NO171215B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme diselenobis-benzosyreamider - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme diselenobis-benzosyreamider Download PDFInfo
- Publication number
- NO171215B NO171215B NO873231A NO873231A NO171215B NO 171215 B NO171215 B NO 171215B NO 873231 A NO873231 A NO 873231A NO 873231 A NO873231 A NO 873231A NO 171215 B NO171215 B NO 171215B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- diselenobis
- general formula
- compounds
- benzoic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- NMHUEKTZORYKHX-UHFFFAOYSA-N 1$l^{4},2-benzoselenazole 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2[Se](=O)N=CC2=C1 NMHUEKTZORYKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 6
- -1 heterocyclic amines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 abstract description 3
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 abstract description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 20
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 8
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 7
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 7
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 150000003959 diselenides Chemical class 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UJOWPGFRUZFDTE-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,2-benzoselenazol-3-one Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=NC=CS1 UJOWPGFRUZFDTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZJDTYZIHCOMMO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-ylmethyl)-1,2-benzoselenazol-3-one Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CO1 QZJDTYZIHCOMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBJRSLHIPVGJOP-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethyl)-1,2-benzoselenazol-3-one Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=N1 JBJRSLHIPVGJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRMWNFOZEGYJPA-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yl-1,2-benzoselenazol-3-one Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=N1 KRMWNFOZEGYJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKVYNKDRAWQBW-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,2-benzoselenazol-3-one Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CN=C1 USKVYNKDRAWQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUXCZWVWMICSSJ-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yl-1,2-benzoselenazol-3-one Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CS1 WUXCZWVWMICSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 108010001103 Glutathione oxidase Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700020962 Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Nye diselenobis-benzosyreamider av primære hetero-cykliske aminer av den generelle formelen (I). og R, som er like eller forskjellige, står for hydrogen, halogen, C_-alkyl, C]L_4-alkoksy, tri-fluormetyl, nltro eller, begge står sammen for. metylendi oksy,. n er null eller et tall fra 1 til 4, og rer en mettet eller umettet heerocyklisk rest med ett eller to heteroatomer i den cykliske kjernen,. valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen, nevnte rester er usubstituerte eller substituerte med en eller to substituenter, som er like eller forskjellige, valgt fra halogen, C_alkyl, C_-alkoksy, nitro eller hydroksy, er beskrevet.Det er videre angitt fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene, og det er beskrevet farmasøytiske preparater innbefattende forbindelsene.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme diselenobis-benzosyreamider. Disse forbindelsene kan anvendes i preparater som spesielt er gunstige for behandling av sykdommer som er forårsaket av celleskade på grunn av forøket dannelse av aktive oksygenmetabolitter, så som leverskader, hjerteinfarkt, infeksjoner, psoriasis og strålingsskader.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen tilsvarer den generelle formelen (I)
hvori
n er null eller 1, og
R<3> er en furyl-, pyridyl-, tienyl-, tiazolyl- eller isoksa-zolyl-gruppe som kan være substituert med en eller to metylgrupper.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man
a) omsetter en benzisoselenazolon med generell formel (II)
hvor
R<3> og n har samme betydning som i formel (I), med en ekvimolar mengde av et mekaptan med formelen R'SH, hvor R' eksempelvis er etyl, i et egnet organisk oppløsningsmiddel ved romtemperatur til en forbindelse med generell formel
(III)
hvor n og R<3> har samme betydning som angitt ved formel (I), og som som omvandles ved tilsetning av et amin med formelen R''NH2» f°r eksempel metylamin, til diselenobis-benzosyreamider med formel (I),
eller
b) omvandler et benzisoselenazolon med generell formel (II), hvor n og R<3> har samme betydning som angitt ved formel (I), i
et egnet organisk oppløsningsmiddel ved romtemperatur i nærvær .av ekvimolare mengder av en ditiol, til diselenobis-benzosyreamider med formel (I).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser egenskaper svarende til glutationperoksidase og kan derfor erstatte dette enzymet og kan, svarende til reaksjonen mellom dette enzymet og en merkaptan, forhindre og forebygge den skadelige aktiviteten av aktive oksygenmetabolitter.
