JPH0830060B2 - 複素環式第一アミンのジセレノビス安息香酸、それを製造するための方法及びそれを含有する医薬 - Google Patents
複素環式第一アミンのジセレノビス安息香酸、それを製造するための方法及びそれを含有する医薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、有益な薬理学的特性によって特徴づけられ
ている複素環式第一アミンの新規ジセレノビス安息香酸
アミドに関する。本発明はさらに、これらの化合物の製
造方法及び医薬調製物における活性主成分としてのそれ
らの使用に関する。これらの医薬調製物は、活性酸素代
謝産物の増大された形成による細胞損傷、たとえば肝臓
損傷、心臓梗塞、感染、乾癬又は放射能による損傷によ
って引き起こされる疾病の処理に特に使用される。
ている複素環式第一アミンの新規ジセレノビス安息香酸
アミドに関する。本発明はさらに、これらの化合物の製
造方法及び医薬調製物における活性主成分としてのそれ
らの使用に関する。これらの医薬調製物は、活性酸素代
謝産物の増大された形成による細胞損傷、たとえば肝臓
損傷、心臓梗塞、感染、乾癬又は放射能による損傷によ
って引き起こされる疾病の処理に特に使用される。
本発明の化合物は、次の一般式（Ｉ）： 〔式中、R1及びR2は、等しいか又はお互い異なることが
でき、そして水素、ハロゲン、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ
１〜４のアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ又は
両者一緒にメチレンジオキシ基を表わし、ｎは０又は１
〜４の数であり、そしてR3は、窒素、硫黄及び酸素から
成る群から選択された、環状核中に１又は２個のヘテロ
原子を有する飽和又は不飽和複素環式残基であり、該残
基は、置換されていないか又は、ハロゲン、Ｃ１〜２の
アルキル、Ｃ１〜２のアルコキシ、ニトロ又はヒドロキ
シ基によって、均一に又は異なった態様で１度又は２度
置換されている〕 に相当する。
でき、そして水素、ハロゲン、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ
１〜４のアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ又は
両者一緒にメチレンジオキシ基を表わし、ｎは０又は１
〜４の数であり、そしてR3は、窒素、硫黄及び酸素から
成る群から選択された、環状核中に１又は２個のヘテロ
原子を有する飽和又は不飽和複素環式残基であり、該残
基は、置換されていないか又は、ハロゲン、Ｃ１〜２の
アルキル、Ｃ１〜２のアルコキシ、ニトロ又はヒドロキ
シ基によって、均一に又は異なった態様で１度又は２度
置換されている〕 に相当する。
次のような成分の化合物が好ましい： R1及びR2（等しいか又はお互い異なることができる）
が、水素、弗素、塩素、メチル、メトキシ、ニトロ又は
両者一緒にメチレンジオキシ基を表わし、ｎが０又は１
〜４の数であり、そしてR3が窒素、硫黄及び酸素から成
る群から選択された、環状核中に１又は２個のヘテロ原
子を含んで成る飽和又は不飽和複素環式残基を表わし、
該残基は、ピリジン、チアゾール、チオフェン、ピペリ
ジン、ピロリジン、フラン、イソキサゾール及びモルホ
リンから選択され、前記複素環式残基が置換されていな
いか又は塩素、メチル、メトキシ、ニトロ又はヒドロキ
シ基によって１度又は２度置換されている。
が、水素、弗素、塩素、メチル、メトキシ、ニトロ又は
両者一緒にメチレンジオキシ基を表わし、ｎが０又は１
〜４の数であり、そしてR3が窒素、硫黄及び酸素から成
る群から選択された、環状核中に１又は２個のヘテロ原
子を含んで成る飽和又は不飽和複素環式残基を表わし、
該残基は、ピリジン、チアゾール、チオフェン、ピペリ
ジン、ピロリジン、フラン、イソキサゾール及びモルホ
リンから選択され、前記複素環式残基が置換されていな
いか又は塩素、メチル、メトキシ、ニトロ又はヒドロキ
シ基によって１度又は２度置換されている。
本発明の化合物は、たとえば次のものである： 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−ピリジル−ベンズアミ
ド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−ピリジル−ベンズアミ
ド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−４−ピリジル−ベンズアミ
ド） 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−ピリジル−（４−フル
オロベンズアミド）〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−ピリジル−（４−クロ
ロベンズアミド）〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−ピリジル−（４−メチ
ルベンズアミド）〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−ピリジル−（４−メト
キシベンズアミド）〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−ピリジル−（５−クロ
ロベンズアミド）〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−ピリジル−（５−ニト
ロベンズアミド）〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−ピリジル−（３−メト
キシベンズアミド）〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−ピリジル−（3.4−メチ
レンジオキシベンズアミド）〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジ
ル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピ
リジル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリ
ジル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジ
ル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（３−メチル−２−ピリジ
ル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（５−メチル−２−ピリジ
ル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（3.5−ジクロロ−２−ピリ
ジル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（4.6−ジメチル−２−ピリ
ジル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−チアゾールイル−ベン
ズアミド） 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−メチル−２−チアゾ
ールイル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾ
ールイル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−ピリジルメチル−ベン
ズアミド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−ピリジルメチル−ベン
