CN110898049B - 二硫化合物在制备药物中的应用、fbp酶抑制剂及用于预防和/或治疗糖尿病的药剂 - Google Patents

二硫化合物在制备药物中的应用、fbp酶抑制剂及用于预防和/或治疗糖尿病的药剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，公开了二硫化合物在制备药物中的应用、FBP酶抑制剂及用于预防和/或治疗糖尿病的药剂，提供了二硫化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备选自抑制果糖1,6‑二磷酸酶活性、抑制细胞糖异生、预防糖尿病和治疗糖尿病的至少一种药物中的应用。本发明涉及的化合物在体内外表现出优异的糖异生抑制和降血糖药效，有望被开发为治疗或改善糖尿病的药物。

Description

二硫化合物在制备药物中的应用、FBP酶抑制剂及用于预防 和/或治疗糖尿病的药剂
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及二硫化合物在制备药物中的应用、一种FBP酶抑制剂及一种用于预防和/或治疗糖尿病的药剂。
背景技术
近年来，随着社会的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，严重威胁着人民的健康。
根据国际糖尿病联合会(IDF)的报告，2017年，全球20-79岁的糖尿病患者总数已达4.15亿，预计到2045年，全球将增至6.29亿。在确诊患者中，约90％为2型糖尿病。
胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足及内源性葡萄糖的增加是导致糖尿病的主要原因。
目前大多数抗糖尿病药物都是通过缓解外周胰岛素抵抗或增加胰岛素分泌来降低血糖水平，而胰岛素分泌增加会导致低血糖、体重增加、外周水肿和胃肠紊乱等不良反应。
已有研究表明，内源性葡萄糖生成增加是造成糖尿病患者空腹及餐后血糖升高的主要原因。内源性葡萄糖主要来源于肝脏，肝脏产生葡萄糖通过肝糖原分解(glycogenolysis)和糖异生(gluconeogenesis，GNG)两种途径。因此，通过控制糖异生作用，减少内源性葡萄糖的生成，可达到降血糖的效果。糖异生作用是将乳酸、甘氨酸和丙三醇等三碳前体，在多种酶的催化作用下转化为葡萄糖的过程。在糖异生过程中，果糖1,6-二磷酸酶(FBPase)催化果糖-1,6-二磷酸盐转化为果糖-6-磷酸盐并释放出一分子磷酸。该催化反应是内源性葡萄糖生成的关键限速步骤之一，由于其处于糖异生通路的中间位置，因此抑制FBP酶的活性既能阻止GNG所有底物产生葡萄糖，又不影响肝糖原分解、糖酵解和三羧酸循环，避免低血糖及代谢紊乱的副作用。
因此，果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂有可能成为新型抗糖尿病药物。
FBP酶由四个相同的亚基组成，并由内源性果糖2,6-二磷酸(F-2,6-BP)和腺苷单磷酸(AMP)共同调控。目前已经报道的FBP酶结合位点共有三个，分别是底物结合位点，AMP变构位点和亚基界面位点。底物结合位点由于其天然的亲水特性很难开发抑制剂；苯胺喹唑啉及喹唑啉衍生物被报道与亚基界面位点结合，但由于药代动力学性质差或者其他的缺点，未见有体内药效的报道。因此FBP酶的抑制剂开发都集中在AMP变构结合位点，目前已有部分化合物进入临床二期研究治疗II型糖尿病。
发明内容
本发明的目的是提供二硫化合物的新用途。
本发明的发明人在研究中发现了FBP酶的新作用位点，并据此开发了一类新型FBP酶抑制剂。
为了实现上述目的，本发明的第一方面提供式(X)所示二硫化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备选自抑制果糖1,6-二磷酸酶活性、抑制细胞糖异生、预防糖尿病和治疗糖尿病的至少一种药物中的应用；
Ra-S-S-Rb式(X)，
Figure BDA0002297169760000011
其中，在式(X)中，Ra和Rb各自独立地选自取代或未取代的C1-30烷基、取代或未取代的C3-20环烷基、取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的C2-20的杂芳基和式(Y)所示的基团，所述杂芳基中含有选自S、O和N中的至少一种杂原子；
在式(Y)所示的基团中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-20烷基、取代或未取代的C6-20芳基，或者R1和R2与所连接的同一个N原子一起形成取代或未取代的环A基团；
所述环A基团选自含有至少1个N原子的饱和环基、含有至少1个N原子的不饱和环基，且所述环A基团的成环原子中任选含有至少一个S原子和/或含有至少一个O原子；
Ra、Rb、R1和R2中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6烷基、苯基、C1-6羧基、卤素、氨基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、由1-3个卤素取代的C1-6烷基中的至少一种。
本发明的第二方面提供一种FBP酶抑制剂，该抑制剂中含有活性成分和辅料，所述活性成分为前述第一方面中所述的应用中的式(X)所示二硫化合物、其光学异构体和其药学上可接受的盐中的至少一种。
本发明的第三方面提供一种用于预防和/或治疗糖尿病的药剂，该药剂中含有活性成分和辅料，所述活性成分包括本发明前述第一方面中所述的应用中的式(X)所示二硫化合物、其光学异构体和其药学上可接受的盐中的至少一种。
本发明的前述应用中涉及的式(X)所示二硫化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐在体内外表现出优异的糖异生抑制和降血糖药效，有望被开发为治疗或改善糖尿病的药物。
并且，本发明的前述应用中涉及的式(X)所示二硫化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐具有制备工艺简洁、成本低的优势。
附图说明
图1显示了在实施例56中，化合物23对肝原代细胞的影响；图1(A)表示化合物23抑制肝原代细胞葡萄糖的产生；图1(B)表示化合物23对肝原代细胞存活的影响；
图2显示了在实施例57中，化合物23在体内对糖异生途径的抑制；图2(A)显示糖异生通路；图2(B)显示化合物23对ICR小鼠肝脏FBP酶的抑制作用；图2(C)显示化合物23对小鼠血糖的影响；图2(D)显示化合物23对小鼠全血乳酸的影响。
图3显示了在实施例58中，化合物23在ICR小鼠和db/db小鼠上的口服葡萄糖耐受力的测试结果；其中，图3(A)和图3(B)分别为口服给予剂量为2g/kg的葡萄糖后0-120分钟内ICR小鼠的血糖变化曲线和曲线下面积(AUC0-120min)(溶媒、二甲双胍、化合物23在口服给予葡萄糖前1h经腹腔注射给药(N＝5))；图3(C)和图3(D)分别为口服给予剂量为1.5g/kg的葡萄糖后0-120分钟内db/db小鼠的血糖变化曲线和曲线下面积(AUC0-120min)(溶媒、二甲双胍、化合物23在口服给予葡萄糖前1h经腹腔注射给药(N＝6))。
图4显示了化合物23对FBP酶抑制的时间依赖。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
如前所述，本发明提供了式(X)所示二硫化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备选自抑制果糖1,6-二磷酸酶活性、抑制细胞糖异生、预防糖尿病和治疗糖尿病的至少一种药物中的应用；
Ra-S-S-Rb式(X)，
Figure BDA0002297169760000031
其中，在式(X)中，Ra和Rb各自独立地选自取代或未取代的C1-30烷基、取代或未取代的C3-20环烷基、取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的C2-20的杂芳基和式(Y)所示的基团，所述杂芳基中含有选自S、O和N中的至少一种杂原子；
在式(Y)所示的基团中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-20烷基、取代或未取代的C6-20芳基，或者R1和R2与所连接的同一个N原子一起形成取代或未取代的环A基团；
所述环A基团选自含有至少1个N原子的饱和环基、含有至少1个N原子的不饱和环基，且所述环A基团的成环原子中任选含有至少一个S原子和/或含有至少一个O原子；
Ra、Rb、R1和R2中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6烷基、苯基、C1-6羧基、卤素、氨基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、由1-3个卤素取代的C1-6烷基中的至少一种。
