 g (34,7% d. Th.)
Fp. 245°C

Claims (5)

1. Diselenobis-benzoesäureamide der allgemeinen Formel I worin
R1, R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder zusammen Methylendioxy bedeuten,
n Null oder eine ganze Zahl von 1und
R3 einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit einem bis zwei Heteroatomen der Elemente Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff bedeutet, wobei der heterocyclische Rest einfach bzw. zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Halogen, C1-2- Alkyl, C1-2-Alkoxy, Nitro oder Hydroxy.
2. Diselenobis-benzoesäureamide gemäß Formel I, Anspruch 1, worin
R1, R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Nitro oder zusammen Methylendioxy bedeuten und
n Null oder eine ganze Zahl von 1-4 ist, während
R3 einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit einem bis zwei Heteroatomen der Elemente Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff aus der Gruppe der Pyridine, Thiazole, Thiophene, Piperidine, Pyrrolidine, Furane, Isoxazole, Morpholine bedeutet, wobei der heterocyclische Rest einfach bzw. zweifach durch Chlor, Methyl, Methoxy, Nitro oder Hydroxy substituiert sein kann.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzisoselenazolone der allgemeinen Formel II worin R1, R2, R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einer äquimolekularen Menge eines Mercaptans zu den Zwischenverbindungen der Formel III umsetzt, die bei Zugabe von Methylamin in die Diselenobis-benzoesäureamide der Formel I umgewandelt werden.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzisoselenazolone der allgemeinen Formel II, worin R1, R2, R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur in Gegenwart äquimolekularer Mengen eines Dithiols in die Diselenobis-benzoesäureamide der Formel I umwandelt.
5. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1-2 als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
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ES87110648T ES2017483B3 (es) 1986-08-06 1987-07-23 Amidas del acido diselenobis benzoico de aminas heterociclicas primarias, proceso para la produccion de las mismas, y compuestos farmaceuticos que las contienen.
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NO873231A NO171215C (no) 1986-08-06 1987-08-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme diselenobis-benzosyreamider
FI873383A FI85018C (fi) 1986-08-06 1987-08-04 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara diselenobisbensoesyraamider.
HU873576A HU197753B (en) 1986-08-06 1987-08-05 Process for producing new diseleno-bis-benzoic acid amides formed from primary heterocyclic amines and pharmaceuticals comprising same as active ingredient
DK409087A DK169407B1 (da) 1986-08-06 1987-08-05 Diselenobisbenzoesyreamider af primære heterocykliske aminer, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse
ZA875821A ZA875821B (en) 1986-08-06 1987-08-06 Diselenobis benzoic acid amides of primary heterocyclic amines,process for producing the same and pharmaceutical compounds comprising the same
PT85501A PT85501B (pt) 1986-08-06 1987-08-06 Processo para a preparacao de amidas do acido disselenobisbenzoico de aminas heterociclicas primarias e de composicoes farmaceuticas que as contem
JP62195406A JPH0830060B2 (ja) 1986-08-06 1987-08-06 複素環式第一アミンのジセレノビス安息香酸、それを製造するための方法及びそれを含有する医薬
AU76651/87A AU598285B2 (en) 1986-08-06 1987-08-06 Diselenobis benzoic acid amides of primary heterocyclic amines, process for producing the same and pharmaceutical compounds comprising the same
SU874203234A SU1597097A3 (ru) 1986-08-06 1987-08-06 Способ получени амидов диселено-бис-бензойной кислоты
US07/082,438 US4910313A (en) 1986-08-06 1987-08-06 Diselenobis benzoic acid amides of primary heterocyclic amines, process for producing the same and process for the treatment of certain diseases in humans
DD87305765A DD261597A5 (de) 1986-08-06 1987-08-06 Verfahren zur herstellung von diselenobis-benzoesaeureamide primaerer heterocyclischer amine
KR1019870008679A KR960001202B1 (ko) 1986-08-06 1987-08-06 일차 복소환 아민의 디셀레노비스 벤조산 아미드와 그 제조방법
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0427160A1 (de) * 1989-11-08 1991-05-15 A. Nattermann & Cie. GmbH Benzylselenobenzamide von Aminopyridinen und Picolylaminen
EP0427161A1 (de) * 1989-11-08 1991-05-15 A. Nattermann & Cie. GmbH Picolylselenobenzamide von Aminopyridinen, Anilinen und Picolylaminen

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128365A (en) * 1989-07-19 1992-07-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds having glutathione peroxidase activity and use thereof
EP0622076B1 (de) * 1992-01-17 1997-04-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Restenosehemmer nach perkutaner koronarer arterioplastie
FR2757857B1 (fr) * 1996-12-27 1999-04-23 Oxis International Sa Diselenures et selenosulfures aromatiques, leur preparation et leurs utilisations, notamment therapeutiques
CA2368484A1 (en) 1999-03-31 2000-10-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substrates for thioredoxin reductase
US7776925B2 (en) * 2002-03-06 2010-08-17 Duke University Reversing, postponing or preventing the occurrence of GTN tolerance and/or generation of reactive oxygen species from mitochondria
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3027074A1 (de) * 1980-07-17 1982-02-18 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Benzisoselenazolon enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung
DE3027073C2 (de) * 1980-07-17 1985-03-07 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pharmazeutische Präparate, enthaltend 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
DE3027075A1 (de) * 1980-07-17 1982-02-18 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3226284A1 (de) * 1982-07-14 1984-01-19 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0165534B1 (de) * 1984-06-22 1989-03-15 A. Nattermann & Cie. GmbH S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate des Glutathions und von Aminomercaptocarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3443467A1 (de) * 1984-11-29 1986-05-28 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Mercaptanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0198277B1 (de) * 1985-04-12 1989-05-03 A. Nattermann & Cie. GmbH Diselenobis-benzoesäureamide primärer und sekundärer Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3515272C2 (de) * 1985-04-27 1993-10-14 Nattermann A & Cie Benzisoselenazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0427160A1 (de) * 1989-11-08 1991-05-15 A. Nattermann & Cie. GmbH Benzylselenobenzamide von Aminopyridinen und Picolylaminen
EP0427161A1 (de) * 1989-11-08 1991-05-15 A. Nattermann & Cie. GmbH Picolylselenobenzamide von Aminopyridinen, Anilinen und Picolylaminen
DE3937170A1 (de) * 1989-11-08 1991-05-16 Nattermann A & Cie Benzylselenobenzamide von aminopyridinen und picolylaminen
US5114954A (en) * 1989-11-08 1992-05-19 A. Nattermann & Cie. Gmbh Antiinflammatory benzylselenobenzamides from aminopyridines and picolylamines
US5126357A (en) * 1989-11-08 1992-06-30 A. Nattermann & Cie. Gmbh Anti-inflammatory picolyselenobenzamides and salts thereof

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