ズアミド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−４−ピリジルメチル−ベン
ズアミド） 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−（２−ピリジル）−エ
チル−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−チエニル−ベンズアミ
ド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−ピペリジノエチル−ベ
ンズアミド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−ピペリジノプロピル−
ベンズアミド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−ピロリジノプロピル−
ベンズアミド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−フルフリル−ベンズアミ
ド） 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−（２−フリル）−エチ
ル−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−３−（２−フリル）−プロ
ピル−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−４−（２−フリル）−ブチ
ル−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−（２−テトラヒドロフ
リル）−エチル−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−イソキサゾイル−ベン
ズアミド） 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−３−（５−メチルイソキサ
ゾイル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−モルホリノエチル−ベ
ンズアミド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−モルホリノプロピル−
ベンズアミド）。
ド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−ピリジル−ベンズアミ
ド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−４−ピリジル−ベンズアミ
ド） 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−ピリジル−（４−フル
オロベンズアミド）〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−ピリジル−（４−クロ
ロベンズアミド）〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−ピリジル−（４−メチ
ルベンズアミド）〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−ピリジル−（４−メト
キシベンズアミド）〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−ピリジル−（５−クロ
ロベンズアミド）〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−ピリジル−（５−ニト
ロベンズアミド）〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−ピリジル−（３−メト
キシベンズアミド）〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−ピリジル−（3.4−メチ
レンジオキシベンズアミド）〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジ
ル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピ
リジル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリ
ジル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジ
ル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（３−メチル−２−ピリジ
ル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（５−メチル−２−ピリジ
ル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（3.5−ジクロロ−２−ピリ
ジル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（4.6−ジメチル−２−ピリ
ジル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−チアゾールイル−ベン
ズアミド） 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−メチル−２−チアゾ
ールイル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾ
ールイル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−ピリジルメチル−ベン
ズアミド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−ピリジルメチル−ベン
ズアミド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−４−ピリジルメチル−ベン
ズアミド） 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−（２−ピリジル）−エ
チル−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−チエニル−ベンズアミ
ド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−ピペリジノエチル−ベ
ンズアミド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−ピペリジノプロピル−
ベンズアミド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−ピロリジノプロピル−
ベンズアミド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−フルフリル−ベンズアミ
ド） 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−（２−フリル）−エチ
ル−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−３−（２−フリル）−プロ
ピル−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−４−（２−フリル）−ブチ
ル−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−２−（２−テトラヒドロフ
リル）−エチル−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−イソキサゾイル−ベン
ズアミド） 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−３−（５−メチルイソキサ
