DD261597A5 - Verfahren zur herstellung von diselenobis-benzoesaeureamide primaerer heterocyclischer amine - Google Patents

Verfahren zur herstellung von diselenobis-benzoesaeureamide primaerer heterocyclischer amine Download PDF

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Axel Roemer
Sigurd Leyck
Michael J Parnham
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diselenobisbenzoesaeureamide primaerer heterocyclischer Amine, die sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln. Sie koennen besonders zur Behandlung von Krankheiten Verwendung finden, die durch eine Zellschaedigung aufgrund vermehrter Bildung von aktiven Sauerstoffmetaboliten hervorgerufen werden, wie z. B. Leberschaeden, Herzinfarkt, Entzuendungen, Psoriasis, Strahlenschaeden.

Description

R1, R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,
C-i^-Alkyl, Ci_4-Alkoxy,Trifluormethyl, Nitro oderzusammen Methylendioxy bedeuten, η Null odereineganzeZahl von 1-4istund
R3 einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit einem bis zwei
Heteroatomen der Elemente Stickstoff, Schwefel, oder Sauerstoff bedeutet, wobei der heterocyclische Rest einfach bzw. zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann
durch Halogen, Ci_2-Alkyl, Ci_2-Alkoxy, Nitro oder Hydroxy, gekennzeichnet dadurch, daß man a) Benzisoselenazolone der allgemeinen Formel H^
3 .
R1
N-(CH2Jn-R-
R1SH
CO-NH-(CH2Jn-R-
R11NH.
Se-S-R1
III
CC-KH-(CH0) -R3
+ R'' -S-S-R
worin R1, R2, R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einer äquimolaren Menge eines Mercaptans zu den Zwischenverbindungen der Formel III umsetzt und diese durch Zugabe von Methylamin in die Diselenobis-benzoesäureamide der Formel I umwandelt
b) Benzisoselenazolone der allgemeinen Formel II, worin R1, R2, R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur in Gegenwart äquimolarer Mengen eine Dithiols in die Diselenobis-benzoesäureamide der Formel I umwandet.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diselenobis-benzoesäureamide primärer heterocyclischer Amine, die sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln. Sie können besonders zur Behandlung von Krankheiten Verwendung finden, die durch eine Zellschädigung aufgrund vermehrter Bildung von aktiven Sauerstoffmetaboliten hervorgerufen werden, wie z. B. Leberschäden, Herzinfarkt, Entzündungen, Psoriasis, Strahlenschäden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die selenabhängige Glutathion(GSH)-Peroxidase (Px) katalysiert die Reduktion von H2O2 und organischen Hydroperoxiden.
2 GSH + H2O2
2 GSH + ROOH GSH-Px ^ GSSfl + R0H + H'2o
Das selenhaltige Enzym schützt die Zellen gegen Peroxidation und spielt eine wichtige Rolle in der Modulierung des ,
Arachidonsäure-Stoffwechsels (C.C.Reddy, E. J. Massaro, Fundam. and Appl. Toxicology [3], 9-10 [1983], S.431-436 und L Rohe in Free Radicals in Biology, Vol. V, Edited by W. A, Pryor 1982 Academic Press, S.223-254).
Die Glutathion-Peroxidase spielt bei allen Erkrankungen eine Rolle, bei denen es zu einer Zellschädigung des betreffenden Gewebes und schließlich zur Nekrose aufgrund einer vermehrten Bildung von aktiven Sauerstoffmetaboliten in Form von Peroxiden (z. B. Lipidperoxide und Wasserstoffperoxid) kommt. Dieser sogenannte „oxidative Streß" wird z. B. beobachtet bei Lebererkrankungen — induziert durch entzündliche oder autoimmunologische Reaktionen, durch Alkohol oder durch Medikamente — aber auch bei anderen Erkrankungen, wie z.B. Herzinfarkt. Es ist bekannt, daß nach einem Herzinfarkt in das geschädigte Gebiet Leukozyten einwandern und der Zelluntergang von einer vermehrten Freisetzung der genannten aktiven Sauerstoffmetaboliten begleitet ist. Dies führt schließlich zu einem fortschreitenden Gewebeabbaü. In solchen Fällen ist das hierfür wichtige und natürlicherweise vorhandene Schutzsystem, bestehend aus verschiedenen, Peroxide und aktiven Sauerstoff abbauenden Enzymen, überfordert. Hierzu gehören Superoxiddismutase/Katalase, und besonders das Glutathion-Redox-System mit der dazugehörenden Enzymkomponente Glutathion-Peroxidase. Gerade diesem letzteren Prinzip kommt eine große Bedeutung zu, da es sowohl organische Peroxide als auch Wasserstoffperoxid entgiften kann. Es ist belegt, daß dieses System für die intakte Leberfunktion eine große Rolle spielt (Wendel et al.: Biochemical Pharmacology, Vol. 31, S.3601 [1982]; Remmer: Deutsches Ärzteblatt — Ärztliche Mitteilungen79, Heft 26, S.42 [1982]) — und z.B. das Ausmaß eines experimentellen Leberschadens gerade von diesem System abhängt, d. h. von dem Gehalt der Leber an Glutathion einerseits und von der Aktivität des Enzyms Glutathion-Peroxidase andererseits. Im Verlauf einer allgemeinen Entzündung wird dieser Leberschutzmechanismus stark reduziert (Bragt et al.. Agents and Actions, Supp. 17, S. 214 (1980), wodurch die Leber einen stark erhöhten „oxidativen Streß" erleidet.
