HU215834B - Eljárás aromás csoporttal szubsztituált imidazolszármazékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás aromás csoporttal szubsztituált imidazolszármazékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215834B
HU215834B HU6093/90A HU609390A HU215834B HU 215834 B HU215834 B HU 215834B HU 6093/90 A HU6093/90 A HU 6093/90A HU 609390 A HU609390 A HU 609390A HU 215834 B HU215834 B HU 215834B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
solvent
imidazole
Prior art date
Application number
HU6093/90A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT62290A (en
HU906093D0 (en
Inventor
Robert John Ardecky
David John Carini
John Jonas Vytautas Duncia
Pancras Chor-Bun Wong
Original Assignee
E. I. Du Pont De Nemours And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E. I. Du Pont De Nemours And Co. filed Critical E. I. Du Pont De Nemours And Co.
Publication of HU906093D0 publication Critical patent/HU906093D0/hu
Publication of HUT62290A publication Critical patent/HUT62290A/hu
Publication of HU215834B publication Critical patent/HU215834B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány új kőndenzált gyűrűs arilcsőpőrttal szűbsztitűáltimidazőlszármazékők, valamint hatóanyagként ilyen vegyületekettartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vőnatkőzik. Az eml tettimidazőlszármazékőkat (I) általánős képlettel írjűk le, amelyképletben R1 jelentése (ő-tetrazől-5-il-fenil)-csőpőrt, R6 jelentése2–7 szénatőmős alkilcsőpőrt, R7 jelentése 1- vagy 2-naftil-, 1- vagy2-naftil-vinil-csőpőrt, amelyeknél a naftilcsőpőrt adőtt esetben egy-vagy kétszeresen halőgénatőmmal vagy 1–5 szénatőmős alkőxicsőpőrttalszűbsztitűál a lehet, tővábbá lehet 3-, 4- vagy 5-acenaftil-, 1-, 2-,3-, 4- vagy 9-fenantrenil-, 2- vagy 3-benzőtienil- vagy 2- vagy 3-benzőfűranilcsőpőrt, R8 jelentése főrmilcsőpőrt. A fenti (I) általánősképletű vegyületek alkalmasak magas vérnyőmás és pangásősszívelégtelenségek kezelésére. ŕ

Description

A találmány új kondenzált gyűrűs, aromás csoportokat tartalmazó imidazolszármazékok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a jelen új hatóanyagok önmagukban vagy más, egyéb ismert, de nem szinergens hatású hatóanyagokkal, különösen diuretikumokkal és nem szteroid gyulladásgátló szerekkel kombináltan lehet jelen.
A találmány szerinti vegyületek gátolják az angiotenzin II (Ali) hormon hatását és ily módon alkalmasak az angiotenzin által kiváltott magas vérnyomás kezelésére. A renin enzim a vérplazma a2-globulinra hat, angiotenzinogén, angiotenzin II képződik, ami ezután az angiotenzinátalakító enzim révén ΑΙΙ-vé alakul. Ez 15 utóbbi anyag igen erőteljesen érszűkítő hatású, és megállapították, hogy kiváltója lehet magas vérnyomásnak különböző emlősöknél, így például patkányoknál, kutyáknál és embereknél. A találmány szerinti vegyületek gátolják az Ali hatását annak receptorain a célsejteken, 20 és ily módon megakadályozzák a magas vérnyomás kialakulását, amit ezen hormonreceptor-kölcsönhatások váltanak ki. Ha a találmány szerinti vegyületeket magas vérnyomásban szenvedő emlősöknek adagoljuk, amely magas vérnyomás Ali váltott ki, a vérnyomás csökken. 25 A találmány szerinti vegyületek alkalmasak továbbá pangásos szívelégtelenségek kezelésére. Ha a találmány szerinti vegyületeket diuretikumokkal, így például furoszemiddel vagy hidroklórdiziddal együttesen adaO
II
-(CH2)nOR'>; -(CH2)nOCR14;
R14
I
-CH=CH(CH2)sCHORi5;
O II
-CH=CH(CH2)SOCR“;
(CH2)s-CH-COR16; -(Cl
I ch3
Y
II
-(CH2)nNRllCOR10; -(CH2)nl·
Y
II
-(CH2)nNRnCR10;
ahol 50
R10, R11, R14, R15, R16 és Y jelentése különböző szerves csoport.
Pals és munkatársai [Circulation Research, 19,
673 (1971)] leírják az Ali érszűkítő hatású endogén hormon 1-helyzetébe a szarkozincsoport és a 8-helyze- 55 tébe egy alanincsoport bevitelét, amikor is egy oktapeptidet nyernek, amely az Ali hatását blokkolja patkányoknál Ez az [Sár1, Alá8] Ali analóg, amelyet kezdetben „P-113”, majd „Saralasin” névvel láttak el, egyike a leghatásosabb kompetitív Ali antagonistának, 60 góljuk, akár lépcsőzetesen kombinált adagolási móddal (először a diuretikumot) vagy fizikai keverékeik formájában, a találmány szerinti vegyületek magas vérnyomás elleni hatása nő. Ha a találmány szerinti vegyületeket nem szteroid gyulladásgátló szerrel (NSAID) adagoljuk, az NSAID-szerekkel kapcsolatban gyakran jelentkező veseelégtelenségek megelőzhetők.
A 253310 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben bizonyos szubsztituált imidazolokat ismertetnek, amelyek Ali receptorblokkolók, és ily módon alkalmasak az angiotenzin által kiváltott magas vérnyomás, valamint pangásos szívelégtelenségek kezelésére. Ezeket az imidazolvegyületeket az A képlettel újuk le.
A találmány szerinti imidazolok abban különböznek az említett szabadalmi bejelentésben leírt vegyületektől, hogy az imidazolgyűrű 4- és 5-helyzetében lévő R7 és R8 szubsztituensek eltérőek. A hivatkozott szabadalmi bejelentésben R7 és R8 jelentései a következők:
R7 jelentése H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3 vagy CN,
R8 jelentése H, CN, vagy adott esetben fluoratommal szubsztituált 1-10 szénatomos alkil- vagy
3-10 szénatomos alkenilcsoport, fenil-alkenil-csoport, ahol az alifás rész 2-6 szénatomos, -(CH2)mimidazol-l-íl-, -(CH2)m -1,2,3-triazolíl-, amely adott esetben egy- vagy kétszeresen CO2CH3 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, továbbá -(CH2)m-tetrazolil-csoport, továbbá valamely következő csoport:
(CH2)nSR'5;
o o
II II
CH=CH(CH2)sCR16; -CR16;
O Y
II II lnCR16; -(CH2)nOCNHRiO;
O
II
CNHR10; -(CH2)nNR11SO2R10;
bár hasonlóan a legtöbb úgynevezett peptid-AIIantagonistához, önmagában is agonista hatást is kifejt. A Saralasinról kimutatták, hogy csökkenti az artériás nyomást emlősöknél és embereknél, ha a növekedett nyomás az Ali cirkulációjától függ [Pals és munkatársai, Circulation Research, 29, 673 (1971); Streeten és Anderson, Handbook of Hypertension, 5. kötet, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A. E., szerkesztő Doyle, Elsevier Science Publishers Β. V., 246 (1984)]. Azonban, az agonista tulajdonsága révén a Saralasin általában vémyomásnövelő hatást is kifejt, ha
HU 215 834 Β a vérnyomást nem az Ali tartja fent. Peptid lévén a Saralasin farmakológiai hatása viszonylag rövid és csupán parenterális adagolásnál mutatkozik, orális adagolásnál hatástalan. Bár a peptid AII-blokkolók gyógyászati alkalmazása hasonlóan a Saralasinhoz az orális adagolásnál mutatkozó hatástalansága, valamint a rövid hatásideje miatt erősen korlátozott, gyógyászati alkalmazása mégis eltelj edt.
Bizonyos ismert, nem peptid vérnyomáscsökkentő szerek is egy enzim, az úgynevezett angiotenzinátalakító enzim (ACE) gátlásával hatnak, amely enzim az angiotenzin I ΑΙΙ-vé való alakulásáért felelős. Ezeket a szereket ily módon ACE-gátlóknak vagy átalakító enzimgátlóknak (converting enzym inhibitors CEI) is nevezik. Ilyen CEI-gátlóként ismert a kaptopril és az enalapril. Kísérletek, valamint klinikai tapasztalatok alapján a magas vérnyomásban szenvedő betegek közel 40%-a nem reagál a CEI-szerekkel való kezelésre. Azonban, ha a CEI-szerrel együtt diuretikumot, így például furoszemidet vagy hidroklór-diazidot adagolnak, a betegek többségénél a vérnyomás hatásosan normalizálható. A diuretikus kezelés a nem reninfüggő állapotot a vérnyomás szabályozásával reninfüggő állapottá alakítja. Bár a találmány szerinti vegyületek eltérő mechanizmus alapján hatnak, azaz az Ali receptort blokkolják, ahelyett, hogy az angiotenzinkonvertáló enzimet gátolnák, mindkét mechanizmusban szerepe van a renin-angiotenzin kaszkáddal való kölcsönhatás. A CEI-hatású enalapril maleát és a diuretikus hatású hidroklór-tiazid keveréke kereskedelmi forgalomban beszerezhető, Merch-gyártmány, márkaneve VasereticR. A következő közlemények vonatkoznak a diuretikumok és CEI-hatású szerek kombinációjára, amelyeket magas vérnyomás kezelésére alkalmaznak, akár lépcsőzetes adagolásban, amikor a diuretikumot adagolják először, akár azok fizikai keverékeinek formájában: [Keeton, T. K. és Campbell, W. B., Pharmacol. Rév., 31:81 (1981) és Weinberger, Μ. H. Medical Clinics N. America, 71, 979 (1987)]. Diuretikumokat Saralasinnal együtt is adagolnak, a vérnyomáscsökkentő hatás fokozására.
A nem szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID) veseelégtelenséget idéznek elő betegeknél, akik két hiányos veseperfuzió vagy magas Ali plazmaszint van (Dunn, M. J., Hospital Practice, 19, 99,1984). A találmány szerinti ΑΠ blokkoló hatású vegyületek NSAID-szerekkel való kombinált adagolása (akár lépcsőzetesen, akár keverék formájában) megakadályozhatja az ilyen veseelégtelenségeket. A Saralasinról kimutatták, hogy gátolja az indometacin és meklofenamát renális érszűkítő hatását kutyáknál [Saton és munkatársai, Circ. Rés. 36/37 (Suppl. I), 1-89,1975; Blasingham és munkatársai, Am. J. Physiol. 239, F360, 1980]. A CEI-kaptoprilről kimutatták, hogy nem hipotenzív vérzéses kutyáknál az indometacin renális érszűkítő hatását gátolja (Wong és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 219,104,1980).
A találmány (I) általános képletű új vegyületekre vonatkozik, amelyek angiotenzin II-antagonizáló hatásúak és alkalmasak magas vérnyomás kezelésére. Az (I) általános képletben
R1 jelentése (o-tetrazol-5-il-fenil)-csoport
R6 jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése 1- vagy 2-naftil-, 1- vagy 2-naftil-vinilcsoport, amelyeknél a naftilcsoport adott esetben egy- vagy kétszeresen halogénatommal vagy
1- 5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, továbbá lehet 3-, 4- vagy 5-acenaftil-, 1-, 2-, 3-,
4- vagy 9-fenantrenil-, 2- vagy 3-benzotienil- vagy
2- vagy 3-benzofuranilcsoport,
R8 jelentése formilcsoport.
Megjegyezzük, hogy a leírás során, ha alkilcsoportot említünk, ott általában a normál alkilszerkezetet értjük, azaz például butil jelentése n-butilcsoport (hacsak másképp nem említjük).
A gyógyászatilag elfogadható sók magukban foglalják a fémsókat (szervetlen sók), valamint a szerves sókat is, mint amilyen felsorolás például a következő irodalmi helyen szerepel: [Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás, 1418 (1985)]. Szakember számára ismert, hogy a megfelelő sót fizikai és kémiai stabilitás, folyékonyság, higroszkopikusság, valamint oldhatóság alapján választjuk ki. A sókat ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy az (I) általános képletnek megfelelő bázisvegyületet legalább ekvimoláris mennyiségben a sóképzésre alkalmas vegyülettel, azaz egy szerves vagy szervetlen savval vagy bázissal reagáltatunk. Ezek alapján előnyösek a kálium-, nátrium-, kalcium- és ammóniumsók.
A találmány oltalmi körébe tartozik a gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is, amely gyógyszerkészítmények hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak alkalmas hordozóanyaggal elkeverve. Ezek alkalmasak például magas vérnyomás, valamint pangásos szívelégtelenségek kezelésére. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények adott esetben tartalmazhatnak egy vagy több, más gyógyhatású anyagot is, így például nem szinergens, diuretikumot vagy nem szteroid gyulladásgátló szert. A találmány szerinti hatóanyagok alkalmasak továbbá a nem szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID) által okozott veseelégtelenségek megakadályozására is, amely során (I) általános képletű vegyületet adagolunk NSAID-vei kombináltan, vagy egymást követően. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá a renin angiotenzin rendszer vizsgálatánál diagnosztikus szerként is.
A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti (I) általános képletű új vegyületek előállítási eljárása is. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a találmány szerinti eljárással úgy végezzük, hogy
a) egy (1) általános képletű vegyületet egy (2) általános képletű, adott esetben védett vegyülettel reagáltatunk, adott esetben bázis és oldószer jelenlétében, és a kapott (3) általános képletű vegyületről, adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk - a képletekben R1’ jelentése R1 vagy annak N-védett származéka, R6, R7, R8 jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom, tozilát- vagy mezilátcsoport -, vagy
b) egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet a képletben R>, R6 és R7 jelentése a fenti és a tetrazol-5-il-csoport N-védett és R8 jelentése hidroxi3
HU 215 834 Β metil-csoport - oxidálunk és a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
A fenti reakciókat általában oldószer jelenlétében végezzük, amely oldószer alkalmas a felhasznált reagensekhez és lehetővé teszi a kívánt átalakulást. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az imidazolcsoporton jelen lévő funkciós csoport és a molekula többi részei a kívánt kémiai átalakulással konzisztenseknek kell hogy legyenek. Ez gyakran megkívánja az egymás után következő lépések sorrendjének meghatározását, védőcsoportok alkalmazását, a védőcsoportok eltávolítását, valamint a benzilhelyzetek aktiválását, hogy lehetővé tegyük az imidazolcsoporton a nitrogénhez való kapcsolódást.
A találmány szerinti eljárás egyik megvalósítási módját az (1) reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az ezen reakcióvázlaton bemutatott eljárásnál előállításra kerülő (3) általános képletü vegyületet az (1) általános képletü imidazol közvetlen alkilezésével nyerjük, amelyet előnyösen egy megfelelően védett (2) általános képletü benzil-halogeniddel, toziláttal vagy meziláttal végzünk, bázis jelenlétében az a) pont szerinti lépés szerint. A fém-imidazolid-sót előnyösen egy (1) általános képletü imidazolvegyület és egy proton akceptor, így például egy MH általános képletü vegyület
- a képletben M jelentése lítium, nátrium vagy kálium
- reagáltatásával nyerjük oldószerben, így például dimetil-formamidban, vagy reagensként alkalmazhatunk egy MÓR általános képletü fém-alkoxidot is - a képletben R jelentése metil-, etil-, terc-butil-csoport -, ekkor az oldószer alkohol, így például alkohol vagy tercbutanol vagy dipoláris aprotikus oldószer, így például dimetil-formamid. Az imidazolsót inért, aprotikus oldószerben, így például dimetil-formamidban oldjuk, majd a megfelelő (2) általános képletü alkilezőszerrel kezeljük. Eljárhatunk úgy is, hogy az (1) általános képletü imidazolt egy benzil-halogeniddel alkilezünk [olyan (2) általános képletü vegyület, ahol X=Br vagy Cl] bázis, így például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trietilamin vagy piridin jelenlétében. A reakciót inért oldószerben, így például DMF-ben vagy DMSO-ban végezzük 20 °C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti értéken 1-10 órán át.
A (2) általános képletü benzil-halogenidet benzilhalogénezéssel nyerjük szakember számára ismert módon, például úgy, hogy egy toluolszármazékot N-brómszukcinimiddel brómozunk szerves oldószer, így például szén-tetraklorid és gyökös iniciátor, így például benzoil-peroxid jelenlétében max. a visszafolyatás hőmérsékletén.
A toluolszármazékok igen széles skáláját állíthatjuk elő egyszerű, az aromás gyűrűn végzett elektrofil szubsztitúcióval. Ilyen reakció például a nitrálás, szulfonálás, foszforilezés, Friedel-Crafts-alkilezés, Friedel-Craftsacilezés, halogénezés vagy más, a szakember számára ismert reakciók [lásd például (G. A. Oláh, FriedelCrafts and Related Reactions, 1-5 kötet, Interscience, New York (1965)].
Egy másik módszer a funkciós csoportot tartalmazó benzil-halogenidek előállítására a megfelelő aromás prekurzorvegyület klór-metilezése. így például a megfelelően szubsztituált benzolgyűrűt klór-metilezhetjük formaldehid és sósav (HC1) felhasználásával inért oldószerek alkalmazásával vagy anélkül, oldószerként például kloroform, szén-tetraklorid, könnyű petrol-éter vagy ecetsav alkalmazható. Lewis-sav, így például cink-klorid (ZnCl2) vagy ásványi sav, így például foszforsav szintén alkalmazható katalizátorként vagy kondenzálószerként [R. C. Fuson, C. H. McKeever, Org. Reactions, 1, 63 (1942)].
A kiindulási (1) általános képletü imidazol vegyületeket könnyen előállíthatjuk különböző ismert módszerek alkalmazásával. így például egy (5) általános képletü acil-amino-ketont ammóniával vagy annak ekvivalens vegyületével ciklizálhatjuk [D. Davidson és munkatársai, J. Org. Chem., 2, 319 (1937)], amikor is a megfelelő imidazolt nyerjük, mint azt az 1 reakcióvázlaton láthatjuk. A megfelelő oxazolt is az (1) általános képletü imidazollá alakíthatjuk ammóniával vagy aminokkal végzett reakcióval [H. Bredereck és munkatársai, Bér. 88, 1351 (1955); J. W. Comforth és R. H. Comforth, J. Chem. Soc. 96, (1974)].
Különböző eljárásokat mutatunk be a 2) reakcióvázlaton az (1) általános képletü imidazolok előállítására. így például az a) pont szerinti reakciónál a megfelelő, R6-csoporttal szubsztituált (12) általános képletü imidát-észtert egy megfelelően szubsztituált (8) képletü α-hidroxi- vagy α-halogén-ketonnal vagy -aldehiddel reagáltatjuk ammóniában, amikor is a megfelelő (1) általános képletü imidazolt nyerjük [P. Dziuron, W. Schunack, Archiv. Phramaz. 307 és 470 (1974)].
A c) reakció szerint a (15) általános képletü imidazolt (R7=hidrogén és R8=CH2OH) úgy állítjuk elő, hogy egy (12) általános képletü imidát-észtert egy (14) képletü 1,3-dihidroxi-acetonnal reagáltatunk ammónia jelenlétében [Archive dér Pharmazie, 307, 470 (1974)]. A (15) általános képletü imidazol vagy bármely más imidazol, amelynek képletében R7 vagy R8 jelentése hidrogénatom, halogénezését előnyösen egy vagy két ekvivalens n-halogén-szukcinimid segítségével végezzük poláros oldószer, így például dioxán vagy 2-metoxi-etanol jelenlétében 40-100 °C hőmérsékleten 1-10 órán át. A (16) általános képletü halogénezett imidazol (2) általános képletü benzil-halogeniddel végzett reakcióját az 1 reakcióvázlat szerint végezzük, ekkor (17) általános képletü n-benzil-imidazolt nyerünk, amelynek képletében R7 jelentése halogénatom, R8 jelentése -CH2OH-csoport. Ez az eljárás a 4355 040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban van ismertetve. A (17) általános képletü imidazolt előállíthatjuk még a 4 207 324 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint is.
A (17) általános képletü vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy (1) általános képletü imidazolvegyületet - a képletben R7 és R8 mindegyike hidrogénatomot jelent - a megfelelő benzil-halogeniddel reagáltatjuk, majd az R8-csoportot átalakítjuk formaldehiddel való kezeléssel [E. F. Godefroi és munkatársai, Recueil,
HU 215 834 Β
91, 1383 (1972)], majd a kapott vegyületet a fentiekben leírtak szerint halogénezzük.
A d) reakció szerint az (1) általános képletű imidazolvegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy a (18) általános képletű R6-szubsztituált amidinvegyületeket a-hidroxi- vagy α-halogén-keton vagy -aldehid-vegyületekkel [(8) általános képletű vegyület] reagáltatjuk [F. Kunckel, Bér. 34, 637, (1901)].
Az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében RX=CH2OH, az e) reakcióút szerint állítjuk elő. Az (1) általános képletű imidazolvegyületeket például L. A. Reiter eljárása szerint nyerjük [L. A. Reiter, J. Org. Chem., 52, 2714 (1987)]. Az (1) általános képletű vegyület hidroxi-metilezését a 4278 801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint végezzük, ekkor nyerjük az (la) általános képletű hidroximetil-imidazol-vegyületeket.
Az R6-csoportok bevitelét különböző eljárásokkal végezhetjük, így például eljárhatunk a 4) reakcióvázlat szerint.
A (17) általános képletű vegyületen lévő hidroxilmetil-csoportot könnyen aldehidcsoporttá is oxidálhatjuk mangán-dioxid vagy cérium-ammónium-nitrát alkalmazásával.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R7=adott esetben helyettesített naftil-vinil-csoport és R8=CH2OH, aldehid- vagy COOH-csoport például az 5) reakcióvázlat szerint állíthatunk elő.
A (242) általános képletű 2-alkil-imidazol-4,5dikarbonsavakat (R. G. Fargher és F. L. Pyman, J. Chem. Soc., 1919 115, 217) a megfelelő (243) általános képletű diészterszármazékokká alakíthatunk át úgy, hogy a vegyületet alkohol oldószerben sav, így például sósav jelenlétében egyszerűen visszafolyatás közben melegítünk, de más, a szakember számára ismert módszert is alkalmazhatunk.
A (243) általános képletű diésztereket megfelelő fémsóvá alakíthatjuk nátrium-metoxiddal, nátrium-etoxiddal, nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel vagy más bázissal alkalmas oldószerben, így például DMF-ben végzett reakcióval. A kapott sókat ezután alkalmas, (2) általános képletű 2-szubsztituált benzilszármazékkal alkilezhetjük, és így nyerjük a (244) általános képletű benzil-imidazol-vegyületeket. A fenti alkilezési műveletsort végezhetjük úgy, hogy a (2) általános képletű benzil-halogenidet (tozilátot vagy mezilátot) a (243) általános képletű imidazol jelenlétében melegítjük vagy visszafolyatás közben melegítjük oldószerben, így például DMF-ben savmegkötő szer, így például kálium- vagy nátrium-karbonát jelenlétében. A (244) általános képletű diésztert lítium-alumínium-hidriddel inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban redukálva nyerjük a (245) általános képletű dialkoholt. A (245) általános képletű diaikoholt mangán-dioxiddal inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban effektíven oxidálva nyerjük a (247) általános képletű primer aldehidet kis mennyiségű (246) általános képletű dialdehiddel együtt. A (247) általános képletű vegyület (246) általános képletű vegyülettől való elválasztását vagy kristályosítással, vagy kromatográfiásan végezzük, majd ezután a (247) általános képletű vegyületből Witting-reakcióval a megfelelő, adott esetben szubsztituált naftil-etilidén-trifenil-foszforánnal inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban nyerjük a (248) általános képletű 4- adott esetben helyettesített naftilvinil-5-hidroxi-metil-imidazolt. A (248) általános képletű vegyület további oxidációjával, amelyet Dess-Martin perjodinánnal (J. Org. Chem., 1983, 48, 4155) mangán-dioxiddal, piridinium-klór-kromáttal, bárium-manganáttal vagy más ismert oxidálószerrel végzünk inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban, majd a kapott vegyületről az adott esetben meglévő védőcsoportok eltávolításával nyerjük a (249) képletű 4naftil-vinil-imidazol-5-karboxaldehid-származékot.
A következő példákkal a találmányt közelebbről illusztráljuk. A példákban, hacsak másképp nem jelöljük, minden hőmérséklet °C-ot jelent és minden % tömeg%-ot.
1. példa
A lépés
5-Hidroxi-metil-4-jód-2-n-propil-imidazol (1/1 képletű vegyület)
31,5 g 4 (5)-hidroxi-metil-2-n-propil-imidazolt és 50,6 g N-jód-szukcinimidet feloldunk 560 ml 1,4dioxánban és 480 ml 2-metoxi-etanolban, és 45 °C-on 2 órán át keverjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó szilárd anyagot desztillált vízzel mossuk, majd szárítjuk, amikor is 54,6 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga, szilárd anyag formájában, op. 169-170 °C.
NMR (DMSO-D6) δ 12,06 (br s, 1H), 5,08 (t, 1H),
4,27 (d, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,59 (szeksztett, 2H),
0,84 (t, 3H)
B lépés
4-Jód-2-n-propil-imidazol-5-karbaldehid (1/2 képletű vegyület)
35,8 g 5-hidroxi-metil-4-jód-2-n-propil-imidazolt feloldunk 325 ml jégecetben 20 °C-on, és cseppenként 1 óra alatt hozzáadagolunk 290 ml 1 n vizes cériumammónium-nitrát-oldatot. A kapott keveréket 20 °C-on 1 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, a pH-t 5-6 közötti értékre beállítjuk vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd NaCl-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó nyers, szilárd anyagot 1-butánból átkristályosítjuk, amikor is 29,9 g terméket kapunk világossárga anyag formájában, op. 141-142 °C.
NMR (CDClj) δ 11,51 (br s, 1H), 9,43 (s, 1H),
2,81 (t, 2H), 1,81 (szeksztett, 2H), 0,97 (t, 3H)
C lépés
4-(Naftil-l-il)-2-n-propil-imidazol-5-karbaldehid (1/3) képletű vegyület
2,64 g (0,01 mól) 4-jód-2-n-propil-imidazol-5karbaldehidet feloldunk 40 ml toluolban, hozzáadunk 0,33 g (0,00029 mól) tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumot, és szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük, majd 3,44 g (0,022 mól) 1-naftil-bórsavat ada5
HU 215 834 Β gólunk hozzá 50 ml etanolban lassan. A keveréket ezután 5 percig keveijük, majd 12 ml 2 mol-os nátriumkarbonátot adunk hozzá lassan, majd miután az adagolást befejeztük, a keveréket 48 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot 300 ml metilén-kloridban oldjuk, kétszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal, majd kétszer 100 ml desztillált vízzel, majd kétszer 300 ml 10%os sósavval mossuk, majd az egyesített sósavas fázisokat 5%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk pH =10ig. Ekkor a bázikus, vizes fázist háromszor 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 0,9 g (0,034 mól 9,34%) kívánt terméket nyerünk.
NMR (CDClj) δ 11,45 (m, 1H), 9,42 (s, 1H),
7,28 (m, 7H), 2,82 (t, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,01 (t, 3H)
D lépés
4-Metil-2’-[N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il)]bifenil (1/4 képletű vegyület) g (51,7 mmol, 1 ekvivalens) 4’-metil-bifenil-2nitrilt (253 310 számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve 1981. 01. 20-án), 14 ml (51,7 mmol, 1 ekvivalens) tri-n-butil-ón-kloridot, 3,4 g (51,7 mmol, 1 ekvivalens) nátrium-azidot és 50 ml xilolt elkeverünk, és 64 órán át visszafolyatás közben melegítünk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ekkor hozzáadunk 6,1 ml (0,061 mmol, 1,2 ekvivalens, 10 n) nátrium-hidroxidot, 14,99 g (53,8 mmol, 1,04 ekvivalens) tritil-kloridot, majd a kapott keveréket 24 órán át keverjük. Ezután 39 ml vizet és 100 ml heptánt adagolunk hozzá, a kapott szuszpenziót 0 °C-on 1,5 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot szüljük, kétszer 55-55 ml vízzel, egyszer 55 ml 3/2=heptán/toluol eleggyel mossuk, majd 1 éjszakán át nagyvákuumban szárítjuk. A kapott 19,97 g világossárga poranyagot (op. 148-155 °C, bomlik) 55 ml etil-acetáttal elkeverjük, szűrjük, amikor is 15 g világossárga poranyagot nyerünk, op. 164-165 °C (bomlik).
NMR (CDClj) δ 7,91 (d, 1H, J=9 Hz), 7,53-7,18 (m, 13H), 7,02-6,84 (m, 9H), 2,25 (s, 3H)
E lépés
4-Bróm-metil-2 ’-[N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-5il)]-bifenil (1/5 képletű vegyület)
52,07 g (109 mmol, 1 ekvivalens) 4-metil-2’-[N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il)]-bifenilt 19,4 g (109 mmol, ekvivalens) n-bróm-szukcinimidet, 1 g benzoil-peroxidot és 300 ml szén-tetrakloridot visszafolyatás közben
2.5 órán át keverünk, majd a keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és a szukcinimidet leszűrjük. A szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot dietil-éterrel elkeverjük, amikor is első adagként 36 g terméket nyerünk, op. 129,5-133 °C, bomlik. Az anyag további átalakításhoz alkalmas.
NMR (CDClj) δ 4,37 (CH2Br)
F lépés
4-(Naftil-l-il)-2-n-propil-l-[(2’-N-trifenil-metil(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-imidazol-5karbaldehid (1/6 képletű vegyület)
0,90 g (39,7 mmol, 1 ekvivalens) 4-(naftil-l-il)-2-npropil-imidazol-5-karbaldehidet és 2,03 g (43,7 mmol, 1,1 ekvivalens) 4-bróm-metil-2’-[N-trifenil-metil-(lHtetrazol-5-il)]-bifenilt 20 ml vízmentes DMF-ben szuszpendálunk, hozzáadunk 3 g kálium-karbonátot, és a keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután szűrjük, a csapadékot metilén-kloriddal mossuk, és az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot 98/2=metil-klorid/etilacetát eleggyel kromatografáljuk szilikagélen, amikor is
1.5 g sárga habanyagot nyerünk.
NMR (CDC13) δ 9,45 (s, 1H), 7,85 (m, 1H),
6,86-7,45 (m, 29H), 5,55 (s, 2H), 2,60 (t, 2H),
1,80 (m, 2H), 0,95 (t,3H)
G lépés:
4-(Naftil-l-il)-2-n-propil-l-[(2'-(lH-tetrazol-5il))-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbaldehid (1/7 képletű vegyület)
1,5 g 4-(naftil-l-il)-2-n-propil-l-[(2’-N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il))-bifenil-4-il-metil]-imidazol-5karbaldehidet, 80 ml tetrahidrofuránt és 10%-os sósavat szobahőmérsékleten keverünk, majd 8 óra elteltével a keveréket jég/5% nátrium-hidroxid keverékébe öntjük és a pH-t 10-re beállítjuk. A kapott szilárd anyagot szüljük, és a szűrlet pH-ját 10%-os sósavval 4-5 közötti értékre beállítjuk. A zavaros oldatot ezután 80/20= metilén-klorid/izopropanol eleggyel extraháljuk (háromszor 100 ml), a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, amikor is 0,51 g fehér, üveges anyagot nyerünk.
NMR (CDC13) δ 9,35 (s, 1H), 7,78 (m, 1H),
7,60-7,38 (m, 2H), 7,35-6,96 (m, 12H), 5,62 (s,
1H), 2,60 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 0,90 (t, 3H)
A következőkben felsorolt intermediereket az 1. példa C lépésében ismertetett módon állítjuk elő.
HU 215 834 Β
1. táblázat
R6 R7 NMR
n-propil xo viasz8
n-propil F ZAW 1 viaszb
n-propil Áv 1 viasz*1
n-propil viasz*1
n-propil OCH, viasze
>NMR (DMSO-D6) δ 10,04 (s, 1H), 8,135 (s, 1H),
7,20-7,99 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 1,71 (m, 2H), 0,94 (t, 3H) bNMR (CDC13) δ 9,44 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,03 (t, 3H) CNMR (CDC13) δ 9,53 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (tn, 1H), 7,28 (m, 2H), 3,73 (q, 2H), 3,40 (s, 4H), 1,87 (m, 2H), 1,24 (t, 3H), dNMR (CDC13) δ 9,88 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,88 (m, 4H),
7,53 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,03 (t, 3H), c NMR (DMSO-D6) δ 9,85 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,60-7,90 (m, 2H), 7,01-7,21 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,01 (t, 3H)
A következő 2. táblázatban összefoglalt intermediereket az 1. példa c) lépése szerint vagy a 253 310 számú európai szabadalmi bejelentés (közzététel: 1988. 01. 20.) szerinti eljárással állítjuk elő.
R6 R7 NMR
n-propil viasz*
aNMR (CDC13) δ 9,54 (s, 1H), 8,74 (m, 2H), 8,20 (b, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60-7,74 (tn, 4H), 2,90 (t, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,08 (t, 3H)
R6 R7 NMR
n-propil 03+ viasz*
aNMR (CDC13) 10,13 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,92 (t, 3H)
A következő 3. táblázat szerinti vegyületeket az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.
3. táblázat
Példa száma R6 R7 op. (°C) vagy NMR
2 n-propil x© üveg*
3 n-propil F üvegb
HU 215 834 Β
3. táblázat (folytatás)
Példa száma R6 R7 op. (°C) vagy NMR
4 n-propil 1 130 (bomlik)
5 n-propil üvege
6 n-propil viasz4
7 n-propil ΛΛΛ 1 üvege
8 n-propil ON- üvegr
aNMR (CDC13) δ 10,03 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,84 (m, 1H),
7,77 (s, 1H), 7,54 (tn, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (d,
2H), 7,05 (d, 2H), 5,58 (d, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,78 (m, 2H),
0,95 (t, 3H) bNMR (CDCI3) δ 9,37 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,92 (m, 1H),
6,92 7,62 (m, 10H), 5,66 (s, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,80 (m, 2H),
1,04 (t, 3 H) CNMR (CDCI3) δ 9,77 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,85 (m, 2H),
7,00-7,83 (m, 10H), 6,95 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 2,59 (t, 2H),
1,81 (m, 2H), 1,01 (t, 3H) dNMR (CDCI3) δ 9,76 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,92 (m, 2H),
7,73 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 7,11 (m, 2H), 5,64 (s,
2H), 3,96 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,01 (t, 3H), CNMR (CDCI3) δ 9,46 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 7,88 (m, 1H),
7,41-7,65 (m, 6H), 6,90-7,34 (m, 10H), 5,30 (s, 2H), 2,62 (t,
2H), 1,78 (m, 2H), 1,06 (t, 3H), fNMR (CDCI3) δ 10,45 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,46-7,62 (m,
4H), 7,23-7,40 (m, 5H), 7,23 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 5,56 (s, 2H),
2,58 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,94 (t, 3H)
9. példa
A lépés
2-n-Propil-4,5-di-(metoxi-karbonil)-imidazol (2/1 képletű vegyület)
17,14 g (86,6 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-propil-imidazol-4,5-dikarbonsavat (J. Chem. Soc. 1919, 115, 217), op. 257 °C (dec.), 400 ml metanolt és 38,1 g
534 mmol (6 ekvivalens) acetil-kloridot egymáshoz fokozatosan adagolva (az acetil-klorid adagolása a metanolhoz nagyon exoterm) keverünk, és 1 éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml vízzel elkeverjük, majd 10 n nátrium-hidroxidot adagolunk addig, amíg a pH-értéke 7 lesz. A kapott vizes keveréket ezután háromszor etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikor is 12 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. Ezt hexán/etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor is 11,41 g (58%) fehér, szilárd anyagot nyerünk, op. 162-164,5 °C.
NMR (CDCI3) δ 3,95 (s, 6H), 2,78 (t, 2H), 1,83 (t t,
2H, J=7,7 Hz), 0,97 (t, 3H, J=7 Hz), IR (rendes
1735 cmAnalízis a Clo 5Η14Ν2Ο4χ(Η2Ο)025 képletű vegyületre :
számított: C 52,06% H 6,28% N 12,12% mért: C 52,06% H 6,17% N 12,49%
B lépés
4-Metil-2’-[N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il)]bifenil (1/4 képletű vegyület) g (51,7 mmol, 1 ekvivalens) 4’-metil-bifenil-2nitrilt (253 310 számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve: 1988. 01. 20.), 14 ml (51,7 mmol, 1 ekvivalens) tri-n-butil-ón-kloridot, 3,4 g (51,7 mmol, 1 ekvivalens) nátrium-kloridot és 50 ml xilolt elkeverünk, és 64 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor hozzáadagolunk 6,1 ml (0,061 mmol, 1,2 ekvivalens) 10 n nátrium-hidroxidot és 14,99 g (53,8 mmol, 1,04 ekvivalens) tritil-kloridot, és a keveréket 24 órán át keverjük, majd 30 ml vizet és 100 ml heptánt adagolunk hozzá. A kapott keveréket 0 °C-on 1,5 órán át keverjük, majd a kapott szilárd anyagot szűrjük, kétszer 55 ml vízzel, majd egyszer 55 ml 3/2=heptán/toluol eleggyel mossuk, 1 éjszakán át nagyvákuumban szárítjuk, ily módon 19,97 g halványsárga poranyagot nyerünk, op. 148-155 °C. Az így kapott szilárd anyagot 75 ml etil-acetáttal elkeverjük, majd szűrjük, amikor is 15 g világossárga poranyagot nyerünk, op. 164-165 °C (bomlik).
NMR (CDClj) δ 7,91 (d, 1H, J=9 Hz), 7,53-7,18 (m, 13H), 7,02-6,84 (m, 9H), 2,25 (s, 3H).
C lépés
4-Bróm-metil-2'-[N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-5il)]-bifenil (1/5 képletű vegyület)
52,07 g (109 mmol, 1 ekvivalens) 4-metil-2’-[Ntrifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il)]-bifenilt 19,4 g (109 mmol, 1 ekvivalens) N-bróm-szukcinimidet, 1 g benzoil-peroxidot és 300 ml szén-tetrakloridot elkeverünk, és visszafolyatás közben 2,5 órán át melegítjük. A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a szukcinimidet leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a
HU 215 834 Β visszamaradó anyagot dietil-éterrel elkeverve ily módon első termékként 36 g vegyületet nyerünk, op.
129,5-133 °C (bomlik). A kapott anyagot további átalakításokhoz alkalmazzuk.
NMR (CDC13) δ 4,37 (CH2Br)
D lépés
4.5- Di-(metoxi-karbonil)-2-n-propil-l-[(2 ’-(Ntrifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]imidazol (2/4 képletű vegyület)
1,06 g (44,2 mmol, 1 ekvivalens) nátrium-hidridet elkeverünk 10 g (44,2 mmol, 1 ekvivalens) 4,5-di(metoxi-karbonil)-2-n-propil-imidazollal DMF-ben szobahőmérsékleten. A reakció közben habképződés és gázképződés lép fel. A hőmérsékletet 60 °C-ra emeljük 15 perc alatt, miközben a nátrium-hidrid teljesen feloldódik. A gázképződés megszűnése után a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük. A keverékhez ezután DMFben oldva 24,64 g (44,2 mmol, 1 ekvivalens) 2’-[Ntrifenil-metil-( 1 H-tetrazol-5-il)]-bifenil-4-il-metil-bromidot adagolunk, majd 24 óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (75/25 = hexán/etil-acetát—>100% etil-acetát), amikor is 25,78 g (51%) fehér, üveges anyagot nyerünk, amely további átalakításokhoz alkalmazható.
A terméket etanolból átkristályosítva fehér, kristályos anyag formájában analitikailag tiszta terméket nyerünk, op. 124-125,5 °C.
NMR (CDC13) δ 7,91 (d d, 1H, J = 3,9 Hz),
7,59-7,20 (m, 12H), 7,09 (d, J=9 Hz), 6,94 (m,
6H), 6,76 (d, 2H, J=9 Hz), 5,30 (s, 2H), 3,89 (s,
3H), 2,50 (t, 2H, J=7 Hz), 1,67 (t t, 2H, J=7,7 Hz),
0,85 (9t, 3H, J=8 Hz), IR (rendes) 1718 cm '
Analízis a C43H38N6O4 képletű vegyületre: számított: C 73,49% H 5,45% NI 1,96% mért: C 73,23% H 5,48% N 12,22%
E lépés
4.5- Di-(hidroxi-metil)-2-n-propil-l-[(2 ’-(Ntrifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il))-bifenil-4-il-metil]imidazol (2/5 képletű vegyület)
9,88 g (14,1 mmol, 1 ekvivalens) 4,5-di-(metoxikarbonil)-2-n-propil-1 -[(2 ’ -(N-trifenil-metil-( 1 H-tetrazol-5-il))-bifenil-4-il-metil]-imidazolt feloldunk minimális mennyiségű tetrahidrofúránban, majd a kapott oldathoz 1 mol-os tetrahidrofurános oldat formájában 15,48 ml (15,48 mmol, 1 ekvivalens) lítium-alumínium-hidridet adagolunk cseppenként. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd a reakciót a Steinhardt-eljárás szerint befejezzük (Fieser és Fieser V. 1, 584) a következőképpen: a reakciókeverékhez 0,66 ml vizet adunk először óvatosan, majd ezt követően 0,66 ml 15%-os nátrium-hidroxidot, majd ismételten 1,97 ml vizet. 72 órás keverés után az igen finom szuszpenziót lassan, óvatosan celliten átszűrjük, a szűrletet magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikor is 8,83 g sárgás, üveges anyagot nyerünk, amelyet nem lehet átkristályosítani. Az így kapott intermedier további átalakításokra alkalmas.
NMR (DMSO-D6) δ 7,82 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,68-7,28 (m, 12H), 7,05 (d, 2H, J=9 Hz), 6,87 (d, 6H, J=9 Hz), 5,16 (s, 2H), 4,94 (t, 1H, J=7 Hz), 4,66 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,37 (d, 2H, J=7 Hz), 4,32 (d, 2H, J=7Hz), 2,34 (t, 2H, J=7 Hz), 1,52 (t q, 2H, J=7,7 Hz), 0,77 (t, 3H, J=7 Hz), IR (rendes) 3000 br, 3061, 1027, 1006, 909, 732, 699 cm '.
Analízis a C41H38N6O2 χ H2O képletű vegyületre: számított: C 74,07% H 6,06% N 12,64% mért: C 74,06% H 5,95% N 11,86%
F lépés
5-Hidroxi-metil-2-propil-l-[(2’-(N-trifenil-metil(1 H-tetrazol-5-il))-bifenil-4-il-metil]-imidazol-4karbaldehid és 2-n-propil-l-[(2-(N-trifenil-metil(lH-tetrazol-5-il))-bifenil-4-il-metil]-imidazol-4,5dikarbaldehid (2/6 és 2/7 képletű vegyületek
8,56 g (13,2 mmol, 1 ekvivalens) 4,5-di-(hidroximetil)-2-n-propil-1 - [(2 ’-(N-trifenil-metil-( 1 H-tetrazol5-il))-bifenil-4-il-metil]-imidazolt minimális mennyiségű tetrahidrofúránban feloldunk és 11,14 g (128,1 mmol, 9,7 ekvivalens) mangán-dioxid 100 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adagoljuk szobahőmérsékleten. 24 óra elteltével a keveréket celliten szüljük, a szűrőlepényt tetrahidrofuránnal átmossuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (1/1 =hexán/etil-acetát-_»100% etil-acetát), amikor is először eluáljuk a dialdehidet, amely 1,25 g (15%) drappos, üveges anyag.
NMR (DMSO-D6) δ 10,27 (s, 1H), 10,17 (s, 1H),
7,81 (d, 1H, J=7 Hz), 7,68 (m, 2H), 7,50-7,23 (m, 10H), 7,09 (d, 2H, J=9 Hz), 6,96 (d, 2H, J=9 Hz), 6,86 (m, 6H), 5,59 (s, 2H), 2,52 (t, 2H, J=7 Hz), 1,58 (t q, 2H, J=7,7 Hz), 0,77 (t, 3H, J=7 Hz), IR (rendes) 1697, 1672 cm1.
Analízis a C41H34N6O2 képletű vegyületre: számított: C 76,62% H 5,33% N 13,07% mért: C 76,46% H 5,54% N 12,94%
Az eluálást folytatva nyerjük a 4-hidroxi-metilimidazol-5-karbaldehid-terméket világossárga, szilárd anyag formájában, op. 164,5-166 °C.
NMR (DMSO-D6) δ 9,86 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,63 (t, 1H, J=9 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,50-7,25 (m, 10H), 7,07 (d, 2H, J=9 Hz), 6,97-6,80 (m, 8H), 5,47 (t, 1H, J=7 Hz),
5,29 (s, 2H), 4,63 (d, 2H, J=7 Hz), 2,37 (t, 2H, J=7 Hz), 1,49 (t q, 2H, J=7,7 Hz), 0,73 (t, 3H, J=7 Hz), IR (Nujol) 1688 cm '.
Analízis a C41H36N6O2x(H2O)01 képletű vegyületre :
számított: C 76,16% H 5,64% N 12,84% mért: C 76,02% H 5,36% N 12,84%
HU 215 834 Β
G lépés
5-Hidroxi-metil-4-[cisz-(naft-l-il)-etenil]-2-npropil-l-[(2’-(N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il))bifenil-4-il-metil]-imidazol (2/8 képletű vegyület)
6,82 g (0,0155 mól, 2 ekvivalens) 1-naftil-metiltrifenil-foszfónium-kloridot 50 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd hozzáadunk cseppenként szobahőmérsékleten 0,75 mol-os toluolos oldat formájában 20,68 ml (0,0155 mól, 2 ekvivalens) kálium-bisz-(trimetil-szilil)-amidot. A kapott vörös színű oldatot 45 °C-on 0,5 órán át melegítjük, majd ezután minimális mennyiségű tetrahidrofuránban oldott 5 g (7,75 mmol, 1 ekvivalens) 5-hidroxi-metil-2-n-propil-l-[(2’-(N-trifenil-metil-( 1 H-tetrazol-5-il))-bifenil-4-il-metil]-imidazol-4-karbaldehidet adagolunk, és a kapott keveréket 1 éjszakán át keverjük. A reakciókeverékhez ezután 300 ml etil-acetátot és 200 ml vizet adunk, a rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist kétszer 200-200 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikor is
9,29 g sárga, üveges anyagot nyerünk. Ezt az anyagot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (1/1 = pentán/etil-acetát—>100% etil-acetát), amikor is 7,95 g halványsárga, üveges anyagot nyerünk.
NMR (DMSO-D6) δ 8,20-7,20 (m, 20H),
7,10-6,60 (m, 12H), 5,10 (s, 2H), 4,97 (t, 1H,
J=7 Hz), 4,00 (m, 2H), 2,20 (t, 2H, J=7 Hz), 0,62 (t,3H, J=7 Hz)
Analízis a C52H44N6Ox(trifenil-foszfin-oxid)| 6x (H2O) képletű vegyületre:
számított: C 78,76% H 5,73% N6,82% mért: C 78,69% H 5,67% N6,90%
H lépés
4-(cisz-(Naftil-l-il)-etenil]-2-n-propil-l-[(2'-Ntrifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il))-bifenil-4-il-metil]imidazol-5-karbaldehid (2/9 képletű vegyület)
7,86 g (10,2 mmol, 1 ekvivalens) 5-hidroxi-metil-4[cisz-(naft-1 -il)-etanil]-2-n-propil-1 -[(2 ’-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))-bifenil-4-il-metil]-imidazolt 4,41 g (51,1 mmol, 5 ekvivalens) mangán-dioxidot és 25 ml metilén-kloridot elkeverünk, és visszafolyatás közben nitrogénatmoszférában 1 éjszakán át keverjük. A mangán-dioxidot ezután celliten szüljük, a szűrőlepényt metilén-kloriddal mossuk, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (75/25 = pentán/etil-acetát—>1/1 =pentán/etilacetát), amikor is 3,78 g narancsszínű, üveges anyagot nyerünk.
NMR (CDC13) δ 9,37 (s, 1H), 8,04 (1H), 7,92 (d,
1H, J=8 Hz), 7,80 (m, 1H), 7,72 (m, 1H),
7,60-7,10 (m, 16H), 7,10-6,70 (Μ, 10H), 6,53 (d,
2H, J=8 Hz), 5,30 (2, 2H), 2,38 (t, 2H, J=7 Hz),
1,56 (t q, 2H, J=7,7 Hz), 0,77 (t, 3H, J=7 Hz)
Analízis a C52H42N6O χ (H2O)0 7 képletű vegyületre: számított: C 80,12% H5,61% N 10,78% mért: C 80,24% H5,91% N 10,46%
I lépés
4-[cisz-(Naft-l-il)-etenil]-2-n-propil-l-[(2’-(lHtetrazol-5-il))-bifenil-4-il-metil]-imidazol-5karbaldehid (2/10 képletű vegyület)
3,5 g 4-[cisz-(naft-l-il)-etenil]-2-n-propil-l-[(2’-(Ntrifenil-metil-( 1 H-tetrazol-5-il))-bifenil-4-il-metil]-imidazol-5-karbaldehidet, 12 ml trifluor-ecetsavat, 12 ml vizet és 40 ml tetrahidrofuránt szobahőmérsékleten elkeverünk, majd 2 órai keverés után 10 n nátrium-hidroxiddal pH = 12-ig meglúgosítjuk, és a szerves oldószert elpárologtatjuk. Ezután 100 ml vizet adunk hozzá, amikor is gumiszerű, szilárd anyag válik ki. 50 ml dietil-étert adagolunk a szilárd anyag oldására, majd a rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 50-50 ml dietil-éterrel extraháljuk, a vizes fázist koncentrált sósavval pH=2-ig megsavanyítjuk, amikor is ismét gumiszerű, szilárd anyag válik ki. 100 ml etil-acetátot adagolunk ezután a szilárd anyag oldására, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos rétegeket elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot metanolban oldjuk. Ezután vizet adunk hozzá, a pH-t koncentrált sósavval 2-re beállítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos rétegeket összegyűjtjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etilacetátból kikristályosítjuk, ily módon 1,48 g fehér, szilárd anyagot nyerünk, op. 192,5-193,5 °C.
NMR (DMSO-D6) δ 9,53 (s, 1H), 8,10-7,30 (m,
1H), 7,83 (d, 1H, J=7 Hz), 7,10 (d, 1H, J=11 Hz),
7,01 (d, 2H, J=8 Hz), 6,76 (d, 1H, J=8 Hz), 5,46 (s,
2H), 2,42 (t, 2H, J=7 Hz), 1,34 (t q, J=7,7 Hz),
0,67 (t, 3H, J=7 Hz)
Analízis a C33H28N6O χ (H2O)0 4 képletű vegyületre: számított: C 74,53% H 5,46% N 15,80% mért: C 74,48% H 5,35% N 15,65%
A következő 4. táblázatban összefoglalt vegyületeket a 95. példában leírtak szerint állítjuk elő.
HU 215 834 Β
4. táblázat
Pclda száma r6 r7 r8 A NMR
10 n-propil qo transz -CHO -CN4H a
11 n-propil JCO elaí^» -CHO -cn4h b
12 n-propil X 8:3--lrans2clsz -CHO -cn4h c
aNMR (DMSO-dg) δ 10,14 (s, 1H); 8,39 (d, 1H, J= 15 Hz);
8,27 (d, 1H, J=8 Hz); 8,10-6,90 (m, 13H); 7,80 (d, 1H,
J = 15 Hz; 6,87 (d, 1H, J=8 Hz); 5,67 (s, 2H); 2,77 (t, 2H,
J=7Hz); 1,65 (t of q, 2H, J=7,7 Hz); 0,93 (t, 3H, J=7 Hz).
6 NMR (DMSO-dg) δ 10,15 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,08-7,40 (m,
12H); 7,20-6,90 (m, 2H); 5,63 (s, 2H); 2,66 (t, 2H, J=7 Hz);
1,64 (t of q, 2H, J=7,7 Hz); 0,90 (t, 3H, J=7 Hz). c NMR (DMSO-d6) Ö (csak a fő izomer) 9,73 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,05-7,40 (m, 10H); 7,20-6,80 (m, 6H); 5,60 (s, 2H); 2,63 (t, 2H, J=7 Hz); 1,60 (t of q, 2H, J=7,7 Hz); 0,85 (t, 3H, J=7Hz).
Felhasználás
Az angiotenzin II hormon (Ali) különböző biológiai folyamatokat hoz létre (például érszűkítés) azáltal, hogy a sejtmembránon lévő receptorait stimulálja. Annak érdekében, hogy az Ali antagonista hatású vegyületeket, amelyek az Ali receptorokkal kölcsönhatásba képesek lépni, azonosítsunk, a kezdeti kiválasztáshoz ligand-receptor kötési vizsgálatokat alkalmaztunk. A vizsgálatokat a következő irodalmi helyen leírt eljárás szerint végeztük, bizonyos módosításokkal: [Glossmann és munkatársai, J. Bioi. Chem., 249, 825 (1974)]. A reakciókeverék patkány mellékvesekéreg-mikroszómákat tartalmaz (Ali receptorforrás) trisz-pufferban, valamint 2 nm 3H-AII-t vagy 0,05 nm 125I-AII-t potenciális Ali antagonistával vagy anélkül. Ezt a keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten inkubáljuk, majd ezt követően a reakciót befejezzük gyors szűréssel és öblítéssel, amit mikroüvegszűrőn végzünk. A szűrőn maradt receptorkötött 3H-AII-t vagy 125I-AII-t szcintillációs számlálással határozzuk meg. A potenciális Ali antagonista inhibiciós koncentráció (IC5Ü), amely az összes specifi40 kusan kötött 3H-AII vagy l25I-AII 50%-ának helyettesítését mutatja, a mértéke a vegyületek Ali receptorokhoz való affinitásának. A találmány szerinti vizsgált vegyületek esetében a kötési vizsgálatok során IC50 értéke 10 5 mól vagy ennél kevesebb volt (lásd 7. táblázat).
A találmány szerinti vegyületek potenciális antihipertenzív hatását úgy mutattuk ki, hogy éber patkányoknak adagoltuk ezen vegyületeket, amely állatokat a bal renális artéria elkötésével magas vérnyomásává tettünk [Cangiano és munkatársai, J. Pharmacol. Exp.
Ther. 208, 310, (1979)]. E művelet megnöveli a vérnyomást oly módon, hogy növeli a renintermelést az AIIszint konzekvens növelésével egyidejűén. A vegyületeket orálisan 30 mg/kg dózisban és/vagy intravénásán a kanülön keresztül a nyaki vénába adagoltuk 3 mg/kg dózisban. Folyamatosan mértük közvetlenül a nyaki verőérbe vezetett kanül segítségével és nyomásátalakítón keresztül írószerkezet segítségéveljegyeztük. A kezelés utáni vérnyomás szintjét összehasonlítottuk a kezelés előtti szinttel, és ily módon a vegyületek antihipertenzív hatása demonstrálható. Néhány találmány szerinti véli
HU 215 834 Β gyület 3 mg/kg intravénás dózis esetén fejti ki hatását, néhány más vegyület 30 mg/kg orális dózis esetében (lásd 7. táblázat).
7. táblázat
Angiotenzin 11 receptorkötés ic50 Antihipertcnziós hatás renális hipertenziós patkányoknál
Példa (pmol) Intravénás Orális
hatás1 hatás2
1 0,021 + +
2 0,029 NA NT
3 0,17 NA NT
4 0,49 NA NT
5 0,099 NA NA
6 0,16 NA NT
7 0,17 + NA
8 0,11 + +
9 0,013 + +
10 0,56 + NT
11 0,54 + NT
12 0,12 + NT
1 A vérnyomás szignifikáns csökkenése 3 mg/kg vagy ennél kisebb dózis esetén.
2 A vérnyomás szignifikáns csökkenése 30 mg/kg vagy ennél kisebb dózis esetén.
NA Nem aktív a vizsgált 3 mg/kg vagy 30 mg/kg dózis esetén, bár néhány vegyület orálisan ugyan nem mutatott hatást, de intravénásán aktív volt.
NT Nem vizsgált.
Gyógyszerkészítmények
A találmány szerinti vegyületeket a magas vérnyomás kezelésére bármely olyan formában adagolhatjuk, amely lehetővé teszi, hogy a hatóanyag a melegvérű állatok esetében a kívánt helyre juthasson. így az adagolást végezhetjük például parenterálisan, így például szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan. Más esetekben az adagolás történhet orálisan is.
A találmány szerinti vegyületeket bármely ismert módon adagolhatjuk, amelyek a gyógyszerek adagolására alkalmasak, akár önmagukban, akár más gyógyhatású anyagokkal kombináltan. A vegyületek adagolhatok tehát önmagukban, de általában gyógyszerészeti hordozóanyagokkal elkeverve végezzük az adagolást, amely hordozóanyagok a gyógyszerkészítés területén ismertek.
A találmány értelmében a melegvérű állatok körébe tartoznak mindazok, amelyek az állatvilág tagjai, és homeosztatikus mechanizmussal rendelkeznek, így például az emlősök és a madarak.