ゾイル）−ベンズアミド〕 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−モルホリノエチル−ベ
ンズアミド） 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−モルホリノプロピル−
ベンズアミド）。
本発明の化合物は、グルタチオンペルオキシターゼに
類似する特性を示し、そして従ってこの酵素を置換する
ことができ、そしてメルカプタンとこの酵素との反応に
よる類似物は、活性酸素代謝産物の損傷活性を妨げ、そ
して避けることができる。
類似する特性を示し、そして従ってこの酵素を置換する
ことができ、そしてメルカプタンとこの酵素との反応に
よる類似物は、活性酸素代謝産物の損傷活性を妨げ、そ
して避けることができる。
元素セレン又はセレン含有化合物の存在に依存するグ
ルタチオン（GSH）−ペルオキシダーゼ（PX）は、H2O2
及び有機ヒドロペルオキシドの還元を触媒する。
ルタチオン（GSH）−ペルオキシダーゼ（PX）は、H2O2
及び有機ヒドロペルオキシドの還元を触媒する。
セレン含有酵素は、過酸化反応に対して細胞を保護
し、そして従ってアラキドン酸代謝の転形において重要
な役割を有する〔C.C.Reddy,E.J.Massaro,Fundam.and A
ppl.Toxicology（３）,9〜10（1983）,431〜436ページ
及びL.Floh'e in Free Redical in Biology、第Ｖ巻、
W.A.Pryor,1982,Academic Press,223〜254ページ〕。
し、そして従ってアラキドン酸代謝の転形において重要
な役割を有する〔C.C.Reddy,E.J.Massaro,Fundam.and A
ppl.Toxicology（３）,9〜10（1983）,431〜436ページ
及びL.Floh'e in Free Redical in Biology、第Ｖ巻、
W.A.Pryor,1982,Academic Press,223〜254ページ〕。
グルタチオン−ペルオキシダーゼは、影響を受けた組
織の細胞損傷により生じる及び過酸化物（たとえば過酸
化脂質及び過酸化水素）の形で活性酸素代謝物の増大さ
れた形成のために、最終的に壊死をまねくこれらのすべ
ての疾病に重要な役割を与える。このいわゆる“酸化ス
トレス”は、たとえば、炎症性又は自己免疫反応によっ
て、アルコールによって又は薬物によって誘発される肝
臓疾患に、また他の疾患、たとえば心臓梗塞に観察され
る。心臓梗塞後、リンパ球が損傷を受けた組織中に移動
し、そして細胞組織の死が前記活性酸素代謝物の増大さ
れた形成に伴うことは知られている。これは、最終的
に、増大された組織の分解をもたらす。そのような場
合、異なった酵素分解性過酸化物及び活性酸素から成る
そのような損傷に対する天然に存在する保護システムが
過度に使われる。この目的のための酵素は、たとえばス
ーパーオキシドジスムターゼ、ケタラーゼ及び特にその
酵素成分グルタチオン−ペルオキシダーゼを有するグル
タチオン−レドックス−システムである。この最後の酵
素は、特に重要なものである。なぜならば、それは有機
過酸化物及び過酸化水素から組織を解毒することができ
るからである。この酵素は、肝臓の正しい機能のために
最っとも重要であることが知られている〔Wendelなど,:
Biochemical Pharmacology、第31巻、3601ページ（198
2）;Remmer:Deutsches rzteblatt−rztliche Mitle
ilungen 79,brochure 26,42ページ（1982）〕。
織の細胞損傷により生じる及び過酸化物（たとえば過酸
化脂質及び過酸化水素）の形で活性酸素代謝物の増大さ
れた形成のために、最終的に壊死をまねくこれらのすべ
ての疾病に重要な役割を与える。このいわゆる“酸化ス
トレス”は、たとえば、炎症性又は自己免疫反応によっ
て、アルコールによって又は薬物によって誘発される肝
臓疾患に、また他の疾患、たとえば心臓梗塞に観察され
る。心臓梗塞後、リンパ球が損傷を受けた組織中に移動
し、そして細胞組織の死が前記活性酸素代謝物の増大さ
れた形成に伴うことは知られている。これは、最終的
に、増大された組織の分解をもたらす。そのような場
合、異なった酵素分解性過酸化物及び活性酸素から成る
そのような損傷に対する天然に存在する保護システムが
過度に使われる。この目的のための酵素は、たとえばス
ーパーオキシドジスムターゼ、ケタラーゼ及び特にその
酵素成分グルタチオン−ペルオキシダーゼを有するグル
タチオン−レドックス−システムである。この最後の酵
素は、特に重要なものである。なぜならば、それは有機
過酸化物及び過酸化水素から組織を解毒することができ
るからである。この酵素は、肝臓の正しい機能のために
最っとも重要であることが知られている〔Wendelなど,:
Biochemical Pharmacology、第31巻、3601ページ（198
2）;Remmer:Deutsches rzteblatt−rztliche Mitle
ilungen 79,brochure 26,42ページ（1982）〕。
実験的に作られた肝臓の損傷の程度は、この酵素系、す
なわち一方で、肝臓中のグルタチオンの含有量及び他方
では、酵素グルタチオン−ペルオキシダーゼの活性に依
存する。一般的な炎症の間、肝臓のこの保護機構は、広
範にわたって減じられる〔Bragtなど.,Agants and Acti
ons,Supp.17,214ページ（1980）〕。従って、肝臓は、
強く増強された“酸化ストレス”を耐えることができ
る。
なわち一方で、肝臓中のグルタチオンの含有量及び他方
では、酵素グルタチオン−ペルオキシダーゼの活性に依
存する。一般的な炎症の間、肝臓のこの保護機構は、広
範にわたって減じられる〔Bragtなど.,Agants and Acti
ons,Supp.17,214ページ（1980）〕。従って、肝臓は、
強く増強された“酸化ストレス”を耐えることができ
る。
反応性酸素代謝物は、炎症のメディエイターとしてひ
じょうに重要な因子である。それらは、白血球走性、血
管の透過性、免疫複合体／補体誘発性効果における結合
組織の損傷、及び乏血性部分中へのくり返された侵入に
おいて生じる損傷において、明らかに重要な因子である
（L.Floh'eなど.,in The Pharmacology of Inflammatio
n;L.Bontaなど.,Handbook of Inflammation、第５巻、E
lsevier,Amsterdam,in Preparation）。
じょうに重要な因子である。それらは、白血球走性、血
管の透過性、免疫複合体／補体誘発性効果における結合
組織の損傷、及び乏血性部分中へのくり返された侵入に
おいて生じる損傷において、明らかに重要な因子である
（L.Floh'eなど.,in The Pharmacology of Inflammatio
n;L.Bontaなど.,Handbook of Inflammation、第５巻、E
lsevier,Amsterdam,in Preparation）。
電離線後に生じる損傷はまた、ラジカル及び活性酸素
代謝物の形成を引き起こす。従って、化学的な細胞保護
のための１つの可能性は、グルタチオン／グルタチオン
−ペルオキシダーゼ−システムの活性の改良である（H.
Rink in:“Glutathione",Proceedings of the 16th Con
ference of the German Society of Biological Chemis
try 1973,Floh'e,Benhr,Sies.Walter及びWendelによ
る編集、206ページ）。
代謝物の形成を引き起こす。従って、化学的な細胞保護
のための１つの可能性は、グルタチオン／グルタチオン
−ペルオキシダーゼ−システムの活性の改良である（H.
Rink in:“Glutathione",Proceedings of the 16th Con
ference of the German Society of Biological Chemis
try 1973,Floh'e,Benhr,Sies.Walter及びWendelによ
る編集、206ページ）。
グルタチオンペルオキシダーゼの活性の測定は、A.We
ndel〔A.Wendel,Methods in Enzymology、第77巻、325
〜333ページ（1981）〕の方法によってもたらされる。
この試験においては、共通基質のニコチンアミド−アデ
ニン−ジヌクレオチド−ホスフェートの転換が決定され
る。この反応における還元剤は、グルタチオンである。
驚いたことには、本発明の式（Ｉ）の化合物がグルタチ
オン−ペルオキシダーゼの様な活性を産生することが見
出された。
ndel〔A.Wendel,Methods in Enzymology、第77巻、325
〜333ページ（1981）〕の方法によってもたらされる。
この試験においては、共通基質のニコチンアミド−アデ
ニン−ジヌクレオチド−ホスフェートの転換が決定され
る。この反応における還元剤は、グルタチオンである。
驚いたことには、本発明の式（Ｉ）の化合物がグルタチ
オン−ペルオキシダーゼの様な活性を産生することが見
出された。
グルタチオン−ペルオキシダーゼの様な活性 イン ビトロ実験において、ペルオキシダーゼの分解
の触媒が試験された。本発明の化合物はグルタチオン−
ペルオキシダーゼを置換することができることが測定さ
れた： その触媒活性は、グルタチオン−ペルオキシダーゼの量
として表わされる。対照生成物として、最近記載された
生成物、Ebselen＝２−フェニル−1.2−ベンジソセレン
アゾール−３（2H）−オネ（A.Wendel,M.Fansel,H.Sata
yhi,G.Tiegs,R.Otter,Biochem.Pharmac.33,3241,1984）
が使用される。Ebselenの活性100％としてみなされ、そ
して本発明の化合物の活性は、Ebselenの活性に関連さ
れる。Ebselenは30μモルの濃度で試験され、そしてジ
メチルホルムアミド（DMF）は可溶化剤として使用され
て来た。本発明のジセレニドは、可溶化剤としてDMFを
用いて15μモルの濃度で試験された。なぜならば、本発
明のジセレニドにおいてモル当り２個のセレン原子が存
在するからである。
の触媒が試験された。本発明の化合物はグルタチオン−
ペルオキシダーゼを置換することができることが測定さ
れた： その触媒活性は、グルタチオン−ペルオキシダーゼの量
として表わされる。対照生成物として、最近記載された
生成物、Ebselen＝２−フェニル−1.2−ベンジソセレン
アゾール−３（2H）−オネ（A.Wendel,M.Fansel,H.Sata
yhi,G.Tiegs,R.Otter,Biochem.Pharmac.33,3241,1984）
が使用される。Ebselenの活性100％としてみなされ、そ
して本発明の化合物の活性は、Ebselenの活性に関連さ
れる。Ebselenは30μモルの濃度で試験され、そしてジ
メチルホルムアミド（DMF）は可溶化剤として使用され
て来た。本発明のジセレニドは、可溶化剤としてDMFを
用いて15μモルの濃度で試験された。なぜならば、本発
明のジセレニドにおいてモル当り２個のセレン原子が存
在するからである。
触媒活性、％ Ebselen 100 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−３−（５−メチル−イソキ
サゾールイル）−ベンズアミド〕 25 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−ピリジル−ベンズアミ
ド） 105 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−ピリジルメチル−ベン
ズアミド） 68 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−フルフリル−ベンズアミ
ド） 82 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−チエニル−ベンズアミ
ド） 61 本発明の式（Ｉ）の化合物は、次のようにして生成さ
れる。一般式（II）〔式中、R1,R2,R3及びｎは、式
（Ｉ）と同じである〕を；室温で適切な有機溶媒中にお
いて、メルカプタン、たとえばエチルメルカプタンの等
モル量と反応せしめ、式（III）の中間化合物を得る。
この化学反応式を下記に与える： 次に、アミン、たとえばメチルアミンの添加で式（II
I）の化合物は、本発明の式（Ｉ）の化合物に容易に転
換される。この化学反応式を下記に与える： もう１つの方法は再び、一般式（II）のベンジソセレ
ンアゾロンから出発する。それらを、適切な有機溶媒中
に溶解し、そして室温でジチオール、たとえばジチオエ
リトリトの等モル量と共に反応せしめ、式（Ｉ）の化合
物を得る。
サゾールイル）−ベンズアミド〕 25 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−ピリジル−ベンズアミ
ド） 105 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−ピリジルメチル−ベン
ズアミド） 68 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−フルフリル−ベンズアミ
ド） 82 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−チエニル−ベンズアミ
ド） 61 本発明の式（Ｉ）の化合物は、次のようにして生成さ
れる。一般式（II）〔式中、R1,R2,R3及びｎは、式
（Ｉ）と同じである〕を；室温で適切な有機溶媒中にお
いて、メルカプタン、たとえばエチルメルカプタンの等
モル量と反応せしめ、式（III）の中間化合物を得る。
この化学反応式を下記に与える： 次に、アミン、たとえばメチルアミンの添加で式（II
I）の化合物は、本発明の式（Ｉ）の化合物に容易に転
換される。この化学反応式を下記に与える： もう１つの方法は再び、一般式（II）のベンジソセレ
ンアゾロンから出発する。それらを、適切な有機溶媒中
に溶解し、そして室温でジチオール、たとえばジチオエ
リトリトの等モル量と共に反応せしめ、式（Ｉ）の化合
物を得る。
式（II）の出発ベンジソセレンアゾロンは、DE-OS 30
27073,DE-OS 3027074,DE-OS 3027075及びDE-OS 3236284
に記載のようにして生成される。
27073,DE-OS 3027074,DE-OS 3027075及びDE-OS 3236284
に記載のようにして生成される。
適切な化合物は、たとえば次のようなものである： ２−（２−ピリジル）−1.2−ベンジソセレンアゾール
−３（2H）−オネ ２−（３−ピリジル）−1.2−ベンジソセレンアゾール
−３（2H）−オネ ２−（４−ピリジル）−1.2−ベンジソセレンアゾール
−３（2H）−オネ ６−フルオロ−２−（２−ピリジル）−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ ６−クロロ−２−（２−ピリジル）−1.2−ベンジソセ
レンアゾール−３（2H）−オネ ６−メチル−２−（２−ピリジル）−1.2−ベンジソセ
レンアゾール−３（2H）−オネ ６−メトキシ−２−（２−ピリジル）−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ ５−クロロ−２−（２−ピリジル）−1.2−ベンジソセ
レンアゾール−３（2H）−オネ ５−ニトロ−２−（２−ピリジル）−1.2−ベンジソセ
レンアゾール−３（2H）−オネ ７−メトキシ−２−（２−ピリジル）−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ 6.7−メチレンジオキシ−２−（２−ピリジル）−1.2−
ベンジソセレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（２−クロロ−３−ピリジル）−1.2−ベンジソセ
レンアゾール−３（2H）−オネ ２−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−1.2−ベンジ
ソセレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（３−ニトロ−２−ピリジル）−1.2−ベンジソセ
レンアゾール−３（2H）−オネ ２−（３−メチル−２−ピリジル）−1.2−ベンジソセ
レンアゾール−３（2H）−オネ ２−（５−メチル−２−ピリジル）−1.2−ベンジソセ
レンアゾール−３（2H）−オネ ２−（3.5−ジクロロ−２−ピリジル）−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（4.6−ジメチル−２−ピリジル）−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（２−チアゾールイル）−1.2−ベンジソセレンア
ゾール−３（2H）−オネ ２−（４−メチル−２−チアゾールイル）−1.2−ベン
ジソセレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（４−メチル−２−チアゾールイル）−1.2−ベン
ジソセレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（２−ピリジルメチル）−1.2−ベンジソセレンア
ゾール−３（2H）−オネ ２−（３−ピリジルメチル）−1.2−ベンジソセレンア
ゾール−３（2H）−オネ ２−（４−ピリジルメチル）−1.2−ベンジソセレンア
ゾール−３（2H）−オネ ２−〔２−（２−ピリジル）−エチル〕−1.2−ベンジ
ソセレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（２−チエニル）−1.2−ベンジソセレンアゾール
−３（2H）−オネ ２−（２−ピペリジノエチル）−1.2−ベンジソセレン
アゾール−３（2H）−オネ ２−（３−ピペリジノプロピル）−1.2−ベンジソセレ
ンアゾール−３（2H）−オネ ２−（３−ピロリジノプロピル）−1.2−ベンジソセレ
ンアゾール−３（2H）−オネ ２−フルフリル−1.2−ベンジソセレンアゾール−３（2
H）−オネ ２−〔２−（２−フリル）−エチル〕−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ ２−〔３−（２−フリル）−プロピル〕−1.2−ベンジ
ソセレンアゾール−３（2H）−オネ ２−〔４−（２−フリル）−ブチル〕−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ ２−〔２−（２−テトラヒドロフリル）−エチル〕−1.
2−ベンジソセレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（３−イソキサゾールイル）−1.2−ベンジソセレ
ンアゾール−３（2H）−オネ ２−〔３−（５−メチル）−イソキサゾールイル〕−1.