Glutation(GSH)-peroksidase (Px) som er avhengig av nærværet av elementet selen eller forbindelser innbefattende selen, katalyserer reduksjonen av HgOg og organiske hydroperoksyder.
Det selenholdige enzymet beskytter cellene mot peroksydasjon og spiller derfor en viktig rolle i modulasjonen av ara-chidonsyremetabolismen (CC. Reddy, E.J. Massaro, Fundam. and Appl. Toxicology (3), 9-10 (1983), side 431-436 og L. Flohé i "Free Radicals in Biology", bind V, redigert av W.Å. Pryor 1982 Academic Press, side 223-254).
Glutation-peroksidase spiller en viktig rolle i alle de sykdommene som gir en celleskade av det affiserte vevet og endelig en nekrose, på grunn av den forøkede dannelsen av aktive oksygenmetabolitter i form av peroksyder (f.eks. lipidperoksidaser og hydrogenperoksyd). Dette såkalte "oksydative stresset" observeres f.eks. ved leversykdommer-indusert av betennelsesreaksjoner eller autoimmunologiske reaksjoner, av alkohol eller av legemidler, men også i andre typer sykdommer som f.eks. ved hjerteinfarkt. Det er kjent at etter et hjerteinfarkt trenger leukocytter inn i det skadede vevet, og at avlivelsen av cellevev er forbundet med en forøket dannelse av de ovenfor nevnte aktive oksygenmetabolittene. Dette gir til slutt en forøket dekomponering av vev.
I slike tilfeller er det naturlige eksisterende beskytt-elsessystemet mot slik skade, bestående av forskjellige enzymer som dekomponerer peroksyder og aktivt oksygen, overbelastet. Enzymer for dette formålet er f.eks. super-oksyd-dismutase, katalase, og spesielt glutation-redoks-systemet med dets enzymkomponent glutation-peroksidase. Dette sistnevnte enzymet er av spesiell betydning fordi det kan detoksifisere vev for organiske peroksyder, så vel som hydrogenperoksyd. Det er kjent at dette enzymsystemet er viktigst for den korrekte funksjonen av leveren (Wendel et al.: Biochemical Pharmacology, bind 31, side 3601 (1982); Remmer: Deutsches Årzteblatt - Årztliche Mitteilungen 79, brochure 26, side 42 (1982)). Omfanget av den eksperimentelt frembragte leverskade avhenger av akkurat dette enzymsystemet, dvs. av innholdet av glutation i leveren på den ene siden, og av aktiviteten av enzymet glutationperoksidase på den annen side. Under en generell betennelsestilstand er denne beskyttelsesmekanismen for leveren sterkt redusert (Bragt et al., Agents ånd Actions, Supp. 17, side 214
(1980)). Følgelig opplever leveren et sterkt forøket "oksida-tivt stress".
De reaktive oksygenmetabolittene er en meget viktig faktor som formidlere av betennelsestilstander. De utgjør tydeligvis en viktig faktor både i leucotaxis, permeabiliteten av blodkar, i skade av forbindende vev i immunkompleks/komple-ment-induserte effekter så vel som i skader som opptrer ved gjentagende intrusjon i ischemiske områder (L. Flohé et al., i "The Pharmacology of Inflammation" red. I.: L. Bonta et al., "Eandbook of Inflammation", bind 5, Elsevier, Amsterdam, under fremstilling).
Skader som opptrer etter ioniserende stråling er også forårsaket av dannelsen av radikaler og aktive oksygenmeta-bol itte.r.
Følgelig er en mulighet som kjemisk cytobeskyttelse for-bedring av aktiviteten av glutation/glutation-peroksydase-systemet H. Rink i "Glutathione", Proceedings of the 16th Conference of the German Society of Biological Chemistry 1973, redigert av Flohé, Benohr, Sies, Walter og Wendel, side 206).
Målingen av glutationperoksydase-lignende aktivitet utføres ved fremgangsmåten ifølge A. Wendel (A. Wendel, "Methods in Enzymology", bind 77, side 325-333 (1981)). Ved denne undersøkelsen bestemmes omvandlingen av kosubstratet nikotin-amid-adenin-dinukleotid-fosfat. Det reduserende midlet i denne reaksjonen er glutation. Det er overraskende funnet at forbindelsene av formel (I) gir en glutation-peroksidaselignende aktivitet.
Glutation- peroksidaselignende aktivitet
Ved in vitro forsøk ble katalysen av nedbrytningen av peroksidase undersøkt. Det er bestemt at forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er i stand til å substituere glutation-peroksidase.
Den katalytiske aktiviteten uttrykkes som mengden av glutation-peroksidase. Som referanseprodukt benyttes det nylig beskrevne produktet "Ebselen" = 2-fenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (A. Wendel, M. Fansel, H. Sagayhi, G. Tiegs, R. Otter, Biochem. Pharmac. 33, 3241, 1984). Aktiviteten av "Ebselen" settes som 100$, og aktiviteten av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse relateres med aktiviteten av "Ebselen".
"Ebselen" er undersøkt i en konsentrasjon på 30 jjmol og dimetylformamid (DMF) er anvendt som oppløseliggjørende middel. Diselenidene fremstilt ifølge oppfinnelsen er undersøkt i en konsentrasjon på 15 pmol ved anvendelse av DMF som oppløseliggjørende middel, idet det er tilstede to atomer selen pr. mol i diselenidene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Som en sammenligning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med forbindelser ifølge teknikkens stand, skal det vises til den nedenstående tabellen.
Forbindelse 1 er fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene 2 og 3 omfattes av EP 0 100 899, og forbindelsene 4 og 5 omfattes av EP 0 044 453.
Grunnlaget for tabellen er, som ovenfor, aktiviteten av "Ebselen" satt til 100%.
Forbindelsene av formel (I) fremstilles ved at benzisoselen-azoloner av den generelle formelen (II), hvori R<3> og n har betydningene angitt i formel (I), omsettes med ekvimolare mengder av en merkaptan så som etylmerkaptan i et egnet organisk oppløsningsmiddel ved romtemperatur, slik at man får mellomforbindelsene av formel (III), som vist ved følgende ligning:
Forbindelsene av formel (III) omvandles lett, ved tilsats av aminer så som metylamin, til forbindelsene av formel (I), hvilket fremgår av følgende ligning:
En annen fremgangsmåte tar utgangspunkt i benzisoselenazo-loner av den generelle formel (II). Oppløst i et egnet organisk oppløsningsmiddel omsettes de ved romtemperatur med ekvimolare mengder av en ditiol, så som ditioerythritt slik at man får forbindelsene av formel (I).
Utgangsmaterialene benzisozelenazolonene av formel (II) fremstilles som beskrevet i DE-OS 3027073, DE-OS 3027074, DE-OS 3027075 og DE-OS 3236284.
Fremstillingen av forbindelsene med formel (I) er illustrert ytterligere i de følgende eksemplene. De angitte smelte-punktene er bestemt i en "Biichi 510"-apparatur. De er angitt 1 °C, og de angitte data er ikke korrigerte.
Eksempel 1
2 g (0,0071 mol) av 2-furfuryl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on oppløses i ca. 50 ml metanol. Til oppløsningen tilsettes 0,56 ml etylmerkaptan. Blandingen omrøres ved romtemperatur. Etter 30 minutter utfelles en hvit forbindelse. Dette bunnfallet oppløses i 15 ml dimetylformamid. 5 ml av en 33$ oppløsning av metylamin tilsettes og omrøring fortsettes ved romtemperatur over natten. Den utfelte hvite forbindelsen separeres videre ved tilsats av eter, separeres ved filtrering med undertrykk og tørkes.
Utbytte: 1,5 g (74,7# av teoretisk) smp. 220°C.