Eine sehr wichtige Rolle spielen die reaktiven Sauerstoffmetaboliten als Mediatoren von Entzündungen. Sie scheinen sowohl bei Leucotaxis, Gefäßdurchlässigkeit, Bindegewebsschäden und Immunkomplex/Komplement-induzierten Effekten mitzuwirken als auch bei Schäden, wie sie durch Wiedereinströmen in ischämischen Bereichen entstehen (L. Flohe et al., in The Pharmacology of Inflammation, ed. i.L. Bonta et al., Handbook of Inflammation, Vol. 5, Elsevier, Amsterdam, in preparation). Auch die Schaden nach ionisierender Bestrahlung sind auf die Bildung von Radikalen und aktiven Sauerstoffmetaboliten zurückzuführen. Ein Weg für die chemische Zytoprotektion besteht somit in der Stärkung des Glutathion/Glutathionperoxidase-Systems (H. Rink in: „Glutathione", Proceedings of the 16th Conference of the German Society of Biological Chemistry 1973, edited by Flohe, Benöhr, Sies, Walter and Wendel, Seite 206).
Ziel der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen zu schaffen, die den oxydativen Streß vermindern oder verhindern.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
,1
C0-NH-(CH2)n-R
R1, R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl, C1
Trifluormethyl, Nitro oderzusammen Methylendioxy bedeuten, η NullodereineganzeZahlvon 1-4istund
R3 einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit einem bis zwei Heteroatomen der Elemente Stickstoff,
Schwefel oder Sauerstoff bedeutet, wobei der heterocyclische Rest einfach bzw. zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Halogen, Ci_2-Alkyl, Ci_2-Alkoxy, Nitro oder Hydroxy.
Die erfindungsgemäßen Substanzen weisen glutathionperoxidaseartige Eigenschaften auf und sind damit in der Lage, dieses Enzym zu ersetzen und auf diese Weise im Zusammenwirken mit einem Mercaptan die schädigende Wirkung aktiver Sauerstoffmetaboliten zu verhindern.
Bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen R1, R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Nitro oder zusammen Methylendioxy bedeuten und η Null oder eine ganze Zahl von 1-4 ist, während R3 einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit einem bis zwei Heteroatomen der Elemente Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff aus der Gruppe der Pyridine, Thiazole, Thiophene, Piperidine, Pyrrolidine, Furane, Isoxazole, Morpholine bedeutet, wobei der heterocyclische Rest einfach bzw. zweifach durch Chlor, Methyl, Methoxy, Nitro oder Hydroxy substituiert sein kann. ·
Erfindungsgemäße Verbindungen sind beisielsweise 2,2-Diselenobis-(N-2-pyridyl-benzamid) ' 2,2-Diselenobis-(N-3-pyridyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-4-pyridyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-[N-2-pyridyl-(4-fluorbenzamid)] 2,2-Diselenobis-[N-2-pyridyl-(4-chlorbenzamid)] 2,2-Diselenobis-[N-2-pyridyl-(4-methyl benzamid)] 2,2-Diselenobis-[N-2-pyridyl-(4-methoxybenzamid)]
2,2-Diselenobis-[N-2-pyridyl-(5-chlorbenzamid)] '
2,2-Diselenobis-[N-2-pyridyl-(5-nitrobenzamid)] -
2,2-Diselenobis-[N-2-pyridyl-(3-methoxybenzamid)] 2,2-Diselenobis-[N-2-pyridyl-(3,4-methylendioxybenzamid)] 2,2-Diselenobis-[N-(2-chlor-3-pyridyl)-benzamid] 2,2-Diselenobis-[N-(3-hydrbxy-2-pyridyl)-benzamid] 2,2-Diselenobis-[N-(6-methoxy-3-pyridyl)-benzamid] 2,2-Diselenobis-[N-(3-nitro-2-pyridyl)-benzafnid] 2,2-Diselenobis-[N-(3-methyl-2-pyridyl)-benzamid] 2,2-Diselenobis-[N-(5-methyl-2-pyridyl)-benzamid] 2,2-Diselenobis-[N-(3,5-dicHor-2-pyridyl)-benzamid] 2,2-Diselenobis-[N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-benzamid] 2,2-Diselenobis-[N-2-thiazolyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-[N-(4-methyl-2-thiazolyl)-benzamid] 2,2-Diselenobis-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-benzamid] 2,2-Diselenobis-(N-2-pyridylmethyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-3-pyridylmethyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-4-pyridylmethyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-[N-2-(2-pyridyl)-ethyl-benzamid] 2,2-Diselenobis-(N-2-thenyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-2-piperidinoethyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-3-piperidinopropyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-3-pyrrolidinopropyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-furfuryl-benzamid) 2,2-Diselenobis-[N-2-(2-furyl)-ethyl-benzamid] 2,2-Diselenobis-[N-3-(2-furyl)-propyl-benzamid] 2,2-Diselenobis-[N-4-(2-furyi)-butyl-benzamid] 2,2-Diselenobis-[N-2-(2-t.etrahydrofuryl)-ethyl-benzamid] 2,2-Diselenobis-(N-3-lsoxazolyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-[N-3-(5-methylisoxazolyl)-benzamid] ,
2,2-Diselenobis-(N-2-morpholinoethyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-3-morpholinopropyl-benzamid) Die Messung derglutathionperoxidaseartigen Aktivität erfolgte nach der Methode von A.Wendel (A.Wendel, Methods in Enzymology Vol.77, 325—333 [1981]). Gemessen wird in diesem Versuch die Umsetzung des Co-Substrats Nicotinamid-adenindinucleotid-phosphat. Als Reduktionsmittel diente Glutathion. Es wurde nun überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel·I eine glutathionperoxidäseartige Wirkung besitzen.
Glutathionperoxidaseartige Wirkung Bei in vitro-Untersuchungen wurde die Katalyse des Peroxidaseabbaus geprüft. Dabei wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Glutathion-Peroxidase ersetzen können.
ROOH Erfindungsgemäße > Verbindungen
H2O2 H2O
RSH RSSR
Die katalytische Aktivität wird in GSH-Px-Einheiten ausgedrückt. Als Referenzsubstanz dient die kürzlich beschriebene Substanz Ebselen, 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2)-on (A. Wendel, M. Fansei, H. Safayhi, G. Tiegs, R. Otter, Biochem. Pharmac. 33,3241, 1984).
Zum besseren Vergleich wurde die Aktivität von Ebselen als 100% angesehen und die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die von Ebselen bezogen.
Ebselen wurde in einer Konzentration von 30μΜοΙ eingesetzt, als Lösungsvermittler diente Dimethylformamid (DMF). Die Diselenide wurden in einer Konzentration von 15μΜοΙ eingesetzt (DMF), da in den Diseleniden 2 Selenatome/Mol vorhanden
Ebselen
2,2-Diselenobis-[N-3-(5-methylisoxazolyD-benzamidl
2,2-Diseienobis-[N-3-pyridyi-benzamid] 2,2-Diselenobis-(N-3-pyridylmethyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-furfuryl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-2-thenyl-benzamid) *
Katalytische Aktivität %
100
25 105 68 82 61
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist durch ein Verfahren gekennzeichnet, bei dem Benzisoselenazolone der allgemeinen Formel II, wobei R1, R2, R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer äquimolekularen Menge eines Mercaptans, wie z.B. Ethylmercaptan in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur zu Zwischenverbindungen der Formel III umgesetzt werden,
R1SH
CO-NH-(CH2)n-R:
Se-S-R1
II
III
die bei Zugabe eines Amins, wie z. B. Methylamin leicht unter Disproportionierung in die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
R11NH-
.CO-NH-(CH2Jn-R'
+ R'-S-S-R1
'Se-
Ein zweites Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die Benzisoselenazolone der allgemeinen Formel II, worin R1, R2, R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur in Gegenwart äquimolarer Mengen eines Dithiols, wie z. B. Dithioerythrit in die Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Benzisoselenazolone der.Formel II werden nach den Vorschriften von
DE-OS 3027073, DE-OS 3027074, DE-OS 3027 075 und DE-OS 3226284 erhalten. .
Geeignete Verbindungen sind z. B.:
2-(2-Pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on ·
2-(3-Pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 2-(4-Pyridyl)-1,2-benzisoseienazol-3(2H)-on 6-Fluor-2-(2-pyridyl)-1,2-benzisoseienäzol-3(2 H)-On 6-Chlor-2-(2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 6-Methyl-2-(2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 6-Methoxy-2-(2-pyridyl)-1,2-,benzisoselenazol-3(2 H)-on 5-Chlor-2-(2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 5-Nitro-2-(2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 7-Methoxy-2-(2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 6,7-Methylendioxy-2-(2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 2-(2-Chlor-3-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 2-(3-Hydroxy-2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 2-(6-Methoxy-3-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 2-(3-Nitro-2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 2-(3-Methyl-2-pyrWyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 2-(5-Methyl-2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 2-(3,5-Dichlor-2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 2-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 2-(2-Thiazolyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 2-(4-Methyl-2-thiazolyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 2-(5-Nitro-2-thiazolyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 2-(2*-Pyridylmethyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 2-(3-Pyridylmethyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 2-(4-Pyridylmethyl)-1,2-benzisoselenazol.-3(2 H)-on 2-[2-(2-Pyridyl)-ethyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 2-(2-Thenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 2-(2-Piperidinoethyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-bin 2-(3-Piperidinopropyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-On 2-(3-Pyrrolidinopropyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on
2-Furfuryl-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on
2-[2-(2-Furyl)-ethyi]-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on '. '
2-[3-(2-Furyl)-propyl]-1,2-benziso*selenazol-3(2 H)-on 2-[4-(2-Furyl)-butyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on
2-[2-(2-Tetrahydrofuryl)-ethyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on ' ,
2-(3-lsoxazolyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 2-[3-(5-Methylisoxazolyl)-1,2-benzistDselenazol-3(2H)-on 2-[2-(Morpholino)-ethyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on 2-[3-(Morpholino)-propyl]-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on
Ausführungsbeispiele
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. .Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 51O-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit 0C angegeben und nicht korrigiert.
Beispiel 1
2,2-Diselenobis-(N-furfuryl-benzamid):
2g (0,0071 Mol) 2-Furfuryl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on werden in ca. 50ml Methanol gelöst und mit 0,56ml Ethylmercaptan versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperaturfäiltein weißer Niederschlag aus, der in 15ml Dimethylformamid gelöst wird. Nach Zugabe von 5ml33%igern Methylamin wird über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Der ausgefallene weiße Niederschlag wird in Ether ausgerührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,5g (74,7% d.Th.) Fp. 22O0C
Beispiel 2
2,2-Diselenobis-(N-2-pyridyl-benzamid).
Analog Beispiel 1 aus:
2g - 2-(2-Pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
0,53ml Ethylmercaptan
5ml 33%iges Methylamin .
Ausbeute: 1g (50,2% d.Th.) . Fp. 1050C
Beispiel 3
2,2-Diselenobis-(N-2-pyridylrhethyl-benzamid).
Analog Beispiel 1 aus:
1g 2-(2-Pyridylmethyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on
0,26ml Ethylmercaptan
3ml 33%iges Methylamin . ·
Ausbeute: 0,6g (60% d.Th.) Fp. 192-196°C
Beispiel 4
2,2-Diselenobis-(N-2-thenyl-benzamid).
Analog Beispiel 1 aus:
2g 2-(2-Thenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on
0,5 ml Ethylmercaptan
5ml 33%iges Methylamin
Ausbeute: 1g (50% d.Th.) Fp. 225°C
Beispiel 5
2,2-Diselenobis-(N-3-pyridyl-benzamid).
Analog Beispiel 1 aus: ·
3g 2-(3-Pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on
0,74ml Ethylmercaptan
5ml 33%iges Methylamin
Ausbeute: 1,19g (36,1% d.Th.) Fp. 248°C
Beispiele
2,2-Diselenobis-(N-2-thiazolyl-benzamid).
Analog Beispiel 1 aus:
2g 2-(2-Thiazolyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2 H)-on
0,5ml Ethylmercaptan '
5ml 33%iges Methylamin
Ausbeute: 0,53g (27,1% d.Th.) Fp. 1750C '
Beispiel 7 ·
2,2-Diselenobis-[N-3-(5-methylisoxazolyl)-benzamid]. 0,5g (0,00179 Mol) 2-[3-(5-Methylisoxazolyl)]-1,2-benzisoselenanzol-3(2H)-on werden iri 30ml Methanol gelöst und mit 0,276g (0,00179 Mol) Dithioerythrit in 10ml Methanol versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,4g (34,7% d.Th.) Fp. 2450C

Claims (1)

  1. -1- <£OI 03/
    Erfindungsanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Diselenobis-benzoesäureamide der allgemeinen Formel I
    ,1
    O-NH-(CH2)n-R-
    Se—
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