2−ベンジソセレンアゾール−３（2H）−オネ ２−〔２−（モルホリン）−エチル〕−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ ２−〔３−（モルホリン）−プロピル〕−1.2−ベンジ
ソセレンアゾール−３（2H）−オネ 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬化
合物に関する。本発明の医薬化合物は、腸内及び経口又
は腸管並びに非経口に投与のために使用され得るような
ものである。それらは、式（Ｉ）の医薬化合物のみ、又
は通常、医薬的に有用な担体物質と共に含まれる。好ま
しくは、それらは、目的の使用に従って１回の投与とし
て活性剤を含むようなもの、たとえば錠剤、糖剤、カプ
セル、坐剤、顆粒、溶液、エマルジョン又は懸濁液であ
る。活性剤の投与量は、通常、１日当り10〜1000mgの間
である。好ましくは、１日当り30〜300mgの間である。
この毎日の投与は、１回の投与として又は数回に分けて
の投与として、好ましくは１日当り２又は３回に分けて
の投与として与えられる。
−３（2H）−オネ ２−（３−ピリジル）−1.2−ベンジソセレンアゾール
−３（2H）−オネ ２−（４−ピリジル）−1.2−ベンジソセレンアゾール
−３（2H）−オネ ６−フルオロ−２−（２−ピリジル）−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ ６−クロロ−２−（２−ピリジル）−1.2−ベンジソセ
レンアゾール−３（2H）−オネ ６−メチル−２−（２−ピリジル）−1.2−ベンジソセ
レンアゾール−３（2H）−オネ ６−メトキシ−２−（２−ピリジル）−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ ５−クロロ−２−（２−ピリジル）−1.2−ベンジソセ
レンアゾール−３（2H）−オネ ５−ニトロ−２−（２−ピリジル）−1.2−ベンジソセ
レンアゾール−３（2H）−オネ ７−メトキシ−２−（２−ピリジル）−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ 6.7−メチレンジオキシ−２−（２−ピリジル）−1.2−
ベンジソセレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（２−クロロ−３−ピリジル）−1.2−ベンジソセ
レンアゾール−３（2H）−オネ ２−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−1.2−ベンジ
ソセレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（３−ニトロ−２−ピリジル）−1.2−ベンジソセ
レンアゾール−３（2H）−オネ ２−（３−メチル−２−ピリジル）−1.2−ベンジソセ
レンアゾール−３（2H）−オネ ２−（５−メチル−２−ピリジル）−1.2−ベンジソセ
レンアゾール−３（2H）−オネ ２−（3.5−ジクロロ−２−ピリジル）−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（4.6−ジメチル−２−ピリジル）−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（２−チアゾールイル）−1.2−ベンジソセレンア
ゾール−３（2H）−オネ ２−（４−メチル−２−チアゾールイル）−1.2−ベン
ジソセレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（４−メチル−２−チアゾールイル）−1.2−ベン
ジソセレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（２−ピリジルメチル）−1.2−ベンジソセレンア
ゾール−３（2H）−オネ ２−（３−ピリジルメチル）−1.2−ベンジソセレンア
ゾール−３（2H）−オネ ２−（４−ピリジルメチル）−1.2−ベンジソセレンア
ゾール−３（2H）−オネ ２−〔２−（２−ピリジル）−エチル〕−1.2−ベンジ
ソセレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（２−チエニル）−1.2−ベンジソセレンアゾール
−３（2H）−オネ ２−（２−ピペリジノエチル）−1.2−ベンジソセレン
アゾール−３（2H）−オネ ２−（３−ピペリジノプロピル）−1.2−ベンジソセレ
ンアゾール−３（2H）−オネ ２−（３−ピロリジノプロピル）−1.2−ベンジソセレ
ンアゾール−３（2H）−オネ ２−フルフリル−1.2−ベンジソセレンアゾール−３（2
H）−オネ ２−〔２−（２−フリル）−エチル〕−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ ２−〔３−（２−フリル）−プロピル〕−1.2−ベンジ
ソセレンアゾール−３（2H）−オネ ２−〔４−（２−フリル）−ブチル〕−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ ２−〔２−（２−テトラヒドロフリル）−エチル〕−1.
2−ベンジソセレンアゾール−３（2H）−オネ ２−（３−イソキサゾールイル）−1.2−ベンジソセレ
ンアゾール−３（2H）−オネ ２−〔３−（５−メチル）−イソキサゾールイル〕−1.
2−ベンジソセレンアゾール−３（2H）−オネ ２−〔２−（モルホリン）−エチル〕−1.2−ベンジソ
セレンアゾール−３（2H）−オネ ２−〔３−（モルホリン）−プロピル〕−1.2−ベンジ
ソセレンアゾール−３（2H）−オネ 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬化
合物に関する。本発明の医薬化合物は、腸内及び経口又
は腸管並びに非経口に投与のために使用され得るような
ものである。それらは、式（Ｉ）の医薬化合物のみ、又
は通常、医薬的に有用な担体物質と共に含まれる。好ま
しくは、それらは、目的の使用に従って１回の投与とし
て活性剤を含むようなもの、たとえば錠剤、糖剤、カプ
セル、坐剤、顆粒、溶液、エマルジョン又は懸濁液であ
る。活性剤の投与量は、通常、１日当り10〜1000mgの間
である。好ましくは、１日当り30〜300mgの間である。
この毎日の投与は、１回の投与として又は数回に分けて
の投与として、好ましくは１日当り２又は３回に分けて
の投与として与えられる。
本発明の化合物の調製物は、さらに次の例に例示され
る。引用された融点は、Ｂchi 510−装置で測定され
た。それらは℃で与えられ、そしてそこに与えられたデ
ータは訂正されていない。
る。引用された融点は、Ｂchi 510−装置で測定され
た。それらは℃で与えられ、そしてそこに与えられたデ
ータは訂正されていない。
例１ 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−フルフリル−ベンズアミ
ド）。
ド）。
２−フルフリル−1.2−ベンジソセレンアゾール−３
（2H）−オネ2g（0.0071モル）を、メタノール約50ml中
に溶解する。それらを、エチルメルカプタン溶液0.56ml
に添加する。その混合物を室温で攪拌する。30分後、白
色の化合物が沈殿する。この沈殿物をジメチルホルムア
ミド15ml中に溶解する。メチルアミンの33％溶液5mlを
添加し、そして攪拌を、一晩室温で続ける。沈殿された
白色化合物を、さらにエーテルの添加によって分離し、
吸引濾過によって分離し、そして乾燥せしめる。
（2H）−オネ2g（0.0071モル）を、メタノール約50ml中
に溶解する。それらを、エチルメルカプタン溶液0.56ml
に添加する。その混合物を室温で攪拌する。30分後、白
色の化合物が沈殿する。この沈殿物をジメチルホルムア
ミド15ml中に溶解する。メチルアミンの33％溶液5mlを
添加し、そして攪拌を、一晩室温で続ける。沈殿された
白色化合物を、さらにエーテルの添加によって分離し、
吸引濾過によって分離し、そして乾燥せしめる。
収量:1.5g（理論的に74.7％）、融点:220℃。
例２ 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−ピリジルベンズアミ
ド）。
ド）。
この化合物は、下記のものを反応せしめることによっ
て、例１に記載のようにして調整される:2−（２−ピリ
ジル）−1.2−ベンジソセレンアゾール−３（2H）−オ
ネ2g、エチルメルカプタン0.53ml、及び 33％メチルアミン5ml。
て、例１に記載のようにして調整される:2−（２−ピリ
ジル）−1.2−ベンジソセレンアゾール−３（2H）−オ
ネ2g、エチルメルカプタン0.53ml、及び 33％メチルアミン5ml。
収量:1g（理論的に50.2％）、融点:105℃。
例３ 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−ピリジルメチル−ベン
ズアミド）。
ズアミド）。
この化合物は、下記のものを反応せしめることによっ
て、例１に記載のようにして調整される:2−（２−ピリ
ジルメチル）−1.2−ベンジソセレンアゾール−３（2
H）−オネ1g、エチルメルカプタン0.26ml及び 33％メチルアミン3ml。
て、例１に記載のようにして調整される:2−（２−ピリ
ジルメチル）−1.2−ベンジソセレンアゾール−３（2
H）−オネ1g、エチルメルカプタン0.26ml及び 33％メチルアミン3ml。
収量:0.6g（理論的に60％）、融点:192〜196℃。
例４ 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−チエニル−ベンズアミ
ド）。
ド）。
この化合物は、下記のものを反応せしめることによっ
て、例１に記載のようにして調整される:2−（２−チエ
ニル）−1.2−ベンジソセレンアゾール−３（2H）−オ
ネ2g、エチルメルカプタン0.5ml及び 33％メチルアミン5ml。
て、例１に記載のようにして調整される:2−（２−チエ
ニル）−1.2−ベンジソセレンアゾール−３（2H）−オ
ネ2g、エチルメルカプタン0.5ml及び 33％メチルアミン5ml。
収量:1g（理論的に50％）、融点:225℃。
例５ 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−３−ピリジル−ベンズアミ
ド）。
ド）。
この化合物は、下記のものを反応せしめることによっ
て、例１に記載のようにして調整される:2−（３−ピリ
ジル）−1.2−ベンジソセレンアゾール−３（2H）−オ
ネ2g、エチルメルカプタン0.74ml及び 33％メチルアミン5ml。
て、例１に記載のようにして調整される:2−（３−ピリ
ジル）−1.2−ベンジソセレンアゾール−３（2H）−オ
ネ2g、エチルメルカプタン0.74ml及び 33％メチルアミン5ml。
収量:1.19g（理論的に36.1％）、融点:248℃。
例６ 2.2−ジセレノビス−（Ｎ−２−チアゾールイル−ベン
ズアミド）。
ズアミド）。
この化合物は、下記のものを反応せしめることによっ
て、例１に記載のようにして調整される:2−（２−チア
ゾールイル）−1.2−ベンジソセレンアゾール−３（2
H）−オネ2g、エチルメルカプタン0.5ml及び 33％メチルアミン5ml。
て、例１に記載のようにして調整される:2−（２−チア
ゾールイル）−1.2−ベンジソセレンアゾール−３（2
H）−オネ2g、エチルメルカプタン0.5ml及び 33％メチルアミン5ml。
収量:0.53g（理論的に27.1％）、融点:175℃。
例７ 2.2−ジセレノビス−〔Ｎ−３−（５−メチルイソキサ
ゾールイル）−ベンズアミド〕。
ゾールイル）−ベンズアミド〕。
２−〔３−（５−メチルイソキサゾールイル）〕−1.