Eksempel 2 å±2;;d^s^le^oMs^(n^2^p^Md^lbenzamidJ
Denne forbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette: 2 g av 2-(2-pyridyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,53 ml av etylmerkaptan
5 ml av 33$ metylamin
Utbytte: 1 g (50,2$ av teoretisk) smp. 105°C.
Eksempel 3
Denne forbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette: lg av 2-(2-pyridylmetyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,26 ml av etylmerkaptan
3 ml av 33Sé metylamin
Utbytte: 0,6 g (60$ av teoretisk) smp.: 192-196<0>C.
Eksempel 4
?±2=diselenobis-(N=2=tienylbenz
Denne forbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette: 2 g av 2-(2-tienyl )-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,5 ml av etylmerkaptan
5 ml av 33$ metylamin
Utbytte: 1 g (50$ av teoretisk) smp.: 225"C.
Eksempel 5
Denne forbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel ved å omsette: 2 g av 2-(3-pyridyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,74 ml av etylmerkaptan
5 ml av 33$ metylamin
Utbytte: 1,19 g (36,1$ av teoretisk) smp.: 248°C
Eksempel 6
?i?-d^se^e^oMs = (N =2 =tiaz^ly^b^nzamic0
Denne forbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette: 2 g av 2-(2-tiazolyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,5 ml av etylmerkaptan
5 ml av 335é metylamin
Utbytte: 0,53 g (27,1$ av teoretisk) smp.: 175°C.
Eksempel 7
?±?lÉi§ÉlÉ522i§l£^I§ll5=metylisoksaz 0,5 g (0,00179 mol) av 2-[3-(5-metylisoksazolyl)]-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on oppløses i 30 ml metanol. 0,276 g (0,00179 mol) ditioerythritt oppløses i 10 ml metanol, og denne oppløsningen tilsettes til den ovenfor nevnte metanol-oppløsningen av den andre forbindelsen. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer og deretter avdampes oppløsnings-midlet. Resten rekrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 0,4 g (34,7$ av teoretisk) smp. 245°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme diselenobis-benzosyreamider med generell formel (I) hvor n er null eller 1, og R<3> er en furyl—, pyridyl—, tienyl—, tiazolyl— eller isoksa-zolyl-gruppe som kan være substituert med en eller to metylgrupper,karakterisert ved at man a) omsetter en benzisoselenazolon med generell formel (II) hvorR<3> og n har samme betydning som i formel (I), med en ekvimolar mengde av et mekaptan med formelen R'SH, hvor R' eksempelvis er etyl, i et egnet organisk oppløsningsmiddel ved romtemperatur til en forbindelse med generell formel (III) hvor n og R<3> har samme betydning som angitt ved formel (I), og som omvandles ved tilsetning av et amin med formelen R''NH2> for eksempel metylamin, til diselenobis-benzosyreamider med formel (I), eller b) omvandler et benzisoselenazolon med generell formel (II), hvor n og R<3> har samme betydning som angitt ved formel (I), i et egnet organisk oppløsningsmiddel ved romtemperatur i nærvær av ekvimolare mengder av en ditiol, til diselenobis-benzosyreamider med formel (I).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863626554 DE3626554A1 (de) | 1986-08-06 | 1986-08-06 | Diselenobis-benzoesaeureamide primaerer heterocyclischer amine, verfahren zur ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873231D0 NO873231D0 (no) | 1987-08-03 |
| NO873231L NO873231L (no) | 1988-02-08 |
| NO171215B true NO171215B (no) | 1992-11-02 |
| NO171215C NO171215C (no) | 1993-02-10 |
Family
ID=6306768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873231A NO171215C (no) | 1986-08-06 | 1987-08-03 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme diselenobis-benzosyreamider |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910313A (no) |
| EP (1) | EP0257306B1 (no) |
| JP (1) | JPH0830060B2 (no) |
| KR (1) | KR960001202B1 (no) |
| AT (1) | ATE56436T1 (no) |
| AU (1) | AU598285B2 (no) |
| CA (1) | CA1303038C (no) |
| DD (1) | DD261597A5 (no) |
| DE (2) | DE3626554A1 (no) |
| DK (1) | DK169407B1 (no) |
| ES (1) | ES2017483B3 (no) |
| FI (1) | FI85018C (no) |
| GR (1) | GR3001180T3 (no) |
| HU (1) | HU197753B (no) |
| IE (1) | IE60366B1 (no) |
| NO (1) | NO171215C (no) |
| PT (1) | PT85501B (no) |
| SU (1) | SU1597097A3 (no) |
| ZA (1) | ZA875821B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5128365A (en) * | 1989-07-19 | 1992-07-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds having glutathione peroxidase activity and use thereof |
| DE3937170A1 (de) * | 1989-11-08 | 1991-05-16 | Nattermann A & Cie | Benzylselenobenzamide von aminopyridinen und picolylaminen |
| DE3937171A1 (de) * | 1989-11-08 | 1991-05-16 | Nattermann A & Cie | Picolylselenobenzamide von aminopyridinen, anilinen und picolylaminen |
| KR100214453B1 (ko) * | 1992-01-17 | 1999-08-02 | 스즈키 다다시 | 경피적 관상동맥 형성술 후의 재협착 억제제 |
| FR2757857B1 (fr) * | 1996-12-27 | 1999-04-23 | Oxis International Sa | Diselenures et selenosulfures aromatiques, leur preparation et leurs utilisations, notamment therapeutiques |
| EP1174423A4 (en) | 1999-03-31 | 2008-03-19 | Arne Holmgren | SUBSTRATES FOR THIOREDOXINE REDUCTASE |
| US7776925B2 (en) * | 2002-03-06 | 2010-08-17 | Duke University | Reversing, postponing or preventing the occurrence of GTN tolerance and/or generation of reactive oxygen species from mitochondria |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3027075A1 (de) * | 1980-07-17 | 1982-02-18 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3027074A1 (de) * | 1980-07-17 | 1982-02-18 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Benzisoselenazolon enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung |
| DE3027073C2 (de) * | 1980-07-17 | 1985-03-07 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutische Präparate, enthaltend 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on |
| DE3226284A1 (de) * | 1982-07-14 | 1984-01-19 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| EP0165534B1 (de) * | 1984-06-22 | 1989-03-15 | A. Nattermann & Cie. GmbH | S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate des Glutathions und von Aminomercaptocarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3443467A1 (de) * | 1984-11-29 | 1986-05-28 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Mercaptanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| EP0198277B1 (de) * | 1985-04-12 | 1989-05-03 | A. Nattermann & Cie. GmbH | Diselenobis-benzoesäureamide primärer und sekundärer Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3515272C2 (de) * | 1985-04-27 | 1993-10-14 | Nattermann A & Cie | Benzisoselenazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
1986
- 1986-08-06 DE DE19863626554 patent/DE3626554A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-07-23 DE DE8787110648T patent/DE3764910D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-23 ES ES87110648T patent/ES2017483B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-23 AT AT87110648T patent/ATE56436T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-23 EP EP87110648A patent/EP0257306B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-27 IE IE203387A patent/IE60366B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 CA CA000543452A patent/CA1303038C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-03 NO NO873231A patent/NO171215C/no unknown
- 1987-08-04 FI FI873383A patent/FI85018C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 HU HU873576A patent/HU197753B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 DK DK409087A patent/DK169407B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 JP JP62195406A patent/JPH0830060B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 SU SU874203234A patent/SU1597097A3/ru active
- 1987-08-06 PT PT85501A patent/PT85501B/pt active IP Right Revival