本发明前述的药物包括式(X)所示二硫化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐的纯物质，还包括含有前述纯物质的制剂。
根据一种优选的具体实施方式，在制备所述抑制果糖1,6-二磷酸酶活性的药物的应用中，所述果糖1,6二磷酸酶为人源果糖1,6二磷酸酶。
优选情况下，在制备所述抑制细胞糖异生的药物的应用中，所述细胞为小鼠肝原代细胞。
优选地，在制备所述预防糖尿病的药物的应用和/或制备所述治疗糖尿病的药物的应用中，所述药物为预防和/或治疗糖尿病模型鼠的药物。更优选地，所述糖尿病模型鼠为db/db小鼠。
针对本发明所述的式(X)所示二硫化合物，本发明提供以下几种优选的具体实施方式：
具体实施方式1：
在式(X)中，Ra和Rb各自独立地选自取代或未取代的C1-30烷基、取代或未取代的C3-20环烷基、取代或未取代的C6-20芳基和取代或未取代的C2-20的杂芳基，所述杂芳基中含有选自S、O和N中的至少一种杂原子；
Ra和Rb中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6烷基、苯基、C1-6羧基、卤素、氨基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、由1-3个卤素取代的C1-6烷基中的至少一种。
在本发明中，在没有特别说明的情况下，“C1-30烷基”表示碳原子总数为1-30的烷基，包括直链烷基、支链烷基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30的直链烷基、支链烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等，并且，烷基中的H可以任意地被取代基取代或者未取代。当所述“C1-30烷基”为取代的C1-30烷基时，包括取代基在内的整个基团的碳原子总数为1-30，针对其余烷基(例如“C1-6烷基”等)的定义与此类似，仅是碳原子总数不同。并且针对“烷氧基”的定义，与该烷基的定义类似。
在本发明中，在没有特别说明的情况下，“C3-20环烷基”表示碳原子总数为3-20的环烷基，例如可以为碳原子总数为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20，包括单环、二环、三环等，例如所述二环还包括联二环、螺二环、桥二环、稠二环等，且各个环各自独立地选自三元环、四元环、五元环、六元环、七元环、八元环、九元环、十元环、十一元环或十二元环等，并且，环烷基中的H可以任意地被取代基取代或者未取代；当所述“C3-20环烷基”为取代的C3-20环烷基时，包括取代基在内的整个基团的碳原子总数为3-20，针对其余环烷基的定义与此类似，仅是碳原子总数不同。
在本发明中，在没有特别说明的情况下，“C6-20芳基”表示碳原子总数为6-20的芳基，其中至少含有一个不饱和芳香环，也可以含有至少两个不饱和芳香环，若含有两个以上不饱和芳香环时，对各个环的连接方式没有特别的限定，并且芳基中的H可以任意地被取代基取代或者未取代，当所述“C6-20芳基”为取代的C6-20芳基时，包括取代基在内的整个基团的碳原子总数为6-20。“C2-20的杂芳基”的定义与此类似，不同的是，碳原子数可选范围不同，且成环原子中至少有一个非碳原子。
在本发明中，在没有特别说明的情况下，“C1-6羧基”表示该基团的碳原子总数为1-6，且其中含有至少一个-COOH所示的羧基基团，形成该“C1-6羧基”中的C原子可以形成直链或者支链基团。
本发明中，除非另有说明，在此所用术语“药学上可接受的盐”包括在本发明化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。本发明优选的盐是碱性化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、碳酸等无机酸，甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、棕榈酸、单宁酸、月桂酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明中，果糖1,6-二磷酸酶(FBP酶)是糖异生代谢途径的关键酶，催化果糖-1,6-二磷酸盐转化为果糖-6-磷酸盐，并释放出一分子磷酸。FBP酶由四个相同的亚基组成，并由内源性果糖2,6-二磷酸(F-2,6-BP)和腺苷单磷酸(AMP)共同调控。目前已经报道的FBP酶结合位点共有三个，分别是底物结合位点、AMP变构位点和亚基界面位点。糖异生是II型糖尿病空腹血糖升高的主要原因。研究发现，在肥胖和胰岛素抵抗动物模型中，FBP酶的活性及其调节的糖异生作用均上调。由于50％肝脏葡萄糖生成都来自糖异生，且FBP酶在糖异生调节中起重要作用，因此，抑制FBP酶可以有效减少糖异生过程，进而有效控制空腹血糖。且由于FBP酶处于糖异生的中间环节，抑制该酶相比于抑制第一步或第三步关键酶不良反应要小，如抑制PC会发生脂肪肝，而抑制第三步的关键酶G6P酶(G6Pase)会发生严重低血糖。因此，基于其调节糖异生的重要生理作用，获得FBP酶抑制剂是糖尿病新药研发的一个重要成果。
具体实施方式2：
在式(X)中，Ra和Rb各自独立地选自取代或未取代的C1-30烷基、取代或未取代的C3-20环烷基、取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的C2-20的杂芳基和式(Y)所示的基团，且Ra和Rb中的至少一者为式(Y)所示的基团；
在所述式(Y)所示的基团中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-20烷基、取代或未取代的C6-20芳基，或者R1和R2与所连接的同一个N原子一起形成取代或未取代的环A基团；
所述环A基团选自含有至少1个N原子的饱和单环基、含有至少1个N原子的不饱和单环基、含有至少1个N原子的饱和二环桥环基、含有至少1个N原子的不饱和二环桥环基、含有至少1个N原子的不饱和三环桥环基，且所述环A基团的成环原子中任选含有至少一个S原子和/或含有至少一个O原子；
R1和R2中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6烷基、苯基、C1-6羧基、卤素中的至少一种。
具体实施方式3：
所述式(X)所示化合物为式(I)所示的化合物，
Figure BDA0002297169760000041
其中，在式(I)中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-20烷基、取代或未取代的C6-20芳基，或者R1和R2与所连接的同一个N原子一起形成取代或未取代的环A基团；
所述环A基团选自含有至少1个N原子的饱和环基、含有至少1个N原子的不饱和环基，且所述环A基团的成环原子中任选含有至少一个S原子和/或含有至少一个O原子；
R1和R2中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6烷基、苯基、C1-6羧基中的至少一种。
未取代的环A基团的代表性基团例如可以为以下物质提供的至少一种基团：杂氮环丁烷、四氢吡咯、吡咯、吡唑、咔唑、哌啶、哌嗪、吗啉、全氢异吲哚、苯并吡唑、吲哚啉、四氢喹啉。
具体实施方式4：
所述式(X)所示化合物为式(II)所示的化合物，
Figure BDA0002297169760000051
其中，在式(II)中，X2、Y2、Z2各自独立地选自C、S和N；
Re、Rf和Rg各自独立地选自氢、C1-6羧基、卤素、氨基、C1-6烷氧基、硝基、羟基；或者Re和Rf共同形成取代或未取代的环B基团；
所述环B基团选自C5-6碳环、C6-10芳环，所述C5-6碳环中除桥原子以外的碳原子均为饱和碳原子；
所述环B基团中任选存在的取代基选自C1-6烷氧基、硝基、羟基、由1-3个卤素取代的C1-6烷基中的至少一种。
未取代的环B基团的代表性基团例如可以为以下物质提供的至少一种基团：环戊基、环己基、苯环。
具体实施方式5：
所述式(X)所示化合物为式(III)所示的化合物，
Figure BDA0002297169760000052
其中，在式(III)中，Y3、Z3各自独立的选自C和N；
Rh选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C6-10芳基；
Re、Rf各自独立地选自氢、C1-6羧基、卤素、氨基、C1-6烷氧基、硝基、羟基；或者Re和Rf共同形成取代或未取代的环B基团；
所述环B基团选自C5-6碳环、C6-10芳环，所述C5-6碳环中除桥原子以外的碳原子均为饱和碳原子；
所述环B基团中任选存在的取代基选自C1-6烷氧基、硝基、羟基、由1-3个卤素取代的C1-6烷基中的至少一种；
所述Rh中任选存在的取代基选自C1-6烷基、苯基、C1-6羧基、卤素、氨基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、由1-3个卤素取代的C1-6烷基中的至少一种。
在该具体实施方式，未取代的环B基团的代表性基团例如可以为以下物质提供的至少一种基团：噻唑环、苯并噻唑环、噻二唑环。
具体实施方式6：
所述式(X)所示化合物选自以下化合物中的至少一种：
Figure BDA0002297169760000061
Figure BDA0002297169760000071
Figure BDA0002297169760000081
本发明对制备所述式(X)所示二硫化合物的具体方法没有特别的要求，本领域技术人员可以根据结构式特点结合有机合成领域的现有技术以及本发明后文中示例性列举的合成方法获得本发明全部式(X)所示二硫化合物的合成方法，本发明在此不对式(X)所示二硫化合物的全部制备方法进行详述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
特别优选情况下，针对式(I)所示的化合物，本发明提供如下所述的优选的制备方法，
Figure BDA0002297169760000091
包括：在有机溶剂中，在碱性物质存在下，将原料与二硫化碳进行反应，然后加入氧化剂得式(I)所示的化合物。
反应式1的该方法还可以包括对上述方法中获得的产物进行分离或纯化，从而获得分离的或纯化的式(I)所示的化合物。所述分离包括重结晶和柱色谱层析。
针对上述反应式1中的取代基的定义，均与本发明前文中定义的内容相同。
针对上述反应式1所涉及的方法，其中的有机溶剂例如可以为四氢呋喃、二甲基亚砜、水中的至少一种。
针对上述反应式1所涉及的方法，其中的碱性物质例如可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的至少一种，优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
针对上述反应式1所涉及的方法，其中的氧化剂例如可以为碘的甲醇溶液、铁氰化钾、双氧水、亚硝酸钠中的至少一种，优选为碘的甲醇溶液和/或铁氰化钾。
针对上述反应式1所涉及的方法，其中烷基胺原料与二硫化碳和碱性物质的用量重量比例如可以为1：(1.2-1.4)：(1.2-1.8)，优选为1：1.2：1.5。
针对上述反应式1所涉及的方法，原料与二硫化碳进行反应例如可以在0-50℃(例如25℃)下反应；反应时间为1-30h(例如2h、12h)，在搅拌条件下进行反应。
根据一种特别优选的具体实施方式，针对式(I)所示的化合物，本发明提供如下所述的优选的制备方法，在反应式1中，将原料溶于四氢呋喃中，25℃下滴加氢氧化钾水溶液，随后加入二硫化碳；反应混合物在25℃搅拌下过夜反应；然后加入碘的甲醇溶液，直至颜色不消失；过滤得滤饼，滤饼用硅胶柱层析法纯化得到目标化合物。
特别优选情况下，针对式(II)所示的化合物，本发明提供如下所述的优选的制备方法，
Figure BDA0002297169760000092
包括：在有机溶剂中，将原料(以下称为原料21)与选自双氧水、碘、过硫酸铵、亚硝酸钠、高碘酸钠中的至少一种物质(以下称为原料22)进行反应，得到式(II)所示的化合物。
针对上述反应式2中的取代基的定义，均与本发明前文中定义的内容相同。
针对上述反应式2所涉及的方法，其中的有机溶剂例如可以为甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、水中的至少一种。
针对上述反应式2所涉及的方法，特别优选将原料与选自双氧水、碘、过硫酸酸铵中的至少一种物质进行反应，得到式(II)所示的化合物。
针对上述反应式2所涉及的方法，原料21与原料22的用量摩尔比例如可以为1：1-5，更优选为1:1-2。
针对上述反应式2所涉及的方法，原料21与原料22之间进行的反应可以在0-50℃(例如25℃)下反应；反应时间为0.5-30h(例如为0.5h或12h)，在搅拌条件下进行反应。
根据一种特别优选的具体实施方式，针对式(II)所示的化合物，本发明提供如下所述的优选的制备方法，在反应式2中，将原料21溶于甲醇中，滴加双氧水，反应10min后，将溶剂旋干，经硅胶柱层析后得到目标化合物。或者将原料21溶于二氯甲烷中，加入碘的二氯甲烷溶液，反应30min后，然后用硫代硫酸钠饱和溶液洗，将有机层旋干得目标化合物。
特别优选情况下，针对式(III)所示的化合物，本发明提供如下所述的优选的制备方法，
Figure BDA0002297169760000101
包括：在有机溶剂中，将原料31与磺酰氯进行反应，得到原料31；然后在有机溶剂中，将所述原料32与原料33进行反应，得到式(III)所示的化合物。
反应式3的该方法还可以包括对上述方法中获得的产物进行分离或纯化，从而获得分离的或纯化的式(III)所示的化合物。所述分离包括重结晶和柱色谱层析。
针对上述反应式3中的取代基的定义，均与本发明前文中定义的内容相同。
针对上述反应式3所涉及的方法，其中将原料31与磺酰氯进行反应的有机溶剂例如可以为二氯甲烷。
针对上述反应式3所涉及的方法，原料31与磺酰氯的用量摩尔比例如可以为1:1-5，较佳地为1:1-1.2。
针对上述反应式3所涉及的方法，原料31与磺酰氯的反应例如可以在0-50℃(例如25℃)下反应；反应时间为0.5-30h(例如1h)，在搅拌条件下进行反应。
针对上述反应式3所涉及的方法，其中将原料32与原料33进行反应的有机溶剂例如可以为乙醚。
针对上述反应式3所涉及的方法，其中原料32与原料33的用量摩尔比例如可以为1:1-5，较佳地为1:1-1.2。
针对上述反应式3所涉及的方法，原料32与原料33的反应例如可以在0-50℃(例如25℃)下反应；反应时间为0.5-30h(例如12h)，在搅拌条件下进行反应。
根据一种特别优选的具体实施方式，针对式(III)所示的化合物，本发明提供如下所述的优选的制备方法，在反应式3中，将原料31溶于二氯甲烷中，在0℃下滴加磺酰氯，混合物反应1h，溶剂旋干，得原料32。将原料33溶于乙醚中，缓慢滴加新鲜制备的原料32，反应物在25℃下反应12h，溶剂旋干，经柱色谱层析分离得到目标化合物。
特别优选情况下，针对式(III)所示的化合物，本发明还提供如下所述的优选的制备方法，
Figure BDA0002297169760000102
包括：在有机溶剂中，在氧化剂DDQ存在下，将原料31与原料33进行反应，得到式(III)所示的化合物。
反应式4的该方法还可以包括对上述方法中获得的产物进行分离或纯化，从而获得分离的或纯化的式(III)所示的化合物。所述分离包括重结晶和柱色谱层析。
针对上述反应式4中的取代基的定义，均与本发明前文中定义的内容相同。
针对上述反应式4所涉及的方法，其中将原料31与原料33进行反应的有机溶剂例如可以为二氯甲烷。
针对上述反应式4所涉及的方法，原料31与原料33的用量摩尔比例如可以为1:1-5，较佳地为1:1-1.2。
针对上述反应式4所涉及的方法，原料31与原料33的反应例如可以在0-50℃(例如25℃)下反应；反应时间为0.5-30h(例如1h)，在搅拌条件下进行反应。
根据一种特别优选的具体实施方式，针对式(III)所示的化合物，本发明提供如下所述的优选的制备方法，在反应式4中，将原料31和原料33溶于甲醇中，0℃下加入DDQ，在0℃下继续反应1h，过滤除去DDQ，有机层旋干经柱色谱层析得目标化合物。
如前所述，本发明的第二方面提供了一种FBP酶抑制剂，该抑制剂中含有活性成分和辅料，所述活性成分为本发明第一方面中所述的应用中的式(X)所示二硫化合物、其光学异构体和其药学上可接受的盐中的至少一种。
优选情况下，在所述FBP酶抑制剂中，所述活性成分的含量为0.1-99.99重量％，例如可以为1-99重量％、5-95重量％、8-92重量％、10-90重量％、15-85重量％、20-80重量％、25-75重量％、30-70重量％、35-65重量％、40-60重量％、45-55重量％、50重量％等。
如前所述，本发明的第三方面提供了一种用于预防和/或治疗糖尿病的药剂，其特征在于，该药剂中含有活性成分和辅料，所述活性成分包括本发明第一方面中所述的应用中的式(X)所示二硫化合物、其光学异构体和其药学上可接受的盐中的至少一种。
更优选地，所述活性成分还包括作为组分A且选自二甲双胍、瑞格列奈、那格列奈、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、格列齐特、阿波卡糖、伏格列波糖、罗格列酮、吡格列酮、沙格列汀、维格列汀和西格列汀中的至少一种物质。
优选情况下，在所述用于预防和/或治疗糖尿病的药剂中，所述活性成分的含量为0.1-99.99重量％，例如可以为1-99重量％、5-95重量％、8-92重量％、10-90重量％、15-85重量％、20-80重量％、25-75重量％、30-70重量％、35-65重量％、40-60重量％、45-55重量％、50重量％等。
优选情况下，在所述用于预防和/或治疗糖尿病的药剂中，所述式(X)所示二硫化合物、其光学异构体和其药学上可接受的盐中的至少一种与所述组分A的含量重量比为1：0.01-100，例如可以为1：0.02-95、1：0.05-90、1：0.1-90、1：0.15-80、1：0.2-70、1：0.25-60、1：0.3-50等。
需要说明的是，在本发明的第二方面和第三方面中，针对所述辅料的具体种类，本发明没有特别的要求，可以根据剂型需要，采用本领域内常规使用的各种辅料，例如可以为淀粉、水、乙醇、乳酸、甘露醇、蔗糖、滑石粉等。
需要说明的是，在本发明的第二方面和第三方面中，针对式(X)所示二硫化合物的具体结构信息，均与本发明第一方面中针对式(X)所示二硫化合物的结构信息描述完全相同，本发明在此不再赘述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
本发明提供的二硫化合物能够有效抑制FBP酶活性，并且作用位点不同于已报道的三个位点，属于共价结合位点。
本发明提供的二硫化合物能够在细胞水平抑制糖异生，在哺乳动物体内抑制FBP酶降低血糖，在糖尿病模型动物中可降低血糖。
本发明还存在如下具体的优点：
(1)提供了一类果糖1,6-二磷酸酶的新型共价抑制剂，能够用于制备改善和/或治疗糖尿病的药物或制剂；
(2)本发明化合物结构简单，制备工艺简洁，生产成本低；
(3)本发明化合物体内外抗糖尿病机制明确，药效显著。
以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中，在没有特别说明的情况下，使用的原料均为市售品。
在没有特别说明的情况下，以下所述室温均表示25±1℃。
实施例1：双(甲基硫代氨基甲)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000121
将1g二甲胺溶于10mL四氢呋喃中，向该溶液中缓慢滴加氢氧化钾溶液(1g溶于1mL水中)，然后再加入1.5mL二硫化碳，反应液在室温下搅拌12h。将碘单质溶于甲醇溶液中制成碘的饱和溶液。向反应体系中缓慢滴加碘的甲醇溶液，直至颜色不消失，继续搅拌1h，析出固体，得粗品，再经柱色谱层析得白色固体产物，产率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.64(s,6H),3.61(s,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ192.26,47.57,42.26.HRMS(EI)m/z计算值C6H12N2S4(M+)239.9883,实测值239.9884.
实施例2：双(丙基硫代氨基甲)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000122
除二丙胺替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得白色固体，产率73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.02–3.76(m,8H),2.01–1.88(m,4H),1.85–1.72(m,4H),1.03(t,J＝7.3Hz,6H),0.93(t,J＝6.9Hz,6H).HRMS(ESI)m/z计算值C14H28N2S4[M+Na]+375.1033,实测值375.1034.
实施例3：双(异丙基硫代氨基甲)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000123
除二异丙胺替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得白色固体，产率52％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.47(s,2H),4.22(s,2H),1.91–1.23(m,24H).HRMS(EI)m/z计算值C14H28N2S4(M+)352.1135,实测值352.1133.
实施例4：双(甲基苯基硫代氨基甲)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000124
除N-甲基苯胺替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得白色固体，产率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.39(m,10H),3.82(s,6H).HRMS(EI)m/z计算值C16H16N2S4(M+)364.0196,实测值364.0197.
实施例5：双(甲基联苯基硫代氨基甲)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000131
除N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得白色固体，产率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.67(m,4H),7.64–7.57(m,4H),7.55–7.43(m,8H),7.43–7.35(m,2H),3.86(s,6H).HRMS(EI)m/z计算值C28H24N2S4(M+)516.0822,实测值516.0825。
实施例6：双(甲基苄基硫代氨基甲)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000132
除N-甲基-1-苯基甲胺替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得白色固体，产率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.29(m,10H),5.40(s,2H),5.28(s,2H),3.53(s,6H).HRMS(EI)m/z计算值C18H20N2S4(M+)392.0509,实测值392.0510.
实施例7：双(1-氮杂丁烷基硫代羰基)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000133
除将氮杂环丁烷替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得白色固体，产率77％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.54(t,J＝7.6Hz,4H),4.36(t,J＝7.6Hz,4H),2.53–2.37(m,4H).HRMS(EI)m/z计算值C8H12N2S4(M+)263.9883,实测值263.9871.
实施例8：双(1-吡咯烷基硫代羰基)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000134
除吡咯烷替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得白色固体，产率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.98(q,J＝7.1Hz,8H),2.17(p,J＝6.8Hz,4H),2.07–1.95(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ187.70,57.43,51.39,26.63,24.21.HRMS(EI)m/z计算值C10H16N2S4(M+)292.0196,实测值292.0198.
实施例9：双(1-哌啶基硫代羰基)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000135
除哌啶替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得白色固体，产率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.24(s,8H),1.77(s,12H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ191.12,55.64,52.57,26.84,25.73,23.91.HRMS(EI)m/z计算值C12H20N2S4(M+)320.0509,实测值320.0510.
实施例10：双(1-1H-吡咯基硫代羰基)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000141
除吡咯替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得黄色固体，产率45％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.70(m,4H),6.62–6.31(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ191.85,121.95,115.45.HRMS(EI)m/z计算值C10H8N2S4(M+)283.9570,实测值283.9569.
实施例11：双(1-(2-甲基-1H-吡咯)基硫代羰基)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000142
除2-甲基吡咯替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得黄色固体，产率42％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(dd,J＝3.3,1.5Hz,2H),6.27(t,J＝3.3Hz,2H),6.22–6.13(m,2H),2.53(d,J＝0.5Hz,6H).HRMS(EI)m/z计算值C12H12N2S4(M+)311.9883,实测值311.9882.
实施例12：双(1-吡唑基硫代羰基)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000143
除吡唑替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得黄色固体，产率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝2.8Hz,2H),7.90(s,2H),6.55(dd,J＝2.6,1.5Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ192.99,145.46,131.42,111.48.
实施例13：双(2-(八氢-2H-异吲哚)基硫代羰基)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000144
除八氢-2H-异吲哚替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得白色固体，产率79％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.03–3.75(m,8H),2.51–2.43(m,2H),2.41–2.28(m,2H),1.76–1.59(m,4H),1.55–1.44(m,8H),1.44–1.36(m,4H).HRMS(EI)m/z计算值C18H28N2S4(M+)400.1135,实测值400.1133.
实施例14：双(1-吲哚啉基硫代羰基)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000145
除1-吲哚啉替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得黄色固体，产率67％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(d,J＝7.0Hz,1H),7.36–7.20(m,1H),4.90–4.73(m,1H),3.37–3.25(m,1H).HRMS(EI)m/z计算值C18H16N2S4(M+)388.0196,实测值388.0194.
实施例15：双(9-(9H-咔唑)基硫代羰基)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000151
除9H-咔唑替换二甲胺外，其他步骤实施例1，得白色固体，产率57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8.1Hz,4H),7.99(d,J＝7.4Hz,4H),7.53–7.34(m,8H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ194.84,139.84,127.10,126.13,124.26,120.03,115.38.
实施例16：双(1-(1H-吲唑)基硫代羰基)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000152
除1H-吲唑替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得白色固体，产率73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝8.5Hz,2H),8.35(s,2H),7.83(d,J＝7.9Hz,2H),7.64(t,J＝7.3Hz,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(EI)m/z计算值C16H10N4S4(M+)385.9788,实测值385.9787.
实施例17：双(4-吗啉基硫代羰基)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000153
除吗啉替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得白色固体，产率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.31(s,8H),3.92–3.80(m,8H).HRMS(EI)m/z计算值C10H16N2O2S4(M+)324.0095,实测值324.0087.
实施例18：双(1-(4-甲基-哌嗪)基硫代羰基)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000154
除N-甲基哌嗪替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得白色固体，产率77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.20(s,8H),2.46(s,8H),2.22(s,6H).HRMS(EI)m/z计算值C12H22N4S4(M+)350.0727,实测值350.0707.
实施例19：双(1-(4-羧基-哌啶)基硫代羰基)化二硫
Figure BDA0002297169760000161
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.90(s,2H),4.68(s,2H),3.96–3.40(m,6H),2.77–2.61(m,2H),1.98(s,4H),1.64(s,4H).HRMS(ESI)m/z计算值C14H20N2O4S4[M-H]+407.0228,实测值407.0229.
实施例20：双(4-((2R,6S)-2,6-二甲基-吗啉)基硫代羰基)化二硫
Figure BDA0002297169760000162
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.28(s,2H),4.83(s,2H),4.06–3.57(m,4H),2.97(s,4H),1.27(d,J＝6.0Hz,12H).HRMS(EI)m/z计算值C14H24N2O2S4(M+)380.0721,实测值380.0719.
实施例21：双(1-(2H-3,4-二氢喹啉)基硫代羰基)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000163
除2H-3,4-二氢喹啉替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得白色固体，产率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.78(m,2H),7.30–7.22(m,6H),4.42(t,J＝6.3Hz,4H),2.77(t,J＝6.7Hz,4H),2.08(p,J＝6.7Hz,4H).HRMS(EI)m/z计算值C20H20N2S4(M+)416.0509,实测值416.0503.
实施例22：双(2-(1H-3,4-二氢异喹啉)基硫代羰基)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000164
除1H-3,4-二氢异喹啉替换二甲胺外，其他步骤同实施例1，得白色固体，产率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.05(m,8H),5.32(s,4H),4.41(s,4H),3.09(s,4H).HRMS(EI)m/z计算值C20H20N2S4(M+)416.0509,实测值416.0515.
实施例23：双(2-噻唑)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000171
将2-巯基噻唑(5mmol)溶于10mL甲醇中，然后滴加1mL的H2O2。10分钟后，减压旋蒸过程中析出固体，过滤得浅棕色固体，产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝3.3Hz,2H),7.88(d,J＝3.3Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ163.64,144.97,125.07.HRMS(ESI)m/z计算值C6H4N2S4[M+H]+232.9336,实测值232.9337.
实施例24：双(2-(1,3,4-噻二唑))化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000172
除2-巯基-1,3,4-噻二唑替换2-巯基噻唑外，其他步骤同实施例23，得白色固体，产率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ166.70,158.20.HRMS(EI)m/z计算值C4H2N4S4 233.9162,实测值233.9163.
实施例25：双(2-噻吩)化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000173
除2-巯基噻吩替换2-巯基噻唑外，其他步骤同实施例23，得白色固体，产率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(dd,J＝5.3,1.2Hz,2H),7.15(dd,J＝3.6,1.2Hz,2H),7.01(dd,J＝5.3,3.6Hz,2H).HRMS(EI)m/z计算值C8H6S4(M+)229.9352,实测值229.9353.
实施例26：双(2-(1-甲基-1H-咪唑))化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000174
将甲基咪唑(1mmol)溶于10mL二氯甲烷中，缓慢滴加碘的二氯甲烷溶液(0.254g溶于5mL二氯甲烷)。反应混合物室温反应30分钟，然后依次用10重量％的Na2S2O3水溶液、水清洗，分离有机层，将有机层干燥，减压旋蒸除去溶剂得白色固体，产率84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝1.0Hz,2H),7.05(d,J＝0.9Hz,2H),3.58(s,6H).HRMS(EI)m/z计算值C8H10N4S2(M+)226.0347,实测值226.0348.
实施例27
Figure BDA0002297169760000175
购买于百灵威公司。无色透明液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.75–2.63(m,2H),2.12–1.97(m,4H),1.86–1.71(m,4H),1.68–1.56(m,2H),1.41–1.16(m,10H).HRMS(EI)m/z计算值C12H22S2(M+)230.1163,实测值230.1163.
实施例28
Figure BDA0002297169760000181
购买于百灵威公司。白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.46(m,4H),7.29(t,J＝7.7Hz,4H),7.24–7.18(m,2H).HRMS(EI)m/z计算值C12H10S2(M+)218.0224,实测值218.0225.
实施例29
Figure BDA0002297169760000182
购买于百灵威公司。白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.38(m,4H),7.30–7.25(m,4H).HRMS(EI)m/z计算值C12H8Cl2S2(M+)285.9444,实测值285.9445.
实施例30：双(苯并[d]噻唑)化二硫
Figure BDA0002297169760000183
白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.80–7.74(m,2H),7.51–7.43(m,2H),7.40–7.33(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ153.27,126.33,124.93,121.78,121.62.HRMS(EI)m/z计算值C14H8N2S4(M+)331.9570,实测值331.9569.
实施例31：双(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑)化二硫
Figure BDA0002297169760000184
白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.76(ddd,J＝8.3,5.5,4.0Hz,8H),1.92–1.78(m,8H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ158.13,151.54,132.86,25.68,22.48,22.48,21.92,21.56.HRMS(EI)m/z计算值C14H16N2S4(M+)340.0196,实测值340.0193.
实施例32：双(2-(5,6-二氢-4H-环戊烯并[d]噻唑))化二硫
Figure BDA0002297169760000185
白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.98–2.81(m,8H),2.54–2.43(m,4H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ162.62,162.59,138.78,26.43,26.15,26.11.HRMS(EI)m/z计算值C12H12N2S4(M+)311.9883,实测值311.9884.
实施例33：双(5-(1,3,4-噻二唑-2-氨基))化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000191
除1,3,4-噻二唑-2-氨基-5-巯基替换2-巯基噻唑外，其他步骤同实施例23，得黄色固体，产率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,4H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ173.13,149.59.HRMS(ESI)m/z计算值C4H4N6S4[M+H]+264.9459,实测值264.9454.
实施例34：双(2-(5-氯-1,3,4-噻二唑))化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000192
将13.4mL盐酸(150mmol)、252mg铜粉(4mmol)溶于15mL水中，温度降至-5℃，缓慢加入化合物33(5mmol)和过量的NaNO2(15mmol)。反应液在该温度下继续反应2h，然后加热至55℃，直到气体排放结束。混合物用二氯甲烷萃取，有机层干燥后减压旋蒸得白色固体，产率70％。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ162.25(s),157.32(s).HRMS(EI)m/z计算值C4Cl2N4S4(M+)301.8383,实测值301.8381.
实施例35：双(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑))化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000193
除6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-硫醇替换2-巯基噻唑外，其他步骤同实施例23，得白色固体，产率81％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝9.0Hz,2H),7.68(d,J＝2.6Hz,2H),7.13(dd,J＝9.0,2.6Hz,2H),3.81(s,6H).HRMS(EI)m/z计算值C16H12N2O2S4(M+)391.9782,实测值391.9772.
实施例36：双(2-(6-硝基苯并[d]噻唑))化二硫的制备
Figure BDA0002297169760000194
除6-硝基苯并[d]噻唑-2-硫醇替换2-巯基噻唑外，其他步骤同实施例23，得白色固体，产率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝2.2Hz,2H),8.37(dd,J＝9.0,2.3Hz,2H),8.04(d,J＝9.0Hz,2H).HRMS(EI)m/z计算值C14H6N4O4S4(M+)421.9272,实测值421.9273.
实施例37：2-(环戊基二硫基)噻唑的制备
Figure BDA0002297169760000201
将2-巯基噻唑(1.0mmol)和环戊硫醇(1.5mmol)溶于5mL二氯甲烷，温度降至0℃。将DDQ(1.0mmol)缓慢加到反应液中，加完后在该温度下继续反应0.1h。反应结束后，过滤除去固体，减压旋蒸除去溶剂得粗品。柱层析纯化得无色油状，产率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝3.4Hz,1H),7.28(d,J＝3.4Hz,1H),3.61–3.48(m,1H),2.08–1.95(m,2H),1.84–1.67(m,4H),1.67–1.56(m,2H).HRMS(EI)m/z计算值C8H11NS3(M+)217.0054,实测值217.0053.
实施例38：2-(乙基二硫基)噻唑的制备
Figure BDA0002297169760000202
除乙基硫醇替换环戊硫醇外，其他步骤同实施例37，得无色油状物，产率81％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝3.3Hz,1H),7.30(d,J＝3.4Hz,1H),2.95(q,J＝7.3Hz,2H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.76,144.89,122.90,32.84,14.64.HRMS(EI)m/z计算值C5H7NS3(M+)176.9741,实测值176.974.
实施例39：2-((4-氟苯基)二硫基)噻唑的制备
Figure BDA0002297169760000203
将5mmol的4-氟苯硫酚溶于20mL二氯甲烷中，在0℃下缓慢滴加5mmol的磺酰氯，在该温度下反应1h，减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物，直接投一步反应。将2-巯基噻唑((5mmol)溶于5mL乙醚中，将上述的黄色油状物溶于乙醚中，滴加到2-巯基噻唑中，室温下反应12h。减压蒸馏除去溶剂得粗品，柱层析进一步纯化得黄色油状物，产率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝3.3Hz,1H),7.63–7.57(m,2H),7.33(d,J＝3.3Hz,1H),7.09–7.01(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ166.15,163.77,162.13,144.96,132.72,130.81,123.89,117.32,117.17.HRMS(EI)m/z计算值C9H6FNS3(M+)242.9646,实测值242.9648.
实施例40：2-((4-氯苯基)二硫基)噻唑的制备
Figure BDA0002297169760000204
除4-氯苯硫酚替换4-氟苯硫酚外，其他步骤同实施例39，得黄色油状物，产率75％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝3.3Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.34–7.29(m,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.80,144.97,134.07,133.94,130.94,130.07,124.05.HRMS(EI):m/z计算值C9H6ClNS3(M+)258.9351,实测值258.9352.
实施例41：2-((4-溴苯基)二硫基)噻唑的制备
Figure BDA0002297169760000211
除4-溴苯硫酚替换4-氟苯硫酚外，其他步骤同实施例39，得黄色油状物，产率75％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝3.3Hz,1H),7.47(s,4H),7.32(d,J＝3.3Hz,1H).HRMS(EI)m/z计算值C9H6BrNS3(M+)302.8846,实测值302.8846.
实施例42：4-(噻唑-2-二硫基)苯胺的制备
Figure BDA0002297169760000212
将2mmol的4-氨基苯硫酚溶于10mL氯仿中，然后滴加到化合物23(2mmol)的氯仿中(20mL)，反应2h后，减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化得白色固体，产率50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),6.55(d,J＝8.6Hz,2H),5.74(s,2H).HRMS(EI)m/z计算值C9H8N2S3(M+)239.9850,实测值239.9849.
实施例43：4-(噻唑-2-二硫基)苯酚的制备
Figure BDA0002297169760000213
除将4-氨基苯硫酚替换为4-羟基苯硫酚外，其他步骤同实施例42，得白色固体，产率45％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝3.4Hz,1H),7.48–7.42(m,2H),7.36(d,J＝3.4Hz,1H),6.78–6.71(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ167.26,159.76,144.91,134.57,123.41,123.40,117.07.HRMS(EI)m/z计算值C9H7NOS3(M+)240.9690,实测值240.9689.
实施例44：2-((4-甲氧基苯基)二硫基)噻唑的制备
Figure BDA0002297169760000214
除4-甲氧基苯硫酚替换4-氟苯硫酚外，其他步骤同实施例39，得黄色油状物，产率73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝3.4Hz,1H),7.61–7.53(m,2H),7.32(d,J＝3.4Hz,1H),6.92–6.83(m,2H),3.80(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ166.96,160.99,144.92,133.76,125.52,123.53,115.74,55.89.HRMS(EI)m/z计算值C10H9NOS3(M+)254.9846,实测值254.9847.
实施例45：2-((4-三氟甲基苯基)二硫基)噻唑的制备
Figure BDA0002297169760000215
除4-三氟甲基苯硫酚替换4-氟苯硫酚外，其他步骤同实施例39，得黄色油状物，产率64％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝3.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝3.3Hz,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.10,144.98,140.43,128.16,126.88,126.86,124.29,55.37.HRMS(EI)m/z计算值C10H6F3NS3(M+)292.9614,实测值292.9615.
实施例46：2-((4-甲基苯基)二硫基)噻唑的制备
Figure BDA0002297169760000221
除4-甲基苯硫酚替换4-氟苯硫酚外，其他步骤同实施例39，得黄色油状物，产率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝3.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝3.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),2.34(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ166.81,144.90,139.36,131.50,130.73,130.15,123.62,21.14.HRMS(EI)m/z计算值C10H9NS3(M+)238.9897,实测值238.9898.
实施例47：2-((2-氯苯基)二硫基)噻唑的制备
Figure BDA0002297169760000222
除2-氯苯硫酚替换4-氟苯硫酚外，其他步骤同实施例39，得黄色油状物，产率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.72(d,J＝3.3Hz,1H),7.39(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.30(d,J＝3.4Hz,1H),7.27(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.21(td,J＝7.6,1.6Hz,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ164.89,144.92,133.17,132.42,130.63,130.29,129.34,128.88,124.33.HRMS(EI)m/z计算值C9H6ClNS3(M+)258.9351,实测值258.9353.
实施例48：2-((3-氯苯基)二硫基)噻唑的制备
Figure BDA0002297169760000223
除3-氯苯硫酚替换4-氟苯硫酚外，其他步骤同实施例39，得黄色油状物，产率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝3.3Hz,1H),7.59(t,J＝1.8Hz,1H),7.50–7.45(m,1H),7.32(d,J＝3.3Hz,1H),7.29–7.24(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.46,144.97,137.40,134.53,131.76,128.86,127.94,127.23,124.27.HRMS(EI)m/z计算值C9H6ClNS3(M+)258.9351,实测值258.9355.
实施例49：2-((2,4-二氯苯基)二硫基)噻唑的制备
Figure BDA0002297169760000224
除2,4-二氯苯硫酚替换4-氟苯硫酚外，其他步骤同实施例39，得黄色油状物，产率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(t,J＝5.7Hz,2H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.34(d,J＝3.3Hz,1H),7.29–7.24(m,1H).HRMS(EI)m/z计算值C9H5Cl2NS3(M+)292.8961,实测值292.8959.
实施例50：2-((3,4-二氯苯基)二硫基)噻唑的制备
Figure BDA0002297169760000231
除3,4-二氯苯硫酚替换4-氟苯硫酚外，其他步骤同实施例39，得黄色油状物，产率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝3.3Hz,1H),7.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.46–7.39(m,2H),7.34(d,J＝3.3Hz,1H).HRMS(EI)m/z计算值C9H5Cl2NS3(M+)292.8961.实测值292.8962.
实施例51：2-(乙基二硫基)苯并噻唑的制备
Figure BDA0002297169760000232
除乙基硫醇替换环戊硫醇，2-巯基苯并噻唑替换2-巯基噻唑外，其他步骤同实施例37，得无色油状物，产率85％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(dd,J＝8.0,0.5Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),7.36–7.30(m,1H),2.98(q,J＝7.3Hz,2H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ172.79,155.13,135.72,126.99,125.25,122.46,122.18,33.26,14.62.HRMS(EI)m/z计算值C9H9NS3(M+)226.9897,实测值226.9894.
实施例52：2-((4-氯苯基)二硫基)苯并噻唑的制备
Figure BDA0002297169760000233
除4-氯苯硫酚替换4-氟苯硫酚，2-巯基苯并噻唑替换2-巯基噻唑外，其他步骤同实施例39，得无色油状物，产率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(t,J＝6.3Hz,1H),7.60–7.55(m,2H),7.48–7.42(m,1H),7.39–7.30(m,3H).HRMS(EI)m/z计算值C13H8ClNS3(M+)308.9507,实测值308.9509.
实施例53：2-((4-氯苯基)二硫基)-1,3,4-噻二唑的制备
Figure BDA0002297169760000234
除4-氯苯硫酚替换4-氟苯硫酚，2-巯基-1,3,4-噻二唑替换2-巯基噻唑外，其他步骤同实施例39，得白色固体，产率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),7.59–7.49(m,2H),7.40–7.31(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.59,157.04,134.38,133.53,131.47,130.21.HRMS(EI)m/z计算值C8H5ClN2S3(M+)259.9303,实测值259.9304.
实施例54：5-((4-氯苯基)二硫基)-1,3,4-噻二唑-2-氨基的制备
Figure BDA0002297169760000241
除4-氯苯硫酚替换4-氟苯硫酚，1,3,4-噻二唑-2-氨基-5-巯基替换2-巯基噻唑外，其他步骤同实施例39，得白色固体，产率74％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72–7.62(m,2H),7.58–7.49(m,2H),6.21(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ172.10,138.38,131.42,130.50,130.28,130.07,129.56.HRMS(EI)m/z计算值C8H6ClN3S3(M+)274.9412,实测值274.9414.
实施例55：双(二乙硫代氨基甲酰)二硫化物
Figure BDA0002297169760000242
药效评价
实施例55：化合物1-54对FBP酶抑制活性的测试及结果
人源果糖1,6-二磷酸酶由大肠杆菌BL21(DE3)表达。将纯化的果糖1,6-二磷酸酶(11.2μg/mL)及底物果糖1,6-二磷酸(0.4mM)置于30μL缓冲液(50mM Tris,0.8mM Mg2+)中共孵育。然后加入1M的高氯酸终止反应，随后加入孔雀石绿(0.35重量％聚乙烯醇，0.0035重量％孔雀石绿)，用酶标仪测定样品吸收值。活性数据如表1。
表1：化合物1-54对FBP酶抑制活性的IC50(μM)a
Figure BDA0002297169760000243
Figure BDA0002297169760000251
a数据为平均值±SD，三次独立实验。
结果显示，化合物1-54对FBP酶均有一定的抑制作用，尤其是化合物10、23、24、30、31、32、33、40等，它们的活性均小于1μM。
实施例56：化合物23对肝原代细胞葡萄糖输出的影响
从C57BLKS小鼠(购自上海斯莱克实验动物有限责任公司)中提取肝原代细胞，在添加10体积％胎牛血清的低糖DMEM培养基中培养过夜(饥饿处理)。更换新鲜培养基，加入待测化合物，共孵育3h。然后将培养基更换为无葡萄糖的DMEM培养基，其中含有2mM丙酮酸钠、20mM乳酸钠及待测化合物，继续孵育3h。孵育结束后，收集培养基，用葡萄糖试剂盒(BiosinoBio-Technology and Science Inc.)检测培养基中葡萄糖的含量。
为了排除化合物对肝原代细胞具有细胞毒性导致出现假阳性的结果，因此需要检测化合物在测试浓度下对肝原代细胞存活的影响。所用的肝原代细胞与上述一致，将化合物与肝原代细胞孵育6h，然后用SRB法检测细胞的存活率。
实验结果如图1中所示。图1(A)表示化合物23对小鼠肝脏原代细胞糖输出的影响，图1(B)表示化合物23对小鼠肝脏原代细胞的毒性。由图1(A)和图1(B)可以看出化合物23在20μM的浓度下就能显著抑制肝原代细胞的葡萄萄糖输出，100μM的浓度下抑制率高达90％，并且化合物23在1-100μM浓度范围内，不影响肝原代细胞的存活，说明化合物23是通过抑制糖异生导致葡萄糖输出减少，在细胞水平是有药效的；且每组实验平行三次，三次数值取平均值，误差棒标识的是平均数标准误差(SEM)。显著性差异相对于对照组：*表示p<0.05,**表示p<0.01,***表示p<0.001。
实施例57：化合物23在体内抑制糖异生通路
化合物23在分子水平表现出较好的FBP酶抑制活性，在细胞水平表现出糖异生抑制效果。
糖异生可以将乳酸、丙酮酸等三碳化合物转化成葡萄糖，如果抑制果糖1,6-二磷酸酶的活性，则会阻断糖异生通路，导致乳酸等原料积累，产物葡萄糖降低(图2(A))。因此可以通过检测乳酸和葡萄糖的含量以及肝脏FBP酶的活性来表征化合物23在体内对糖异生的抑制能力。
随机选取6-7周龄的ICR小鼠分为两组，对照组(蓖麻油为溶媒，作为空白对照组)和化合物23组，每组5-6只小鼠。禁食12h后，用血糖仪测试小鼠的血糖浓度并记录，腹腔给药化合物23或者溶媒，4h后，血糖仪测试小鼠的血糖浓度，乳酸试剂盒测试全血乳酸含量。脊椎脱臼处死小鼠，取肝脏，冰上称重，用双蒸水制成均质液，依据测体外酶活的方法测试肝脏匀浆液中果糖1,6-二磷酸酶酶的活性。
实验结果如图2中所示。具体地，图2(A)表示果糖1,6-二磷酸酶被抑制后对代谢的影响，图2(B)表示药物组和对照组小鼠FBP酶活性，图2(C)表示药物组和对照组老鼠血糖含量，图2(D)表示药物组和对照组小鼠血乳酸含量；由2(A)、图2(B)、图2(C)和图2(D)可以看出，化合物23给药4h后，能够显著抑制小鼠肝脏内果糖1,6-二磷酸酶酶的活性(图2(B))，因此阻断糖异生途径，导致血糖浓度降低(图2(C))，乳酸浓度提高(约～2倍，图2(D))，且未超过乳酸中毒的含量(>5mM)。说明化合物23在体内可通过抑制果糖1,6-二磷酸酶酶，阻断糖异生，达到降血糖的药效。每个柱状代表各组小鼠的含量平均值，每只小鼠的血清独立重复三次，三次数值取平均数值，误差棒标识的是平均数标准误差(SEM)。显著性差异相对于对照组：*表示p<0.05,**表示p<0.01,***表示p<0.001。
实施例58：化合物23改善ICR小鼠和糖尿病模型db/db小鼠的葡萄糖耐受力
为进一步评价化合物23在体内降血糖的药效，测试化合物23在ICR小鼠和糖尿病模型db/db小鼠上的口服葡萄糖耐受力，二甲双胍作为阳性药。随机选取6-7周龄的ICR小鼠分为4组，对照组(蓖麻油为溶媒，作为空白对照组)、二甲双胍组和化合物23高低剂量组，每组5-6只小鼠，实验之前，所有小鼠禁食12h。腹腔给药1h后，ICR小鼠口服给予剂量为2g/kg的葡萄糖，db/db小鼠口服给予剂量为1.5g/kg的葡萄糖，检测小鼠在给予葡萄糖后的0-120min内血糖的变化，并计算出曲线下面积(AUC0-120min)。
实验结果如图3所示。具体地，图3(A)表示ICR小鼠口服葡萄糖后，23降糖活性评价，图3(B)表示对图3(A)进行曲线下面积分析，图3(C)表示db/db小鼠口服葡萄糖后，23降糖活性评价，图3(D)表示对图3(D)进行曲线下面积分析；由3(A)、图3(B)、图3(C)和图3(D)可以看出在ICR小鼠中，口服给予葡萄糖后对照组的小鼠血糖浓度大幅度提高，特别是在30分钟时，化合物23的高低剂量组显著抑制葡萄糖干预的血糖提高(p<0.001，图3(A))，曲线下面积AUC0-120min与对照组相比，高低剂量分别减少了24.2％和22.7％(p<0.05，图3(B))。化合物23在db/db小鼠上的降糖药效要弱于在ICR小鼠上的药效，仅在25mg/kg的剂量下显著抑制葡萄糖干预的血糖浓度升高，使AUC0-120min降低了10.4％(与对照组相比，图3(C)和图3(D))。以上结果说明化合物23无论在正常小鼠还是糖尿病小鼠上都能降低血糖，都可以缓解餐后血糖升高的趋势。因此，化合物23是一个具有潜力的降血糖候选化合物。每个柱状代表各组小鼠的含量平均值，每只小鼠的血清独立重复三次，三次数值取平均数值，误差棒标识的是平均数标准误差(SEM)。显著性差异相对于对照组：*表示p<0.05,**表示p<0.01,***表示p<0.001。
实施例59：化合物23对FBP酶共价抑制的机制研究
化合物23在体内外表现出较好的FBP酶抑制活性和降血糖药效。
以下探究化合物23对FBP酶的共价机制。
一般来说，二硫化合物通过与酶或者蛋白的半胱氨酸共价结合调节酶的活性。
为了确定化合物23与FBP酶是共价结合，首先测试化合物23对FBP酶抑制活性的时间依赖性。结果如图4所示，随着化合物23与FBP酶孵育时间的延长，抑制活性逐渐增强，在45分钟时，IC50值达到0.09μM。说明化合物23与FBP酶是不可逆共价结合。
为进一步探究化合物23是与FBP酶中的哪个半胱氨酸共价结合调节酶活，对FBP酶上的7个半胱氨酸逐一进行点突变，得到7个突变体，包括C38S、C92S、C116S、C128S、C179S、C183和C281S。
化合物23对7个突变的抑制活性结果如表2所示。由表2可知，这些突变体都维持了FBP酶的催化活性，化合物23在C128S突变体上几乎丧失了抑制活性(IC50>500μM)，而在其他六个半胱氨酸突变体上的抑制活性基本维持，说明化合物23是通过与C128共价结合之后影响了酶的催化活性。
表2：化合物23对野生型FBP酶和突变型FBP酶的抑制活性
FBP酶 V<sub>max</sub>(U/mg) 化合物23的IC<sub>50</sub>(μM) (IC<sup>M</sup><sub>50</sub>/IC<sup>W</sup><sub>50</sub>)
WT 4.0±0.2 0.27±0.06 1
C38S 2.7±0.2 0.31±0.08 1.1
C92S 1.6±0.1 0.13±0.02 0.5
C116S 1.6±0.2 0.19±0.02 0.7
C128S 2.7±0.2 >500 >1850
C179S 2.3±0.1 0.16±0.02 0.6
C183S 3.8±0.2 0.21±0.03 0.8
C281S 3.6±0.1 0.18±0.02 0.7
a数据为平均±SD，至少三次独立实验。
综上所述，本发明所述的二硫化合物是一类新型的果糖1,6-二磷酸酶小分子共价抑制剂，并通过共价修饰FBP酶的128位半胱氨酸发挥抑制作用。这类二硫化合物在体内外都表现出较优的FBP酶抑制活性，在动物水平上体现出糖异生抑制和降血糖药效。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.式(X)所示二硫化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的应用，
Ra-S-S-Rb 式(X)，
其中，在式(X)中，Ra和Rb均为
Figure FDA0003127388090000011
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述药物为预防和/或治疗糖尿病模型鼠的药物。
3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述糖尿病模型鼠为db/db小鼠。
4.一种FBP酶抑制剂，其特征在于，该抑制剂中含有活性成分和辅料，所述活性成分为权利要求1-3中任意一项所述的应用中的式(X)所示二硫化合物和其药学上可接受的盐中的至少一种，所述活性成分还包括二甲双胍、瑞格列奈、那格列奈、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、格列齐特、阿波卡糖、伏格列波糖、罗格列酮、吡格列酮、沙格列汀、维格列汀和西格列汀中的至少一种。
5.一种用于预防和/或治疗糖尿病的药剂，其特征在于，该药剂中含有活性成分和辅料，所述活性成分包括权利要求1-3中任意一项所述的应用中的式(X)所示二硫化合物和其药学上可接受的盐中的至少一种，所述活性成分还包括二甲双胍、瑞格列奈、那格列奈、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、格列齐特、阿波卡糖、伏格列波糖、罗格列酮、吡格列酮、沙格列汀、维格列汀和西格列汀中的至少一种。
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