A találmány szerinti vegyületek adagolt dózisa függ a kezelendő beteg korától, egészségi állapotától és tömegétől, a betegség mértékétől, más egyéb konkurens kezelésektől, ha ilyen van, a kezelés gyakoriságától, valamint a kívánt hatás természetétől. Általában a napi dózis 1-500 mg naponta a hatóanyagra vonatkoztatva. Általában 10-100 mg/napi dózist alkalmazunk napi egy vagy több adagolással. Ezek a dózisok általában hatásosak mind a hipertenzió, mind a pangásos szívelégtelenségek kezelésére, így például a vérnyomás csökkentésére, vagy pedig a pangások csökkentése érdekében a szív hemodinamikus határainak korrigálására.
A hatóanyagokat adagolhatjuk orálisan, szilárd dózisok formájában, így például kapszulák, tabletták, vagy porok formájában, továbbá folyékony formában, így például elixírek, szirupok vagy szuszpenziók formájában. Az adagolás végezhető parenterálisan is, steril, folyékony készítmények formájában.
A zselatinkapszulák hatóanyagot és porított hordozóanyagot, így például laktózt, keményítőt, cellulózszármazékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat és más hasonlókat tartalmaznak. Hasonló hígítóanyagokat alkalmazhatunk sajtolt tablettakészítmények előállításánál is. Mind a tablettákat, mind a kapszulákat előállíthatjuk nyújtott felszabadulású készítmények formájában is, hogy a hatóanyag felszabadulását többórás periódusban biztosítani tudjuk. A sajtolt tabletták lehetnek cukor vagy más egyéb filmbevonatúak, hogy a kellemetlen ízt maszkírozni lehessen, továbbá, hogy a tablettákat atmoszferikus hatásoktól védeni lehessen. A tabletták lehetnek enterikus bevonatúak is a gyomor-bél traktusban való szelektív dezintegráció érdekében.
Az orális adagolású folyékony készítmények tartalmazhatnak színező- és ízanyagokat is, annak érdekében, hogy a betegek által jobban elfogadhatók legyenek.
A parenterális készítményekhez hordozóanyagként általában vizet, alkalmas olajokat, sóoldatot, vizes dextrózt (glükózt vagy egyéb hasonló cukoroldatot), továbbá glikolokat, így például propilénglikolt vagy polietilénglikolt alkalmazhatunk. A parenterális adagolásra alkalmas oldatok előnyösen a hatóanyagot vízben oldható só formájában tartalmazzák alkalmas stabilizálószerekkel és kívánt esetben pufferanyagokkal együtt. Antioxidánsok, így például nátrium-hidrogén-szulfid, nátrium-szulfid vagy aszkorbinsav önmagában vagy kombinációban szintén alkalmazhatók stabilizálószerként. Citromsavat és sóit, továbbá nátrium-EDTA-t szintén alkalmazhatunk. A parenterális oldatok tartalmazhatnak továbbá különböző konzerválószereket, így például benzalkonium-kloridot, metil- vagy propil-parabent vagy klór-butanolt.
Alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokat ismertetnek például a következő irodalmi helyen: (Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Oslo).
Néhány alkalmas, találmány szerinti gyógyszerkészítményt a következőkben mutatunk be.
Kapszulakészítmények
Kapszula egységdózisokat állítunk elő oly módon, hogy kétrészes kemény zselatinkapszulákba 100 mg porított hatóanyagot, 150 mg laktózt, 50 mg cellulózt és 6 mg magnézium-sztearátot töltünk.
HU 215 834 Β
Lágy zselatinkapszula készítmények
A hatóanyagból, emészthető olajból, így például szójababolajból, gyapotmagolajból vagy olívaolajból készült keveréket lágy zselatinba injekciózunk, és ily módon lágy zselatinkapszula készítményt állítunk elő, amely 100 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott kapszulákat mossuk, majd szárítjuk.
Tablettakészítmények
Tablettakészítményt állítunk elő ismert módon úgy, hogy az egységdózisok 100 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloidális eloszlású szilícium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmaznak. A tabletták ízének és késleltetett abszorpciójának biztosítása érdekében különböző bevonatokat is alkalmazhatunk.
Injekciókészítmények
Injekciókészítményt állítunk elő parenterális adagolás céljára úgy, hogy 1,5% hatóanyagot 10 térfogat% mennyiségű propilén-glikolban oldunk, majd a kapott oldatot a kívánt térfogatra egészítjük ki injekció céljára alkalmas vízzel, majd a készítményt sterilizáljuk.
Szuszpenziókészítmények
Vizes szuszpenziókészítményt állítunk elő orális adagolásra, amely készítmény 5 ml-re 100 mg finomeloszlású hatóanyagot, 100 mg nátrium-karboxi-metilcellulózt, 5 ml nátrium-benzoátot, 1 g szorbitoldatot (USP) és 0,025 ml vanillint tartalmaz.
A fentiek szerinti készítményeket alkalmazhatjuk általában akkor is, ha a találmány szerinti vegyületeket más egyéb gyógyhatású anyagokkal kombináltan adagoljuk. Ha a hatóanyagokat egymással fizikailag elkeverve adagoljuk, az adagolási módot úgy választjuk meg, hogy figyelembe vegyük a két hatóanyag kompatibilitását. Alkalmas készítményeket, dózisegységeket és adagolási módokat ismertetünk a következő táblázatban.
Néhány NSAID-vegyület, amelyeket a találmány szerinti All-blokkolókkal kombinálni lehet
Hatóanyag Dózis Készítmény Adagolás
Indometacin 25 (2/3 χ naponta) Tabletta Orális
Meclofenamate 50-100 (2/3 χ naponta) Tabletta Orális
Ibuprofen 300-400 (3/4 χ naponta) Tabletta Orális
Piroxicam 10-20 (1/2 χ naponta) Tabletta Orális
Sulindac 150-200 (2 χ naponta) Tabletta Orális
Azapropazone 200-500 Tabletta Orális
(3/4 χ naponta)
A találmány szerinti AH-blokkolókkal kombinálható diuretikumok
Hatóanyag Benzotiadizidok Dózis (mg) Készítmény Adagolás
(például hidroklorotiazid) Kacsdiuretikumok 25-100 (naponta) Tabletta Orális
(például furosemid) 50-80 (naponta) Tabletta Orális
Ha a találmány szerinti hatóanyagot NSAID-vel kombináltan alkalmazzuk, az ΑΙΙ-blokkoló dózisa általában ugyanaz, és ha az AII-blokkolót önmagában alkalmazzuk, annak mennyisége általában 1 -500 mg naponta, előnyösen 10-100 mg naponta egy vagy több részletre osztva. Ha a vegyületet diuretikummal együtt alkalmazzuk, az ΑΙΙ-blokkoló kezdő dózisa lehet keve45 sebb, így például 1-100 mg naponta, hatásosabb vegyületek esetében 1-10 mg naponta.
Várható, hogy a találmány szerinti vegyületek krónikus veseelégtelenségek esetén is hasznosak.