- 1987-08-06 US US07/082,438 patent/US4910313A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-06 AU AU76651/87A patent/AU598285B2/en not_active Ceased
- 1987-08-06 KR KR1019870008679A patent/KR960001202B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 ZA ZA875821A patent/ZA875821B/xx unknown
- 1987-08-06 DD DD87305765A patent/DD261597A5/de not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-12-11 GR GR90401048T patent/GR3001180T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK409087D0 (da) | 1987-08-05 |
| AU7665187A (en) | 1988-02-11 |
| NO873231L (no) | 1988-02-08 |
| DD261597A5 (de) | 1988-11-02 |
| FI873383A0 (fi) | 1987-08-04 |
| EP0257306B1 (en) | 1990-09-12 |
| NO873231D0 (no) | 1987-08-03 |
| DK409087A (da) | 1988-02-07 |
| DE3626554A1 (de) | 1988-02-18 |
| IE872033L (en) | 1988-02-06 |
| HU197753B (en) | 1989-05-29 |
| AU598285B2 (en) | 1990-06-21 |
| DE3764910D1 (de) | 1990-10-18 |
| GR3001180T3 (en) | 1992-06-30 |
| FI873383A (fi) | 1988-02-07 |
| KR960001202B1 (ko) | 1996-01-24 |
| JPH0830060B2 (ja) | 1996-03-27 |
| PT85501A (en) | 1987-09-01 |
| JPS6379875A (ja) | 1988-04-09 |
| FI85018C (fi) | 1992-02-25 |
| IE60366B1 (en) | 1994-07-13 |
| ES2017483B3 (es) | 1991-02-16 |
| PT85501B (pt) | 1990-06-29 |
| KR880002889A (ko) | 1988-05-12 |
| ATE56436T1 (de) | 1990-09-15 |
| SU1597097A3 (ru) | 1990-09-30 |
| CA1303038C (en) | 1992-06-09 |
| ZA875821B (en) | 1988-02-10 |
| NO171215C (no) | 1993-02-10 |
| US4910313A (en) | 1990-03-20 |
| FI85018B (fi) | 1991-11-15 |
| HUT44572A (en) | 1988-03-28 |
| EP0257306A1 (en) | 1988-03-02 |
| DK169407B1 (da) | 1994-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1996014842A1 (en) | Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| US4618669A (en) | S-(carbamoyl-phenylselenyl) derivatives of glutathione and of aminomercaptocarboxylic acids | |
| NO171215B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme diselenobis-benzosyreamider | |
| DK149025B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid | |
| Chang et al. | Synthesis and biological evaluation of ebselen and its acyclic derivatives | |
| CA2012343A1 (fr) | Derives du 1h, 3h-pyrrolo, (1,2-c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2944524A1 (fr) | Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament | |
| DK156474B (da) | S-(carbamoylphenylselenyl)-derivater af mercaptaner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme | |
| EP0115979A1 (fr) | Nouveaux dérivés du 1H,3H-pyrrolo (1,2-c) thiazole leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| FR2539417A1 (fr) | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| NO161493C (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,6-nafthyridinderivater. | |
| LU82307A1 (fr) | Nouveaux derives du (pyridy1-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| EP0099770B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| EP0234971B1 (fr) | Nouveaux amides substitues, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR20070107119A (ko) | 일반적으로 세포독성, 특히 아폽토시스와 관련된 유해상태의 예방 및 치료용 글루타티온-ｓ-트랜스퍼라제 및ｎａｄｐｈ 퀴논 옥시도-리덕타제의 유도인자인[1,2,4]-디티아졸린 및 -디티아졸리딘 유도체 | |
| FR2537133A1 (fr) | Nouveaux derives de la (piperazinyl-1)-5 pyrrolidine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| SASAKI et al. | 2, 2'-Bis (aminomethyl) 4, 4'-bithiazole as a New Cu (II)-Dependent DNA Cleaving Agent | |
| WO1982003860A1 (en) | Derivatives of 1,4-thiazane-carboxylic acid,preparation and utilization thereof and compositions containing same | |
| FR2474500A1 (fr) | Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| FR2542313A1 (fr) | Nouveaux derives du pyridylaminoethene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| DE3443468A1 (de) | Derivate von aminomercaptocarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |