KR100659427B1 - 대사조절인자로서 유용한 말로닐-코에이 데카르복실라제억제제로서의 아졸류 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특정한 대사 질환의 치료 방법, 신규한 화합물, 및 그들의 프로드럭, 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염들, 상기 질환의 치료에 유용한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 말로닐-CoA 데카르복실라제(MCD)의 억제를 통하여, 심장혈관계 질환, 당뇨병, 암, 산성증, 및 비만의 치료를 위한, 신규한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 하기의 일반식들을 갖는다:
Figure 112003029131137-pct00050
상기 식 중, Y, C, R1, R2, R6, 및 R7은 본 명세서에서 정의된다.

Description

대사조절인자로서 유용한 말로닐-코에이 데카르복실라제 억제제로서의 아졸류{Azoles As Malonyl-CoA Decarboxylase Inhibitors Useful As Metabolic Modulators}
본 발명은 특정한 대사 질환의 치료 방법, 및 이러한 질환을 치료하는데 유용한 신규한 화합물, 및 그의 프로드럭, 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 말로닐-조효소 A 데카르복실라제(말로닐-CoA 데카르복실라제, MCD)의 저해를 통한 심장혈관계 질환, 당뇨병, 암, 및 비만의 예방, 처치 또는 치료를 위한 신규한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
말로닐-CoA는 체내에서 아세틸-CoA 카르복실라제 효소에 의하여 생산되는 중요한 대사 중간체이다. 간, 지방세포, 및 기타 조직에서, 말로닐-CoA는 지방산 생성효소(fatty acid synthase ;FAS)의 기질이다. ACC 및 말로닐-CoA는 지방산 생성효소의 수준이 낮은 골격근 및 심장근 조직에서 발견된다. 말로닐-CoA 데카르복실라제 효소(MCD, EC 4.1.1.9)는 말로닐-CoA에서 아세틸-CoA로의 전환을 촉매화하여, 말로닐-CoA 수준을 조절한다. MCD 활성은 원핵생물, 조류, 및 포유동물을 포함한 폭넓은 범위의 생체에서 기술되어 왔었다. 그것은 세균 Rhizobium trifolii (An et al., J. Biochem. Biol. Mol. 32:414~418(1999)), 물새의 미지선(尾脂腺; uropygial glands)(Buckner, et al., Arch. Biochem. Biophys 177:539 (1976); Kim and Kolattukudy Arch. Biochem. Biophys 190:585(1978)), 래트 간의 미토콘드리아 (Kim and Kolattukudy, Arch. Biochem. Biophys 190:234(1978)), 래트의 유선(乳腺) (Kim and Kolattukudy, Biochem. Biophys, Acta 531:187(1978)), 래트 췌장의 β-세포(Voilley et al., Biochem. J. 340:213(1999)) 및 거위(Anser anser)(Jang et al., J. Biol. Chem. 264:3500(1989))로부터 분리되었다. MCD 결핍증을 가진 환자들을 동정하여, 거위 및 래트의 MCD 유전자에 대한 인간의 유전자 상동체를 클로닝할 수 있었다(Gao et al., J. Lipid. Res. 40:178(1999); Sacksteder et al., J. Biol. Chem. 274:24461 (1999); FitzPatrick et al., Am. J. Hum. Genet 65:318(1999). 단일의 인간 MCD mRNA가 노던 블랏(northern blot) 분석에서 관찰되었다. 최고 mRNA 발현 수준은 근육 및 심장 조직에서 발견되었고, 간, 신장, 췌장이 그 다음이며, 조사된 모든 다른 조직들에서도 탐지할 수 있는 수준으로 발견되었다.
말로닐-CoA는 장쇄 지방산의 대사에 필수적 효소인, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제-Ⅰ(carnitine palmitoyltransferase-Ⅰ;CPT-Ⅰ)의 강력한 내인성 억제인자이다. CPT-Ⅰ은 지방산 산화에서 속도-제한 효소이며, 아실 카르니틴 트랜스로카제(acyl carnitine translocase)에 의하여 미토콘드리아 막을 통하여 세포질로부터 이송되는 아실-카르니틴의 형성을 촉매화한다. 미토콘드리아 내부에서, 장쇄 지방산은 상보적인 효소인 CPT-Ⅱ에 의하여 CoA 형태로 되돌아가고, 미토콘드리아 에서, 아실-CoA는 아세틸-CoA를 생산하면서 β-산화 경로로 들어간다. 간에서, 높은 수준의 아세틸-CoA는 예를 들면, 식사 후에 생기는데, 이는 CPT-Ⅰ을 억제하는 말로닐-CoA 수준을 상승시켜서, 지방 대사를 방해하고 지방 합성을 유리하게 한다. 반대로, 낮은 말로닐-CoA 수준은, 장쇄 지방산을 미토콘드리아 내로 이송하게 함으로서 지방산 대사를 유리하게 한다. 그러므로, 말로닐-CoA는 지방산 합성과 지방산 산화의 균형을 유지시키는데 중요한 역할을 하는 중심 대사산물이다(Zammit, Biochem. J. 343: 5050~515(1990). 최근의 연구는 MCD가 미토콘드리아의 말로닐-CoA 수준 뿐만 아니라 세포질의 말로닐-CoA 수준까지도 조절할 수 있다는 것을 보여준다(Alam and Saggerson, Biochem J. 334:233~241(1998); Dyck et al. Am J. Physiology 275: H2122~2129(1998)].
말로닐-CoA는 근육 및 심장 조직에 존재하지만, 단지 낮은 수준의 FAS 만이 이들 조직에서 검출되어 왔다. 이들 조직에서 말로닐-CoA 및 MCD의 역할은 지방산 대사를 조절하는 것으로 믿어진다. 이것은 별개의 유전자에 의하여 코드화되는, CPT-Ⅰ의 근육(M) 및 간(L) 이소폼(isoform)에 의한 말로닐-CoA 억제를 통하여 이루어진다(McGarry and Brown, Eur. J. Biochem 244:1-14(1997)). 근육 이소폼(IC50 0.03μM)은 간의 이소폼(IC50 2.5μM)보다 말로닐-CoA 억제에 더 민감하다. CPT-Ⅰ의 말로닐-CoA 조절은 간, 심장, 골격근, 및 췌장 β-세포에서 관찰되어 왔었다. 그 외에, 아실기를 소포체(ER)로 운반하는 시스템의 일부일지도 모르는, 마이크로좀에 존재하는 말로닐-CoA 민감성 아실-CoA 트랜스퍼라제 활성도 또한 기술되어 있 다(Fraser et al., FEBS Lett. 446: 69-74(1999).
심혈관계 질환 :
건강한 사람의 심장은 이용가능한 대사 기질을 사용한다. 혈중 포도당 수준이 높을때, 포도당의 흡수 및 대사는 심장을 위한 연료의 주요 원천을 제공한다. 단식 상태에서는, 지질이 지방 조직에 의하여 제공되고, 심장에서의 지방산 흡수 및 대사는 포도당 대사를 억제 조절한다. 혈청내 지방산 및 포도당의 수준에 의한 중간 대사의 조절은 포도당-지방산 순환을 포함한다(Randle et al., Lancet, 1:785-789(1963)). 허혈(ischemic)의 상태하에서, 제한된 산소 공급은 지방산 및 포도당의 산화 모두를 감소시키며, 심장 조직에서 산화적 인산화에 의하여 생산되는 ATP의 양도 감소시킨다. 산소가 충분하지 않은 상태에서는, ATP 수준을 유지하기 위하여 해당작용(glycolysis)이 증가하고, 젖산의 축적 및 세포내 pH의 저하를 초래한다. 이온 항상성(homeastasis) 유지에 에너지가 소모되며, 비정상적으로 낮은 ATP 수준 및 세포의 삼투압 파괴의 결과로서, 근육세포 사멸이 일어난다. 부차적으로, 허혈 중에 활성화된 AMPK가 인산화되어 ACC를 불활성화한다. 전체적 심장의 말로닐-CoA 수준이 저하하여, CPT-Ⅰ활성이 증가되고, 포도당의 산화에 비하여 지방산 산화가 유리해진다. 심장 조직에서 대사조절 인자의 유리한 효과는, 지방산에 비하여 포도당에 대한 산소 1몰당 ATP의 효율이 증가한다는 것과, 더욱 중요하게는 해당과정에서 포도당 산화로의 커플링이 증가하여, 허혈 조직에서 양자하중 (proton burden)의 전체적 감소를 야기한다는 것이다.
많은 임상 및 실험적 연구들은, 심장에서 에너지 대사가 포도당 산화를 위하 여 이동하는 것이, 제한되는 것은 아니나 심근성 허혈과 같은 심혈관계 질환에 관련된 병태를 감소시키는데 효과적인 접근이라는 것을 나타낸다(Hearse, "Metabolic apporoaches to ischemic heart disease and its management", Science Press). 페르헥시린(perhexiline) 및 아미오다론(amiodarone)을 포함하는 몇몇 임상적으로 증명된 항-협심증(anti-angina) 약제들이 CPT-Ⅰ의 저해를 통하여 지방산 산화를 저해한다(Kennedy et al., Biochem. Pharmacology, 52:273(1996)). 최근 제 3상 임상실험 중인 항-협심제 약제, 라놀라진(ranolazine) 및 트리메타지딘 (trimetazidine)이 지방산 β-산화를 저해하는 것으로 나타났다(McCormack et al., Genet. Pharmac. 30 :639(1998), Pepine et al., Am. J. Cardiology 84:46(1999)). 트리메타지딘은 특히 지방산 산화에서 필수적 단계인 장쇄 3-케토아실 CoA 티올라제를 저해하는 것으로 나타났다(Kantor et al., Circ. Res. 86:580-588(2000)). 디클로로아세테이트는 피루브산 탈수소화효소 복합체를 자극함으로써 포도당 산화를 증가시키고, 관상동맥 질환 환자들의 심장 기능을 개선시킨다(Wargovich et al., Am. J. Cardiol. 61:65-70(1996)). 증가된 말로닐-CoA 수준을 통한 CPT-Ⅰ활성을 MCD 억제인자로 억제하는 것은, 신규할 뿐만 아니라, 심혈관계 질환의 예방 및 치료에 대한 공지의 기타 작은 분자 CPT-Ⅰ억제인자에 비하여, 훨씬 안전한 방법이 될 것이다.
글리세롤-지질 합성에 관여하는 대부분의 단계들이, 간의 소포체(ER) 막의 세포질 쪽에서 일어난다. 디아실글리세롤 (DAG) 및 아실 CoA로부터의, ER 내부로 분비되게 되는 트리아실글리세롤(TAG)의 합성은, ER막을 통한 아실-CoA 이송에 의 존한다. 이 이송은 말로닐-CoA 민감성 아실-CoA 트랜스퍼라제 활성에 의존한다 (Zammit, Biochem. J. 343:505(1999) Abo-Hashema, Biochem. 38: 15840(1999) and Abo-Hashema, J. Biol Chem. 274:35577(1999)). MCD 억제인자에 의한 TAG 생합성의 억제는 혈중 지질 프로파일을 개선하므로, 관상동맥 질환 환자의 위험 요인을 감소시킬 수 있다.
당뇨병 :
당뇨병에 가장 일반적으로 관련된 2개의 대사적 합병증은, 케톤체(NIDDM에서)의 간성 과잉 생산, 및 지속되는 증가된 포도당 수준과 관련되는 장기(organ)의 독성이다. 지방산 산화의 억제는 혈중 포도당 수준을 조절하고, Ⅱ형 당뇨병의 일부 병태를 개선시킬 수 있다. CPT-Ⅰ의 말로닐-CoA 억제는 저인슐린증 -과다글루카곤증 상태의 개시 도중, 지방산 산화의 속도를 조절하는 가장 중요한 조절 기구이다. 몇개의 비가역적 및 가역적 CPT-Ⅰ억제인자들은 혈중 포도당 수준을 조절하는 그들의 능력에 대하여 평가되어 왔었고, 상기 억제인자들은 모두 변함없이 저혈당증이다(Anderson, Current Pharmaceutical Design 4:1(1998)). 간-특이적이며 가역적인 CPT-Ⅰ억제인자, SDZ-CPI-975는 심장 비대를 유도하지 않고, 18시간-단식한 정상적인 비인간 영장류 및 래트에서 포도당 수준을 현저하게 낮추었다(Deems et al., Am. J. Physiology 274:R524(1998)). 말로닐-CoA는 췌장 β-세포에서 포도당 및 지방산의 상대적 유용성에 대한 센서로서 중요한 역할을 하므로, 포도당 대사를 세포의 에너지 상태 및 인슐린 분비와 연결시킨다. 인슐린 분비촉진제가 β-세포에서 말로닐-CoA 농도를 상승시키는 것으로 나타났다(Prentki et al., Diabetes 45: 273 (1996)). 그러나, CPT-Ⅰ억제인자로 당뇨병을 직접 치료하는 것은 대사에 기초한 +간 및 심근 독성을 가져왔다. 따라서, 그의 내인성 억제인자, 말로닐-CoA의 증가를 통하여 CPT-Ⅰ을 억제하는 MCD 억제인자는, 당뇨병 치료의 CPT-Ⅰ억제인자와 비교할 때 더 안전하고 우수하다.
암(Cancer):
말로닐-CoA는 인간의 유방암 세포 및 이종이식편(xenograft)에서 지방산 생성효소(fatty acid synthase)를 억제함으로서 유도되는 세포 독성의 효과적인 조정자일 것으로 시사되어 왔다(Pizer et al., Cancer Res. 60:213(2000)). 항종양 항생제 세루레닌 또는 합성 유사체 C75를 사용한 지방산 생성효소의 억제는, 유방 암종양 세포에서의 말로닐-CoA 수준을 현저하게 상승시킨다는 것이 발견되었다. 반대로, 단지 아세틸-CoA 데카르복실라제(ACC) 수준만을 억제하는, 지방산 합성 억제인자, TOFA(5-(테트라데실옥시)-2-푸로산)는, 어떤 항종양 활성도 나타내지 않았지만, 한편으로는 이와 동시에 말로닐-CoA 수준은 대조의 60%로 감소되었다. 증가된 말로닐-CoA의 수준이 이들 지방산 생성효소 억제인자의 항종양 활성의 원인이 되는 것으로 믿어진다. 따라서, MCD 억제인자를 사용하여 말로닐-CoA 수준을 조절하는 것은, 암질환 치료의 귀중한 치료적 전략을 구성한다.
비만 :
말로닐-CoA는 뉴로펩티드 Y 경로의 저해를 통하여 뇌에서 식욕 신호에 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 시사되었다 (Loftus et al., Science 288: 2379 (2000)). 지방산 생성효소(FAS) 억제인자, 세루레닌 또는 C75에 의한 마우스의 전 신적 또는 뇌실적(intracerebroventrcular) 치료는, 급식의 억제 및 극적인 체중 감소를 가져온다. C75는 시상하부에서 프로파지(prophage)의 신호 뉴로펩티드 Y의 발현을 억제하며, 말로닐-CoA에 의하여 조정되는 것으로 보이는 렙틴에 의존하지 않는 방식으로 작용한다는 것이 발견되었다. 따라서, MCD의 억제를 통한 말로닐-CoA 수준의 조절은, 비만의 예방 및 치료에 대한 신규한 접근법을 제공한다.
심혈관계 질환, 당뇨, 암, 또는 비만의 치료를 위한 MCD 억제인자의 고안은, 문헌에는 보고되지 않았다. 본 발명자들은 지금 MCD의 강력한 억제인자들인 티아졸 및 옥사졸을 포함하는 신규한 일련의 화합물들을 발견하였다. 생체 외(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 모두에서 시험된 화합물들은 말로닐-CoA 데카르복실라제 활성을 억제하고, 체내에서 말로닐-CoA 농도를 상승시킨다. 그 외에, 예로서 선택된 화합물들은, 적출시킨 관류 래트 심장 실험(isolated perfused rat heart assay)에서의 대조군과 비교하여, 포도당 산화에서 상당한 증가를 유발한다 (McNeill, Measurement of Cardiovascular Function, CRC Press, 1997). 유리하게도, 본 발명의 표 3, 엔트리 16 및 표 8, 엔트리 7과 같은 바람직한 화합물은, 라놀라진(ranolazine) 또는 트리메타지딘(trimetazidine)과 같은 공지의 대사조절인자보다 대사 이동(metabolism shift)에서 더욱 중요한 영향을 미친다. 따라서, 본 발명의 화합물들 및 이들 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물은 의약, 특히 각종 심혈관계 질환, 당뇨병, 암, 및 비만의 예방, 처치, 및 치료에 유용하다.
부가적으로, 이들 화합물들은 또한, MCD 결핍 또는 기능부전과 관련된 질환의 진단 수단으로도 유용하다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)으로 나타나는 신규한 화합물, 이 화합물을 함유하는 신규한 약제학적 조성물, 및 대사 질환 및 MCD 억제에 의하여 조절되는 질환의 예방, 처치, 및 치료의 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은, 말로닐-CoA가 조절하는 포도당/지방산 대사와 관계되는 질환의 예방, 처치, 및 치료에 유용하다. 특히, 이들 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 심혈관계 질환, 당뇨병, 암, 및 비만의 예방, 처치 및 치료에 적용된다. 본 발명의 신규한 화합물 및 조성물 외에, 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체 및 방법도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은, 또한 MCD 결핍 또는 기능부전과 관련된 질환을 탐지하기 위한 진단적 방법도 그 범위에 포함한다.
본 발명의 화합물들은 하기의 일반식으로 나타난다:
Figure 112003029131137-pct00001
상기 식 중, Y, C, R1, R2, R6, 및 R7은 아래에 정의된다. 이들 화합물의 대응되는 거울상 이성질체(enantiomer), 부분 입체이성질체(diastereoisomer), 프로드럭(prodrug), 및 약학적으로 허용되는 염들도 또한 본 발명의 범위 내에 포함된 다. 본 발명의 다른 태양들은 본 발명의 기재가 계속됨에 따라 명확해질 것이다. 따라서, 상기한 것은 단지 본 발명의 특정 태양들만을 요약한 것이며, 본 발명을 어떤 방법으로든 제한하는 것으로 의도되거나, 해석되어서는 안될 것이다.
하기의 발명의 상세한 설명은 본 발명을 기재한 명확한 항목으로 한정하거나 또는 제한하려는 것은 아니다. 그것은 당업자에게 본 발명의 내용을 제일 잘 설명하도록 선택되고 기재된 것이다.
본 발명의 화합물들은, 하기의 일반식(Ⅰ), (Ⅱ)으로 나타낸 화합물, 그의 대응하는 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체 또는 토토머(tautomer), 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 담체 중의 그들의 프로드럭이다.
Figure 112003029131137-pct00002
상기 식 중에서, Y는 S 또는 O로부터 선택되고; C는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단환된 단환식 5-7원 고리이고(여기에서, 이 헤테로원자들은 O, N, 또는 S로부터 선택되고, 여기에서 이 치환체들은 R1 및 R2로부터 독립적으로 선택된다), R1 및 R2는 서로 다르고, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1 -C12 알킬, 치환 C1-C12 알킬, 알킬아미노, 알킬설파닐, 아릴, C1 -C12 알콕시, 치환 C1- C12 알콕시, C(X)R3, -CR11(V)R12, -CH2CR11 (V)R12, -S(O)nR3-, -NR4P(O)(R5)2 -, -P(O)(R5)2, 또는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단환식 3-7원 고리(여기에서, 상기 헤테로원자들은 O, N, 또는 S로부터 선택되고, 여기에서 그 치환체들은 R9로부터 독립적으로 선택된다)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 또는 R2이 하기 구조식들의 기일 수 있으며,
Figure 112003029131137-pct00003
상기 중, D 고리는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단환식 3-7원 고리이고(여기에서, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되며, 이 치환체들은 R9로부터 독립적으로 선택된다), R3 및 R4는 함께 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단환식 3-7원 고리를 형성할 수 있고(여기에서, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되며, 이 치환체들은 R9로부터 독립적으로 선택된다), 또는 R1 및 R2는 함께 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단환식 5-7원 고리를 형성할 수 있고(여기에서, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되며, 이 치환체들은 R9로부터 선택된다);
R3는 수소, 히드록시, 아미노, C1-C12 알킬, 치환 C1-C12 알킬, 알킬아미노, 아릴, C1-C12 알콕시, 치환 C1-C12 알콕시, 또는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 3-7원 고리(여기에서, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되고, 이 치환체들은 R9로부터 독립적으로 선택된다)로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-C12 알킬, 치환 C1-C12 알킬, 아릴, 또는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 3-7원 고리(여기에서, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되고, 이 치환체들은 R9로부터 독립적으로 선택된다)로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-C12 알킬, 치환 C1-C12 알킬, 알킬아미노, 알콕시, 아릴, 또는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 3-7원 고리(여기에서, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되고, 이 치환체들은 R9로부터 독립적으로 선택된다)로부터 선택되고,
일반식(Ⅱ)에서 정의된 바와 같이, 5-위치나 6-위치에 위치하는 R6는, -NR8P(O)(R5)2, 또는 하기의 구조식의 기로부터 선택되고,
Figure 112003029131137-pct00004
상기 식 중, D 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 단환식 5-7 원 고리(여기에서, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되고, 이 치환체들은 R9로부터 독립적으로 선택된다)이고, E 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 5원 헤테로방향족 고리, 또는 단환식 3, 4, 6, 또는 7원 헤테로시클릴(여기에서, 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되고, 이 치환체들은 R9로부터 독립적으로 선택된다)이고, Q는 -NR8-, -C(O)-, 또는 -O-로부터 선택되고;
R7은, 수소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, 할로겐, 시아노, SO2R4, SO2NR4R4로부터 선택되거나, 또는 R7 및 R6는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 치환 5-7원 고리(여기에서, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되고, 이 치환체들은 R9로부터 독립적으로 선택된다)를 형성할 수 있고,
R8은 C2-C12 치환 알킬, C3-C12 분지형 알킬, C 2-C6(알킬렌)R14, -CH(CF3)2, -CH((CF2)nCF3)n, -CH(CF3)R11, -CHR 12(아릴), -CHR11(헤테로아릴), -CHR11(헤테로시클릴), 시클로알킬, 또는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 3-7원 고리(여기에서, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되며, 이 치환체들은 R9로부터 독립적으로 선택된다)로부터 선택되고,
R9는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)CF3, -S(O)nCF3, -C(O)CH2 F, -CH(OH)CF3, -N(CN)2, -C(CN)3, -CHR10R11, C1-C12 알킬, 치환 C1-C12 알킬, -CF3, -(CF2)mCF3 , - CH(CF3)2, -CF(CF3)2-, -SO3H, 알킬아미노, 알킬설파닐, 아릴, C1-C12 알콕시, 치환 C1-C12 알콕시, C(X)R10, -CR11(V)R12, -CH2 CR11(V)R12, -S(O)nR12, -S(O)2NHMe(OH), -S(O)2NH(2-티아졸릴), -(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리덴), 테트라졸릴, CH2(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일), -S(O)2CH2NO2, -S(O)2CH2S(O)2R12, -P(O)(OR11)R12, -NR11P(O)OR12, -P(O)(NR11R12 ), 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단환식 3-7원 고리(여기에서, 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택된다)로부터 선택되고;
R10은, 히드록시, 아미노, NHCN, C1-C12 알킬, 치환 C1-C12 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, C1-C12 알콕시, -CF3, 헤테로시클릴, 아릴로부터 선택되고;
R11은, 수소, C1-C12 알킬, 치환 C1-C12 알킬, 헤테로시클릴, 또는 아릴로부터 선택되고;
R12는, C1-C12 알킬, 치환 C1-C12 알킬, 헤테로시클릴, 또는 아릴로부터 선택되고;
R13은, 치환 C2-C12 알킬, 치환 C2-C12 알케닐, 치환 C2-C12 알키닐, 헤테로시클릴, 알킬에테르, 알킬아미노, 및 비치환 또는 치환 헤테로아릴 또는 p-R9-치환 페닐로부터 선택되고;
R14는, -COR3, R6으로부터 선택되고;
A는 결합, -NR5-, 또는 -CR4R5-이고;
B는 결합, -NR4-, -CR4H-, -CR4(OH)- 또는 -CR4R5-이고;
G는 -CH(CH2)m-, >C=CH-, -N(CH2)m이고;
L은 결합, -O-, -C(O)-, -NR5-, -CR4H-, -CR4(OH)- 또는 -CR4R 5-, -NHNR5-이고;
Q는 결합, -NR5-, -C(O)-, -O- 또는 -CR4R5-이고;
X는 O, S, NR4, NOR4, NCN, NNO2, CR11NO2, CR 11CN, C(CN)2, CR11R12, 또는 N-NR11R12이고;
V는 -OH, -SH, -CN이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 1 또는 2이다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 프로드럭으로써 제공될 수 있으며, 이 화합물의 예는 다음과 같다.
Figure 112003029131137-pct00005
상기의 일반식(Ⅲ)은 이황화 결합으로 나타냈지만, 생체내에서는 활성화 형태, 즉 일반식(Ⅰ)로 전환된다. 일반식(Ⅳ)은 에틸 에스테르로 나타냈지만, 생체내에서는 그의 대응하는 산, 즉 -CO2H 형태로 전환된다.
Figure 112003029131137-pct00006
당업자들은 상기의 구조가 고리에서 이용할 수 있는 어느 위치 및 서로에 대한 어느 위치에서의 치환체 Ri 및 Rj의 배치를 나타내며, 상기 구조에서 Ri 및 Rj의 상대적 위치는 바로 고리에서 그들의 배치를 암시한다는 것을 인식할 것이다. 이 약정은 더 이상의 암시없이도, 본 발명의 명세서 전반에 걸쳐서 어느 이용할 수 있는 원자가에도 배치될 수 있는 라디칼을 나타내는 것으로 사용되었다.
또한, 본 발명의 명명법에 관해서는, 확실히 명명된 화합물들은 일반적으로 IUPAC 약정을 사용하여 명명되었지만, 구조적으로 기재된 화합물은 IUPAC 약정 또는 고리에 존재하는 헤테로원자에 관계없이, 하기의 고리 번호매김(numbering)을 사용한다:
Figure 112003029131137-pct00007
그러므로, 화합물들은, 예를 들면, 고리에서의 6원 부위에 N과 같은 헤테로원자를 포함하던지 간에, 고리의 그 부분에 부착된 라디칼은 상기에서 나타낸 번호매김에 의하여 기재된다. 따라서 이들은 다음과 같은 복소환(heterocycle)을 나타낸다.
Figure 112003029131137-pct00008
화합물이 명백하게 명명되는 경우를 제외하고는, 상기한 번호매김 약정을 적용하여, "구조(Ⅱ)"에 대하여 기재한다.
본 발명의 바람직한 몇몇 구현예들이 있다. 이러한 바람직한 구현예 중 하나는, 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서 Y가 황 원자인 것이다. 다른 바람직한 구현예는, 일반식(Ⅰ)에서 고리 C가 피리딘 또는 피리미딘인 것이다. 또다른 바람직한 구현예는, 일반식(Ⅰ)에서 치환체 R1 및 R2가, 하기 구조들에 의해 나타낸 바와 같이, 5 또는 6 위치에 위치하는 것이다:
Figure 112003029131137-pct00009
다른 바람직한 구현예에서, 치환체 R2가 수소이거나, 아니면 존재하지 않으며, R1가 하기의 구조식들에 의하여 나타낸 바와 같이, 6-위치에 부착된 것이다:
Figure 112003029131137-pct00010
또다른 바람직한 구현예에서, 고리 C가 피리미딘이고, 치환체 R2가 수소이거나 아니면 존재하지 않고, R1이 하기 구조식으로 나타낸 바와 같이, 6-위치에 부착 된 것이다:
Figure 112003029131137-pct00011
상기 식 중에서, 치환체 R1은 하기 구조식들의 기이다:
Figure 112003029131137-pct00012
더욱 바람직한 구현예는, R1이 하기 구조식들로부터 선택되는 기인 것이다:
Figure 112003029131137-pct00013
더욱 바람직한 구현예는, 상기 나열된 관능기들에서, R5'가 수소이고, R5가 C3-C12 분지형 알킬, C2-C8 (알킬렌)R14, 시클로알킬, -CH2(헤테로시클릴), -CH2 (아릴), 헤테로시클릴로부터 선택되고, R4가 치환 C6-C12 알킬, C2-C8(알킬렌)C14, 치환 헤테로아릴, 치환 헤테로시크릴, 또는 p-R9-치환 페닐인 것이다. 더욱 바람직하기는, R4가 치환 5-6원 헤테로시클릴, R9-치환 헤테로아릴, 또는 p-R9-치환 페닐인 것이다.
다른 바람직한 구현예는, 일반식(Ⅱ)에서 치환체 R7이 수소이고, R6은 하기 구조식에서 나타낸 바와 같이, 6-위치에 부착된 것이다:
Figure 112003029131137-pct00014
더욱 바람직한 구현예는, 상기 구조식에서 R6가 하기 구조식들로부터 선택되는 기인 것이다:
Figure 112003029131137-pct00015
특히 바람직한 구현예는, R8이 C3-C12 분지형 알킬, C2-C8 (알킬렌)R14, 시클로알킬, -CH2(헤테로아릴), -CH2(헤테로시클릴), 헤테로시클릴로부터 선택되고, R13 이 치환 C6-C12 알킬, C2-C8 (알킬렌)R14, 헤테로시클릴, 치환 헤테로아릴, 또는 p-R9-치환 페닐인 것이다. 더욱 바람직하기는, 상기 관능기에서 R13이 R9-치환 헤테로아릴 또는 p-R9-치환 페닐인 것이다.
더욱 바람직한 구현예는, 상기 구조식들에서, R8이 C3-C7 분지형 알킬 특히, 이소프로필 및 이소부틸, C3-C7 시클로알킬 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로 헥실, 5-6원 헤테로시클릴, 특히 테르라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 및 피롤리니닐, -CH2(헤테로아릴), 특히 메틸피리디닐, 메틸 티아졸릴, 및 메틸 이속사졸릴, -CH2(헤테로아릴), 특히 메틸테트라히드로피라닐, 메틸테트라히드로푸라닐, 메틸피페리디닐, 및 메틸피롤리니닐이고; 그리고 R13이 C2-C8(알킬렌)R14, 더욱 바람직하기는 -(CH2)2-8R 14, 비치환 헤테로아릴, 또는 R9-치환 헤테로아릴, 특히 5-6원 헤테로아릴, 예를 들면 피리딜 및 옥사졸리닐, 티오페닐이고, 특히 바람직하기는 R13이 p-R9-치환 페닐인 것이다.
매우 바람직한 구현예는, 상기 구조식들에서, R13이 p-R9-치환 페닐이고, 여기에서 가장 바람직하기는, R9이 -CN-, -C(O)CF3, -S(O)nCF3, -C(O)CH2F, -CH(OH)CF3, -N(CN)2, -C(CN)3, -CHR10R11, C1-C12 알킬, 치환 C1-C12 알킬, -CF3-, -(CF2)mCF3, -CH(CF3)2, -CF(CF3)2, -SO3H, C2-C 12 알콕시, 치환 C2-C12 알콕시, -C(X)R10, -CR11(V)R 12, -CH2CR11(V)R12, -S(O)nR12, -S(O)2NHMe(OH), -S(O)2NH(2-티아졸릴), -(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리덴), 테트라졸릴, -CH2(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일), -S(O)2CH2NO2, -S(O)2CH2S(O)2R 12, -P(O)(OR11)R12, -NR11P(O)OR12, -P(O)(NR 11R12), 또는 하기 구조식들로부터 선택된 고리로부터 선택된다:
Figure 112003029131137-pct00016
특히 매우 바람직한 구현예는 하기의 구조식:
Figure 112003029131137-pct00017
에서, R6가 하기의 구조식
Figure 112003029131137-pct00018
으로부터 선택되는 것이고, 식 중
가장 바람직한 R8은 C3-C7 분지형 알킬, C3-C7 시클로알킬, 5-6원 헤테로시클 릴, -(CH2)4-8R14로부터 선택되고, 가장 바람직한 R13은 R 9-치환 5-6원 헤테로아릴, 또는 p-R9-치환 페닐로부터 선택되고(여기에서, 가장 바람직한 R9는 F, Cl, Br, I, OH, -CN, -N(CN)2, -C(CN)3, CF3, -(CF2)mCF3 , -CH(CF3)2, -CF(CF3)2, -SO3H, C2 -C12 알킬설파닐, C2-C12 알콕시, 치환 C2-C12 알콕시, -C(X)R10 , 테트라졸릴, 3-히드록시-이속사졸-4-일, 3-히드록시-이속사졸-5-일로부터 선택된다), 가장 바람직한 R14는 -C(X)R10(여기에서, X는 O, NH2, NCN, NNO2이고, 가장 바람직한 R10 은 -OH, 아미노, 알킬아미노, CF3, NHCN, 및 5-6원 헤테로시클릴로부터 선택된다)로부터 선택된다.
조성물
본 발명의 조성물은,
(a) 안전하고, 치료적으로 유효한 양의 MCD 저해 화합물(Ⅰ) 또는 (Ⅱ), 그의 대응하는 거울상이성질체, 부분 입체이성질체 또는 토토머, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그의 프로드럭; 및
(b) 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진다.
상기한 바와 같이, 다수의 질병들이 MCD 관련 치료에 의하여 조정될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이 MCD 활성에 관여한 병태에 관한 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 이들 병태의 예방, 처치, 및 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로 제조될 수 있다. 펜실베니아주, 이스튼에 소재하는 맥 퍼 블리싱 컴패니(Mack Publishing Company)에서 출판한 Remington's Pharmaceutical Sciences에서 기재된 것과 같은 표준 약제학 제약제형 기술이 사용된다.
본 발명의 화합물의 "안전하고, 치료적으로 유효한 양"이란, 본 발명의 방법에서 사용될 때, 과도한 부작용(독성, 자극 또는 알레르기 반응)없이, 합리적인 이익/위험 비율에 맞게, 실험대상인 조직, 또는 세포에, 바람직하기는 동물, 더욱 바람직하기는 포유동물에서의 활성 부위에서, MCD를 저해하는데 효과적인 양을 말한다. 구체적인 "안전하고 치료적으로 유효한 양"은 치료되어질 구체적 병태, 환자의 신체적 상태, 치료의 지속기간, 동반하는 치료법(만약 있다면)의 특성, 사용되어질 특정 제형, 사용된 담체, 그 안에서의 화합물의 용해도, 및 조성물에 대해 요구되는 투약량 섭생법 등과 같은 요인에 따라서 명백하게 변한다.
본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 본 명세서에 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 포유동물에 투여하기에 적합한, 1 이상의 겸용가능한 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 "겸용가능한 (compatible)"이라는 용어는, 상기 조성물의 성분들이 보통의 사용 조건하에서 조성물의 약제학적 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용이 없는 방식으로, 본 발명의 화합물과 서로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 담체들은, 물론 치료될 동물, 바람직하기는 포유동물에게 투여하기에 적합하도록 당연히 충분히 순도가 높고 독성이 낮아야 한다.
약제학적으로 허용가능한 담체 또는 그들의 성분으로 작용할 수 있는 물질의 일부 예에는 젖당, 포도당, 및 자당와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분류; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말상 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘과 같은 고상 윤활제; 황산 칼슘; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 카카오지(脂)와 같은 식물성유; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알기닌산; TWEENS과 같은 유화제; 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향미제; 타정제; 안정화제; 항산화제; 방부제; 탈파이로겐수(pyrogen-free water); 등장 식염수; 및 인산염 완충용액이 있다.
본 발명의 화합물과 관련되어 사용되는 약제학적으로 수용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다.
본 발명의 화합물이 주사되는 경우, 바람직한 약제학적으로 허용가능한 담체는 혈액과 겸용가능한 현탁제가 포함되고, pH가 약 7.4로 조절된 멸균 생리식염수이다. 특히, 전신투여용의 약제학적으로 허용가능한 담체로는 당, 전분, 셀룰로스 및 그의 유도체, 맥아, 젤라틴, 탈크, 황산 칼슘, 식물성유, 합성유, 폴리올, 알긴산, 인산염 완충액, 유화제, 등장식염수, 및 탈파이로겐수가 포함된다. 비경구 투여에 바람직한 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레이트, 피롤리돈, 에탄올, 및 참기름이 포함된다. 비경구 투여용 조성물에서, 약제학적으로-허용가능한 담체는 총 조성물 중량을 기준으로 적어도 약 90%을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 단위 제형으로 제공하는 것이 바람직하다. 본 명세서에 서 사용되는 "단위 제형"은 양호한 의학적 관례에 따라, 1회 투여량으로 동물, 바람직하기는 포유동물에 투여하기에 알맞은 화합물의 양을 함유하는 본 발명의 조성물이다(그러나, 단일 또는 단위 제형의 제제가 1일 1회 또는 치료과정 당 1회 투여되는 것을 의미하는 것은 아니다. 이러한 제형은 1일 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여되도록 의도되며, 단일 투여가 특별히 배제되는 것은 아니지만, 치료과정 도중 1회 이상 투여되는 것이 기대된다. 당업자는 제제화가 치료의 전체 과정을 특별히 고려하지는 않으며, 이와 같은 결정은 제제화보다는 오히려 치료 분야의 당업자에게 맡겨진다는 것을 인식할 것이다). 이들 조성물들은 선택된 화합물을 약 5 mg(밀리그램) 이상, 더욱 바람직하기는 약 10 mg에서부터 약 1000mg 더, 더욱 바람직하기는 약 500 mg, 가장 바람직하기는 약 300mg까지의 범위로 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은, (예를 들면) 경구, 비강, 직장, 국소(경피를 포함), 안구, 뇌 내, 정맥 내, 근육 내, 또는 비경구 투여에 적합한 다양한 형태 중 어느 것일 수 있다(당업자들은 경구, 비강 조성물은 흡입에 의해 투여되고, 이용가능한 방법론에 의해 제조되는 조성물로 이루어진다는 것을 인정할 것이다). 원하는 특정한 투여 경로에 따라, 당업자에게 잘 알려진 여러가지 약제학적으로 허용가능한 담체가 사용될 수 있다. 이들은 고상 또는 액상의 충전제, 희석제, 히드로트로피 (hydrotropy), 계면 활성제, 및 캡슐화 물질이 포함된다. 화합물의 저해 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 약제학적으로 활성인 물질이 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물과 관련하여 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 투여량 당 투여 용 물질의 실질적인 양을 제공하는데 충분한 양이다. 본 발명의 방법에 유용한 제형을 제제하는 기술 및 조성물은 모두 다음의 인용문에 기재되어 있다: Modern Pharmaceutics, Chapter 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(1981); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms second Edition(1976).
정제, 캡슐제, 과립제 및 벌크 분말제를 포함하는, 다양한 경구용 제형이 사용될 수 있다. 이들 경구용 제형은 본 발명의 화합물의 안전하고 효과적인 양, 통상적으로 적어도 약 5%, 바람직하기는 약 25 내지 약 50%를 포함한다. 정제는 적당한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 흐름-유도제 및 용해제를 함유시켜서 압착, 정제 분쇄, 장용 코팅, 당 코팅, 필름 코팅 또는 다중 압착될 수 있다. 액체형 경구용 제형은, 적당한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용해제, 착색제 및 향미제를 함유시켜서, 수용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 비-발포 과립으로 재구성된 현탁액 및 발포 과립으로 재구성된 발포제제를 포함한다.
경구 투여용 단위 제형의 제제에 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 전형적으로, 정제는 통상의 약제학적으로 겸용가능한 부형제, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스와 같은 비활성 희석제; 전분, 젤라틴 및 자당과 같은 결합제; 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스와 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제를 포함한다. 분말 혼합물의 흐름 특성을 향상시키기 위해, 이산화규소와 같은 활택제 (glidant)를 사용할 수 있다. 외관을 위해, FD&C 염료와 같은 착색제를 첨가할 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일향 등과 같은 감미제와 향미제는 씹을 수 있는 정제의 유용한 부형제이다. 전형적으로, 캡슐은 1 이상의 상기 고상 희석제를 포함한다. 담체 성분들의 선택은, 맛, 비용, 및 저장 안정성과 같은 중요하지 않은 부수적인 면에 의존하며, 당업자들에 의해 용이하게 선택될 수 있다.
경구 조성물은, 또한 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 이와 같은 조성물의 제조에 적합한 약제학적으로-허용가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 시럽, 엘릭시르(elixirs), 에멀젼과 현탁액용 담체의 전형적인 성분은, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 자당, 솔비톨 및 물을 포함한다. 현택액의 경우, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨을 포함하며; 전형적인 습윤제는 레시틴과 폴리솔베이트 80을 포함하며; 및 전형적인 방부제는 메틸 파라벤과 벤조산 나트륨을 포함한다. 경구용 액체 조성물은, 또한 상기 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 1 이상의 성분을 포함할 수 있다.
이와 같은 조성물들은 또한 통상의 방법, 전형적으로 pH-의존적 또는 시간-의존적 코팅법으로 코팅되어, 본 발명의 화합물은 원하는 국소 적용 근처에서 위장관에서 방출되거나, 또는 여러 번에 걸쳐 원하는 작용을 연장한다. 이와 같은 제형은, 제한되는 것은 아니지만, 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰 로스, Eudragit 코팅제, 왁스 및 셀락 중 1 이상을 포함한다.
본 발명의 조성물은 임의로 기타 약물 활성 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전신계 전달을 달성하는데 유용한 기타 조성물들은 설하 제형, 구강 제형 및 비강 제형을 포함한다. 전형적으로, 이와 같은 조성물은 예를 들면, 자당, 솔비톨 및 만니톨과 같은 가용성 전제물질; 아카시아, 미세결정 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 결합제를 포함한다. 상기의 활택제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향미제를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 또한 예를 들면, 환자의 표피 또는 상피조직 위에 조성물을 직접 붙이거나 바름으로서 또는 "패치(patch)"를 사용해서 경피적으로 국소적으로 환자에게 투여할 수 있다. 이와 같은 조성물은 예를 들면, 로션제, 크림제, 용액제, 겔제 및 고형제를 포함할 수 있다. 이들 국소적 조성물은 본 발명의 화합물의 안정하고 효과적인 양, 일반적으로 적어도 약 0.1%, 바람직하기는 약 1 내지 약 5%를 포함한다. 국소 투여용으로 적합한 담체는 연속 필름 상태로 피부 상의 적소에 유지되고, 땀에 젖거나 물에 담겼을 때 제거되지 않는다. 일반적으로, 담체는 특성상 유기물이며, 그 안에 화합물을 분산시키거나 용해할 수 있다. 담체는 약제학적으로 허용가능한 피부연화제, 유화제, 농후제, 용매 등을 포함할 수 있다.
투여 방법
본 발명의 화합물 및 조성물은 국소적으로 또는 전신적으로 투여될 수 있다. 전신적 적용은 예를 들면, 관절 내, 척수강 내, 경막 내, 근육 내, 경피성, 정맥 내, 복강 내, 피하, 설하 투여, 흡입법, 직장 또는 경구 투여 등의 신체 조직으로 화합물을 도입하는 방법을 포함된다. 본 발명의 화합물은 경구로 투여하는 것이 바람직하다.
치료의 지속기간 뿐만 아니라 투여될 화합물의 구체적인 투여량은 치료하는 임상의에 의해 개별화될 것이다. 전형적으로, 성인(체중 약 70kg)의 경우, 선택된 화합물을 하루에 약 5mg 이상, 바람직하기는 약 10mg 내지 약 3000mg까지, 더욱 바람직하기는 약 1000mg까지, 가장 바람직하기는 300mg까지를 투여한다. 이와 같은 투여량의 범위는 오직 예시일 뿐이며, 매일의 투여량은 상기 인자들에 따라 조절될 수 있는 것으로 이해된다.
물론, 상기에서 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 혼합물로 투여될 수 있고, 추가로 조성물은 징후에 적합하도록 추가적 약물 또는 부형제를 더욱 포함할 수 있다. 예를 들면, 심혈관계 질환의 치료의 경우, 본 발명의 화합물은 명확히 베타-차단제, 칼슘 길항제, ACE 억제제, 이뇨제, 안지오텐신(angiotensin) 수용체 억제제, 또는 공지의 심혈관약 또는 치료법과 결합하여 사용될 수 있도록 의도되었다. 따라서, 이 실시예에서, 본 발명의 신규한 화합물 또는 조성물은 다른 활성물과 함께 투여했을때 유용하며, 단일 제형 또는 조성물에 혼합될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은, 소 단층소포(small unilamellar vesicles), 대 단층 소포, 및 다중층 소포와 같은 리포솜 전달계의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 각종 인지질로부터 형성될 수 있다.
정 의
본 명세서에서 사용될 때, "알킬"이라 함은 메틸, 에틸, 부틸, 펜틸, 헵틸 등과 같이 단지 탄소와 수소만을 갖는 직쇄상 알칸, 알켄, 또는 알킨 치환기를 의미한다. 알킬기는 하나 또는 여러 위치에서 포화 또는 불포화(즉, -C=C- 또는 -C≡C- 결합을 포함) 될 수 있다. 특정 정도의 불포화가 바람직한 경우, 상기 치환기는 각각 -C=C- 또는 -C≡C- 결합을 포함하는 치환기를 나타내는 "알케닐" 또는"알키닐"을 말한다. 탄소수는 "Ci~Cj-알킬"로 나타날 수 있고, 여기에서 i 및 j는 각각 탄소 원자의 최소 및 최대수를 말한다. 전형적으로, 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자를, 바람직하기는 1 내지 10개의 탄소 원자를, 더욱 바람직하기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함할 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, "치환 알킬"이라 함은 선형, 환형 또는 분지형인 탄화수소 치환기를 의미하며, 여기에서 1 이상의 수소 원자가 카르복시, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 카르보닐, 아릴, 카르복시알킬, 메르캅토, 아미노, 아미도, 우레이도, 카바모일, 술폰아미도, 술파미도, 또는 할로겐으로 치환된다. 바람직한 치환 알킬은 1 내지 약 5개의 탄소인 그들의 알킬 스페이서(즉, 알킬인 부분)를 가지며, 분지형 또는 선형일 수 있고, 그들 구조의 일부 또는 전부로서 환식 치환기를 포함할 수 있다. "치환 알킬"의 바람직한 예는 4-카르복시부틸, 피리딘-2-일메틸, 및 1,3-티아졸-2-일메틸, 벤질, 페네틸, 및 트리플루오로메틸을 포함한다. "치환 알킬"이란 용어는 다른 기술분야에서 허용된 용어와 조합될 수 있다. 예를 들면, "치환 알콕시"는 당업계에서 이해되는 바와 같이, 치환기의 알킬 부분이 치환된 알콕시를 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때, "분지형 알킬"은 "알킬"의 서브세트(subset)를 의미하여, 따라서 가지달린 탄화수소 치환기이다. 바람직한 분지형 알킬은 3 내지 약 12개의 탄소를 갖고, 그들 구조 내에 시클로알킬을 포함할 수 있다. 분지형 알킬의 예는 이소프로필, 이소부틸, 1,2-디메틸-프로필, 시클로펜틸메틸 등을 포함한다. "분지형 알킬"은 다른 기술분야에서 허용되는 용어와 조합될 수 있다. 예를 들면, "분지형 알콕시"는 당업계에서 이해되는 바와 같이, 치환기의 알킬 부분이 가지달린 알콕시를 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때, "시클로알킬"은 환형이고, 치환 또는 비치환될 수 있는 탄화수소 치환기이다. 그것이 치환될 때, 1 이상의 수소 원자가 카르복시, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 카르보닐, 아릴, 카르복시알킬, 메르캅토, 아미노, 아미도, 우레이도, 카바모일, 술폰아미도, 술파미도, 또는 할로겐으로 치환된다. 바람직한 환형 알킬은 3 내지 약 7개의 탄소를 갖는 것이다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 4-플루오로-시클로헥실, 2,3-디히드록시-시클로펜틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, "알킬렌"은 알킬 디라디칼, 즉, 2개의 다른 탄소 원자에 개방된 원자가를 가지는 알킬이다. 그러므로, "(알킬렌)Ri"은 하나의 탄소에 부착된 알킬 디라디칼이고, 부착 지점으로부터 떨어져 있는(away from) 1 이상 의 탄소가, 다른 탄소에 부착된 치환기 Ri를 갖는 것이다. 알킬렌은 선형, 분지형, 또는 환형일 수 있다. 알킬렌의 예는 -CH2, CH2CH2-, -(CH2) 4, -(시클로헥실)- 등이 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 단일-고리(예를 들면, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들면, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 치환 또는 비치환 방향족 기이며, Huckel 4n + 2 규칙이 적용된다. 그러므로, "헤테로아릴"이란 용어는 "아릴" 용어로 명백하게 의도된다. 바람직한 카르보시클릭 아릴은 페닐이다. 바람직한 단환식 헤테로사이클, 즉 헤테로아릴은 5원 또는 6원 고리이다. 용어 "아릴"이 방향족 헤테로사이클을 나타낼 경우, 아릴은 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"을 말하며, 1 이상의 헤테로원자를 갖는 것이 바람직하다. 이러한 헤테로원자의 바람직한 수는 1 내지 3개의 N원자이고, 바람직하기는 "헤테로아릴"이 5원의 헤테로사이클일때, 이것은 O, N, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 따라서, 바람직한 헤테로사이클은 방향족 고리에서 최대로 3개, 바람직하기는 2개 이하의 헤테로원자를 갖는다. 당업자는 헤테로아릴 중에서, 5원 및 6원 고리가 모두 있음을 인식할 것이다. "헤테로아릴"의 예들은 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 푸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아질닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 기타 당업자들이 인식할 것을을 포함한다. 이 정의에서, 아릴 고리에서의 치환이 본 발명의 범위 내인 것이 명확히 의도되었다. 치환이 일어날 경우, 라디칼을 "치환 아릴"이라고 말한 다. 바람직하기는 1 내지 3개, 더욱 바람직하기는 1 내지 2개, 그리고 가장 바람직하기는 1개의 치환기가 아릴 고리에 부착된다. 많은 치환기가 유용할 것이지만, 바람직한 치환기는 알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 메르캅토 등과 같은 아릴 화합물에서 보통 발견되는 것을 포함한다. 이러한 치환기는 공지의 방법들을 사용하여 제조된다. 이들 치환기는 아릴 고리의 여러가지 위치에 부착될 수 있고, 일정한 위치가 바람직하며, 그 위치는 "o, m, p-Ri-아릴"로 나타낸다. 따라서, 치환기 Ri는 아릴의 파라 위치에 부착된다면, 이것을 "p-Ri -치환 아릴"로 나타낸다.
본 명세서에서 사용될 때, "아미드"는 RNR'CO-(R이 알킬, 알카미노카르보닐-인 경우) 및 RCONR'-(R이 알킬, 알킬 카르보닐아미노-인 경우)를 모두 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, "에스테르"는 ROCO-(R이 알킬, 알콕시카르보닐-인 경우) 및 RCOO-(R이 알킬, 알킬카르보닐옥시-인 경우)을 모두 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드 원자 라디칼이다. 클로로, 브로모 및 플루오로는 바람직한 할로겐이다. "할로겐"이란 용어는 또한 때때로 "할로", "할라이드"로 불리는 용어들로 쓰이기도 한다.
본 명세서에서 사용될 때, "알킬아미노"는 질소에 있는 적어도 하나의 수소 원자가 알킬로 치환되어진 아민 라디칼이다. 바람직한 예는 에틸아미노, 부틸아미노, 이소프로필아미노 등을 포함한다. 알킬 성분은 선형, 분지형, 환형, 치환, 포화, 또는 불포화될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, "알킬설파닐"은 황에서의 수소 원자가 알킬로 치환된 티올 라디칼이다. 바람직한 예들은 에틸설파닐, 부틸설파닐, 이소프로필설파닐 등을 포함한다. 알킬 성분은 선형, 분지형, 환형, 치환, 포화 또는 불포화될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, "알콕시"는 산소 위에 수소 원자가 알킬로 치환된 히드록시 라디칼이다. 바람직한 예는 에톡시, 부톡시, 벤질옥시 등을 포함한다. 알킬 성분은 선형, 분지형, 환형, 치환, 포화 또는 불포화될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, "헤테로사이클"은 포화 또는 불포화된 고리계, 바람직하기는 3-7원인 고리계와 비방향족을 의미한다. 이들은 치환 또는 비치환될 수 있고, 이용할 수 있는 어떤 원자가, 바람직하기는 이용가능한 탄소 또는 질소를 사용해서 분자의 다른 부분에 부착된다. 더욱 바람직한 헤테로사이클은 5원 또는 6원 헤테로사이클이다. 6원 단환식 헤테로사이클에서, 헤테로원자는 O, N, 또는 S 중에서 1 내지 3개이고, 여기에서 헤테로사이클은 5원이고, 이것은 O, N, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 갖는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 사용될 때, "헤테로시클릴"은 라디칼 헤테로사이클을 의미한다. 이것은 치환 또는 비치환되어도 좋고, 이용할 수 있는 원자가, 바람직하기는 이용할 수 있는 탄소 또는 질소를 사용하여 다른 것에 부착된다.
본 명세서에서 사용될 때, "술파미도"는 알킬-N-S(O)2N-, 아릴-NS(O)2N-, 또는 헤테로시클릴-NS(O)2N-기를 의미하며, 여기에서 알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기 는 위에서 정의한 바와 같다.
본 명세서에서 사용될 때, "술폰아미도"는 알킬-S(O)2N-, 아릴-S(O)2N-, 또는 헤테로시클릴-S(O)2N-기를 의미하며, 여기에서 알킬기, 아릴기, 또는 헤테로시클릴기는 본 명세서에서 기재한 것과 같다.
본 명세서에서 사용될 때, "우레이도"는 알킬-NCON-, 아릴-NCON-, 또는 헤테로시클릴-NCON-기를 의미하며, 여기에서 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴기는 본 명세서에서 기재한 것과 같다.
본 명세서에서 라디칼로 언급된 치환기는, 본 명세서에서 기재된 다른 라디칼과 함께 고리를 형성할 수 있다. 이러한 라디칼들이 결합될 때, 당업자는 이러한 경우에 만족스럽지 못한 원자가는 없지만, 구체적인 치환기, 예를 들면 수소 대신에 하나의 결합이 만들어짐을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 특정 라디칼은 함께 고리를 형성하는 것으로 기술될 수 있다. 당업자들은 이러한 고리들이 통상적인 화학적 반응에 의하여 쉽게 형성된다는 것을 인식할 것이며, 이러한 고리들 및 이들의 형성 방법 모두를 예상하는 것은 당업자의 이해 범위 내에 있을 것이다. 3-7원 고리가 바람직하며, 더욱 바람직하기는 5원 또는 6원 고리이다. 본 명세서에서 기재된 화합물은 R1 및 R2와 같은 환형 구조를 가질 수 있다. 이 점에 대하여, 당업자들은 이 기재 방법이 화학합성 경로를 정확하게 반영할 수 없기는 하지만, 이 기재 방법이 약화학에서 통상적인 것임을 인식할 것이다. 본 명세서에서 사용될 때, 2개의 라디칼의 결합에 의하여 형성될 때에 "고리", "고리들"이란 용어 는 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 라디칼을 말하며, 이러한 라디칼들은 포화 또는 불포화 또는 방향족일 수 있다. 예를 들면, 바람직한 헤테로시클릭 고리계는 모르폴리닐, 피페르디닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 및 피리딜과 같은 헤테로시클릭 고리를 포함한다.
당업자들은 하기 구조식의 라디칼이 다수의 다른 작용기를 나타낸다는 것을 인식할 것이다. 이 구조식에 의하여 나타나는 바람직한 작용기는 아미드, 우레아, 티오우레아, 카르바메이트, 에스테르, 티오에스테르, 아미딘, 케톤, 옥심, 니트로올레핀, 히드록시구아니딘, 및 구아니딘을 포함한다. 더욱 바람직한 작용기는 우레아, 티오우레아, 아미드, 및 카르바메이트를 포함한다.
Figure 112003029131137-pct00019
당업자는 본 명세서에서 나타난 일부 구조식이 다른 화학적 구조식으로 명확하게 나타날 수 있는 화합물의 공명 형태 또는 토토머일 수 있다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 이러한 공명 형태 또는 토토머가 본 명세서에서 기재되지 않더라도, 이러한 구조식들이 본 발명의 범위 내에 속하도록 명백히 의도되었다는 것을 인식한다. 예를 들면 다음과 같은 구조식들은 명백히 동일한 화합물을 나타내며, 어느 하나에 대한 언급은 명백히 다른 것을 의미한다.
Figure 112003029131137-pct00020
그 외에, 다음과 같은 구조식으로 예시되는 본 발명에서 화합물은 프로드럭으로서 제공될 수 있다.
Figure 112003029131137-pct00021
상기 식 중, R은 생물학적 방법에 의하여 제거되는 기(또는 결합)이다. 그러므로, 본 발명에서 명백히 의도하는 것은 이 기술분야에서 알려진 것처럼, 생체 가수분해 가능한 (biohydrolyzable) 프로드럭으로 제공되는 화합물이다. 본 명세서에 사용된 "프로드럭"은 유기체에서 생물학적 과정에 노출될 때, 가수분해되거나, 대사되거나, 유도체화 되어서 원하는 활성을 갖는 활성 물질을 생성하는 화합물이다. 당업자들은 프로드럭이 프로드럭으로서 어떤 활성을 갖거나, 또는 가질 수 없다는 것을 인식할 것이다. 본 명세서에서 기재된 프로드럭은 안전하고 유효한 양으로 투약되는 경우에, 치료할 환자에 아무런 해로운 영향이 전혀 없는 것으로 의도되었다. 이것들은 예를 들어, 생체 가수분해 가능한 아미드 및 에스테르를 포함한다. "생체 가수분해가능한 아미드"는 반드시 화합물의 활성에 방해하지 않거나, 또는 세포, 조직 또는 인간, 포유동물 또는 동물 개체에 의해 생체 내(in vivo)에서 쉽게 전환되어서, 본 발명의 활성 화합물을 얻게 하는 아미드 화합물이다. "생체 가수분해 가능한 에스테르"는 이들 화합물의 활성을 방해하지 않거나, 또는 동물에 의해 쉽게 전환되어서, 활성 화합물(Ⅰ)을 생성하는 본 발명의 에스테르 화합물을 말한다. 이러한 생체 가수분해 가능한 프로드럭은 당업자에게는 이해될 것이고, 조절 지침에서 구체화된다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한, 양이온성 또는 음이온성이든지 간에, 약제학적으로 허용가능한 염을 특히 나타낸다. "약제학적으로 허용가능한 염"은 산성(예를 들면, 카르복실) 기에서 형성된 음이온성염, 또는 염기성(예를 들면, 아미노)기에서 형성된 양이온성염이다. 이러한 많은 염은 1987년 9월 11일에 공개된 존스톤(Johnston) 등의 국제특허공개 87/05297에서 기재한 바와 같이, 이 기술분야에 알려져 있다. 산성 기에서 형성가능한 염의 바람직한 카운터-이온은, 염의 양이온, 예를 들면, 알칼리 금속염(예, 나트륨 및 칼륨) 및 알칼리 토금속염(예, 마그네슘 및 칼슘) 및 유기염을 포함한다. 염기성 위치에서 형성가능한 바람직한 염은, 음이온, 예를 들면, 할로겐화물(예, 염화물 염)을 포함한다. 물론, 당업자들은 매우 많고 다양한 염이 사용될 수 있고, 이러한 방법에 유용한 유기 또는 무기염의 예들이 문헌에 나타나 있다는 것을 알고 있다.
본 발명의 화합물은 1 이상의 입체적인 중심을 포함할 수 있으므로, 본 명세서에 기재된 "광학 이성질체", "입체 이성질체", "거울상 이성질체", "부분 입체 이성질체"는 표준 기술 인정의 의미를 가지며(참조. Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11th Ed.), 라세미체 또는 그들의 광학 이성질체, 입체 이성질체, 거 울상 이성질체, 부분 입체 이성질체이건 간에, 청구된 화합물에 포함된다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물이 "위치 이성질체(regio-isomers)"로 존재할 수 있으므로, 특히 고리 C 내에 헤테로원자의 몇개의 상대적 배향을 가지는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 표준기술 인정 의미를 가지며(참조. Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11th Ed.), 청구된 화합물에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 때, "대사 질환"은 대사의 이상, 대사의 불균형 또는 최적 이하의 대사가 일어나는 일 군의 확인된 질병을 의미한다. 또한 본 명세서에 사용될 때, 대사 질환은 질환 자체가 특정 대사 장애에 기인하든 기인하지 않든간에, 대사의 조절을 통하여 치료될 수 있는 질환을 의도한다. 바람직하기는, 이러한 대사 질환은 포도당 및 지방산 산화 경로와 관계된다. 더욱 바람직하기는, 이러한 대사 질환은 MCD와 관계되거나, 또는 말로닐 CoA의 수준에 의해 조절되며, 본 명세서에서는 "MCD 또는 MCA 관련 질환"이라고 언급된다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질은 공지되었고, 공지의 방법으로 제조될 수 있거나 또는 시판되고 있다. 전구체의 제조방법과 본 명세서에 청구된 화합물과 관련된 작용기가 일반적으로 문헌에 기재되어 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 문헌과 그 기재 내용에 의해 당업자들이 청구된 화합물을 제조하는 것은 실행가능하다.
유기화학 분야의 당업자들은 추가지침 없이 쉽게 조작을 실행할 수 있고, 즉, 이들 조작을 실행하는 것은 당업자의 식견과 실행 범위 내에서 당연한 것이다. 여기에는, 카르보닐 화합물의 그의 상응하는 알코올로의 환원, 아민의 환원적 알킬 화, 산화, 아실화, 방향족 치환, 친전자 및 친핵 반응, 에테르화, 에스테르화 및 비누화 등이 포함된다. 이들 조작은 March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry 등의 표준 교본에 기재되어 있다.
당업자는 다른 작용기가 분자 중에서 마스크되거나 보호되었을 때 특정 반응이 가장 잘 실행된다는 것을 쉽게 이해할 것이며, 따라서 원하지 않는 부반응을 피하고 및/또는 반응 수율을 높이는 것을 쉽게 이해할 것이다. 종종, 당업자는 이와 같이 수율을 높이거나 원하지 않는 부반응을 피하기 위해 보호기를 이용한다. 이들 반응은 문헌에 개시되어 있으며, 당업자에게 잘 알려져 있다. 이들 조작의 많은 예들이 T. Green & P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Sons(1991)에 기재되어 있다.
하기의 예시적 도해(scheme)는 독자들에게 지침을 제공하며, 본 명세서에서 예시된 화합물을 제조하기 위한 바람직한 방법을 나타낸다. 이들 방법은 제한하는 것은 아니며, 이들 화합물을 제조하기 위해 다른 경로가 사용될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 이와 같은 방법들은 특히 결합화학을 포함하는, 고상-기초 화학을 포함한다. 당업자는 문헌과 본 명세서에 주어진 방법들에 의해 이들 화합물을 완 전하게 제조할 수 있다.
Figure 112003029131137-pct00022
도해 1에서 나타낸 바와 같이, 시판되거나 또는 공지된 방법을 사용해서 쉽게 제조되는 아미노-2-메르캅토벤조티아졸(1)은, 알데히드 또는 케톤으로 축합시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드로 환원시켜서 대응하는 N-알킬아닐린(2)를 생성한다. 이어서, 화합물(2)는 위 도해에서 나타낸 반응 조건 하에서, 대응하는 우레아 또는 티오우레아(3)(R13은 지방족, 방향족, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기임), 아미드(4)(R13은 지방족, 방향족, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기임), 술폰아미드(5)(R13은 지방족, 방향족, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기임) 또는 카르바메이트(6)(R13은 지방족, 방향족, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기임)로 전환된다.
하기의 도해 2에서 나타낸 바와 같이, 티오히단토인 유사체(7)는 뜨거운 피리딘 중에서, 화합물(1)을 각종 아미노산 이소티오시아네이토 에스테르(R9는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴기임)로 직접 처리함으로서 제조하였다.
Figure 112003029131137-pct00023
피리미딘 및 피리딘 골격(10)은 하기의 도해 3에서 나타낸 바와 같이 얻었다. 소듐 디에틸디티오카르바메이트 및 일급 아민(R4NH2) 각각에 의한 화합물(8 )(시판 중이거나 또는 공지의 방법을 사용하여 제조됨)에서의 염소의 반복적인 치환은, 중간체(9)를 생성하고, 이것을 염기성 황화나트륨으로 환원/티올첨가분해, 및 키산틴산 칼륨염으로 축합시킨 후 화합물(10)을 생성한다.
Figure 112003029131137-pct00024
당업자는, 화합물(10)과 같은 화합물이 본 발명에서 화합물의 제조를 위하여 상기한 바와 같이, 화합물(1)과 같은 방식으로 사용된다는 것을 인식할 것이다. 본 발명에서 기재된 화합물의 제조를 위하여 화합물(1)과 같은 방식으로 기재된 바와 같은 피리미딘 및 피리딘(즉, 그것의 위치 이성질체)의 사용을 당업자는 이해할 것이다. 본 발명에서 기재된 기타 화합물들은 2002년 1월 12일에 출원된 아레니우스, 첸(Arrhenius, Chen) 등의 출원 PCT/US02/02179, PCT/US02/01814, 및 PCT/US02/01789에 기재된 기술과 유사한 방식으로 제조된다. 거기에서 공개된 내용은 본 발명에서 참조 문헌으로 삽입되었다.
생물학적 활성
생체외 MCD 억제 평가
문헌에서 기재된, 말로닐-CoA 데카르복실라제 활성 평가를 결정하기 위한 질량분광측정법은, 고처리율 포맷(high throughput format)에서 MCD 억제 활성 평가를 위하여 적용 및 개조될 수 있다(Kolattukudy et al., Methods in Enzymology 71:150(1981)). 다음 시약들을 96웰 역가 플레이트에 가한다: Tris-HCl 완충액, 20㎕; DTE, 10㎕; I-말레이트, 20㎕; NAD, 10㎕; NADH, 25㎕; 물, 80㎕; 말산 탈수소효소, 5㎕. 내용물을 혼합하고, 2분간 배양한 다음에 시트르산 생성효소(citrate synthase) 5㎕를 첨가했다. 다음에, 래트 심장으로부터 준비한 말로닐-CoA 데카르복실라제 5㎕ 및 말로닐-CoA 20㎕을 첨가했다. 내용물을 배양한 후, 460nM에서 흡광도를 측정하였다.
활성 화합물은 MCD 활성의 50% 억제(IC50)를 일으키는 화합물의 농도에 의하여 특징지어진다. 바람직한 화합물은 10μM 미만의 IC50 값을 가진다. 가장 바람직한 화합물은 100nM 미만의 IC50 값을 가진다.
표 1은 MCD 억제인자의 IC50를 나타낸 것이다
[표 1]
화합물 IC50(μM )
표 3; 엔트리 1 0.031
표 3; 엔트리 3 0.093
표 3; 엔트리 16 0.023
표 3; 엔트리 17 0.042
표 4; 엔트리 4 0.075
표 4; 엔트리 6 1.604
표 7; 엔트리 1 0.062
표 7; 엔트리 8 0.052
표 8; 엔트리 1 0.098
표 8; 엔트리 7 0.025
관류된 래트 심장에서 포도당 산화 및 지방산 산화의 측정:
Sprague-Dawley 래트 수컷으로부터 적출한 박동중인 심장을 5m㏖/ℓ의 포도당, 100μU/㎖의 인슐린, 3% BAS, 및 1.2 m㏖/ℓ의 팔미테이트를 함유하는 수식된 Krebs-Henseleit 용액으로 60분간 산소 존재 하에 관류시켰다. 박동중인 심장은 생체 중에서 보이는 심장의 대사적 요구에 근접하기 위하여 이들 연구에 사용되었다(Kantor et al., Circulation Research. 86:580-588(2000)). 피시험 화합물을 관류 시기 중에 5분간 첨가하였다.
포도당의 산화 비율은 [U14]-포도당을 함유하는 완충용액으로 관류시킨 심장에서 생성된 14CO2를 정량적으로 수집하여 결정한다. 지방산의 산화 비율은 [14 C]-팔미테이트를 함유하는 완충용액으로 관류시킨 심장에서 생성된 14CO2를 정량적으로 수집하여 결정한다(McNeill, J. H. in "Measurement of cardiovascular function", chapter 2, CRC press, New York (1997)).
활성 화합물은 대조 시험(DMSO)과 비교했을 때의 포도당 산화의 증가에 의해 특징지어진다. 포도당 산화에서 통계학적으로 중요한 증가를 일으키는 화합물은 활성이 있는 것으로 간주된다. 바람직한 화합물은 20μM로, 포도당 산화에서 통계학적으로 중요한 증가를 일으킨다. 통계학적 중요성은 필요에 따라서, 쌍을 이루거나(paired) 또는 쌍을 이루지 않는(unpaired) 샘플의 스튜던트 t 테스트를 이용하여 산출한다. P<0.05를 갖는 결과가 통계학적으로 중요한 것으로 본다.
본 발명을 더욱 설명하기 위하여, 하기의 실시예들이 포함된다. 실시예들은 본 발명을 특별히 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업자들의 이해 범위 내에서 청구의 범위 내에 있는 이 실시예들의 변형들도, 본 명세서에 기재되고, 청구 범위에 기재된 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 독자들은, 본 발명의 기재 및 당업계의 기술을 갖춘 당업자가 철저한 실시예가 없이도 본 발명을 준비하고, 사용할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명에서 사용된 상표는 단지 예시에 불과하며, 본 발명 당시에 사용한 예시적 재료들을 반영할 뿐이다. 당업자는 품목, 제조 방법 등에서의 변형이 예상된다는 것을 인식할 것이다. 그러므로, 본 발명에서 사용되는 실시예 및 상표는 제한되지 않으며, 제한되도록 의도되지 않았고, 이들은 단지 당업자가 본 발명의 1 이상의 구현예를 수행하기 위하여 어떻게 선택할 수 있는지의 예시에 불과하다.
다르게 지적하지 않는 한, 1H 핵자기공명 스펙트럼(NMR)은 CDCl3 또는 Varian NMR 분광계 (Unity Plus 400, 1H에 대하여 400 MHz)에 의하여 지시된 다른 용 매 중에서 측정되며, 피크 위치는 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드 (downfield)에서 나타난다. 피크의 형태는 다음과 같이, 즉 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; m, 다중선으로 표시된다.
하기의 약어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
Ac = 아세틸
Bn = 벤질
Bz = 벤조일
CDI = 카르보닐 디이미다졸
CH2Cl2 = 디클로로메탄
DIBAL = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMAP = 4-(디메틸아미노)-피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
EDCl 또는 ECAC = 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염화수소산
ESIMS = 전자 분무 질량 분광 분석
Et3N = 트리에틸아민
EtoAc = 에틸 아세테이트
HMTA = 헥사메틸렌테트라민
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
LHDMS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MgSO4 = 황산 마그네슘
NaH = 수산화나트륨
NBS = N-브로모숙신이미드
NCS = N-클로로숙신이미드
NH4Cl = 염화암모늄
Ph = 페닐
Py = 피리디닐
r.t. = 실온
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
Tf2O = 트리플릭 무수물
알킬기 약어
Me = 메틸
Et = 에틸
n-Pr = 노말 프로필
i-Pr = 이소프로필
n-Bu = 노말 부틸
i-Bu = 이소부틸
t-Bu = 제 3 부틸
s-Bu = 제 2 부틸
c-Hex = 시클로헥실
표 2는 N-알킬 벤조티아졸의 제조를 나타낸 것이다.
[표 2]
Figure 112003029131137-pct00025
엔트리 R8
1 이소부틸
2 4-피리딜-2-일메틸
3 2-벤질옥시-에틸
4 4-티아졸-2-일메틸
5 이소프로필
6 카르복시메틸
7 -CH2(5-메틸-티오펜)

N-알킬 벤조티아졸의 합성 방법
Figure 112003029131137-pct00026
6-[(2-메틸프로필)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-티올(표 2, 엔트리 1):
500㎖용 둥근 바닥 플라스크에, 6-아미노-1,3-벤조티아졸-2-티올(5.0g, 0.03mol), 헥사날(3.0g, 0.03mol), 메탄올(250㎖), 빙초산(2.5㎖), 물(1㎖), 및 NaCNBH3(1.9g, 0.03mol)을 넣었다. 이 혼합물을 4시간 교반하고, 여과하고, 그 여과액을 농축하여 담황색의 고체를 얻었다. 이 고체를 물로 세정하고, 디에틸 에테르로 처리하여, 표제 화합물 4.0g(61%)을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6) δ = 0.88(t, 6H), 1.79(m, 1H), 2.77(t, 2H), 6.64(d, 1H), 6.72(s, 1H), 6.99(d, 2H); ESIMS: m/z 239(M-H)
표 3은 벤조티아졸-우레이도 화합물의 제조를 나타낸 것이다.
[표 3]
Figure 112003029131137-pct00027
엔트리 R8 R13
1 이소부틸 4-(트리플루오로메틸)페닐
2 이소부틸 4-브로모페닐
3 이소부틸 4-시아노페닐
4 이소부틸 4-피리딘-3-일
5 4-피리딘-2-일 4-브로모페닐
6 4-피리딘-2-일 4-(트리플루오로메틸)페닐
7 4-피리딘-2-일 2-클로로에틸
8 -CH2(5-메틸-티오펜) 4-브로모페닐
9 -CH2(5-메틸-티오펜) 4-(트리플루오로메틸)페닐
10 2-벤질옥시-에틸 4-브로모페닐
11 2-벤질옥시-에틸 4-(트리플루오로메틸)페닐
12 4-티아졸-2-일메틸 2-클로로에틸
13 4-티아졸-2-일메틸 4-(트리플루오로메틸)페닐
14 이소프로필 4-부톡시페닐
15 이소프로필 4-시아노메틸페닐
16 이소프로필 4-(트리플루오로메틸)페닐
17 이소프로필 4-카르복시메틸페닐
18 이소프로필 -(CH2)5CO2Et
벤조티아졸-우레이도 화합물의 합성 방법
Figure 112003029131137-pct00028
N-(2-메르캅토-1,3-벤조티아졸-6-일)-N-(2-메틸프로필)-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (표 3, 엔트리 1):
50㎖용 둥근 바닥 플라스크에 6-[(2-메틸프로필)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-티올(52.36㎎, 0.22mmol), 디클로로메탄(10㎖), 및 α,α,α-트리플루오로-p-톨릴 이소시아네이트(41.1㎎, 0.22mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 8시간 교반하고, 여과하여, 얻어진 고체를 클로로포름, 클로로포름/메탄올(9:1 혼합물) 순으로 처리하여 표제 화합물 60㎎(64%)을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6) δ = 0.84(d, 6H), 1.66(m, 1H), 3.49(d, 2H), 7.30(s, 2H), 7.50(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.71(s, 1H); ESIMS: m/z 424(M-H)
표 4는 벤조티아졸-카르바밀 화합물의 제조를 나타낸 것이다.
[표 4]
Figure 112003029131137-pct00029
엔트리 R8 R13
1 이소부틸 4-클로로페닐
2 이소부틸 4-메톡시페닐
3 이소부틸 4-플루오페닐
4 이소프로필 4-클로로페닐
5 이소프로필 2-메톡시-에틸
6 이소프로필 2-벤질옥시-에틸

벤조티아졸-카르바밀 화합물의 합성 방법
Figure 112003029131137-pct00030
4-클로로페닐 2 메르캅토-1,3-벤조티아졸-6-일(메틸프로필)카르바메이트(표 4, 엔트리 1):
50㎖용 둥근 바닥 플라스크에 6-[(2-메틸프로필)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-티올 (100㎎, 0.42 mmol), 아세톤 (10㎖), N,N-디이소프로필에틸아민 (54.2㎎, 0.42mmol), 및 4-클로로페닐 클로로포르메이트 (78.8㎎, 0.42mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 10시간 교반, 및 여과하고, 얻어진 고체를 디에틸 에테르로 처리하여 표제 화합물 38㎎(48%)을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6) δ = 0.85(d, 6H), 1.70(m, 1H), 3.53(br s, 2H), 7.12(d, 2H), 7.31(d, 1H), 7.41(m, 3H), 7.79(s, 1H); ESIMS: m/z 393(M+H)
벤조티아졸-술폰아미드 화합물의 합성 방법
Figure 112003029131137-pct00031
4-플루오로-N-이소프로필-N-(2-메르캅토벤조티아졸-6-일)벤젠술폰아미드:
50㎖용 둥근 바닥 플라스크에 6-[(2-메틸프로필)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-티올(200㎎, 0.89 mmol), 피리딘(10㎖), 및 4-플루오로페닐 술포닐 클로라이드(208㎎, 1.07mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 얻어진 고체를 디에틸 에테르로 처리한 후, 조제용 TLC(CHCl3 중 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 11㎎(3%)을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6) δ = 0.90(d, 6H), 4.41(m, 1H), 6.91(br s, 1H), 7.24(br s, 1H), 7.41(m, 3H), 7.77(m, 2H), 13.9(br s, 1H): ESIMS: m/z 381(M-H)
표 5는 벤조티아졸-티오히단토인 화합물의 제조를 나타낸 것이다.
[표 5]
Figure 112003029131137-pct00032
엔트리 R9
1 수소
2 에틸
3 이소프로필
4 이소부틸
5 벤질
6 2-메틸설파닐-에틸

벤조티아졸-티오히단토인 화합물의 합성 방법
Figure 112003029131137-pct00033
3-(2-메르캅토-1,3-벤조티아졸-6-일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (표 5, 엔트리 1):
13개의 100mm 스크류 캡 Pyrex® 바이알에 6-아미노-1,3-벤조티아졸-2-티올 (108mg, 0.59mmol), 메틸-2-이소티오시아네이토아세테이트(94.8㎎, 0.72mmol), 및 피리딘(2㎖)을 넣었다. 바이알을 Ar로 세정하고, 뚜껑을 덮은 후, 60℃ 오븐에서 8시간 동안 흔들어주었다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 Et2O로 처리하여, 녹갈색 분말(59㎎, 35%)를 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6) δ = 4.27(s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.61(s, 1H), 10.40(s, 1H), 13.86(br s, 1H); ESIMS: m/z 280(M-H); mp>266℃.
표 6은 5-알킬아미노-티아졸[5,4-b]피리딘(또는 피리미딘)-2-티올의 제조를 나타낸것이다.
[표 6]
Figure 112003029131137-pct00034
엔트리 z R5
1 CH 이소프로필
2 CH 에틸
3 CH 수소
4 N 에틸
5 N 이소프로필

5-알킬아미노-티아졸[5,4-b]피리딘-2-티올의 합성 방법
Figure 112003029131137-pct00035
5-이소프로필아미노-티아졸[5,4-b]피리딘-2-티올의 제조 (표 6, 엔트리 1):
1 단계: 1ℓ용 플라스크에 2,6-디클로로-3-니트로피리딘(15.01g, 77.78mmol) 및 무수 THF을 넣었다. 용액을 얼음물 욕조(bath)에서 10분동안 냉각시키고, 배출해서 가스를 빼내고, Ar로 세정하였다. 275㎖ THF 중 소듐 디에틸디티오카르바메이트(19.34g, 85.8mmol)의 용액을 제조하고, 가스를 제거한 후, 30분 동안 클로로피리딘 용액에 적가하였다. 용액을 0℃에서 5시간 교반한 후, 가온처리하여 실온으로 올렸다. 용매를 증발시키고, 어두운 오렌지색 잔류물을 EtoAc에 녹이고, 물로 3회, 소금물로 1회 세척하였다. 오렌지색 분획을 (MgSO4로) 건조시키고, 여과, 및 농축하여, 호박색 오일을 얻었다. 플래쉬 칼럼(SiO2 겔; 10% EtoAc/헥산)으로 정제하여 오렌지색 오일(디에틸-디티오카르밤산 6-클로로-3-니트로-피리딘-2-일 에테르) 17.3g(73%)를 얻었다.
2 단계: 250㎖용 둥근 바닥 플라스크에 1 단계에서 얻은 생성물(12.38g, 40.48mmol), K2C03(5.64g, 40.8mmol), 및 아세토니트릴(100㎖)를 넣었다. 여기에 이소프로필아민(3.5㎖, 40.5mmol)을 5분간 첨가한 후, 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 Celite의 2㎝ 패드를 통하여 여과한 후, 농축하고, 잔류물을 EtoAc에 녹이고, 1 M 시트르산으로 3회 세척한 후, 소금물로 세척하였다. 오렌지색 분획을 (MgSO4로) 건조하고, 여과하고, 농축하여 등적색 오일을 얻었다. Et2O/헥산으로 결정화하여, 12.3g(92%)의 표제 화합물(9, Z = C, R5 = 이소프로필)을 오렌지색 결정으로 얻었다. 1H NMR(CDCl3) δ = 1.98(d, 6H), 1.24(t, 3H), 1.28(t, 3H), 3.81(q, 2H), 4.08(q, 2H), 5.08(d, 1H), 6.18(d, 1H), 8.19(d, 1H)
3 단계: 250㎖용 둥근 바닥 플라스크에 상기 2단계에서 얻은 화합물(9; Z = C, R5 = 이소프로필, 4.55g, 13.8mmol) 및 EtOH(100㎖)를 넣었다. 여기에 물 50㎖ 중 NaOH(5.66g, 141mmol) 및 Na2S (5.58g, 71.5mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 존재하에서 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 시트르산으로 pH 6으로 중화시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 녹여서, 층을 분리시켰다. 수성 분획을 EtOAc로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 분획을 소금물로 세척한 후, (MgSO4로) 건조, 여과, 및 농축하여 갈색 케이크로서 3-아미노-6-이소프로필아미노-피리딘-2-티올을 얻었다.
4 단계; 3 단계에서 얻어진 조생성물(~13.8mmol)이 담긴 250㎖용 둥근 바닥 플라스크에 키산틴산 에틸, 칼륨염(3.42g, 21.3mmol), 및 EtOH(100㎖)을 넣었다. 반응 혼합물을 Ar 존재하에서 5시간 동안 환류한 후, 약 40℃로 냉각하고, 목탄으로 탈색하였다. Celite의 2㎝ 패드를 통해 여과해서 담갈색 케이크를 얻었고, 이것을 최소량의 물에 용해하고, 아세트산으로 산성화하여 황갈색 고체로서 조생성물을 얻었다. 여과, 및 에테르, 물 순서로 세정을 행하여 황갈색 분말로서 2.55g(화합물(9)로부터 82%)의 5-이소프로필아미노-티아졸[5,4-b]피리딘-2-티올(표 6, 엔트리 1)을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6) δ = 1.09(d, 6H), 3.90(m, 1H), 6.44(d, 1H), 6.74(d, 1H), 7.25(d, 1H), 13.36(br s, 1H); ESIMS: m/z 224(M-H).
표 7은 [5,4-b]피리딘-우레이도 화합물의 제조를 나타낸 것이다.
[표 7]
Figure 112003029131137-pct00036
엔트리 R5 R4
1 에틸 4-부톡시페닐
2 에틸 4-(트리플루오로메틸)페닐
3 에틸 4-카르복시메틸페닐
4 이소프로필 4-헥실옥시페닐
5 이소프로필 4-카르복시메틸페닐
6 이소프로필 4-(1-옥소-에틸)페닐
7 이소프로필 4-tert-부톡시페닐
8 이소프로필 4-(트리플루오로메틸)페닐

[5,4-b]피리딘-우레이도 화합물의 합성 방법
Figure 112003029131137-pct00037
3-(4-부톡시-페닐)-1-에틸-1-(2-메르캅토-티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-우레아(표 7, 엔트리 1):
13개의 100mm 파이렉스 반응 바이알에 5-에틸아미노-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-티올(105mg, 0.49mmol), 무수 피리딘(2㎖), 및 4-부톡시페닐 이소시아네이트 (135㎕, 0.74mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 교반한 후, 농축한다. 조제용 TLC(헥산 중 40% EtoAc)로 정제해서, 표제 화합물 26㎎(13%)을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6) δ = 0.91(t, 3H), 1.10(t, 3H), 1.39(m, 2H), 1.61(m, 2H), 3.91(m, 1H), 6.80(d, 2H), 7.30(m, 3H), 7.99(br d, 1H), 9.43(s, 1H); ESIMS: m/z 401(M-H); mp 134.3~135 ℃.
표 8은 [5,4-b]피리딘-아미도 화합물의 제조를 나타낸 것이다.
[표 8]
Figure 112003029131137-pct00038
엔트리 R5 R4
1 에틸 페녹시메틸
2 에틸 벤질
3 에틸 4-부톡시페닐
4 에틸 4-헥실옥시페닐
5 에틸 피리딘-4-일
6 이소프로필 3-메틸-부틸
7 이소프로필 4-(트리플루오로메틸)페닐
8 이소프로필 4-클로로페닐

[5,4-b]피리딘-아미도 화합물의 합성 방법
Figure 112003029131137-pct00039
N-에틸-N-(2-메르캅토-티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)2-페녹시-아세트아미드 (표 8, 엔트리 1):
13개의 100mm 파이렉스 반응 바이알에, 무수 피리딘(1.5㎖), 5-에틸아미노-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-티올(99mg, 0.47mmol) 및 4-부톡시페닐 이소시아네이트 (100㎕, 0.72mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 조제용 TLC(헥산 중 40% EtoAc)로 정제하여, 표제 화합물 36mg(22%)을 얻었 다. 1H NMR(DMSO-d6) δ = 1.02(t, 3H), 3.73(m, 2H), 6.70(d, 2H), 6.86(t, 1H), 7.19(t, 2H), 7.29(d, 1H), 7.59(br d, 1H); ESIMS: m/z 344(M-H); mp 107.5 ~ 109.0 ℃.
[5,4-b]피리딘-카르바밀 화합물의 합성 방법
Figure 112003029131137-pct00040
1.5㎖ 마이크로웨이브 반응 바이알에, 5-이소프로필아미노-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-티올(50㎎, 0.22mmol), 무수 피리딘(1.5㎖), 및 4-클로로페닐 클로로포르메이트(40㎕, 0.29mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃, 15분간 가열한 후, 농축했다. 조제용 TLC(헥산 중 40% EtoAc)로 정제해서, 표제 화합물(10.2mg, 12%)을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6) δ = 1.21(d, 6H), 4.42(m, 1H), 7.17(d, 2H), 7.39(d, 2H), 7.70(d, 1H), 8.39(d, 1H; ESIMS: m/z 378(M-H).
상술한 구현예의 변형은 당업계의 상태에 비추어, 본 발명의 명세서의 지침을 제공하면서, 정식으로 당업자의 범위 내에 있다.
본 발명의 특정 구현예가 기재되면서, 당업자는 본 발명의 다양한 변경 및 변형이 본 발명의 사상 및 범위로부터 출발하지 않으면 만들어질 수 없다는 것이 당업자에게는 명백해질 것이다. 본 발명의 범위 내에 있는 이러한 변형들은 모두 첨부된 청구 범위내에 포함시키려고 한다. 그러므로, 상술한 상세한 설명은 당업자들이 본 발명을 실행하게 하는데 충분하다고 본다. 실제로, 분자 생물학, 화학, 의학, 약제학, 또는 관련 분야의 당업자에게는 명백한, 본 발명을 실행하기 위한 상기 제조의 다양한 변형들은 하기의 청구의 범위 내에 있도록 의도되었다.

Claims (34)

  1. 하기 식 (Ⅱ)의 화합물, 이에 상응하는 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체 또는 토토머(tautomer), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 712006002496399-pct00051
    상기 식 중에서, Y는 S이고;
    R6는 상기 식 (II)의 5번 또는 6번에 위치하고, 그리고 (C1-C12)-알킬아미노, -NR8P(O)(R5)2, 또는 하기 구조식의 기 중 하나로부터 선택되고:
    Figure 712006002496399-pct00052
    상기 X는 O이고; L은 -NR5-, -O-, -CH2-, 또는 결합이고, R5는 수소, 또는 선형이나 분지형 (C1-C12)-알킬이고; R8은 분지된 (C3-C12)-알킬이고; R13은 카르복시, 히드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 카르보닐, 페닐, 카르복시(C1-C12)-알킬, 메르캅토, 아미노, 우레이도, 카바모일, 술폰아미도, 술파미도, 또는 할로겐으로 치환된 (C2-C12)-알킬, 또는 p-R9-치환된 페닐이고, 상기 치환체 R9은 수소; 할로겐; 시아노; -CF3; -O-페닐; (C1-C12)-알콕시; 카르복시, 히드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 카르보닐, 페닐, 카르복시(C1-C12)-알킬, 메르캅토, 아미노, 우레이도, 카바모일, 술폰아미도, 술파미도, 또는 할로겐으로 치환된 (C1-C12)-알콕시; 또는 카르복시(C1-C12)-알킬로부터 선택되고; B는 결합이고; n은 1 또는 2이고; 그리고, 사이클 E는 질소 원자를 함유하는, R9으로 치환된 5원-헤테로방향족 고리이고(여기서 R9은 위에서 정의된 바와 같음); 그리고,
    R7은 수소임.
  2. 하기 식 (I)의 화합물, 이에 상응하는 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체 또는 토토머(tautomer), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 712006002496399-pct00053
    상기 식 중에서, Y는 S이고;
    C는 1개의 질소 원자를 포함하는 단환 5-7원 고리이고; 그리고
    R1 및 R2는 서로 다르고, 각각 수소, (C1-C12)-알킬아미노, 또는 하기 구조식의 기임:
    Figure 712006002496399-pct00054
    상기 X는 O이고; L은 -NR5-, -O-, -CH2-, 또는 결합이고; Q는 -NR5-이고; R4는 각각 (C1-C12)-알킬 또는 페닐로서, 상기 (C1-C12)-알킬 또는 페닐은 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; -CF3; -O-페닐; (C1-C12)-알콕시; 카르복시, 히드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 카르보닐, 페닐, 카르복시(C1-C12)-알킬, 메르캅토, 아미노, 우레이도, 카바모일, 술폰아미도, 술파미도, 또는 할로겐으로 치환된 (C1-C12)-알콕시; 또는 카르복시(C1-C12)-알킬로부터 선택되는 치환기에 의하여 치환된 것이고; 그리고, R5는 수소, 또는 선형이나 분지형 (C1-C12)-알킬임.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 고리 C가 피리딘인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R1 및 R2가 하기 식에서 정의한 바와 같이 피리딘 고리 C의 5 또는 6-위치에 부착되는 화합물:
    Figure 112005071221495-pct00055
    상기 R1, R2 및 Y는 제2항에서 정의한 바와 같음.
  5. 제 4항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112005071221495-pct00056
    상기 식에서, R1, R2 및 Y는 제2항에서 정의한 바와 같음.
  6. 제 5항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 712006002496399-pct00057
    상기 식 중, Y는 S이고, R1은 하기 구조식의 기임:
    Figure 712006002496399-pct00058
    상기 X는 O이고; L은 -NR5-, -O-, -CH2-, 또는 결합이고; Q는 -NR5-이고; R4는 각각 (C1-C12)-알킬 또는 페닐로서, 상기 (C1-C12)-알킬 또는 페닐은 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; -CF3; -O-페닐; (C1-C12)-알콕시; 카르복시, 히드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 카르보닐, 페닐, 카르복시(C1-C12)-알킬, 메르캅토, 아미노, 우레이도, 카바모일, 술폰아미도, 술파미도, 또는 할로겐으로 치환된 (C1-C12)-알콕시; 또는 카르복시(C1-C12)-알킬에서 선택되는 치환기에 의하여 치환된 것이고; 그리고
    R5는 수소, 또는 선형이나 분지형 (C1-C12)-알킬임.
  7. 제 6항에 있어서, R1이 하기 구조식의 기로부터 선택되는 화합물:
    Figure 712006002496399-pct00059
    Figure 712006002496399-pct00060
    상기 R4는 각각 (C1-C12)-알킬 또는 페닐로서, 상기 (C1-C12)-알킬 또는 페닐은 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; -CF3; -O-페닐; (C1-C12)-알콕시; 카르복시, 히드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 카르보닐, 페닐, 카르복시(C1-C12)-알킬, 메르캅토, 아미노, 우레이도, 카바모일, 술폰아미도, 술파미도, 또는 할로겐으로 치환된 (C1-C12)-알콕시; 또는 카르복시(C1-C12)-알킬에서 선택되는 치환기에 의하여 치환된 것이고, 그리고
    R5는 각각 독립적으로 수소, 또는 선형이나 분지형 (C1-C12)-알킬임.
  8. 제 7항에 있어서, 하기 아미도 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 [5,4-b]피리딘 화합물:
    N-(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-(1-메틸에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    4-시아노-N-(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드,
    N-(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-(2-메틸프로필)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    4-시아노-N-(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-(2-메틸프로필)벤즈아미드,
    N-에틸-N-(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    4-시아노-N-에틸-N-(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)벤즈아미드,
    N-(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    4-시아노-N-(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-메틸벤즈아미드.
  9. 제 7항에 있어서, 하기 우레이도 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 [5,4-b]피리딘 화합물:
    N-(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-(1-메틸에틸)-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
    N'-(4-시아노페닐)-N-(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-(1-메틸에틸)우레아,
    N-(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-(2-메틸프로필)-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
    N'-(4-시아노페닐)-N-(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-(2-메틸프로필)우레아,
    N-에틸-N-(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
    N'-(4-시아노페닐)-N-에틸-N-(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)우레아,
    N-(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-메틸-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
    N'-(4-시아노페닐)-N-(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N-메틸우레아.
  10. 제 7항에 있어서, 하기 카르바밀 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 [5,4-b]피리딘 화합물:
    4-(트리플루오로메틸)페닐 2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일(1-메틸에틸)카르바메이트,
    4-클로로페닐 2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일(1-메틸에틸)카르바메이트,
    4-시아노페닐 2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일(1-메틸에틸)카르바메이트,
    4-(트리플루오로메틸)페닐 2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일(2-메틸프로필)카르바메이트,
    4-클로로페닐 2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일(2-메틸프로필)카르바메이트,
    4-시아노페닐 2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일(2-메틸프로필)카르바메이트,
    4-클로로페닐 에틸(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르바메이트,
    4-시아노페닐 에틸(2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)카르바메이트,
    4-(트리플루오로메틸)페닐 2-메르캅토[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일(메틸)카르바메이트,
    4-클로로페닐 2-메르캅토[1,3]티아졸로 [5,4-b]피리딘-5-일(메틸)카르바메이트.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 1항에 있어서, R6이 하기 식(Ⅱ)에서 정의한 바와 같이 6-위치에 부착된 화합물.
    Figure 112005035428517-pct00047
    상기 식 중에서, Y 및 R6는 제 1항에서 정의한 바와 같음.
  18. 제 17항에 있어서, R6이 하기 구조식의 라디칼로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 712006002496399-pct00061
    Figure 712006002496399-pct00062
    상기 식 중, R8은 (C3-C12) 분지형 알킬이고; R13은 카르복시, 히드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 카르보닐, 페닐, 카르복시(C1-C12)-알킬, 메르캅토, 아미노, 우레이도, 카바모일, 술폰아미도, 술파미도, 또는 할로겐으로부터 선택되는 치환기로 치환된 (C6-C12) 알킬, 또는 p-R9-치환 페닐이고, 상기 R9은 제1항에서 정의한 바와 같음.
  19. 제 18항에 있어서, R9가 -CN; -CF3; (C2-C12)-알콕시; 또는 카르복시, 히드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 카르보닐, 페닐, 카르복시(C1-C12)-알킬, 메르캅토, 아미노, 우레이도, 카바모일, 술폰아미도, 술파미도, 또는 할로겐으로부터 선택되는 치환기로 치환된 (C2-C12) 알콕시인 화합물.
  20. 제 18항에 있어서, R8이 (C3-C7) 분지형 알킬이고, R13이 p-R9-치환된 페닐이고, 여기서 R9가 F; Cl; Br; I; -CN; -CF3; (C2-C12) 알콕시; 또는 카르복시, 히드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 카르보닐, 페닐, 카르복시(C1-C12)-알킬, 메르캅토, 아미노, 우레이도, 카바모일, 술폰아미도, 술파미도, 또는 할로겐으로부터 선택되는 치환기로 치환된 (C2-C12) 알콕시인 화합물.
  21. 제 18항에 있어서, 하기 우레이도 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    N-(2-메르캅토-1,3-벤조티아졸-6-일)-N-(1-메틸에틸)-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
    N'-(4-시아노페닐)-N-(2-메르캅토-1,3-벤조티아졸-6-일)-N-(1-메틸에틸)우레아,
    N-(2-메르캅토-1,3-벤조티아졸-6-일)-N-(2-메틸프로필)-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
    N'-(4-시아노페닐)-N-(2-메르캅토-1,3-벤조티아졸-6-일)-N-(2-메틸프로필)우레아.
  22. 제 18항에 있어서, 하기 카르바밀 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    4-(트리플루오로메틸)페닐 2-메르캅토-1,3-벤조티아졸-6-일(1-메틸에틸)카르바메이트,
    4-클로로페닐 2-메르캅토-1,3-벤조티아졸-6-일(1-메틸에틸)카르바메이트,
    4-시아노페닐 2-메르캅토-1,3-벤조티아졸-6-일(1-메틸에틸)카르바메이트,
    4-(트리플루오로메틸)페닐 2-메르캅토-1,3-벤조티아졸-6-일(2-메틸프로필)카르바메이트,
    4-클로로페닐 2-메르캅토-1,3-벤조티아졸-6-일(2-메틸프로필)카르바메이트,
    4-시아노페닐 2-메르캅토-1,3-벤조티아졸-6-일(2-메틸프로필)카르바메이트.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 제 1항 또는 제 2항에 정의된 화합물을 포함하는 울혈성 심부전증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  28. 제 1항 또는 제 2항에 정의된 화합물을 포함하는 허혈성 심장혈관계 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  29. 제 1항 또는 제 2항에 정의된 화합물을 포함하는, 허혈성 심장혈관계 질환으로부터 생기는 협심증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  30. 제 1항 또는 제 2항에 정의된 화합물을 포함하는, 당뇨병을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  31. 제 1항 또는 제 2항에 정의된 화합물을 포함하는, 산성증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  32. 제 1항 또는 제 2항에 정의된 화합물을 포함하는, 비만을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  33. 제 1항 또는 제 2항에 정의된 화합물을 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  34. 삭제
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