FI85018B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara diselenobisbensoesyraamider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara diselenobisbensoesyraamider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85018B FI85018B FI873383A FI873383A FI85018B FI 85018 B FI85018 B FI 85018B FI 873383 A FI873383 A FI 873383A FI 873383 A FI873383 A FI 873383A FI 85018 B FI85018 B FI 85018B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- diselenobis
- converted
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 85018
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten diselenobis-bentsoehappoamidien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, heterosyk-5 lisen substituentin sisältävien diselenbisbentsoehappoami- dien valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää vaikuttavina aineosina farmaseuttisissa valmisteissa, joita käytetään erityisesti hoidettaessa sairauk-10 siä, kuten maksavaurioita, sydäninfarkteja, infektioita, psoriaasista tai säteilyvaurioita, jotka aiheutuvat solu-vaurioista, jonka aiheuttaa aktiivisten happimetaboliit-tien lisääntynyt muodostuminen.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on 15 vastaavat yleinen kaava I
CO-NH-(CH2)n-R3 - _ _,' jossa n on nolla tai 1 ja R3 on furyyli-, pyridyyli-, tie-nyyli-, tiatsolyyli- tai isoksatsolyyliryhmä, joka voi 25 olla substituoitu yhdellä tai kahdella metyylillä.
Keksinnön mukaisia valmistettuja yhdisteitä ovat esimerkiksi: 2.2- diselenobis-(N-2-pyridyylibentsamidi), 2.2- diselenobis-(N-3-pyridyylibentsamidi), 30 2,2-diselenobis-(N-4-pyridyylibentsamidi), 2.2- diselenobis-[N—(3-metyyli-2-pyridyyli)bentsamidi], 2.2- diselenobis-[N-( 5-metyyli-2-pyridyyli)bentsamidi], 2.2- diselenobis- [N-(4, 6-dimetyyli-2-pyridyyli )bentsamidi], 2.2- diselenobis-(N-2-tiatsolyylibentsamidi), 35 2,2-diselenobis-[N-( 4-metyyli-2-tiatsolyyli )bentsamidi], 2 85018 2.2- diselenobis-(N-2-pyridyylimetyylibentsamidi), 2.2- diselenobis-(N-3-pyridyylimetyylibentsamidi), 2.2- diselenobis-(N-4-pyridyylimetyylibentsamidi), 2.2- diselenobis-(N-2-tienyylibentsamidi), 5 2,2-diselenobis-(N-furfuryylibentsamidi), 2.2- diselenobis-(N-3-isoksatsolyylibentsamidi) ja 2.2- diselenobis- [N-3- ( 5-metyyli-isoksatsolyyli )bents-amidi].
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan tämän 10 keksinnön mukaisesti siten, että a) bentsisoselenatsoloni, jolla on yleinen kaava li, 0
II
15 (0^^-(CH2)n-R3 Π jossa R3 ja n merkitsevät samaa kuin kaavassa I, muutetaan 20 reaktiolla yhtä suuren moolimäärän kanssa kaavan R'SH mukaista merkaptaania, jossa R' on esimerkiksi etyyli, sopivassa orgaanisessa liuottimessa huoneenlämpötilassa yhdisteeksi, jolla on kaava III, /'‘\s^C0-NH-(CH2)n“R jjj
°I
\-^Se-S-R‘ 30 joka muutetaan lisäämällä siihen kaavan R"NH2 mukaista amiinia, esimerkiksi metyyliamiinia, kaavan I mukaiseksi diselenobisbentsoehappoamidiksi, tai b) yleisen kaavan II mukainen bentsisoselenatsoloni muutetaan kaavan I mukaiseksi diselenobisbentsoehappoemi- 35 diksi saattamalla se reagoimaan yhtä suuren moolimäärän 3 85018 kanssa ditiolia sopivassa orgaanisessa liuottimessa huoneenlämpötilassa .
Menetelmässä b) käytettävä ditioli on esimerkiksi ditioerytritoli.
5 Kaavan II mukaiset bentsisoselenatsolonilähtöaineet valmistetaan kuten on kuvattu DE-hakemusjulkaisuissa 3027073, 3027074, 3027075 ja 3236284.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on samanlaisia ominaisuuksia kuin glutationiperoksidaasilla 10 ja sen vuoksi ne voivat korvata tämän entsyymin ja samalla lailla kuin tämä entsyymi reagoi yhdessä merkaptaanin kanssa ne voivat estää tai kumota aktiivisten happimetabo-liittien vaurioittavan vaikutuksen.
Glutationi(GSH)-peroksidaasi (Px) , joka on riippu-15 vainen seleenialkuaineen tai seleeniä sisältävien yhdisteiden läsnäolosta, katalysoi H202:n ja orgaanisten vetyperoksidien pelkistymistä.
GSH-PX V
2 GSH + H202 * GSSG
20
GSH-PX
2 GSH + ROOH ^ GSSG + RÖH + H20 25
Seleeniä sisältävä entsyymi suojaa soluja peroksi-daatiolta ja sen vuoksi sillä on tärkeä osa arakidonihap-pometabolian modulaatiossa (C.C. Reddy, E.J. Massaro, Fundam. and Appi. Toxicology (3), 9-10 (1983), s 431-436 30 ja L. Floh6 in Free Radicals in Biology, voi. V, toimittanut W.A. Pryor 1982 Academic Press, s 223-254).
Glutationiperoksidaasilla on tärkeä tehtävä kaikissa niissä sairauksissa, jotka aiheutuvat altistuneen kudoksen soluvauriosta ja jotka johtavat lopulta nekroosiin 35 peroksidien (esim. lipidiperoksidien ja vetyperoksidin) muodossa esiintyvien aktiivisten happimetaboliittien muodostumisen lisääntymisen takia. Tätä ns "oksidatiivista stressiä" on havaittu esimerkiksi maksasairauksissa, joita * 85018 tulehdukselliset tai autoimmunologiset reaktiot, alkoholi tai lääkkeet aiheuttavat, mutta myös muissa sairauksissa, kuten esimerkiksi sydäninfarktissa- Tiedetään, että sydäninfarktin jälkeen leukosyyttejä siirtyy vaurioituneeseen 5 kudokseen ja että solukudoksen kuoleminen on yhteydessä edellä mainittujen aktiivisten happimetaboliittien lisääntyneeseen muodostumiseen. Lopulta tästä seuraa, että kudoksen hajoaminen lisääntyy.
Tällaisissa tapauksissa luonnostaan esiintyvää, 10 tällaiselta vauriolta suojaavaa järjestelmää, joka käsittää erilaisia, peroksideja ja aktiivista happea hajottavia entsyymejä, rasitetaan liikaa. Tätä tarkoitusta varten olevia entsyymejä ovat esimerkiksi superoksididismu-taasi, katalaasi ja erityisesti glutationi-hapetus-pelkis-15 tys-järjestelmäglutationiperoksidaasi-entsyymi-komponent- teineen. Tämä viimeksi mainittu entsyymi on erityisen tärkeä, koska se voi tehdä kudokset myrkyttömiksi orgaanisista peroksideista samoin kuin vetyperoksidista. Tiedetään, että tämä entsyymijärjestelmä on tärkein maksan moitteet-20 toman toiminnan kannalta (Wendel et ai., Biochemical
Pharmacology, voi. 31, s 3601 (1982); Remmer: Deutsches Ärzteblatt - Ärztliche Mitteilungen 79, brochure 26, s 42 (1982)). Kokeellisesti aiheutetun maksavaurion suuruus riippuu juuri tästä entsyymijärjestelmästä, so toisaalta 25 glutationin pitoisuudesta maksassa, ja toisaalta gluta- tioniperoksidaasientsyymin aktiivisuudesta. Yleisen tulehduksen aikana tämä maksaa suojaava järjestelmä on pahoin heikentynyt (Bragt et ai., Agents and Actions, Supp. 17, s 214 (1980)). Näin ollen maksa kärsii voimakkaasti 30 lisääntyneestä "oksidatiivisesta stressistä".
Reaktiokykyiset happimetaboliitit ovat hyvin tärkeä tekijä tulehdusten välittäjinä. Ne ovat ilmeisesti tärkeä tekijä sekä leukotaksiksessa, verisuonten permea-biliteetissa (läpäisevyydessä), immunokompleksin/-komple-35 mentin aiheuttamien vaikutusten sidekudosvaurioissa, sa- 5 85018 moin kuin vaurioissa, joita ilmaantuu iskeemisille alueille toistuvasta intruusiosta (tunkeutuminen) (L.Floh6 et ai., in The Pharmacology of Inflammation, ed. I; L. Bonta et ai., Handbook of Inflammation, voi. 5, Elsevier, 5 Amsterdam, valmistuksessa).
Radikaalien ja aktiivisten happimetaboliittien muodostuminen aiheuttaa myös vaurioita, joita ilmaantuu ionisoivan säteilyn jälkeen.
Näin ollen yksi mahdollisuus solujen kemialliseen 10 suojaamiseen on glutationi/glutationiperoksidaasi-järjes telmän vaikutuksen parantaminen (H. Rink in: "Glutathione", Proceedings of the 16th Conference of German Society of Biological chemistry 1973, toimittanut Flohe, Benöhr, Sies, Walter and Wendel, s 206).
15 Glutationiperoksidaasin kaltaisen vaikutuksen mit taaminen toteutetaan A. Wendelin menetelmällä (A. Wendel, Methods in Enzymology, vol. 77, s 325-333 (1081)). Tässä kokeessa määritetään nikotiiniamidi-adeniini-dinukleotidi-fosfaatti-kosubstraatin muuttumista. Glutationi on tässä 20 reaktiossa pelkistin. On todettu yllättäen, että tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on glutationiperoksidaasin kaltaista vaikutusta.
Glutationiperoksidaasin kaltainen vaikutus 25 In vitro-kokeissa tutkittiin peroksidaasin hajoami sen katalyysia. On määritetty, että kaavan I mukaiset yhdisteet pystyvät korvaamaan glutationiperoksidaasin.
kaavan I mukai- .
30 ROOH set yhdisteet ^ RÖH H202 h2o
RSH RSSR
35 6 85018
Katalyyttinen vaikutus ilmaistaan glutationiper-oksidaasin määränä. Vertailutuotteena käytetään äskettäin kuvattua tuotetta, Ebseleenia = 2-fenyyli-l,2-bentsisose-lenatsol-3(2H)-oni (A. Wendel, M. Fansel, H. Safayhi, G. 5 Tiegs, R. Otter, Biochem. Pharmac. 33, 3241, 1984). Ebse-leenin vaikutusta pidetään 100 %:na ja kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus suhteutetaan Ebseleenin vaikutukseen.
Ebseleenia on tutkittu konsentraationa 30 pmol ja dimetyyliformamidia (DMF) on käytetty solubilisaattorina. 10 Kaavan I mukaisia diselenideja on tutkittu konsentraationa 15 pmol käyttäen DMF:a solubilisaattorina, koska keksinnön diselenideissä on kaksi seleeniatomia moolissa.
Katalyyttinen vaikutus, % 15 Ebseleeni 100 2.2- diselenobis-[N-3-(5-metyyli- isoksatsolyyli)bentsamidi] 25 2.2- diselenobis-(N-3-pyridyyli- bentsamidi) 105 20 2,2-diselenobis-(N-3-pyridyylimetyyli- bentsamidi) 68 2.2- diselenobis-(N-furfuryyli- bentsamidi) 82 2.2- diselenobis-(N-2-tienyylibents- 25 amidi) 61
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka ovat sellaisia, että niitä voidaan käyttää enteraaliseen, yhtä hyvin kuin oraa-30 liseen tai rektaaliseen ja parenteraaliseen antamiseen. Ne sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä yksinään tai yhdessä tavallisten farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantaja-aineiden kanssa. Edullisia ovat koostumukset, joissa vaikuttava aine on kerta-annoksena halutun käytön mukai-35 sesti, esimerkiksi tabletteina, päällystettyinä tablettei- 7 85018 na, kapseleina, peräpuikkoina, rakeina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina. Vaikuttavan aineen annos on tavallisesti 10 ja 1000 mg:n välillä päivässä, edullisesti 30 ja 300 mg:n välillä päivässä. Tämä päivittäinen annos 5 voidaan antaa yhtenä annoksena tai useassa osassa, edullisesti kahdessa tai kolmessa osassa päivässä.
Keksintöä valaistaan edelleen seuraavissa esimerkeissä. Mainitut sulamispisteet on määritetty Biichi 510-laitteella. Ne ilmaistaan °C:na ja annettuja tietoja ei 10 ole korjattu.
Esimerkki 1 2.2- diselenobis-(N-furfuryylibentsamidi) 2 g (0,0071 moolia) 2-furfuryyli-l,2-bentsisoselen-atsol-3(2H)-onia liuotetaan noin 50 mlraan metanolia. Liu-15 okseen lisätään 0,56 ml etyylimerkaptaania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa. 30 minuutin kuluttua on saostunut valkoista yhdistettä. Tämä sakka liuotetaan 15 ml:aan dimetyyliformamidia. Lisätään 5 ml 33 %:ista metyy-liamiiniliuosta ja sekoittamista jatketaan huoneen lämpö-20 tilassa yön ajan. Saostunut valkoinen yhdiste erotetaan edelleen lisäämällä eetteriä, erotetaan imusuodattamalla ja kuivataan. Saanto: 1,5 g (74,7 % teoreettisesta) sp 220 °C.
Esimerkki 2 25 2,2-diselenobis-(N-2-pyridyylibentsamidi) Tämä yhdiste valmistetaan kuten esimerkissä 1 on kuvattu antamalla seuraavien yhdisteiden reagoida keskenään: 2 g 2-(2-pyridyyli)-1,2-bentsisoselenatsol-3(2H)- onia, 0,53 ml etyylimerkaptaania, 5 ml 33 %:ista metyyli-30 amiinia. Saanto 1 g (50,2 % teoreettisesta) sp 105 °C.
Esimerkki 3 2.2- diselenobis-(N-2-pyridyylimetyylibentsamidi) Tämä yhdiste valmistetaan kuten esimerkissä 1 on kuvattu antamalla seuraavien yhdisteiden reagoida keske-35 nään: 1 g 2-(2-pyridyylimetyyli)-l,2-bentsisoselenatsol- 8 85018 3(2H)-onia, 0,26 ml etyylimerkaptaania, 3 ml 33 %:ista me-tyyliamiinia. Saanto 0,6 g (60 % teoreettisesta) sp 192-196 °C.
Esimerkki 4 5 2,2-diselenobis-(N-2-tienyylibentsamidi) Tämä yhdiste valmistetaan kuten esimerkissä 1 on kuvattu antamalla seuraavien yhdisteiden reagoida keskenään: 2 g 2-(2-tienyyli)-l,2-bentsisoselenatsol-3(2H)- onia, 0,5 ml etyylimerkaptaania, 5 ml 33 %:ista metyyli-10 amiinia. Saanto: 1 g (50 % teoreettisesta) sp 225 °C.
Esimerkki 5 2.2- diselenobis-(N-3-pyridyylibentsamidi) Tämä yhdiste valmistetaan kuten esimerkissä 1 on kuvattu antamalla seuraavien yhdisteiden reagoida keske-15 nään: 2 g 2-(3-pyridyyli)-l,2-bentsisoselenatsol-3(2H)- onia, 0.74 ml etyylimerkaptaania, 5 ml 33 %:ista metyyli-amiinia. Saanto 1,19 g (36,1 % teoreettisesta) sp 248 °C.
Esimerkki 6 2.2- diselenobis-(N-2-tiatsolyylibentsamidi) 20 Tämä yhdiste valmistetaan kuten esimerkissä 1 on kuvattu antamalla seuraavien yhdisteiden reagoida keskenään: 2 g 2-(2-tiatsolyyli)-1,2-bentsisoselenatsol-3(2H)-onia, 0,5 ml etyylimerkaptaania, 5 ml 33 %:ista metyyli-amiinia. Saanto 0,53 g (27,1 % teoreettisesta), sp 175 °C. 25 Esimerkki 7 2.2- diselenobis-[N-3-(5-metyyli-isoksatsolyyli)- bentsamidi] 0,5 g (0,00179 moolia) 2-[3-(5-metyyli-isoksatso-lyyli)]-l,2-bentsisoselenatsol-3(2H)-onia liuotetaan 30 30 ml:aan metanolia. 0,276 g (0,00179 moolia) ditioerytrito-lia liuotetaan 10 ml:aan metanolia ja tämä liuos lisätään edellä mainittuun, toisen yhdisteen metanoliliuokseen. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja sen jälkeen liuotin haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudel-35 leen etanolista. Saanto 0,4 g (34,7 % teoreettisesta), sp 245 °C.
Claims (2)
- 9 65018 Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten disele-nobisbentsoehappoamidien valmistamiseksi, joilla on ylei-5 nen kaava I, CO-NH- (CH2) -R3 (qX " Se" J 2 jossa n on nolla tai 1 ja R3 on furyyli-, pyridyyli-, tie-nyyli-, tiatsolyyli- tai isoksatsolyyliryhmä, joka voi 15 olla substituoitu yhdellä tai kahdella metyylillä, tunnettu siitä, että a) bentsisoselenatsoloni, jolla on yleinen kaava II, 0 I! 20 , ^Oj^^N-(CH2)n-Rj II 25 jossa R3 ja n merkitsevät samaa kuin kaavassa I, muutetaan reaktiolla yhtä suuren moolimäärän kanssa kaavan R'SH mukaista merkaptaania, jossa R' on esimerkiksi etyyli, sopivassa orgaanisessa liuottimessa huoneenlämpötilassa yhdisteeksi, jolla on kaava III, 30 ^\C0-NH-(CH2)n-R jjj oT \X^Se-S-R' 35 joka muutetaan lisäämällä siihen kaavan R"NH2 mukaista ίο 8 5 01 8 amiinia, esimerkiksi metyyliamiinia, kaavan I mukaiseksi diselenobisbentsoehappoamidiksi, tai b) yleisen kaavan II mukainen bentsisoselenatsoloni muutetaan kaavan I mukaiseksi diselenobisbentsoehappoemi-5 diksi saattamalla se reagoimaan yhtä suuren moolimäärän kanssa ditiolia sopivassa orgaanisessa liuottimessa huoneenlämpötilassa . 11 8501 8 Förfarande för framställning av farmaceutiskt an-vändbara diselenobisbensoesyraamider med den allmänna for-5 mein I CO-NH-(CH2)n-R3 foY 10 [_ \/Se- J 2 väri n är noil eller 1 och R3 är en furyl-, pyridyl-, tienyl-, tiazolyl- eller isoxazolylgrupp, som kan vara 15 substituerad med en eller tvä metylgrupper, k ä n n e -t e c k n a t därav, att a) en bensisoselenazolon med den allmänna formeln II 0
- 20 N @^)-(CH2)n-R3 II 25 väri R3 och n betecknar samma som i formeln I, omvandlas medelst en reaktion med en lika stor molmängd av en mer-kaptan med formeln R’SH, väri R' är tili exempel etyl, i ett lämpligt organiskt lösningsmedel vid rumstemperatur tili en förening med formeln III, C0-NH-(CH2)n-R3 m O S-R' 12 8501 8 vilken omvandlas till en diselenobisbensoesyraamid med formeln I genom att tillsätta därtill en amin med formeln R"NH2, till exempel metylamin, eller b) en bensisoselenazolon med den allmänna formeln 5 II omvandlas till en diselenobisbensoesyraamid med formeln I genom att omsätta den med en lika stor molmängd av en ditiol i ett lämpligt organiskt lösningsmedel vid rumstem-peratur.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863626554 DE3626554A1 (de) | 1986-08-06 | 1986-08-06 | Diselenobis-benzoesaeureamide primaerer heterocyclischer amine, verfahren zur ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3626554 | 1986-08-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873383A0 FI873383A0 (fi) | 1987-08-04 |
| FI873383A FI873383A (fi) | 1988-02-07 |
| FI85018B true FI85018B (fi) | 1991-11-15 |
| FI85018C FI85018C (fi) | 1992-02-25 |
Family
ID=6306768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873383A FI85018C (fi) | 1986-08-06 | 1987-08-04 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara diselenobisbensoesyraamider. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910313A (fi) |
| EP (1) | EP0257306B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0830060B2 (fi) |
| KR (1) | KR960001202B1 (fi) |
| AT (1) | ATE56436T1 (fi) |
| AU (1) | AU598285B2 (fi) |
| CA (1) | CA1303038C (fi) |
| DD (1) | DD261597A5 (fi) |
| DE (2) | DE3626554A1 (fi) |
| DK (1) | DK169407B1 (fi) |
| ES (1) | ES2017483B3 (fi) |
| FI (1) | FI85018C (fi) |
| GR (1) | GR3001180T3 (fi) |
| HU (1) | HU197753B (fi) |
| IE (1) | IE60366B1 (fi) |
| NO (1) | NO171215C (fi) |
| PT (1) | PT85501B (fi) |
| SU (1) | SU1597097A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA875821B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5128365A (en) * | 1989-07-19 | 1992-07-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds having glutathione peroxidase activity and use thereof |
| DE3937170A1 (de) * | 1989-11-08 | 1991-05-16 | Nattermann A & Cie | Benzylselenobenzamide von aminopyridinen und picolylaminen |
| DE3937171A1 (de) * | 1989-11-08 | 1991-05-16 | Nattermann A & Cie | Picolylselenobenzamide von aminopyridinen, anilinen und picolylaminen |
| KR100214453B1 (ko) * | 1992-01-17 | 1999-08-02 | 스즈키 다다시 | 경피적 관상동맥 형성술 후의 재협착 억제제 |
| FR2757857B1 (fr) * | 1996-12-27 | 1999-04-23 | Oxis International Sa | Diselenures et selenosulfures aromatiques, leur preparation et leurs utilisations, notamment therapeutiques |
| EP1174423A4 (en) | 1999-03-31 | 2008-03-19 | Arne Holmgren | SUBSTRATES FOR THIOREDOXINE REDUCTASE |
| US7776925B2 (en) * | 2002-03-06 | 2010-08-17 | Duke University | Reversing, postponing or preventing the occurrence of GTN tolerance and/or generation of reactive oxygen species from mitochondria |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3027075A1 (de) * | 1980-07-17 | 1982-02-18 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3027074A1 (de) * | 1980-07-17 | 1982-02-18 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Benzisoselenazolon enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung |
| DE3027073C2 (de) * | 1980-07-17 | 1985-03-07 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutische Präparate, enthaltend 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on |
| DE3226284A1 (de) * | 1982-07-14 | 1984-01-19 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| EP0165534B1 (de) * | 1984-06-22 | 1989-03-15 | A. Nattermann & Cie. GmbH | S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate des Glutathions und von Aminomercaptocarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3443467A1 (de) * | 1984-11-29 | 1986-05-28 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Mercaptanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| EP0198277B1 (de) * | 1985-04-12 | 1989-05-03 | A. Nattermann & Cie. GmbH | Diselenobis-benzoesäureamide primärer und sekundärer Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3515272C2 (de) * | 1985-04-27 | 1993-10-14 | Nattermann A & Cie | Benzisoselenazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
1986
- 1986-08-06 DE DE19863626554 patent/DE3626554A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-07-23 DE DE8787110648T patent/DE3764910D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-23 ES ES87110648T patent/ES2017483B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-23 AT AT87110648T patent/ATE56436T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-23 EP EP87110648A patent/EP0257306B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-27 IE IE203387A patent/IE60366B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 CA CA000543452A patent/CA1303038C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-03 NO NO873231A patent/NO171215C/no unknown
- 1987-08-04 FI FI873383A patent/FI85018C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 HU HU873576A patent/HU197753B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 DK DK409087A patent/DK169407B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 JP JP62195406A patent/JPH0830060B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 SU SU874203234A patent/SU1597097A3/ru active
- 1987-08-06 PT PT85501A patent/PT85501B/pt active IP Right Revival
- 1987-08-06 US US07/082,438 patent/US4910313A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-06 AU AU76651/87A patent/AU598285B2/en not_active Ceased
- 1987-08-06 KR KR1019870008679A patent/KR960001202B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 ZA ZA875821A patent/ZA875821B/xx unknown
- 1987-08-06 DD DD87305765A patent/DD261597A5/de not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-12-11 GR GR90401048T patent/GR3001180T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK409087D0 (da) | 1987-08-05 |
| AU7665187A (en) | 1988-02-11 |
| NO873231L (no) | 1988-02-08 |
| DD261597A5 (de) | 1988-11-02 |
| FI873383A0 (fi) | 1987-08-04 |
| EP0257306B1 (en) | 1990-09-12 |
| NO873231D0 (no) | 1987-08-03 |
| NO171215B (no) | 1992-11-02 |
| DK409087A (da) | 1988-02-07 |
| DE3626554A1 (de) | 1988-02-18 |
| IE872033L (en) | 1988-02-06 |
| HU197753B (en) | 1989-05-29 |
| AU598285B2 (en) | 1990-06-21 |
| DE3764910D1 (de) | 1990-10-18 |
| GR3001180T3 (en) | 1992-06-30 |
| FI873383A (fi) | 1988-02-07 |
| KR960001202B1 (ko) | 1996-01-24 |
| JPH0830060B2 (ja) | 1996-03-27 |
| PT85501A (en) | 1987-09-01 |
| JPS6379875A (ja) | 1988-04-09 |
| FI85018C (fi) | 1992-02-25 |
| IE60366B1 (en) | 1994-07-13 |
| ES2017483B3 (es) | 1991-02-16 |
| PT85501B (pt) | 1990-06-29 |
| KR880002889A (ko) | 1988-05-12 |
| ATE56436T1 (de) | 1990-09-15 |
| SU1597097A3 (ru) | 1990-09-30 |
| CA1303038C (en) | 1992-06-09 |
| ZA875821B (en) | 1988-02-10 |
| NO171215C (no) | 1993-02-10 |
| US4910313A (en) | 1990-03-20 |
| HUT44572A (en) | 1988-03-28 |
| EP0257306A1 (en) | 1988-03-02 |
| DK169407B1 (da) | 1994-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nagasawa et al. | 2-Substituted thiazolidine-4 (R)-carboxylic acids as prodrugs of L-cysteine. Protection of mice against acetaminophen hepatotoxicity | |
| Cerecetto et al. | Synthesis and anti-trypanosomal activity of novel 5-nitro-2-furaldehyde and 5-nitrothiophene-2-carboxaldehyde semicarbazone derivatives | |
| WO1996014842A1 (en) | Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| DK199900354A (da) | Propensyrederivater, der kan anvendes som fungicider, og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| FI863917A0 (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia kinatsoliinijohdannaisia | |
| EA200000842A1 (ru) | Бицикло [2.2.1] гептаны и родственные соединения | |
| CA2119572A1 (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
| EA000898B1 (ru) | Производные изотиазолона, их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, фармацевтическая композиция с антивирусной, противовоспалительной и антиатериосклеротической активностью | |
| FI85018B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara diselenobisbensoesyraamider. | |
| DK156053B (da) | S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater af glutathion og af alfa-aminomercaptocarboxylsyrer, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| KR930012698A (ko) | β-옥소-β-벤젠프로판티오아미드 유도체 | |
| AU5566300A (en) | Acylhydrazine derivatives, process for preparing the same and use thereof | |
| ATE325790T1 (de) | Harnstoff-verbindungen, ein verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung | |
| HUP0402101A2 (hu) | Vajsavszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk | |
| KR910006259A (ko) | 벤조-1,2,3-티아디아졸 유도체 및 그의 제조방법 | |
| Leites et al. | Synthesis and evaluation trypanosomicidal activity of new derivatives of megazol | |
| RU99104809A (ru) | Фармацевтические продукты для лечения и профилактики заболеваний, появляющихся в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A. NATTERMANN & CIE. G.M.B.H |