2−ベンジソセレンアゾール−３（2H）−オネ0.5g（0.0
0179モル）を、メタノール30ml中に溶解する。ジチオエ
リトリト0.276g（0.00179モル）をメタノール10ml中に
溶解し、そしてこの溶液を、他の化合物の上記メタノー
ル溶液に添加する。その混合物を室温で３時間、攪拌
し、そしてその後、溶媒を蒸発せしめる。残渣をエタノ
ールから再結晶化する。
2−ベンジソセレンアゾール−３（2H）−オネ0.5g（0.0
0179モル）を、メタノール30ml中に溶解する。ジチオエ
リトリト0.276g（0.00179モル）をメタノール10ml中に
溶解し、そしてこの溶液を、他の化合物の上記メタノー
ル溶液に添加する。その混合物を室温で３時間、攪拌
し、そしてその後、溶媒を蒸発せしめる。残渣をエタノ
ールから再結晶化する。
収量:0.4g（理論的に34.7％）、融点:245℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 Ｃ０７Ｄ 261/08 277/28 295/02 Ｚ 307/14 307/52 333/18 521/00 (72)発明者 シグルト レイク ドイツ連邦共和国，デー−5024 プルハイ ム ２，アム クベッヒェンハウフ 21 (72)発明者 ミヒャエル ヨーン パルンハム ドイツ連邦共和国，デー−5024 プルハイ ム，アウリケルベーク 92
Claims (5)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ）： 〔式中、R1及びR2は、等しいか又はお互い異なることが
でき、そして水素、ハロゲン、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ
１〜４のアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ又は
両者一緒にメチレンジオキシ基を表わし、ｎは０又は１
〜４の数であり、そしてR3は、窒素、硫黄及び酸素から
成る群から選択された、環状核中に１又は２個のヘテロ
原子を有する飽和又は不飽和複素環式残基であり、該残
基は、置換されていないか又は、ハロゲン、Ｃ１〜２の
アルキル、Ｃ１〜２のアルコキシ、ニトロ又はヒドロキ
シ基によって、均一に又は異なった態様で１度又は２度
置換されている〕で表わされるジセレノビス安息香酸ア
ミド。 - 【請求項２】前記R1及びR2（等しいか又はお互い異なる
ことができる）が、水素、弗素、塩素、メチル、メトキ
シ、ニトロ又は両者一緒にメチレンジオキシ基を表わ
し、ｎが０又は１〜４の数であり、そしてR3が窒素、硫
黄及び酸素から成る群から選択された、環状核中に１又
は２個のヘテロ原子を含んで成る飽和又は不飽和複素環
式残基を表わし、該残基は、ピリジン、チアゾール、チ
オフェン、ピペリジン、ピロリジン、フラン、イソキサ
ゾール及びモルホリンから選択され、前記複素環式残基
が置換されていないか又は塩素、メチル、メトキシ、ニ
トロ又はヒドロキシ基によって１度又は２度置換されて
いる特許請求の範囲第１項記載のジセレノビス安息香酸
アミド。 - 【請求項３】次の一般式（II）： 〔式中、R1及びR2は、等しいか又はお互い異なることが
でき、そして水素、ハロゲン、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ
１〜４のアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ又は
両者一緒にメチレンジオキシ基を表わし、ｎは０又は１
〜４の数であり、そしてR3は、窒素、硫黄及び酸素から
成る群から選択された、環状核中に１又は２個のヘテロ
原子を有する飽和又は不飽和複素環式残基であり、該残
基は、置換されていないか又は、ハロゲン、Ｃ１〜２の
アルキル、Ｃ１〜２のアルコキシ、ニトロ又はヒドロキ
シ基によって、均一に又は異なった態様で１度又は２度
置換されている〕で表わされるベンジソセレンアゾロン
と室温で適切な溶媒中で等モル量のメルカプタン（Ｒ′
SH）とを反応せしめることによって、次の一般式（II
I）： 〔式中、R1,R2,R3及びｎは、上記の通りである〕で表わ
される中間化合物を得、そしてこの一般式（III）の中
間化合物にメチルアミン（Ｒ″NH2）を添加することに
よって次の一般式（Ｉ）： 〔式中、R1,R2,R3及びｎは、上記の通りである〕で表わ
されるジセレノビス安息香酸アミド及びＲ′−Ｓ−Ｓ−
Ｒ′を得ることを特徴とするジセレノビス安息香酸アミ
ド化合物を製造するための方法。 - 【請求項４】前記一般式（II）のベンジソセレンアゾロ
ンを、室温で適切な有機溶媒中で等モル量のジチオール
と反応せしめることによって、一般式（Ｉ）のジセレノ
ビス安息香酸アミドに転換することを特徴とするジセレ
ノビス安息香酸アミドを製造するための方法。 - 【請求項５】通常の医薬助剤及び担体と共に活性成分と
して一般式（Ｉ）： 〔式中、R1及びR2は、等しいか又はお互い異なることが
でき、そして水素、ハロゲン、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ
１〜４のアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ又は
両者一緒にメチレンジオキシ基を表わし、ｎは０又は１
〜４の数であり、そしてR3は、窒素、硫黄及び酸素から
成る群から選択された、環状核中に１又は２個のヘテロ
原子を有する飽和又は不飽和複素環式残基であり、該残
基は、置換されていないか又は、ハロゲン、Ｃ１〜２の
アルキル、Ｃ１〜２のアルコキシ、ニトロ又はヒドロキ
シ基によって、均一に又は異なった態様で１度又は２度
置換されている〕で表わされるジセレノビス安息香酸ア
ミド化合物を含むことを特徴とする、ペルオキシドの分
解のための医薬。
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