Claims (4)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóiknak előállítására - a képletben
R1 jelentése (o-tetrazol-5-il-fenil)-csoport,
R6 jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése 1- vagy 2-naftil-, 1- vagy 2-naftil-vinil-csoport, amelyeknél a naftilcsoport adott esetben egyvagy kétszeresen halogénatommal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, továbbá lehet 3-, 4- vagy 5-acenaftil-, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 9-fenantrenil-, 2- vagy 3-benzotienil- vagy 2- vagy 3-benzofuranil-csoport,
HU 215 834 Β
R8 jelentése formilcsoport azzal jellemezve, hogy
a) egy (1) általános képletű vegyületet egy (2) általános képletű, adott esetben N-védett vegyülettel reagáltatunk adott esetben bázis és oldószer jelenlétében, és a kapott (3) általános képletű vegyületről adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk - a képletekben Rl jelentése R1 vagy annak N-védett származéka, R6, R7, R8 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, tozilát- vagy mezilátcsoport -, vagy
b) egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben R1, R6 és R7 jelentése a fenti és a tetrazol5-il-csoport N-védett és R8 jelentése hidroxi-metilcsoport - oxidálunk és a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként MH általános képletű fém-hidridet,
MÓR általános képletű fém-alkoxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, trietil-amint vagy piridint alkalmazunk dipoláros oldószerben, vagy MÓR bázis esetén az oldószer lehet még alkohol, ROH általános
5 képletű vegyület és M jelentése lítium-, nátrium- vagy kálium- és L jelentése metil-, etil- vagy terc-butil-csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidálást 25-45 °C hőmérsékleten
10 1 -200 órán át végezzük.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R1, R6, R7, R8
15 jelentése az 1. igénypont szerinti - adott esetben más, nem szinergens hatású, gyógyhatású anyaggal kombináltan gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal elkeveijük és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU6093/90A 1989-06-30 1990-06-28 Eljárás aromás csoporttal szubsztituált imidazolszármazékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU215834B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37506989A 1989-06-30 1989-06-30
US54530290A 1990-06-27 1990-06-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU906093D0 HU906093D0 (en) 1992-06-29
HUT62290A HUT62290A (en) 1993-04-28
HU215834B true HU215834B (hu) 1999-04-28

Family

ID=27006889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU6093/90A HU215834B (hu) 1989-06-30 1990-06-28 Eljárás aromás csoporttal szubsztituált imidazolszármazékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5254546A (hu)
EP (1) EP0479892A1 (hu)
JP (1) JP2568315B2 (hu)
KR (1) KR950009860B1 (hu)
AU (1) AU645022B2 (hu)
CA (1) CA2059000C (hu)
FI (1) FI916130A0 (hu)
HU (1) HU215834B (hu)
NO (1) NO180586C (hu)
SG (1) SG50669A1 (hu)
WO (1) WO1991000281A2 (hu)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03223281A (ja) * 1989-12-01 1991-10-02 Glaxo Group Ltd ベンゾチオフェン誘導体
EP0443983B1 (de) * 1990-02-19 1996-02-28 Ciba-Geigy Ag Acylverbindungen
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5137902A (en) * 1990-07-13 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
DE4023369A1 (de) * 1990-07-23 1992-01-30 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
US5602127A (en) * 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5591762A (en) * 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5594003A (en) * 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
AU1417092A (en) * 1991-03-25 1992-10-21 Glaxo Group Limited 1-imidazolgemethyl benzofuran derivatives as inhibitors of angiotensin ii activity
US5162325A (en) * 1991-05-07 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
GB9110635D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0514192A1 (en) * 1991-05-16 1992-11-19 Glaxo Group Limited Antihypertensive benzofuran derivatives, substituted by varied N-pyrimidinyl- or N-imidazolyl-methyl groups
GB9110625D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9110636D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5210211A (en) * 1991-06-21 1993-05-11 Warner-Lambert Company 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity
DE4132633A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132631A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Imidazolyl-propensaeurederivate
AT398202B (de) * 1991-10-04 1994-10-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5240953A (en) * 1992-01-30 1993-08-31 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors
DE4206042A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazopyridine
DE4206041A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazolylpropensaeurederivate
DE4206045A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
FR2688781B1 (fr) * 1992-03-23 1994-07-01 Sanofi Elf Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
DE4212796A1 (de) * 1992-04-16 1993-10-21 Bayer Ag Propenoyl-imidazolderivate
DE4221009A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Cyclohexanderivate
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
IT1255802B (it) * 1992-08-07 1995-11-16 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolici ad attivita' a ii antagonista
NO304429B1 (no) * 1992-12-17 1998-12-14 Sankyo Co Bifenylderivater, farmas°ytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon og hjertesykdom
US5721263A (en) * 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
US5776927A (en) * 1994-04-18 1998-07-07 Corvas International, Inc. Methionine sulfone and S-substituted cysteine sulfone derivatives as enzyme inhibitors
US5681844A (en) * 1994-04-18 1997-10-28 Corvas International, Inc. Methionine sulfone and s-substituted cysteine sulfone derivatives as enzyme inhibitors
AU690270B2 (en) * 1994-05-20 1998-04-23 Smithkline Beecham Corporation Intermediate for preparing a pharmaceutically active compound
US5519143A (en) * 1994-09-19 1996-05-21 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Process for the isolation and purification of an imidazole stereoisomer from a mixture of stereoisomers by selective precipitation
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
CA2435067C (en) 2001-01-26 2011-11-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
JP4267920B2 (ja) 2001-01-26 2009-05-27 中外製薬株式会社 代謝調節剤として有用なマロニル−ＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤
WO2002058690A2 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for the treatment of diseases using malonyl-coa decarbox ylase inhibitors
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
HU229431B1 (en) 2001-02-20 2013-12-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
BR0215258A (pt) 2001-12-21 2004-12-07 Pharmacia Corp Moduladores de receptor x de fìgado de tioéter aromático
MXPA04011691A (es) 2002-05-24 2005-09-12 Pharmacia Corp Moduladores del receptor x anilino hepaticos.
CA2486651A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Pharmacia Corporation Sulfone liver x-receptor modulators
CA2533747C (en) 2003-08-01 2012-11-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
ATE407673T1 (de) 2003-08-01 2008-09-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azol-verbindungen auf cyanoguanidin-basis als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
ES2309563T3 (es) 2003-08-01 2008-12-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compuestos de piperidina utiles como inhibidores de malonil coenzima a descarboxilasa.
DE602004009582T2 (de) 2003-08-01 2009-01-02 Chugai Seiyaku K.K. Cyanoamid-verbindungen als nützliche malonyl-coa decarboxylase-hemmer
US20070054948A1 (en) * 2004-09-02 2007-03-08 Lilach Hedvati Purification of olmesartan medoxomil
EP1784398A1 (en) * 2004-09-02 2007-05-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Purification of olmesartan medoxomil
US7531560B2 (en) * 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH528514A (de) * 1969-05-22 1972-09-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Acylimidazolen
DE2618370A1 (de) 1976-04-27 1978-04-27 Hoechst Ag Imidazo eckige klammer auf 5,1-c eckige klammer zu (1,4)-benzoxazepine und verfahren zu ihrer herstellung
US4347365A (en) * 1978-05-15 1982-08-31 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazodiazepines
JPS54148788A (en) 1978-05-15 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation
US4347364A (en) * 1978-05-15 1982-08-31 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazodiazepines
JPS55313A (en) 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DK531479A (da) * 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
GB2041363B (en) 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
DE2908212A1 (de) 1979-03-02 1980-09-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 5-hydroxymethylimidazolen
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
JPS5671074A (en) 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
US4328349A (en) * 1980-10-08 1982-05-04 Sk&F Lab Co. Process for preparing 5-methyl-4-imidazolecarboxylic acid esters
IE802177L (en) * 1980-10-21 1981-05-12 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazol-5-ylacetic acid derivatives
DE3106150A1 (de) * 1981-02-13 1982-09-16 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen "verfahren zur herstellung von imidazolessigsaeurederivaten"
JPS58157768A (ja) 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
DE3212304A1 (de) * 1982-04-02 1983-10-06 Nattermann A & Cie Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
GB8304749D0 (en) * 1983-02-21 1983-03-23 Ici Plc Catalysts
US4532331A (en) * 1983-04-12 1985-07-30 Smithkline Beckman Corporation 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives
PT78388B (en) * 1983-04-12 1986-09-15 Smithkline Beckman Corp Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
FI833794A0 (fi) * 1983-10-18 1983-10-18 Farmos Oy Substituerade 2-merkapto-imidazoler
DE3426081A1 (de) * 1984-07-14 1986-01-16 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von 2-alkyl-4,5-dihydroxymethylimidazolen
DE3426195A1 (de) * 1984-07-17 1986-01-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von in 2-stellung substituierten imidazol-4,5-dicarbonsaeuren
US4755518A (en) * 1985-12-20 1988-07-05 Warner-Lambert Company Imidazolyl or tetrazolyl substituted benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US4689182A (en) * 1985-12-20 1987-08-25 Warner-Lambert Company Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having anti-inflammatory and analgesic activity
US4812462A (en) * 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4762850A (en) 1987-03-24 1988-08-09 Smithkline Beckman Corporation Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
IL86134A (en) 1987-05-02 1993-06-10 Basf Ag N-substituted azoles, their manufacture and their use as pesticides and compositions containing them
US4820843A (en) 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
CA1338938C (en) 1988-07-29 1997-02-25 Joachim Leyendecker Phenoxyalkyl-substituted heteroaromatics and a method for controlling pests

Also Published As

Publication number Publication date
NO180586B (no) 1997-02-03
KR950009860B1 (ko) 1995-08-29
AU645022B2 (en) 1994-01-06
EP0479892A1 (en) 1992-04-15
NO915114L (no) 1992-02-28
KR920702683A (ko) 1992-10-06
US5254546A (en) 1993-10-19
WO1991000281A2 (en) 1991-01-10
JP2568315B2 (ja) 1997-01-08
FI916130A0 (fi) 1991-12-27
CA2059000A1 (en) 1990-12-31
HUT62290A (en) 1993-04-28
JPH04506524A (ja) 1992-11-12
SG50669A1 (en) 1998-07-20
HU906093D0 (en) 1992-06-29
NO180586C (no) 1997-05-14
CA2059000C (en) 1998-01-20
WO1991000281A3 (en) 1991-02-21
NO915114D0 (no) 1991-12-27
AU6057290A (en) 1991-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215834B (hu) Eljárás aromás csoporttal szubsztituált imidazolszármazékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
RU2099330C1 (ru) Замещенные имидазолы или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция
FI99012C (fi) Menetelmä antihypertensiivisten imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
ES2207091T3 (es) Acido imidazolil-alquenoico.
RU2124513C1 (ru) Метансульфонат (е)-3-[2-н-бутил-1-{(4-карбоксифенил)метил}-1н-имидазол-5-ил]-2- (2-тиенил)метил-2-пропеновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция на его основе
EP0459136B1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
EP2162441B1 (en) 1,(3,)5-substituted imidazoles, useful in the treatment of hypertension and methods for their preparation
US5332820A (en) Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists
WO2007059611A1 (en) 2-(phenyl or heterocyclic)-1h-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mpges-1 inhibitors
HU223754B1 (hu) Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
HU218460B (hu) Eljárás új, szubsztituált imidazolszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US20030199565A1 (en) Gastrin and cholecystokinin receptor ligands(II)
SK13195A3 (en) Imidazole carboxylic acids and pharmaceutical agent containing thereof
EP0654030B1 (en) Imidazole derivatives having angiotensin ii antagonist activity
HU219598B (hu) Bifenilvegyületek imidazol- és piridinszármazékai, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUT72086A (en) Dioxcyclobutene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
BG97438A (bg) 4-алкилимидазолови съединения
HU207851B (en) Process for producing substituted n-/imidazolyl-alkyl/-alanin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HUT62576A (en) Process for producing substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2002053577A (ja) 新規ｎ−トリアゾリルメチル−ピペラジン誘導体、その製造方法および中間生成物、および前記誘導体を含有する医薬品
US5929249A (en) Substituted imidazolyl-alkyethio-aldanoic acids
HUT64311A (en) Process for production propenoyl-imidazole derivatives and pharmaceutical prepartions having these compounds
HU218201B (hu) Eljárás angiotenzin II receptor blokkoló imidazol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HUT64056A (en) Process for producing sulfonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0625250A (ja) チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee