HU223754B1 - Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU223754B1
HU223754B1 HU0001116A HUP0001116A HU223754B1 HU 223754 B1 HU223754 B1 HU 223754B1 HU 0001116 A HU0001116 A HU 0001116A HU P0001116 A HUP0001116 A HU P0001116A HU 223754 B1 HU223754 B1 HU 223754B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
ethyl
amide
acid
phenyl
Prior art date
Application number
HU0001116A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hauel
Uwe Ries
Wolfgang Wienen
Henning Priepke
Jean Marie Stassen
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26034058&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU223754(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19706229A external-priority patent/DE19706229A1/de
Priority claimed from DE1997151939 external-priority patent/DE19751939A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of HUP0001116A2 publication Critical patent/HUP0001116A2/hu
Publication of HUP0001116A3 publication Critical patent/HUP0001116A3/hu
Publication of HU223754B1 publication Critical patent/HU223754B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

A találmány tárgyát az Ra–A–Het–B–Ar–E (I) általánosképletű új diszubsztituált biciklusos heterociklusok, – ahol A –CO–vagy –SO2– csoport, amely a Het csoport benzo-, pirido- vagytienokondenzált részéhez kapcsolódik; B olyan etiléncsoport, amelybenaz Ar csoporthoz kötődő metiléncsoportot egy –O–, –S– vagy –NR1–helyettesítheti; E RbNH–C(=NH)– általános képletű csoport; Ar adottesetben szubsztituált fenilén- vagy tieniléncsoport; Het 1-(1–3szénatomos alkil)-2,5-benzimidazoldiil-, 1-ciklopropil-2,5-benzimidazoldiil-, 2,5-benzotiazoldiil-, 1-(1– 3 szénatomos alkil)-2,5-indoldiil-, 1-(1–3 szénatomos alkil)-2,5-imidazo[4,5-b]piridindiil-, 3-(1–3 szénatomos alkil)-2,7- imidazo[1,2-a]piridindiil- vagy 1-(1–3 szénatomos alkil)-2,5-tieno[2,3-d]imidazoldiil-csoport; Ra R2NR3 általános képletű csoport –tautomerjeik, sztereoizomerjeik és sóik képezik. A találmány szerintivegyületeknek trombint gátló és a trombinidőt megnövelő hatásuk van. ŕ

Description

A találmány tárgyát az alábbi (I) általános képletű új diszubsztituált biciklusos heterociklusok, tautomerjeik, sztereoizomerjeik, keverékeik és sóik, főleg szervetlen vagy szerves savakkal, vagy bázisokkal képzett élettanilag elfogadható sóik képezik, amelyeknek értékes tulajdonságaik vannak.
FP-A-Het-B-Ar-E (I)
A fenti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében E cianocsoportot jelent, értékes köztitermékek a többi (I) általános képletű vegyület előállítása során; továbbá azoknak a fenti (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében E jelentése RbNH-C( = NH)- általános képletű csoport, valamint tautomerjeiknek és sztereoizomerjeiknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, főleg a trombint gátló és a trombinidőt megnövelő hatásuk.
így a találmány tárgyát a fenti (I) általános képletű új vegyületek, tautomerjeik, sztereoizomerjeik, keverékeik és sóik, továbbá eljárás az előállításukra, a farmakológiailag hatásos vegyületeket hatóanyagokként tartalmazó gyógyszerkészítmények és felhasználásuk képezi.
A fenti (I) általános képletben A jelentése a Hét csoport benzo-, pirido- vagy tienokondenzált részéhez kapcsolódó karbonil- vagy szulfonilcsoport;
B jelentése olyan etiléncsoport, amelyben az Ar csoporthoz kötődő metiléncsoportot oxigén- vagy kénatom, vagy -NR1- általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
E jelentése RbNH-C( = NH)- általános képletű csoport, ahol
Rb jelentése hidrogénatom, hidroxi-, (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-, fenil-(1—3 szénatomos alkoxi)-karbonil-, benzoil-, para-(1-3 szénatomos alkil)-benzoil- vagy piridin-karbonil-csoport, ahol az (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport etoxirészén a 2-helyzetben 1-3 szénatomos alkilszulfonil- vagy 2-(1-3 szénatomos alkoxi)-etil-csoporttal lehet szubsztituált;
Ar jelentése adott esetben klóratommal, metil-, etilvagy metoxicsoporttal szubsztituált 1,4-feniléncsoport vagy 2,5-tieniléncsoport;
Hét jelentése 1-(1-3 szénatomos alkil)-2,5-benzimidazoldiil-, 1-ciklopropil-2,5-benzimidazoldiil-, 2,5-benzotiazoldiil-, 1-(1-3 szénatomos alkil)-2,5-indoldiil-, 1-(1-3 szénatomos alkil)-2,5-imidazo[4,5-b]píridindiil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)-2,7-imidazo[1,2ajpiridindiil- vagy 1-(1-3 szénatomos alkil)-2,5-tieno[2,3-d]imidazoldiil-csoport; és
Ra jelentése R2NR3 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése olyan 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyet karboxi-, (1-6 szénatomos alkil)-oxikarbonil-, benzil-oxi-karbonil-, (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-amino-karbonil- vagy 1H-tetrazol-5-il-csoport szubsztituálhat, vagy hidroxi-, benzil-oxi-, karboxi-(1-3 szénatomos alkil)-amiπο-, (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-3 szénatomos alkil)-amino-, N-(1—3 szénatomos alkil)-karboxi-(1—3 szénatomos alkil)-amino-, N-(1-3 szénatomos alkil)-(1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-3 szénatomos alkil)-aminocsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a fentiekben említett csoportokban a szomszédos nitrogénatomhoz képest a-helyzetű szénatom csak szubsztituálatlan lehet; és
R3 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, propargilcsoport, ahol a telítetlen rész nem kapcsolódhat közvetlenül az R2NR3 általános képletű csoport nitrogénatomjához, adott esetben fluor-, klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált pirazolil-, piridazolil-, piridilcsoport, vagy
R2 és R3 a közöttük levő nitrogénatommal együtt olyan 5-7 tagú cikloalkilén-imino-csoportot képez, amelyet adott esetben egy karboxi- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport szubsztituál, és amelyhez még egy fenilgyűrű is kondenzálódhat, valamint tautomerjeik, sztereoizomerjeik és sóik.
Előnyösek azok a fenti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szubsztituensek az alábbi jelentésűek:
A jelentése a Hét csoport benzo-, pirido- vagy tienokondenzált részéhez kapcsolódó karbonil- vagy szulfonilcsoport;
B jelentése olyan etiléncsoport, amelyben az Ar csoporthoz kötődő metiléncsoportot oxigén- vagy kénatom, vagy -NR1- általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
E jelentése RbNH-C( = NH)- általános képletű csoport, ahol
Rb jelentése hidrogénatom, hidroxi-, (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, benzoil-, para-(1-3 szénatomos alkil)-benzoil- vagy nikotinoilcsoport, ahol az (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport etoxirészén a 2-helyzetben 1-3 szénatomos alkil-szulfonil- vagy 2-(1-3 szénatomos alkoxi)-etil-csoporttal lehet szubsztituált;
Ar jelentése adott esetben klóratommal, metil-, etilvagy metoxicsoporttal szubsztituált 1,4-feniléncsoport vagy 2,5-tieniléncsoport;
Hét jelentése 1-metil-2,5-benzimídazoldiil-, 1-ciklopropil-2,5-benzimidazoldiil-, 2,5-benzotiazoldiil-, 1-metil-2,5-indoldiil-, 1-metil-2,5-imidazo[4,5-b]piridindiil-, 3-metil-2,7-imidazo[1,2-a]piridindiil- vagy 1metil-2,5-tieno[2,3-d]imidazoldiil-csoport; és
Ra jelentése R2NR3 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése olyan 1-3 szénatomos alkilcsoport, amelyet karboxi-, (1-6 szénatomos alkil)-oxikarbonil-, benzil-oxi-karbonil-, metil-szulfonilamino-karbonil- vagy 1 H-tetrazol-5-il-csoport szubsztituálhat, vagy hidroxi-, benzil-oxi-, karboxi-(1-3 szénatomos alkil)-amino-, (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil2
HU 223 754 Β1 (1-3 szénatomos alkil)-amino-, N-(1-3 szénatomos alkil)-karboxi-(1-3 szénatomos alkil)-amino-, N-(1-3 szénatomos alkil)-(1—3 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoport, ahol a fentiekben említett csoportokban a szomszédos nitrogénatomhoz képest α-helyzetű szénatom csak szubsztituálatlan lehet; és
R3 jelentése propargilcsoport, ahol a telítetlen rész nem kapcsolódhat közvetlenül az R2NR3 általános képletű csoport nitrogénatomjához, adott esetben fluor-, klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy piridilcsoport.
Különösen előnyösek azok a fenti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szubsztituensek az alábbi jelentésűek:
A jelentése a Hét csoport benzo- vagy tienokondenzált részéhez kapcsolódó karbonilcsoport;
B jelentése olyan etiléncsoport, amelyben az Ar csoporthoz kötődő metiléncsoportot -NR1- általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
E jelentése RbNH-C( = NH)- általános képletű csoport, ahol
Rb jelentése hidrogénatom, hidroxi-, (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, benzoil-, para-(1-3 szénatomos alkil)-benzoil- vagy nikotínoilcsoport, ahol az (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport etoxirészén a 2-helyzetben metil-szulfonilvagy 2-etoxi-etil-csoporttal lehet szubsztituált;
Ar jelentése adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált 1,4-feniléncsoport vagy 2,5-tieniléncsoport;
Hét jelentése 1-metil-2,5-benzimidazoldiil-, 2,5-benzotiazoldiil-, 1-metil-2,5-indoldiil- vagy 1-metil2,5-tieno[2,3-d]imidazoldiil-csoport; és
Ra jelentése R2NR3 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése olyan 1-3 szénatomos alkilcsoport, amelyet karboxi-, (1-6 szénatomos alkil)-oxikarbonil-, benzil-oxi-karbonil-, metil-szulfonilamino-karbonil- vagy 1H-tetrazol-5-il-csoport szubsztituálhat, vagy hidroxi-, benzil-oxi-, karboxi-(1-3 szénatomos alkil)-amino-, (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-3 szénatomos alkil)-amino-, N-(1-3 szénatomos alkil)-karboxi-(1- 3 szénatomos alkil)-amino-, N-(1—3 szénatomos alkil)-(1— 3 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoport, ahol a fentiekben említett csoportokban a szomszédos nitrogénatomhoz képest α-helyzetű szénatom csak szubsztituálatlan lehet; és
R3 jelentése adott esetben fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, vagy 2-piridilcsoport, valamint tautomerjeik, sztereoizomerjeik és sóik.
Egészen különlegesen előnyösek a következő vegyületek:
(a) 2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid, (b) 2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid, (c) 1-metii-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metii]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid, (d) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(3-karboxi-propil)-amid, (e) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(karboxi-metil)-amid, (f) 1 -metil-2-[2-(2-amidino-5-tienil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid, (g) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid, (h) 1 -metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid, (i) 1 -metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid, (j) 1 -metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-amid, (k) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]amid, (l) 1 -metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid, (m) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid, (n) 1 -metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)amid, (o) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[(N-(karboxi-etil)-N-metil)-2-amino-etil]-amid, (p) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-etil)amid, (q) 1 -metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil)-5-benzimidazolkarbonsav-N-(4-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-etil)amid, (r) 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid, (s) 1 -metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid, (t) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-indolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid, és (u) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-karbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid, valamint tautomerjeik, sztereoizomerjeik és sóik.
Az új vegyületeket önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például az alábbi eljárások szerint:
a) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében E RbNH-C( = NH)- általános képletű csoportot jelent, ahol Rb hidrogénatomot, hidroxivagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent: egy, adott esetben a reakcióelegyben képződött
Ra-A-Het-B~Ar-C( = NH)-Z1 (II) általános képletű vegyületet - ahol
HU 223 754 Β1
A, B, Ar, Hét és Ra jelentése a fenti definícióban megadott, és
Z1 jelentése alkoxi- vagy aralkoxicsoport, így metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy benzil-oxi-csoport, vagy alkil-tio vagy aralkil-tio-csoport, így metil-tio-, etiltio-, propil-tio- vagy benzil-tio-csoport egy
H2N-Rb' (III) általános képletű aminnal - ahol Rb’jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk.
A reakciót célszerűen oldószerben, így metanolban, etanolban, propanolban, vízben, vizes metanolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 0 és 150 °C, előnyösen 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy egy megfelelő savaddíciós sójával, így például ammónium-karbonáttal hajtjuk végre.
A (II) általános képletű vegyületek előállítására például egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében E cianocsoportot jelent, egy megfelelő alkohollal, így metanollal, etanollal, propanollal, izopropil-alkohollal vagy benzil-alkohollal reagáltatunk, savnak, így sósavnak a jelenlétében, vagy a megfelelő amidot egy trialkil-oxónium-sóval, így a trietil-oxónium[tetrafluoro-borát(lll)]-tal egy oldószerben, így metiléndikloridban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 20 °C-on reagáltatjuk, vagy a megfelelő nitrilt hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk, célszerűen oldószerben, így piridinben vagy dimetil-formamidban és egy bázis, így trietil-amin jelenlétében, és végül a képződött tioamidot a megfelelő alkil- vagy aralkil-halogeniddel reagáltatjuk.
b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ra-A és E csoport jelentése a fenti definíció szerinti, azzal a megszorítással, hogy Ra-A csoport egy karboxicsoportot tartalmaz és E jelentése a fenti definícióban megadott, vagy Ra-A csoport jelentése a fenti definícióban megadott és E NH2-C( = NH)- képletű csoportot jelent, vagy Ra-A csoport egy karboxicsoportot tartalmaz és E NH2-C( = NH)- képletű csoportot jelent:
egy
R^-A-Het-B-Ar-C-E’ (IV) általános képletű vegyületet - ahol A, B, Arés Hét jelentése a fenti definícióban megadott, és
Ra’-A és E’ csoport jelentése azonos Ra-A és E csoportnak a fentiekben említett jelentésével, azzal a megszorítással, hogy az Ra-A csoport egy, hidrolízissel, savas vagy bázisos kezeléssel, termolízissel vagy hidrogenolízissel karboxicsoporttá átalakítható csoportot tartalmaz és E’ jelentése a fenti definícióban megadott, vagy E’ egy, hidrolízissel, savas vagy bázisos kezeléssel, termolízissel vagy hidrogenolízissel az NH2-C( = NH)- képletű csoporttá átalakítható csoportot jelent és Ra-A csoport jelentése azonos az Ra-A csoportnak a fenti definícióban megadott jelentésével, vagy az Ra’-A csoport egy, hidrolízissel, savas vagy bázisos kezeléssel, termolízissel vagy hidrogenolízissel karboxicsoporttá átalakítható csoportot tartalmaz és E’ egy, hidrolízissel, savas vagy bázisos kezeléssel, termolízissel vagy hidrogenolízissel az NH2-C( = NH)képletű csoporttá átalakítható csoportot jelent hidrolízissel, savas vagy bázisos kezeléssel, termolízissel vagy hidrogenolízissel egy olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelynek képletében Ra-A és E csoport jelentése a fenti definíció szerinti, azzal a megszorítással, hogy Ra-A csoport egy karboxicsoportot tartalmaz és E jelentése a fenti definícióban megadott, vagy Ra-A csoport jelentése a fenti definícióban megadott és E NH2-C( = NH)- képletű csoportot jelent, vagy Ra-A csoport egy karboxicsoportot tartalmaz és E NH2-C( = NH)- képletű csoportot jelent.
Karboxicsoporttá átalakítható csoportokként szerepelhet például a védőcsoportokkal megvédett karboxicsoport, így ennek funkciós származékai, például szubsztituálatlan vagy szubsztituált amidjai, észterei, tioészterei, trimetil-szilil-észterei, ortoészterei vagy iminoészterei, amelyeket célszerűen hidrolízissel alakítunk át karboxicsoporttá, tercier alkoholokkal képzett észterei, például a tercbutil-észterek, amelyeket célszerűen savas kezeléssel vagy termolízissel alakítunk át karboxicsoporttá, és az aralkanolokkal képzett észterei, például a benzil-észterek, amelyeket célszerűen hidrogenolízissel alakítunk át karboxicsoporttá.
A hidrolízist célszerűen vagy egy sav, így sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, triklór-ecetsav, trifluorecetsav vagy keverékeik, vagy egy bázis, így lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre, alkalmas oldószerben, így vízben, vizes metanolban, vizes etanolban, vizes izopropil-alkoholban, metanolban, etanolban, vizes tetrahidrofuránban vagy vizes dioxánban, -10 és 120 °C közötti hőmérsékleten, például a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Ha a (IV) általános képletű vegyületben az Ra’-A és/vagy az E’ csoport például terc-butil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoportot tartalmaz, úgy ezt savval, így trifluor-ecetsavval, hangyasavval, p-toluolszulfonsawal, kénsavval, sósavval, foszforsavval vagy polifoszforsavval való kezeléssel is lehasíthatjuk, amit adott esetben közömbös oldószerben, így metilén-dikloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen -10 és 120 °C közötti hőmérsékleten, például 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtunk végre, vagy ezt a csoportot termikusán is lehasíthatjuk, amit adott esetben közömbös oldószerben, így metilén-dikloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban és előnyösen katalitikus mennyiségű sav, így p-toluolszulfonsav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav jelenlétében és előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, például 40 és 120 °C közötti hőmérsékleten hajtunk végre.
Ha a (IV) általános képletű vegyületben az Ra'-A és/vagy az E’ csoport például benzil-oxi- vagy benziloxi-karbonil-csoportot tartalmaz, úgy ezt hidrogénező
HU 223 754 Β1 katalizátor, így Pd/C jelenlétében végzett hidrogenolízissel is lehasíthatjuk, amit alkalmas oldószerben, így metanolban, etanolban, vizes etanolban, vízmentes ecetsavban, etil-acetátban, dioxánban vagy dimetil-formamidban, előnyösen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten és 1-5 bar hidrogénnyomáson hajtunk végre.
c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az Ra-A általános képletű csoport az Ra-A általános képletű csoport definíciójánál az elején említett észtercsoportok egyikét tartalmazza: egy
FP’-A-Het-B-Ar-E (V) általános képletű vegyületet - ahol Β, E, Ar és Hét jelentése a fenti definícióban megadott és
Ra ”-A általános képletű csoport jelentése azonos az Ra-A általános képletű csoportnak a fentiekben említett jelentésével, azzal a megszorítással, hogy az Ra”-A általános képletű csoport egy karboxi- vagy egy, valamilyen alkohollal a megfelelő észterré átalakítható csoportot tartalmaz egy
HO-R7 (VI) általános képletű alkohollal - ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport csoport vagy formamidacetáljaival vagy egy
Z2-R7 (VII) általános képletű vegyülettel - ahol R7 jelentése a fenti, és
Z2 egy kilépőcsoportot, így halogénatomot, például klór- vagy brómatomot jelent - reagáltatunk.
A (VI) általános képletű alkohollal való reakciót célszerűen egy oldószerben vagy oldószerelegyben, így metilén-dikloridban, benzolban, toluolban, klór-benzolban, tetrahidrofúránban, benzol/tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen azonban magának a (VI) általános képletű alkoholnak a feleslegében hajtjuk végre, adott esetben egy sav, így sósav jelenlétében vagy egy vízelvonó szer, például izobutil-(klór-formiát), szulfínil-klorid, trimetil-klór-szilán, sósav, kénsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, foszfor-triklorid, difoszfor-pentoxid, Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, N,N’-diciklohexil-karbodiimid/N-hidroxi-szukcinimid, N,N’-karbonil-diimidazol vagy Ν,Ν’-tionil-diimidazol, trifenilfoszfin/szén-tetraklorid vagy trifenil-foszfin/azodikarbonsav-dietil-észter jelenlétében, adott esetben egy bázis, így kálium-karbonát, N-etil-diizopropil-amin vagy Ν,Ν-dimetil-amino-piridin jelenlétében, célszerűen 0 és 150 °C, előnyösen 0 és 80 °C közti hőmérsékleten.
A (VII) általános képletű vegyülettel való reakciót célszerűen oldószerben, így metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy acetonban hajtjuk végre, adott esetben egy reakciógyorsító, így nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében és előnyösen egy bázis, így nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy egy tercier szerves bázis, így N-etil-diizopropil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében, amelyek egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak, vagy adott esetben ezüst(l)-karbonát vagy ezüst(l)-oxid jelenlétében, -30 és 100 °C, előnyösen azonban -10 és 80 °C közötti hőmérsékleten.
d) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rb egy in vivő körülmények között lehasítható csoportot jelent:
egy ^-A-Hef-S-Ar-Cf = NH)-NH2 (Vili) általános képletű vegyületet - ahol Ra, A, Hét, B és Ar jelentése a fenti definícióban megadottegy
Z2-R8 (IX) általános képletű vegyülettel - ahol R8 jelentése (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-, fenil-(1—3 szénatomos alkoxi)-karbonil-, benzoil-, para-(1-3 szénatomos alkil)-benzoilvagy pirdin-karbonil-csoport, ahol az (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport etoxirészén a 2-helyzetben 1-3 szénatomos alkil-szulfonil- vagy 2-(1-3 szénatomos alkoxi)-etil-csoporttal lehet szubsztituált, és Z2 egy nukleofug kilépőcsoportot, így halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - reagáltatunk.
A reakciót célszerűen oldószerben, így metanolban, etanolban, metilén-dikloridban, tetrahidrofúránban, toluolban, dioxánban, dimetil-szulfoxidban vagy dimetilformamidban hajtjuk végre, adott esetben egy szervetlen vagy tercier szerves bázis jelenlétében, előnyösen 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az olyan (IX) általános képletű vegyületekkel való reakciót, amelyek képletében Z2 egy nukleofug kilépőcsoportot jelent, a reakciót előnyösen oldószerben, így metilén-dikloridban, acetonitrilben, tetrahidrofúránban, toluolban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre, adott esetben egy bázis, így nátrium-hidrid, kálium-karbonát, kálium-terc-butanolát vagy N-etil-diizopropil-amin jelenlétében, 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten, vagy tercier bázisok, így trietilamin, N-etil-diizopropil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 és 100 °C között hajtjuk végre.
e) Olyan (I) általános képletű benzimidazolil- vagy benztiazolilvegyületek előállítására, amelyek képletében B etiléncsoportot jelent:
általános képletű vegyületet - ahol
Ra, A és Y jelentése a fenti definícióban megadott egy
HO-CO-CH2CH2-Ar-E (XVI) általános képletű vegyülettel - ahol Ar és E jelentése a fenti definícióban megadott vagy ennek reakcióképes származékaival reagáltatunk.
HU 223 754 Β1
A reakciót célszerűen oldószerben vagy oidószerelegyben, így metilén-dikloridban, dimetil-formamidban, benzolban, toluolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol/tetrahidrofuránban vagy dioxánban hajtjuk végre, adott esetben egy vízelvonó szer jelenlétében, például izobutil-(klór-formiát), tetraetil-ortokarbonát, trimetil-ortoacetát, 2,2-dimetoxi-propán, tetrametoxi-szilán, szulfinil-diklorid, trimetil-klór-szilán, foszfor-triklorid, difoszfor-pentaoxid, Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid, N,N'diciklohexil-karbodiimid/N-hidroxi-szukcinimid, N,N’-diciklohexil-karbodiimid/1-hidroxi-benztriazol, 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát(lll)], 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát(lll)]/1-hidroxi-benztriazol, N,N'karbonil-diimidazol vagy trifenil-foszfin/szén-tetraklorid jelenlétében, és adott esetben a reakcióelegyhez egy bázist, így piridint, 4-(dimetil-amino)-piridint, N-metilmorfolint vagy trietil-amint adva, célszerűen 0 és 150 °C, előnyösen 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
A (XV) általános képletű aminnak a megfelelő (XVI) általános képletű vegyület reakcióképes származékaival, így észtereivel, imidazolidjaival vagy halogenidjeivel való reakcióját előnyösen oldószerben, így metilén-dikloridban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre, és előnyösen egy tercier szerves bázis, így trietil-amin, N-etil-diizopropil-amin vagy N-metilmorfolin jelenlétében, amelyek egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak, 0 és 150 °C, előnyösen 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
f) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 egy alkil-szulfonil-amino-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent:
egy
N - A - Hét - B - Ar - Ε (XIX)
R3Z általános képletű vegyületet - ahol
R3, A, Β, E és Hét jelentése a fenti definícióban megadott, és
R2' egy karboxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy ennek reakcióképes származékait egy
C^alkil-SO^Nff (XX) általános képletű vegyület sójával reagáltatjuk.
A megfelelő (XIX) általános képletű vegyület reakcióképes származékai, így észterei, imidazolidjai vagy halogenidjei és a (XX) általános képletű vegyület egy sója, előnyösen alkálifémsója, így nátriumsója közötti reakciót előnyösen oldószerben, így metilén-dikloridban, dietil-éterben, etanolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, 0 és 150 °C, előnyösen 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
A fentiekben leírt reakcióknál az adott esetben jelen lévő reakcióképes csoportokat, így a hidroxi-, karboxi-, amino-, alkil-amino- vagy az iminocsoportokat a reakció alatt a szokásos olyan védőcsoportokkal védhetjük meg, amelyeket a reakció után újból lehasíthatunk.
A hidroxicsoport védőcsoportjaként szerepelhet például a trimetil-szilil-, acetil-, benzoil-, terc-butil-, tritil-, benzil- vagy a tetrahidropiranilcsoport.
A karboxicsoport védőcsoportjaként szerepelhet például a trimetil-szilil-, metil-, etil-, terc-butil-, benzilvagy a tetrahidropiranilcsoport.
Az amino-, alkil-amino- és az iminocsoport védőcsoportjaként szerepelhet például az acetil-, trifluoracetil-, benzoil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, benzil-, metoxi-benzil- és a 2,4-dimetoxi-benzil-csoport, valamint az aminocsoport védőcsoportjaként még a ftalilcsoport is.
Az alkalmazott védőcsoportnak adott esetben a reakciót követő lehasítása történhet például hidrolízissel, vizes oldószerben, például vízben, vizes izopropilalkoholban, vizes tetrahidrofuránban vagy vizes dioxánban, egy sav, így trifluor-ecetsav, sósav vagy kénsav vagy egy alkálifémbázis, így lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében, vagy éterhasítással, például jód-trimetil-szilán jelenlétében, 0 és 100 °C, előnyösen azonban 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten.
A benzil-, metoxi-benzil- és a benzil-oxi-karbonilcsoport lehasítása történhet például hidrogenolízissel, például hidrogénnel, egy katalizátor, így Pd/C jelenlétében, oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban, dimetil-formamidban, dimetil-formamid/acetonban vagy vízmentes ecetsavban, a reakcióelegyhez adott esetben egy savat, így sósavat adva, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten, és 1-7 bar, előnyösen azonban 3-5 bar hidrogénnyomáson.
A metoxi-benzil-csoport lehasítása történhet egy oxidálószer, így cérium(IV)-ammónium-nitrát jelenlétében, egy oldószerben, így metilén-dikloridban, acetonitrilben vagy vizes acetonitrilben, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten.
A 2,4-dimetoxi-benzil-csoport lehasítása azonban előnyösen trifluor-ecetsavban történik, anizol jelenlétében.
A terc-butil- vagy a terc-butoxi-karbonil-csoport lehasitása előnyösen egy savval, így trifluor-ecetsawal vagy sósavval való kezeléssel történik, a reakcióhoz adott esetben egy oldószert, így metilén-dikloridot, dioxánt vagy dietil-étert használva.
A ftalilcsoport lehasítása előnyösen hidrazin vagy egy primer amin, így metil-amin, etil-amin vagy butilamin jelenlétében oldószerben, így metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, toluol/vízben vagy dioxánban történik, 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten.
Az allil-oxi-karbonil-csoport lehasítása katalitikus mennyiségű [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)]-val való kezeléssel történik, előnyösen oldószerben, így tetrahidrofuránban és előnyösen egy bázis, így a morfolin vagy az 5,5-dimetil-1,3-ciklohexándion feleslegének a jelenlétében, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten és védőgáz alatt, vagy katalitikus mennyiségű [trisz(trifenil-foszfin)-ródium(l)]-kloriddal való kezeléssel történik, oldószerben, így vizes etanolban és adott esetben egy bá6
HU 223 754 Β1 zis, így az 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán jelenlétében, 20 és 70 °C közötti hőmérsékleten.
A kiindulási vegyületekként használt és a szakirodalomból részben ismert (II)—(XX) általános képletű vegyületeket a szakirodalomból ismert eljárásokkal nyerjük, és ezek előállítását a példákban ismertetjük.
(II) általános képletű vegyületet például úgy nyerünk, hogy a megfelelő nitrilt, amit magát célszerűen az f-h) eljárással kaptunk, a megfelelő tioalkohollal vagy alkohollal reagáltatjuk, sósav vagy hidrogén-bromid jelenlétében.
A kiindulási vegyületekként használt (IV), (V), (Vili), (X) és (XIX) általános képletű vegyületeket célszerűen a találmány szerinti eljárások egyikével nyerjük.
Az olyan (XI) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében U halogén-metil-csoportot jelent célszerűen a megfelelő olyan észterek gyűrűzárási reakciójával nyerjük, amelyeket orto-helyzetben egy alkalmas halogénatom és egy metoxi-acetamido-csoport szubsztituál, és ezzel a gyűrűzárási reakcióval a megfelelő biciklusos 2-(alkoxi-metil)-vegyületeket nyerjük, amit adott esetben ezt követően hidrolizálunk, és az így kapott karbonsavat a megfelelő aminnal adott esetben ezt követően amidáljuk, az így kapott alkoxi-metilvegyületet a megfelelő halogén-metil-vegyületté alakítjuk át, amit végül a megfelelő vegyület segítségével szükség esetén a kívánt vegyületté alakíthatunk át. Ha a gyűrűzárási reakciót egy alkalmas szénsavszármazékkal hajtjuk végre, úgy olyan (XI) általános képletű kiindulási vegyületet nyerünk, amelynek képletében U hidroxi-, merkapto- vagy aminocsoportot jelent.
(XIII) általános képletű kiindulási vegyületet a megfelelő orto-diszubsztituált észter gyűrűzárási reakciójával, majd az így kapott észter elszappanosításával, és végül az így kapott karbonsavnak a megfelelő aminnal való amidálásával nyerünk.
Továbbá egy gyűrűzárási reakcióval kapott és az 5-ös helyzetben egy metilcsoporttal szubsztituált imidazo-piridint, a megfelelő N-oxidján keresztül a megfelelő hidroxi-metil-vegyületté alakíthatjuk át, és ebből végül oxidációval nyerjük a kívánt (XIII) általános képletű karbonsavat.
A kiindulási vegyületekként használt (III), (VI), (VII), (IX) és (XII) általános képletű vegyületeket triviális eljárások segítségével nyerjük, például egy, az orto-helyzetben egy adott esetben szubsztituált aminocsoporttal és egy nitrocsoporttal szubsztituált aromás észter redukciójával, és adott esetben ezt követően az így kapott o-diamino-vegyületnek a megfelelő karbonsavval való gyűrűzárási reakciójával.
Továbbá az így kapott (I) általános képletű vegyületeket enantiomerjeikre és/vagy diasztereomerjeikre választhatjuk szét.
így például a racemátokként kapott (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel (lásd Allinger N. L. és Eliel E. L., „Topics in Stereochemistry”, 6. kötet, Wiley Interscience, 1971) optikai antipódjaikra, a legalább 2 aszimmetrikus szénatommal rendelkező (I) általános képletű vegyületeket pedig fizikai-kémiai tulajdonságaik különbözősége alapján önmagában ismert módszerekkel, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással diasztereomerjeikre és ezeket, ha racemátokként keletkeznek végül, mint ezt a fentiekben említettük enantiomerjeikre választhatjuk szét.
Az enantiomerek szétválasztása előnyösen királis töltetű oszlopon vagy optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, vagy egy, a racém vegyülettel sókat vagy származékokat, így például észtereket vagy amidokat képző optikailag aktív vegyülettel, főleg savakkal és aktivált származékaikkal, vagy alkoholokkal történik, és az így kapott diasztereomer sóelegyet vagy származékot például különböző oldhatóságuk alapján választhatjuk szét, és a tiszta diasztereomer sókból vagy származékokból a szabad antipódokat alkalmas szerek behatásával szabadíthatjuk fel. Különösen szokásos optikailag aktív savak például a borkősav vagy dibenzoil-borkősav, di(o-tolil)-borkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav, glutaminsav, aszparaginsav vagy a kínasav D- és L-formái. Optikailag aktív alkoholokként szerepelhet például a (+)- vagy (-)-mentol, és az amidokban optikailag aktív acilcsoportként szerepelhet például a (+)- vagy a (-)-mentiloxi-karbonil-csoport.
Továbbá a kapott (I) általános képletű vegyületeket sóikká, főleg gyógyszerészeti alkalmazásuk céljából élettanilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóikká alakíthatjuk át. Erre a célra savakként szerepelhetnek például a következők: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, citromsav, borkősav vagy a maleinsav.
Ezenkívül az így kapott olyan (I) általános képletű új vegyületeket, amelyek karboxicsoportot tartalmaznak, kívánt esetben szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett sóikká, főleg gyógyszerészeti alkalmazásuk céljából élettanilag elfogadható sóikká alakíthatjuk át. Erre a célra bázisokként szerepelhetnek például a következők: nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ciklohexilamin, etanol-amin, dietanol-amin és a trietanol-amin.
Mint ezt az elején már említettük, az (I) általános képletű új vegyületeknek és sóiknak értékes tulajdonságaik vannak. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében E cianocsoportot jelent értékes köztitermékek a többi (I) általános képletű vegyület szintézisében, és azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek pedig, amelyek képletében E RbNH-C( = NH)általános képletű csoportot jelent, valamint tautomerjeiknek, sztereoizomerjeiknek és élettanilag elfogadható sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik, főleg a trombint gátló, a trombinidőt megnövelő hatásuk és az alkalmazott szerinproteázokra, így például a tripszinre, az urokináz VIla faktorra, Xa faktorra, IX faktorra, XI faktorra és XII faktorra kifejtett gátlóhatásuk van, és ezenkívül még egyes vegyületeknek, így például a 16. példa cím szerinti vegyületének gyenge trombocitaaggregációt gátló hatásuk is van.
A trombinidőre kifejtett hatásukat tekintve például az alábbi vegyületeket:
(A) a 2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amidot,
HU 223 754 Β1 (B) az 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(3-karboxi-propil)-amidot, (C) az 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-5-benzimídazolkarbonsav-N-fenil-N-(karboxi-metil)-amidot, (D) az 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amidot, (E) az 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(karboxi-metil)amidot, (F) az 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-amidot és (G) az 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)amidot az alábbi módon vizsgáltuk:
Anyagok: plazma, humán citrátvérből teszttrombin (marha), 30 egység/ml, Behring Werke, Marburg dietil-barbiturát-acetát-puffer, ORWH 60/61,
Behring Werke, Marburg
Biomatic B10 Koagulometer, Sarstedt
A vizsgálat kivitelezése:
A trombinidőt a Sarstedt cég Biomatic B10-koagulométerén határoztuk meg.
A vizsgálni kívánt vegyületet a cég által előírt vizsgálati edénybe 0,1 ml humán citrátplazmával és 0,1 ml dietil-barbiturát-acetát-pufferrel (DBA-puffer) vittük be. A mintát 37 °C-on egy percig inkubáltuk. A mintába 0,1 ml DBA-pufferben 0,3 egység teszttrombint beadva elindítottuk a véralvadási reakciót. A készüléktől függően történt a trombin beadásától a minta megakadásáig terjedő idő mérése. Kontrollként olyan minták szolgáltak, amelyekhez csak az 0,1 ml DBA-puffert adtuk.
A dózis-hatás függvényből definíciószerűen meghatároztuk az effektív hatóanyag-koncentrációt, vagyis azt a hatóanyag-koncentrációt, amelynél a trombinidő a kontrolihoz képest megkétszereződött.
A talált értékeket az alábbi táblázat tartalmazza:
Vegyület Trombinidő (ED200 μΜ-ban)
A 0,04
B 0,06
C 0,15
D 0,03
E 0,09
F 0,03
G 0,03
Például patkányokon az A, D, E és G vegyületeket 1 mg hatóanyag/kg testsúly iv. dózisig alkalmazva nem lehetett toxikus mellékhatásokat megfigyelni. Eszerint ezek a vegyületek a szervezet számára jól elviselhetők.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján az új vegyületek és élettanilag elfogadható sóik alkalmasak a vénás és az artériás trombózisos megbetegedések megelőzésére és kezelésére, így például a lábak mélyvénás trombózisának kezelésére, a bypass-műtétek vagy az angioplasztia (PT(C)A) utáni reokklúziók, valamint a perifériás artériás megbetegedéseknél, így a tüdőembóliánál az okklúziók, valamint a szétterjedt intravaszkuláris megalvadás meggátlására, a koszorúserek trombózisának megelőzésére, a gutaütés megelőzésére és a söntök és stent-ek okklúziójának megakadályozására. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek alkalmasak még a trombolízises, így például az rt-PA-val vagy a sztreptokinázzal való kezeléseknek a trombózissal szemben való megsegítésére, a PT(C)A utáni hosszabb idő múlva bekövetkező resztenózis meggátlására, a metasztázisok kialakulásának és a koagulációtól függő tumorok növekedésének, valamint a fibrinfüggő gyulladási folyamatok meggátlására.
A megfelelő hatás eléréséhez szükséges dózis a célszerűen intravénás alkalmazásnál 0,1-30 mg/kg, előnyösen 0,3-10 mg/kg, orális alkalmazás esetén pedig 0,1-50 mg/kg, előnyösen 0,3-30 mg/kg, naponta mindig egyszer-négyszer. Ebből a célból a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációban egy vagy több szokásos közömbös hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel, például kukoricakeményítővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, citromsavval, borkősavval, vízzel, vizes etanollal, vizes glicerinnel, szorbit, valamint polietilénglikol vizes oldatával, propilénglikollal, cetil-sztearil-alkohollal, karboxi-metilcellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így keményzsírral, vagy ezek alkalmas keverékeivel a szokásos galenikus készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká vagy kúpokká dolgozzuk fel.
Az alábbi példák a találmány tárgyát közelebbről magyarázzák.
Előzetes megjegyzések
Az Rf-értékek meghatározásánál, amennyiben nincs más megadva, mindig az E. Merck cég (Darmstadt) Polygram-kieselgel lemezeit használtuk.
Az EKA-tömegspektrumokat (a kationok elektrospray-tömegspektrumát) például az alábbi szakirodalmi forrás írja le: Chemie unserer Zeit 6, 308-316 (1991).
1. példa
3-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
a) 6-(Metil-amino)-5-nitro-nikotinsav-metil-észter
1,6 g (7,4 mmol) 6-klór-5-nitro-nikotinsav-metil-észtert (lásd Bernie és társai, J. Chem. Soc. 1951, 2590) 20 ml 40%-os vizes metil-amin-oldatban szobahőmérsékleten 30 percig keverünk. Végül a reakcióelegyet jeges vízzel meghígítjuk, és a kivált sárga csapadékot kiszűrjük és megszárítjuk. így 1,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 80%).
Rf-értéke: 0,66 [Kieselgel; etil-acetát/etanol/vízmentes ecetsav (90:5:5)]
HU 223 754 Β1
b) 5-Amino-6-(metil-amino)-nikotinsav-metil-észter
3.1 g (15 mmol) 6-(metil-amino)-5-nitro-nikotinsavmetil-észternek 100 ml etanol/metilén-diklorid (3:1) eleggyel készült oldatához adunk 1 g 10%-os Pd/C katalizátort, és a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten és 5 bar hidrogénnyomáson 1,5 órán át hidrogénezzük. Végül a reakcióelegyből kiszűrjük a katalizátort. Az oldószert vákuumban ledesztillálva olajos nyerstermékként nyerünk 2,4 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 92%), amit közvetlenül továbbreagáltatunk.
Rrértéke: 0,44 [Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = (90:10:1)]
c) 5-[2-(4-Ciano-fenil)-etil-karbonil-amino]-6-(metilamino)-nikotinsav-metil-észter
2,6 g (15 mmol) 3-(4-ciano-fenil)-propionsavnak 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adunk 2,4 g (15 mmol) Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Végül az imidazolidhoz adjuk 2,3 g (13 mmol) 5amino-6-(metil-amino)-nikotinsav-metil-észter 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és a reakcióelegy hőmérsékletét 3 órán át 100 °C-on tartjuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a kapott nyersterméket etilacetáttal felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk, és az oldószert újból lehajtjuk. A kapott bepárlási maradékot flash-kromatográfiával [Kieselgel; gradiens: metilén-dikloridtól metilén-diklorid/etanol (19:1) elegyig] megtisztítva bézs színű szilárd anyagként nyerünk 2,1 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 50%).
Rrértéke: 0,54 [Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = (90:10:1)]
d) 3-Metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonsav-metil-észter
2,0 g (5,9 mmol) 5-[2-(4-ciano-fenil)-etil-karbonilamino]-6-(metil-amino)-nikotinsav-metil-észter 50 ml vízmentes ecetsavval készült oldatának hőmérsékletét 1 órán át 100 °C-on tartjuk. Az oldószer lehajtása után a bepárlási maradékot metilén-dikloriddal felvesszük, és a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk, és az oldószert újból ledesztilláljuk. így barna szilárd anyagként nyerünk 1,7 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 89%).
Rf-értéke: 0,50 [Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = (90:10:1)]
e) 3-Metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonsav
3.2 g (10 mmol) 3-metil-2-[2-(4-cíano-fenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonsav-metil-észter 150 ml metanollal készült oldatához adjuk 1,5 g lítium-hidroxid 20 ml vízzel készült oldatát, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Végül a reakcióelegyet 50 ml vízzel meghígítjuk, és a metanolt lehajtjuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk majd hígított sósavval megsavanyítjuk és metilén-diklorid/metanol (9:1) eleggyel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítva, és az oldószert lehajtva bézs színű szilárd anyagként 2,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 70%).
Rrértéke: 0,38 [Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = (50:45:5)]
f) 3-Metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonsav-N-feníl-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
2,0 g (6,5 mmol) 3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonsav 100 ml metilén-dikloriddal készült oldatához adunk 20 ml szulfinil-dikloridot, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A folyékony komponensek ledesztillálása után kapott nyersterméket metilén-dikloriddal kétszer felvesszük, és az oldószert mindig ledesztilláljuk. Az így kapott 2 g súlyú nyers savkloridot 100 ml tetrahidrofúránban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz adunk
1,2 g (6,5 mmol) N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-anilint. Végül a reakcióelegybe 5 percen belül becsepegtetünk 0,73 g (7,2 mmol) trietil-amint. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk. A bepárlási maradékot etil-acetáttal felvesszük, és a szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószer lehajtása után kapott bepárlási maradékból flash-kromatográfiával [Kieselgel; metilén-dikloridtól metilén-diklorid/etanol (49:1) elegyig] barnás olajként különítünk el 1,9 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 65%).
Rrértéke: 0,44 [Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = (90:10:1)]
g) 3-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid
1,8 g (3,7 mmol) 3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxikarbonil)-etil]-amidot 100 ml sósavgázzal telített etanolban előbb 0 °C-on 16 órán át, majd szobahőmérsékleten addig keverünk, amíg vékonyréteg-kromatográfiásan kiindulási vegyületet már nem lehet kimutatni. Végül az oldószert lehajtjuk, az olajos bepárlási maradékot 50 ml vízmentes etanollal felvesszük, és az alkoholos oldathoz 3,6 g (37 mmol) ammónium-karbonátot adunk. 4 óra múlva az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a kapott nyersterméket flash-kromatográfiával [Kieselgel; gradiens: metilén-diklorid/etanol (19:1)-től (4:1 )-ig] megtisztítjuk és újból bepároljuk. így bézs színű szilárd anyagként nyerünk 1,6 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 80%).
Rrértéke: 0,30 [Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = (90:5:5)]
2. példa
3-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid
0,535 g (1,0 mmol) 3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonsav-N-fenil-N[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid 10 ml etanollal készült oldatához adunk 5 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Végül a reakcióelegyet 10 ml vízzel meghígítjuk, az alkoholt lehajtjuk, és a vizes fázist 20 ml etil-acetáttal mossuk és tömény sósavval megsavanyítjuk, mire fehér kristályokként válik ki 0,375 g cím szerinti vegyület (kitermelés: 74%).
HU 223 754 Β1
Rrértéke: 0,23 [Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = (90:5:5)]
Tapasztalati képlete: C26H26N6O3 (M = 470,54) Tömegspektruma: (M+H)+ = 471
3. példa
3-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
Az 1. példával analóg módon 3-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etíl]-amidból, sósavas metanolból, metanolból és ammónium-karbonátból előállítva. Kitermelés: 75%
Tapasztalati képlete: C26H27N7O3 (M = 485,55) Rf-értéke: 0,31 [Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = (50:45:5)]
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =486
4. példa
3-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-karbonsav-N-fenil-N-(etoxi-karbonil-metil)amid-hidroklorid
Az 1. példával analóg módon 3-metil-2-[2-(4-cianofenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-karbonsav-N-fenilN-(etoxi-karbonil-metil)-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból előállítva. Kitermelés: 84%
Tapasztalati képlete: C27H28N6O3 (M = 484,56) Rrértéke: 0,44 [Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = (50:45:5)]
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =485
5. példa
3-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-karbonsav-N-fenil-N-(karboxi-metil)-amid-hidroklorid
A 2. példával analóg módon 3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-karbonsav-N-fenil-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból előállítva.
Kitermelés: 85%
Tapasztalati képlete: C25H24N6O3 (M = 456,51) Rf-értéke: 0,19 [Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = (50:45:5)]
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =457
6. példa
2-[2-(4-Amidino-fenil)-etil]-3-metil-6-[2-(metoxi-karbonil)-2,3-dihidroindol-1-il-karbonil]-imidazo[4,5-b]piridinhidroklorid
Az 1. példával analóg módon 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-3-metil-6-[2-(metoxi-karbonil)-2,3-dihidroindol1-il-karbonil]-imidazo[4,5-b]piridinből, sósavas metanolból, metanolból és ammónium-karbonátból előállítva. Kitermelés: 20%
Tapasztalati képlete: C27H26N6O3 (M = 482,54) Rrértéke: 0,30 [Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = (50:45:5)]
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =483
7. példa
2-[2-(4-Amidino-fenil)-etil]-3-metil-6-(2-karboxi-2,3-dihidroindol-1-il-karbonil)-imidazo[4,5-b]piridin-hidroklorid
A 2. példával analóg módon 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-3-metil-6-[2-(metoxi-karbonil)-2,3-dihidroindol1-il-karbonil]-imidazo[4,5-b]piridin-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból előállítva.
Kitermelés: 90%
Tapasztalati képlete: C26H21N6O3 (M = 468,52) Rrértéke: 0,24 [Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = (50:45:5)]
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 469 (M+Na)+ = 491
8. példa
1- Metil-2-[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-imidazo[4,5-b]piridin-5-il-karbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
a) 2-Amino-3-(metil-amino)-6-metil-píridin
300 ml etil-acetátban feloldunk 8,35 g (50 mmol)
2- metil-5-(metil-amino)-6-nitro-piridint [Heterocycles 38, 529 (1994)], és az oldatot szobahőmérsékleten, 1,5 g Raney-nikkel jelenlétében 3,5 órán át hidrogénezzük. Végül a reakcióelegyből kiszűrjük a katalizátort, és a szűrletet bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot petroléterből kikristályosítva olívazöld kristályokként nyerünk 5,75 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 84%).
Tapasztalati képlete: C^H-,-, N3 (M = 137,20) Olvadáspontja: 112-113 °C
b) 1,5-Dimetil-2-[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-imidazo[4,5-b]piridin
11,4 g (63 mmol) 4-ciano-fenoxi-ecetsavat feloldunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és szobahőmérsékleten az oldathoz adunk 10,2 g (63 mmol) Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt. 15 perc múlva 60 °C-on a reakcióelegyhez adunk 5,70 g (41,5 mmol) 2-amino-3(metil-amino)-6-metil-piridint. 2 óra múlva 60 °C-on az oldószert ledesztilláljuk, a kristályos bepárlási maradékhoz vizet adunk, és ezt vízzel mossuk és megszárítjuk. Etanolból végzett kristályosítás után fehér kristályokként nyerünk 9,95 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 91%).
Tapasztalati képlete: C16H14N40 (M = 278,32) Tömegspektruma: M+ = 278
c) 1,5-Dimetil-2-[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-imidazo[4,5-b]piridin-4-N-oxid
2,62 g (10 mmol) 1,5-dimetil-2-[(4-ciano-fenil)-oximetil]-imidazo[4,5-b]piridint 125 ml metilén-dikloridban felszuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz adunk 2,62 g (12,7 mmol) m-klór-perbenzoesavat, mire tiszta oldat keletkezik. 2 óra múlva szobahőmérsékleten ledesztilláljuk az oldószert, és a kapott bepárlási maradékhoz nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. 30 perc múlva a kapott fehér kristályos terméket kiszűrve, vízzel mosva és 40 °C-on megszárítva 2,45 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 83%).
Tapasztalati képlete: C16H14N4O2 (M = 294,30) Tömegspektruma: M+ = 294
HU 223 754 Β1
d) 1-Metil-2-[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-5-(hidroxi-metil)-imidazo[4,5-b]pirídin
2,40 g (8,2 mmol) 1,5-dimetil-2-[(4-ciano-fenil)-oximetil]-imidazo[4,5-b]piridin-4-N-oxidot szuszpendálunk 75 ml metilén-dikloridban, és a szuszpenzióhoz adunk 2,4 ml (16,9 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet, mire a szuszpenzió tiszta oldattá válik. A reakcióelegyből szobahőmérsékleten 16 órás állás után az oldószert lehajtjuk, majd a kapott viszkózus bepárlási maradékot 50 ml metilén-dikloriddal felvesszük, és a szerves fázis fölé 50 ml 2 M nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot rétegezünk. 3 órás intenzív keverés után a reakcióelegyből kiszűrjük a képződött csapadékot, amit vízzel mosva és 40 °C-on megszárítva fehér porként 1,85 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 78%).
Tapasztalati képlete: Ci6Hi4N4O2 (M = 294,30) Olvadáspontja: 172 °C
e) 1-Metil-2-[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-imidazo[4,5-b]piridin-5-karbaldehid
3,65 g (12,5 mmol) 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-5-(hidroxi-metil)-imidazo[4,5-b]piridint feloldunk 500 ml metilén-dikloridban, és az oldathoz adunk 15,0 g mangán-dioxidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 96 órás reakcióidő után Kieselgur tölteten át szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott szűrletet bepároljuk, a kristályos csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük, leszívatjuk és megszárítjuk. így fehér porként 3,05 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 84%).
Tapasztalati képlete: C16H12N4O2 (M = 292,30) Olvadáspontja: 231-234 °C
f) 1-Metil-2-[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-5-karboxi-imidazo[4,5-b]piridin
1,25 g (4,3 mmol) 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-imidazo[4,5-b]piridin-5-karbaldehidet feloldunk 10 ml hangyasavban, és 0 °C-on az oldathoz adunk 1,0 ml 33%-os hidrogén-peroxidot. 4 °C-on 12 órás reakcióidő után a reakcióelegyből kiszűrjük a képződött fehér csapadékot, amit vízzel mosva és 40 °C-on megszárítva 0,81 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 61%).
Tapasztalati képlete: C16H12N4O3 (M = 308,7)
g) 1-Metil-2-[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-imidazo[4,5-b]piridin-5-il-karbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
308 mg (1,0 mmol) 1-metil-2-[(4-ciano-feníl)-oximetil]-5-karboxi-imidazo[4,5-b]piridint 5 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz adunk 303 mg (3,0 mmol) N-metil-morfolint és 321 mg (1,0 mmol) O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurónium-[tetrafluoro-borát(lll)]-ot. Szobahőmérsékleten 10 perc múlva a reakcióelegyhez adjuk 215 mg (1,2 mmol) N-(2-piridil)-3-amíno-propionsav-metil-észternek 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, mire tiszta oldat keletkezik. Szobahőmérsékleten 12 órás reakcióidő után a reakcióelegyet jeges vízbe bekeverjük. Háromszori etil-acetátos extrakció után az egyesített szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot Kieselgel tölteten metilén-diklorid/ /etanol (90:1-től 25:1-ig) eleggyel kromatográfiásan megtisztítva fehér porként nyerünk 165 mg cím szerinti vegyületet (kitermelés: 35%).
Tapasztalati képlete: C25H12N6O4 (M = 407,50)
Olvadáspontja: 139-140 °C
h) 1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-imidazo[4,5b]pirídin-5-il-karbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
Az 1g) példával analóg módon nyerjük, 140 mg (0,3 mmol) 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-imidazo[4,5-b]piridin-5-il-karbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidot sósavgázzal telített etanollal és ammónium-karbonát/etanollal reagáltatva. A kapott terméket Kieselgel tölteten metilén-diklorid/etanol (19:1től 4:1-ig) eleggyel végzett kromatográfiás tisztítás után fehér porként nyerünk 48 mg cím szerinti vegyületet (kitermelés: 36%).
Tapasztalati képlete; C26H27N7O4 (M - 501,57) Tömegspektruma: (M+H)+ = 502
9. példa
2-[N-(4-Amidino-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
a) 4-Fluor-3-(metoxi-acetamido)-benzoesav-etil-észter
2,8 g (15,3 mmol) 3-amino-4-fluor-benzoesav-etilészternek [L. S. Fosdick, A. F. Dodds, J. Amer. Chem. Soc. 65, 2305 (1943)] és 1,56 ml (1,85 g = 17,0 mmol) metoxi-acetil-kloridnak 50 ml klór-benzollal készült oldatát 50 °C-on egy órán át majd refluxhőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a kapott nyersterméket flash-kromatográfiával (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 100:1) megtisztítjuk. A kivált olajos termék néhány napon belül megszilárdul. így 3,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 98%).
Rf-értéke: 0,38 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
b) 2-(Metoxi-metil)-5-benztiazolkarbonsav-etil-észter
3,0 g (11/7 mmol) 4-fluor-3-(metoxi-acetamido)-benzoesav-etil-észtert és 2,1 g (5,2 mmol) Lawessons-reagenst 90 ml toluolban 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután a reakcióelegyhez adunk még 1,0 g Lawessons-reagenst, és a reakcióelegyet 120 °C-on további 6 órán át forraljuk. Ezután az oldószert xilolra cseréljük ki, és a reakcióelegy hőmérsékletét bombacsőben 8 órán át 180 °C-on tartjuk. Végül az oldószert vákuumban lehajtjuk, a kapott nyersterméket flash-kromatográfiával (Kieselgel; etil-acetát/petroléter = 5:95) megtisztítjuk és újból bepároljuk. így sárga kristályokként nyerünk 2,1 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 72%).
Rrértéke: 0,55 (Kieselgel; etil-acetát/petroléter = 3:7)
c) 2-(Metoxi-metil)-5-benztiazolkarbonsav
2,1 g (8,36 mmol) 2-(metoxi-metil)-5-benztiazolkarbonsav-etil-észter és 16 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldat elegyét 60 ml etanolban szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután ledesztilláljuk az alkoholt, és a nyersterméket 20 ml vízzel felvesszük, a vizes oldatot 50 ml dietil-éterrel kirázzuk, majd a vizes fázist jeges hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. Az erre kivált bézs/rózsaszínű terméket leszivatva, vízzel
HU 223 754 Β1 mosva és megszárítva 1,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 86%).
Rf-értéke: 0,12 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 29:1)
d) 2-(Metoxi-metil)-5-benztiazolkarbonsav-N-fenilN-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
1,6 g (7,2 mmol) 2-(metoxi-metil)-5-benztiazolkarbonsavnak 60 ml metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához adunk 1,6 ml (22 mmol) szulfinil-dikloridot, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt egy órán át forraljuk. Eközben a szilárd anyag 20 perc múlva feloldódik. A folyékony komponensek ledesztillálása után kapott nyersterméket metilén-dikloriddal kétszer felvesszük, az oldószert mindig ledesztillálva. Az így kapott nyers savkloridot 50 ml tetrahidrofúránnal vesszük fel, és ezt az oldatot becsepegtetjük 1,4 g (7,2 mmol) N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-anilin, 3,0 ml (21 mmol) trietil-amin és 50 ml tetrahidrofürán elegyébe. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Végül az oldószert vákuumban lehajtjuk, a bepárlási maradékot 30 ml metilén-dikloriddal felvesszük, ezt az oldatot vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása és flash-kromatográfiás tisztítás (Kieselgel; gradiens: metilén-diklorid/etanol 98,5:1,5-től 80:20-ig) után barnás olajként nyerünk 2,05 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 72%). Rrértéke: 0,40 (Kieselgel; etil-acetát/petroléter =1:1)
e) 2-[N-(4-Ciano-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
2,05 g (5,14 mmol) 2-(metoxi-metil)-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból és bórtribromid 1 mólos metilén-dikloridos oldatának 5,7 milliliteréből (5,7 mmol) álló elegyet további 60 ml metilén-dikloridban oldunk fel, és az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük. Végül a reakcióelegyet 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves nátrium-szulfáttal megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott nyers 2-(bróm-metil)-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidot (2,4 g) 5,0 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-aminnal felvesszük, és az oldathoz adunk 0,64 g (5,4 mmol) 4-amino-benzonitrilt. A reakcióelegy hőmérsékletét egy órán át 130 °C-on tartjuk, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk, és az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiával (Kieselgel; gradiens: etil-acetát/petroléter = 1:3-tól 1:1-ig) megtisztítjuk. Az eluátum bepárlásánál narancsszínű habként nyerünk 1,1 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 44%). Rrértéke: 0,35 (Kieselgel; etil-acetát/petroléter = 7.3)
f) 2-[N-(4-Amidino-fenil)-amino-metil]-5-benztiazoikarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
Sósavgázzal telített etanol 100 ml-ében 1,1 g (2,27 mmol) 2-(metoxi-metil)-5-benztiazolkarbonsav-Nfenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidot 0 °C-on 5 órán át majd szobahőmérsékleten addig keverünk, amíg a kiindulási vegyületet vékonyréteg-kromatográfiásan már nem tudjuk kimutatni. Végül az oldószert legfeljebb 30 °C-os fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk, az olajos bepárlási maradékot 100 ml vízmentes etanollal felvesszük, és az oldathoz adunk 1,6 g (22 mmol) ammónium-karbonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a nyersterméket flash-kromatográfiával (Kieselgel; gradiens: víz/metanol = 19:1-től 4:1-ig) megtisztítjuk. Az eluátum bepárlása után fehér habként nyerünk 0,77 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 63%). Rrértéke: 0,19 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 3:7) Tapasztalati képlete: C27H27N5O3S (M = 501,60) Tömegspektruma: (M+H)+ = 502
10. példa
2-[N-(4-Amidino-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid
0,45 g (0,84 mmol) 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidot 15 ml etanolban oldunk, az oldathoz adunk 2 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Végül a reakcióelegyet 3 ml 2 M sósavval megsavanyítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket 5 ml metilén-diklorid/etanol (2:1) eleggyel felvesszük, és az oldhatatlan nátrium-kloridot kiszűrjük. Az oldószer lehajtása után sárga habként nyerünk 0,26 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 67%).
Rrértéke: 0,47 (Kieselgel; metanol/5%-os vizes nátrium-klorid-oldat - 6:4)
Tapasztalati képlete: C25H23N5O3S (M = 473,55) Tömegspektruma: (M+H)+ = 474
11. példa
2-[N-(4-Amidino-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amiddihidroklorid
A 9. példával analóg módon előállítva 2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas metanolból, metanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 68%
Tapasztalati képlete: C25H24N6O3S (M = 488,57) Rf-értéke: 0,13 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1+néhány csepp ecetsav) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =489
12. példa
2-[2-(4-Amidino-fenil)-etil]-5-benztiazolkarbonsav-N(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-dihidroklorid
A 9. példával analóg módon előállítva 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-5-benztiazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N(etoxi-karbonil-metil)-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 95%
Tapasztalati képlete: C26H25N5O3S (M = 487,58) Rrértéke: 0,20 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1+néhány csepp ecetsav) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =488
13. példa
2-[N-(4-Amidino-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-dihidroklorid
A 9. példával analóg módon előállítva 2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-(2-piri12
HU 223 754 Β1 dil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 68%
Tapasztalati képlete: C25H24N6O3S (M = 488,57) Rf-értéke: 0,14 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1+néhány csepp ecetsav) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 489
14. példa
2-[N-(4-Amidino-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(karboxi-metil)-amid-dihidroklorid
A 10. példával analóg módon előállítva 2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(etoxi-metil)-amid-dihidrokloridból és nátriumhidroxid-oldatból.
Kitermelés: 90%
Tapasztalati képlete: C23H20N6O3S (M = 460,52)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 461 (M+Na)+ = 483 (M+2Na)++ = 253
15. példa
2-[N-(4-Amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidhidroklorid
a) 2-[N-(4-Ciano-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 9e) példával analóg módon előállítva 4-ciano-Nmetil-anilinből és 2-(metoxi-metil)-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból. Kitermelés: 57%
Rf-értéke: 0,46 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
b) 2-[N-(4-Amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benztlazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
A 9. példával analóg módon előállítva 2-[N-(4-ciano-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsavN-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 73%
Tapasztalati képlete: C28H29N5O3S (M = 515,64) Rf-értéke: 0,29 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1+néhány csepp ecetsav) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 516
16. példa
2-[N-(4-Amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid-hidroklorid
A 10. példával analóg módon előállítva 2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 96%
Tapasztalati képlete: C26H25N5O3S (M = 487,58) Rrértéke: 0,48 (Merck RP-8; metanol/5%-os nátriumklorid-oldat = 6:4)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 488 (M+2Na)++ = 266,5
17. példa
2-[(4-Amidino-fenil)-tio-metil]-5-benztiazolkarbonsavN-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloríd
A 9. példával analóg módon előállítva 2-[(4-cianofenil)-tio-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-[2(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 61%
Tapasztalati képlete: C27H26N4O3S2 (M = 518,66) Rf-értéke: 0,27 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1+néhány csepp ecetsav) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 519
18. példa
2-[(4-Amidino-fenil)-tío-metil]-5-benztiazolkarbonsavN-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid-hidroklorid
A 10. példával analóg módon előállítva 2-[(4-amidino-fenil)-tio-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-[2(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 95%
Tapasztalati képlete: C25H22N4O3S2 (M = 490,61) Rrértéke: 0,25 (Merck RP-8; metanol/5%-os nátriumklorid-oldat = 6:4)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 491 (M+2Na)++ =513
19. példa
2-[N-(4-Amidino-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-hidroklorid
A 9. példával analóg módon előállítva 2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenilN-(etoxi-karbonil-metil)-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 82%
Tapasztalati képlete: C26H25N5O3S (M = 487,58) Rf-értéke: 0,21 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1+néhány csepp ecetsav) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 488
20. példa
2-[N-(4-Amidino-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-(karboxi-metil)-amid-hidroklorid
A10. példával analóg módon előállítva 2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 75%
Tapasztalati képlete: C24H21N5O3S (M = 459,53) Rrértéke: 0,14 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1+néhány csepp ecetsav) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 460 (M+Na)+ = 482
21. példa
2-[2-(4-Amidino-fenil)-etil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 9. példával analóg módon előállítva 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(eto13
HU 223 754 Β1 xi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 80%
Tapasztalati képlete: C28H28N4O3S (M = 500,62) Rf-értéke: 0,30 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1+néhány csepp ecetsav) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 501
22. példa
2-[2-(4-Amidino-fenil)-etil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid-hidroklorid
A 10. példával analóg módon előállítva 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-[2(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 77%
Tapasztalati képlete: C26H24N4O3S (M - 472,57) Rrértéke: 0,18 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1+néhány csepp ecetsav) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 473 (M+Na)+ = 495 (M+H+Na)++ =259
23. példa
2-[N-(4-Amidino-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-propil-N-[2-(etoxi-karboníl)-etil]-amid-hidroklorid
A 9. példával analóg módon előállítva 2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-propil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 83%
Tapasztalati képlete: C24H29N5O3 (M = 467,59) Rrértéke: 0,31 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1+néhány csepp ecetsav) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 468 (2M+H)+ = 935
24. példa
2-[N-(4-Amidino-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-propil-N-(2-karboxi-etil)-amid-hidroklorid
A 10. példával analóg módon előállítva 2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-propil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 75%
Tapasztalati képlete: C22H25N5O3S (M = 439,54) Rrértéke: 0,14 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1+néhány csepp ecetsav) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 440 (M+H+Na)++ =231,6
25. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxl-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
a) 4-(Metil-amino)-3-nitro-benzoesav-N-fenil-N-[2(etoxi-karbonil)-etil]-amid
24,7 g (0,115 mól) 4-(metil-amino)-3-nitro-benzoesav-klorid és 22,3 g (0,115 mól) N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-anilin 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatába szobahőmérsékleten keverés közben 15 percen belül becsepegtetünk 13,1 g (0,13 mól) trietil-amint. 2 órás keverés után az oldószert vízsugárszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk, és a bepárlási maradékhoz keverés közben 700 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 200-200 ml metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázist 200 ml 2 M sósavval majd 300-300 ml vízzel kétszer mossuk és nátriumszulfáttal megszárítjuk. Ezután az oldószert lehajtjuk, majd az olajos bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan (1 kg Kieselgel; futtatószer: petroléter/etil-acetát = 2:1) megtisztítva 35,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 82%).
Rrértéke: 0,28 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 50:1)
b) 3-Amino-4-(metil-amino)-benzoesav-N-fenil-N-[2(etoxi-karbonil)-etil]-amid
300 ml etanol és 150 ml metilén-diklorid elegyében
12,1 g (0,0326 mól) 4-(metil-amino)-3-nitro-benzoesav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidot körülbelül 4 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és 5 bar hidrogénnyomáson hidrogénezünk. Ezután a reakcióelegyből kiszűrjük a katalizátort, és a szűrletet bepároljuk. így nyerstermékként kapunk
10,6 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 95%), amit minden további tisztítás nélkül használunk fel az alábbi reakcióhoz.
Rf-értéke: 0,19 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 50:1)
c) 1-MetH-2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
300 ml tetrahidrofuránban 6,17 g (0,035 mól) N-(4ciano-fenil)-glicint és 5,68 g (0,035 mól) N,N’-karbonildiimidazolt visszafolyató hűtő alatt 30 percig forralunk, majd a reakcióelegyhez adunk 10,6 g (0,032 mól) 3amino-4-(metil-amino)-benzoesav-N-fenil-N-[2-(etoxikarbonil)-etil]-amidot, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt további öt órán át forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lehajtjuk, a bepárlási maradékot 150 ml vízmentes ecetsavban oldjuk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt egy órán át forraljuk. Végül a vízmentes ecetsavat vákuumban lehajtjuk, a bepárlási maradékot körülbelül 300 ml metilén-dikloridban oldjuk, az oldatot körülbelül 150-150 ml vízzel kétszer mossuk és nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószer lehajtása után kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (800 g Kieselgel; futtatószer: metilén-diklorid+1 -2% etanol) megtisztítva 8,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 57%).
Rf-értéke: 0,51 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
d) 1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
Sósavgázzal telített etanol 100 ml-ében 1,2 g (2,49 mmol) 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidot szobahőmérsékleten 6 órán át keverünk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a
HU 223 754 Β1 bepárlási maradékot 100 ml etanolban oldjuk, az oldathoz adunk 2,5 g (26 mmol) ammónium-karbonátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az oldószer ledesztillálása után kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (100 g Kieselgel; futtatószer: metilén-diklorid/etanol = 4:1) megtisztítjuk. Az eluátum bepárlása után fehér, amorf szilárd anyagként nyerünk 1,10 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 83%).
Rf-értéke: 0,18 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) Tapasztalati képlete: C28H30N6O3xHCI (M = 498,6)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 499 (M+2H)++ = 250 (M+H+Na)++ = 261
26. példa
1-Metil-2-[N-(4-amídino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid
300 mg (0,56 mmol) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid, 15 ml etanol, 4 ml víz és 120 mg (3,0 mmol) nátrium-hidroxid elegyét szobahőmérsékleten két órán át keverjük. Végül a reakcióelegyet körülbelül 20 ml vízzel meghígítjuk és vízmentes ecetsavval gyengén megsavanyítjuk. A közben kikristályosodott terméket leszivatva, vízzel mosva és 60 °C-on vákuumban megszárítva 250 mg cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 95%).
Tapasztalati képlete: C26H26N6O3 (M = 470,5) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =471 (M+H+Na)++ =247 (M+2Na)++ = 258
21. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-tio-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-propil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
a) 4-(Metil-amino)-3-(klór-acetamido)-benzoesav-Npropil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
1,8 g (5,9 mmol) 3-amino-4-(metil-amino)-benzoesav-N-propil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidot [előállítása a 3-amino-4-(etil-amino)-benzoesav-N-fenil-N-[2(etoxi-karbonil)-etilj-amiddal analóg módon történik],
1,1 g (6,8 mmol) Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt és 0,65 g (6,9 mmol) klór-ecetsavat 75 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten egy órán át keverünk. Végül az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a kapott nyersterméket fiash-kromatográfiával (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 49:1) megtisztítva sárga olajként nyerünk 1,7 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 77%). Rrértéke: 0,58 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat 90:10:1)
b) 2-(Klór-metil)-1-metil-5-benzimidazolkarbonsav-N-propil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
1,6 g (4,3 mmol) 4-(metil-amino)-3-(klór-acetamido)-benzoesav-N-propil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid és 25 ml ecetsav elegyének a hőmérsékletét 30 percig 100 °C-on tartjuk. Végül az oldószert ledesztilláljuk, a bepárlási maradékként kapott nyersterméket 40 ml metilén-diklorid/etanol (9:1) eleggyel felvesszük, és az oldatot 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítva és bepárolva barna olajként nyerünk 1,5 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 100%).
Rrértéke: 0,63 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 90:10:1)
c) 1-Metil-2-[(4-ciano-fenil)-tio-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-propil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid ml dimetil-formamid, 1,5 g (4,1 mmol) 2-(klórmetil)-1-metíl-5-benzimidazolkarbonsav-N-propil-N-[2(etoxi-karbonil)-etil]-amid, 0,65 g (4,8 mmol) p-cianotiofenol és 10 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amin elegyének a hőmérsékletét egy órán át 100 °C-on tartjuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, a kapott nyersterméket 30 ml etil-acetátban oldjuk, ezt 30 ml vízzel mossuk és betöményítése után flash-kromatográfiával [Kieselgel; metilén-diklorid/etanol (49:1-től 19:1-ig)] megtisztítjuk, így barna olajként nyerünk 1,5 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 79%).
Rrértéke: 0,65 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 90:10:1)
d) 1 -Metil-2-[(4-amidino-fenil)-tio-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-propil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidhidrokloríd
Sósavgázzal telített etanol 50 ml-ében 1,4 g (3,01 mmol) 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)-tio-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-propil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amidot 0 °C-on 5 órán át majd szobahőmérsékleten addig keverünk, amíg vékonyréteg-kromatográfiásan kiindulási vegyületet már nem lehet kimutatni. Végül az oldószert legfeljebb 30 °C-os fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk, az olajos bepárlási maradékot 40 ml vízmentes etanollal felvesszük, és az oldathoz 2,8 g ammónium-karbonátot adunk. 18 óra múlva az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a bepárlási maradékként kapott nyersterméket flash-kromatográfiával (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1-től 4:1-ig) megtisztítva halványan bézs színű szilárd anyagként nyerünk 1,3 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 83%).
Rrértéke: 0,29 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 50:45:5)
Tapasztalati képlete: C25H31N6O3S (M = 481,62) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 482
28. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-tio-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-propil-N-(2-karboxi-etil)-amid-hidroklorid
0,52 g (1,0 mmol) 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)-tiometil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-propil-N-[2-(etoxikarbonil)-etil]-amid-hidrokloridot 15 ml etanolban oldunk, az oldathoz adunk 5 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Végül a reakcióelegyhez adunk 5 ml vizet, az alkoholt ledesztilláljuk, és a reakcióelegyet tömény sósavval megsavanyítjuk. Vákuumban ledesztilláljuk a vizet, a nyersterméket 5 ml etanollal felvesszük, és az oldatból ki szűrjük az oldhatatlan nátrium-kloridot. Az oldószer ledesztillálása után fehér szilárd anyagként nyerünk 0,43 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 88%).
HU 223 754 Β1
Rf-értéke: 0,19 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 50:45:5)
Tapasztalati képlete: C23H27N5O3S (M = 453,57) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 482 (M+Na)+ = 476
29. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-tio-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-metil-propil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
A 27. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[(4-ciano-fenil)-tio-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N(2-metil-propil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 83%
Tapasztalati képlete: C25H31N6O3S (M = 495,65) Rrértéke: 0,30 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 50:45:5)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =496
30. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-tio-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 27. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[(4-ciano-fenil)-tio-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-Nfenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 90%
Tapasztalati képlete: C28H29N5O3S (M = 515,64) Rrértéke: 0,24 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 50:45:5)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =516 (M+H+Na)++ =269,7
31. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-tio-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid-hidroklorid
A 28. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[(4-amidino-fenil)-tio-metil]-5-benzimidazolkarbonsavN-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 76%
Tapasztalati képlete: C26H25N5O3S (M = 487,58) Rf-értéke: 0,31 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 50:45:5)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 488 (M+Na)+ = 510
32. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolszulfonsav-N-(1-metil-4-piperidil)-N-metil-amid-hidroklorid
a) 4-Klór-3-nitro-benzolszulfonsav-N-( 1 -metil-4-piperidil)-N-metil-amid
2,2 ml (15 mmol) 1-metil-4-(metil-amino)-piperidin és 60 ml piridin elegyéhez jeges hűtés közben apránként hozzáadunk 3,8 g (15 mmol) 4-klór-3-nitro-benzolszulfonsav-kloridot. Ezután a reakcióelegyet két órán át jeges hűtés közben keverjük majd szárazra pároljuk.
A bepárlási maradékhoz körülbelül 50 ml vizet adunk, és ezt intenzív keverés közben tömény ammóniaoldattal meglúgosítjuk. A kivált nyersterméket leszivatva és oszlopkromatográfiásan (250 g Kieselgel; futtatószer: metilén-diklorid+1,5% etanol) megtisztítva 1,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 31%). Tapasztalati képlete: C13H18CIN3O4S (M = 347,8) Rf-értéke: 0,19 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
b) 4-(Metil-amino)-3-nitro-benzolszulfonsav-N-metil-N-( 1 -metil-4-piperidil)-amid
1,6 g (4,6 mmol) 4-klór-3-nitro-benzolszuifonsav-N-(1-metil-4-piperidil)-N-metil-amidhoz adunk 30 ml 40%-os metil-amin-oldatot, és a reakcióelegyet autoklávban szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 40 ml vízzel meghígítjuk. A kivált terméket leszivatva, vízzel mosva és megszárítva 1,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 95%).
Tapasztalati képlete: C14H22N4O4S (M = 343,4) Rrértéke: 0,45 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1)
c) 3-Amino-4-(metil-amino)-benzolszulfonsav-N-metil-N-(1-metil-4-piperidil)-amid
1,5 g (4,4 mmol) 4-(metil-amino)-3-nitro-benzolszulfonsav-N-metil-N-(1-metil-4-piperidil)-amidot 100 ml metanolban oldunk, és az oldatot 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és 5 bar hidrogénnyomáson katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így olajként nyerünk 1,4 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 100%), amit minden tisztítás nélkül továbbreagáltatunk. Tapasztalati képlete: C14H24N4O2S (M = 312,4) Rrértéke: 0,33 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1)
d) 1 -Metil-2-[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolszulfonsav-N-metil-N-(1-metil-4-piperidil)-amid ml tetrahidrofuránban feloldunk 532 mg (3,0 mmol) 4-ciano-fenoxi-ecetsavat és 486 mg (3,0 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazolt, és az oldatot 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Majd a reakcióelegyhez adunk 700 mg (2,24 mmol) 3-amino-4-(metil-amino)-benzolszulfonsav-N-metil-N-(1-metil-4-piperidil)-amidot, és a reakcióelegyet további 8 órán át forraljuk. Végül a reakcióelegyet bepároljuk, és az így kapott olajos bepárlási maradékot 30 ml vízmentes ecetsavban egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a vízmentes ecetsavat ledesztilláljuk, a bepárlási maradékhoz körülbelül 30 ml vizet adunk, és ezt tömény ammóniaoldattal meglúgosítjuk. Az oldatot körülbelül 20-20 ml metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist megszárítva és bepárolva 400 mg cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 39%), amit tisztítás nélkül továbbreagáltatunk. Tapasztalati képlete: C23H27N5O3S (M = 453,6) Rrértéke: 0,37 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1)
e) 1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolszulfonsav-N-( 1 -metil-4-piperidil)-N-metil-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon 400 mg 1-metil-2[(4-ciano-fenil)-oxi-metilj-5-benzimidazolszulfonsav-Nmetil-N-(1-metil-4-piperidil)-amidból, sósavas etanolból
HU 223 754 Β1 és ammónium-karbonátból 370 mg cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 83%).
Tapasztalati képlete: C23H3oN603S (M = 470,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 471 (M+2H)++ = 236
33. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolszulfonsav-N-metil-N-fenil-amid-hidroklorid
A 32. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolszulfonsav-Nmetil-N-fenil-amidból, sósavas etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 46%
Tapasztalati képlete: C23H23N5O3S (M - 449,5) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 450 (M+H+metanol)+ = 482 (M+2H)++ = 223
34. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolszulfonsav-N-[3-(etoxi-karbonil)-propil]-N-fenil-amidhidroklorid
A 32. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolszulfonsav-N[3-(etoxi-karbonil)-propil]-N-fenil-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 57%
Tapasztalati képlete: C28H31N5O5S (M - 549,7) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 550
35. példa
Pirrolidinium-1-metil-2-[(3-amidino-fenil)-oxi-metil]-5benzimidazolszulfonát-hidroklorid
A 32. példával analóg módon előállítva pirrolidinium-1-metil-2-[(3-ciano-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolszulfonátból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-kloridból.
Kitermelés: 71%
Tapasztalati képlete: C20H23N5O3S (M = 413,5) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =414
36. példa
1-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[3-(metoxi-karbonil)-propil]-amid-dihidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(4-ciano-feníl)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[3-(terc-butoxi-karbonil)-propil]-amidból, sósavas metanolból, metanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 83,5%
Rf-értéke: 0,17 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) Tapasztalati képlete: C29H3iN5O3 (M = 497,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 498 (M+H+Na)++ =260,7
37. példa
1-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(3-karboxi-propil)-amid-hidroklorid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[3-(metoxi-karbonil)-propil]-amid-dihidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 92%
Rrértéke: 0,09 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) Tapasztalati képlete: C28H29N5O3 (M = 483,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 484 (M+Na)+ = 506 (M+H+Na)++ =253,7
38. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[3-(etoxi-karbonil)-propil]amid-dihidroklorid
a) 1-Metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[3-(terc-butoxi-karbonil)-propil]-amid
A 25c) példával analóg módon előállítva N-(4-ciano-fenil)-glicinből és 3-amino-4-(metil-amino)-benzoesav-N-fenil-N-[3-(terc-butoxi-karbonil)-propil]-amidból. Kitermelés: 65%
Rrértéke: 0,17 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 19:1)
b) 1 -Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[3-(etoxi-karbonil)-propil]amid-dihidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[3-(terc-butoxi-karbonil)-propil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátbói.
Kitermelés: 68%
Rrértéke: 0,12 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) Tapasztalati képlete: C29H32N6O3 (M = 512,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =513 (M+H+Na)++ =268
39. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(3-karboxi-propil)-amid-hidroklorid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[3-(etoxi-karbonil)-propil]-amid-dihidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 73,5%
Tapasztalati képlete: C27H28N6O3 (M = 484,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 485 (M+2H)++ = 243 (M+H+Na)++ =254
40. példa
1-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(4-ciano-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(etoxi-karbonil-metil)-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 73%
HU 223 754 Β1
Rf-értéke: 0,15 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) Tapasztalati képlete: C28H29N5O3 (M = 483,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 484 (M+H+Na)++ =253,7
41. példa
1-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(karboxi-metil)-amid-hidroklorid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-Nfenil-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 97%
Tapasztalati képlete: C26H25N5O3 (M = 455,5) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 456 (M+Na)+ = 478 (M+2Na)++ = 250,6
42. példa
1-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-oxi-metilJ-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-Nfenil-N-(etoxi-karbonil-metil)-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 76%
Rfértéke: 0,17 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) Tapasztalati képlete: C27H27N3O4 (M = 485,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 486 (M+H+Na)++ =254,7
43. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(karboxi-metil)-amid-hidroklorid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolkarbonsavN-fenil-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 58%
Tapasztalati képlete: C25H23N5O4 (M = 457,5) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 458 (M+Na)+ = 480 (M+2Na)++ =251,6
44. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(etoxi-karbonil-metil)-amidhidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(etoxi-karbonil-metil)-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 74%
Rfértéke: 0,12 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1)
Tapasztalati képlete: C27H28N6O3 (M = 484,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 485 (M+H+Na)++ =254
45. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(karboxi-metil)-amid-hidroklorid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 84%
Tapasztalati képlete: C25H24N6O3 (M = 456,5)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 457 (M+Na)+ = 479 (M+2Na)++ = 251
46. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(4-pirimidinil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N(4-pirimidinil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 14%
Tapasztalati képlete: C26H27N7O4 (M = 501,6) Tömegspektruma: (M+H)+ = 502
47. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-dihidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 44%
Rfértéke: 0,12 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) Tapasztalati képlete: C26H26N6O4 (M = 486,5) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 487 (M+2H)++ = 244 (M+H+Na)++ =255
48. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(karboxi-metil)-amid-hidroklorid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolkarbonsavN-(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-dihidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 85%
Tapasztalati képlete: C24H22N6C>4 (M = 458,5) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 459 (M+Na)+ = 481 (M+2Na)++ = 252
49. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzímidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)amid-dihidroklorid
a) 1-Metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimi18
HU 223 754 Β1 dazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)amid
A 25c) példával analóg módon előállítva N-(4-ciano-fenil)-glicinből és 3-amino-4-(metil-amino)-benzoesav-N-(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-amidból. Kitermelés: 24%
Rf-értéke: 0,56 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 4:1)
b) 1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-dihidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 70%
Rf-értéke: 0,16 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) Tapasztalati képlete: C26H27N7O3 (M = 485,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 486 (M+2H)++ = 243,7 (M+H+Na)++ =254,6
50. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(karboxi-metil)-amidhidrokloríd
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-{4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-dihidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 91%
Tapasztalati képlete: C24H23N7O3 (M = 457,5) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 458 (M+Na)+ = 480 (M+2Na)++ =251,7
51. példa
1-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-dihidrokloríd
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(4-ciano-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2piridil)-N-(etoxi-karboníl-metil)-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 90%
Rrértéke: 0,17 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) Tapasztalati képlete: C27H28N6O3 (M = 484,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 485 (M+2H)++ = 243 (M+H+Na)++ =254
52. példa
1-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimídazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(karboxi-metil)-amid-hidroklorid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-dihidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 89%
Tapasztalati képlete: C25H24N6O3 (M = 456,5)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 457 (M+Na)+ = 479
53. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil)-amidból, sósavas metanolból, metanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 87%
Rrértéke: 0,11 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) Tapasztalati képlete: C27H28N6O3 (M = 484,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 485 (M+2H)++ = 243 (M+H+Na)++ =254
54. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloríd
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-Nfenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil)-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 79,5%
Tapasztalati képlete: C28H29N5O4 (M = 499,6) Rrértéke: 0,15 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 500 (M+H+Na)++ =261,7
55. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-5-benzirnidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid-hidroklorid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolkarbonsavN-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 82%
Tapasztalati képlete: C26H25N5O4 (M = 471,5) Rf-értéke: 0,11 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 472 (M+H+Na)++ =247,6 (M+Na)+ = 494 (M+2Na)++ = 258,6
56. példa
1-Metil-2-[2-(2-amidino-5-tienil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-pirídil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidhidroklorid
a) 1-Metil-2-[2-(2-ciano-5-tienil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 25c) példával analóg módon előállítva 3-(2-ciano-5-tienil)-propionsavból és 3-amino-4-(metíl-amino)-benzoesav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil)amidból.
Kitermelés: 18%
Rf-értéke: 0,66 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol =9:1)
HU 223 754 Β1
b) 1-Metil-2-[2-(2-amidino-5-tienil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(2-ciano-5-tienil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil)-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 53%
Tapasztalati képlete: C26H28N6O3S (M = 504,6) Rf-értéke: 0,22 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 5:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 505 (M+H+Na)++ =264
57. példa
1-Metil-2-[2-(2-amidino-5-tienil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(2-amidino-5-tienil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsavN-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 98%
Tapasztalati képlete: C24H24N6O3S (M = 476,6) Rrértéke: 0,11 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 477 (M+Na)+ = 499 (M+2H)++ = 239
58. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
a) 1-Metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metilJ-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-pirídil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
A 25c) példával analóg módon előállítva N-(4-ciano-fenil)-glicinből és 3-amino-4-(metil-amino)-benzoesav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból. Kitermelés: 61%
Rf-értéke: 0,62 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 19:1)
b) 1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 71%
Tapasztalati képlete: C27H29N7O3 (M = 499,6) Rf-értéke: 0,28 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 5:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 500 (M+H+Na)++ =261,8 (M+2H)++ = 250,8
59. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 91%
Tapasztalati képlete: C25H25N7O3 (M = 471,5)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 472 (M+H+Na)++ =247,6 (M+2H)++ = 236,7 (M+2Na)++ = 258,6
60. példa
1-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
a) 1 -Metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 149a) példával analóg módon előállítva 3-(4-ciano-fenil)-propionsavból és 3-amino-4-(metil-amino)-benzoesav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amidból.
Kitermelés: 22%
Rf-értéke: 0,68 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 19:1)
b) 1 -Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidhidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(4-ciano-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 85%
Tapasztalati képlete: C28H30N6O3 (M = 498,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 499 (M+H+Na)++ =261
61. példa
1-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 97%
Tapasztalati képlete: C26H26N6O3 (M = 470,5) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 471 (M+H+Na)++ =247 (M+Na)+ = 493
62. példa
1-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(4-ciano-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 86%
Tapasztalati képlete: C29H3iN5O3 (M = 497,6) Rrértéke: 0,11 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 498 (M+2H)++ = 249,8
HU 223 754 Β1
63. példa
1-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid-hidroklorid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-Nfenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 71%
Tapasztalati képlete: C27H27N5O3 (M = 496,6)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 470 (M+H+Na)++ =246,6 (M+Na)+ = 492 (M+2H)++ = 235,6
64. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(metoxi-karbonil-metil)amid-dihidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(metoxi-karbonil-metil)-amidból, sósavas metanolból, metanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 73%
Tapasztalati képlete: C25H25N7O3 (M = 471,5) Rrértéke: 0,12 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 472 (M+H+Na)++ =247,8
65. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonH)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas metanolból, metanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 78%
Tapasztalati képlete: 626Η27Ν7Ο3 (M = 485,6) Rf-értéke: 0,31 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 5:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 486 (M+H+Na)++ =254,8
66. példa
1-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-amid-hidroklorid
a) 1-Metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-amid
A 25c) példával analóg módon előállítva 3-(4-ciano-fenil)-propionsavból és 3-amino-4-(metil-amino)-benzoesav-N-fenil-N-[2-(1 H-tetrazol-5-il )-etil]amidból.
Kitermelés: 67%
IR-spektruma (KBr): karakterisztikus sávok az alábbi értékeknél:
3439.5 cm1 (N-h); 2235,5 cm-1 (C = N);
1631.6 cm1 (C = O)
b) 1-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(4-ciano-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 92%
Tapasztalati képlete: C27H27N9O (M = 493,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 494 (M+Na)+ =516 (M+2H)++ = 258,7
67. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 29%
Tapasztalati képlete: C26H26N10O (M = 494,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 495
68. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(hexil-oxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
Sósavgázzal telített hexanolnak körülbelül 30 miéhez adunk 0,60 g (1,1 mmol) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2piridil)-N-[2-(etil-oxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük. Ezután a hexanolt vákuumban lehajtjuk, a bepárlási maradékhoz keverés közben körülbelül 5 ml 1 M ammóniaoldatot adunk, és az oldatot újból bepároljuk. Az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol 5:1) megtisztítjuk.
Kitermelés: 53%
Tapasztalati képlete: C31H37N7O3 (M = 555,7) Rf-értéke: 0,36 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol =5:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 556
69. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonH)-etil]-amid-hidroklorid
a) 1 -Metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-N-metil-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 25c) példával analóg módon előállítva N-(4-ciano-fenil)-N-metil-glicinből és 3-amino-4-(metil-amino)-benzoesav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etiljamidból.
Kitermelés: 71%
Rrértéke: 0,66 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol =19:1)
HU 223 754 Β1
b) 1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-pirídil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 77%
Tapasztalati képlete: C28H31N7O3 (M = 513,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =514 (M+H+Na)++ =268,7
70. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból. Kitermelés: 66%
Tapasztalati képlete: C26H27N7O3 (M = 485,6)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 486 (M+Na)+ = 508 (M+2Na)++ = 265,6
71. példa
1-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-ciklopentil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidhidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-ciklopentil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 65%
Tapasztalati képlete: C28H35N5O3 (M = 489,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 490
72. példa
-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-ciklopentil-N-(2-karboxi-etil)-amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-Nciklopentil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 89%
Tapasztalati képlete: C26H31N5O3 (M = 461,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 462 (M+H+Na)++ =242,6 (M+Na)+ = 484 (M+2H)++ =231,6
73. példa
1- Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-ciklopentil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil2- [N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-ciklopentil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 60%
Tapasztalati képlete: C27H34N6O3 (M = 490,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 4 91
74. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-ciklopentil-N-(2-karboxi-etil)-amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-ciklopentil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidhidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 45%
Tapasztalati képlete: C25H3oN304 (M = 462,6)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 463 (M+H+Na)++ =243 (M+Na)+ = 485 (M+2Na)++ = 254
75. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(etoxi-karbonilmetil)-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benzímidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 54%
Tapasztalati képlete: C27H29N7O3 (M = 499,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 500 (M+2H)++ = 250,7
76. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(karboxi-metil)amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból. Kitermelés: 68%
Tapasztalati képlete: C25H25N7O3 (M = 471,5)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 472 (M+Na)+ = 494 (M+2Na)++ = 258,6
77. példa
1-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-pirídil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(4-ciano-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 91%
Tapasztalati képlete: C28H30N6O3 (M = 498,6) Rrértéke: 0,19 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =499
HU 223 754 Β1
78. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-dihidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés; 86%
Tapasztalati képlete: C27H29N7O3 (M = 499,6) Rrértéke: 0,09 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 500
79. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-pirídil)-N-(2-karboxi-etil)-amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-dihidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 85%
Tapasztalati képlete: C25H25N7O3 (M = 471,5)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 472 (M+2H)++ = 236,6 (M+2Na)++ = 258,6
80. példa
TMetil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-(3-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 64%
Tapasztalati képlete: C28H31N7O3 (M = 513,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 514
81. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-(3-piridil)-N-(2-karboxi-etil)amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból. Kitermelés: 70%
Tapasztalati képlete: C26H27N7O3 (M = 485,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 486 (M+Na)+ = 508 (M+2Na)++ = 265,6
82. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metH]-5benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
a) 1-Metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-N-metil-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 25c) példával analóg módon előállítva N-(4-cia no-fenil)-N-metil-glicinből és 3-amino-4-(metil-ami no)-benzoesav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil] amidből.
Kitermelés: 71%
Rf-értéke: 0,38 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 19:1)
b) 1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil] 5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbo nil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2 [N-(4-ciano-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benzimida zolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid bői, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-kar bonátból.
Kitermelés: 74%
Tapasztalati képlete: C29H32N6O3 (M = 512,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =513 (M+H+Naf = 268 (M+2H)++ = 257
83. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2 [N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benzimida zolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 80%
Tapasztalati képlete: C27H28N6O3 (M = 484,6)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 485 (M+H+Na)++ =254 (M+Na)+ = 507 (M+2Na)++ = 265
84. példa
1-Etil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-etil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 85%
Tapasztalati képlete: C28H31N7O3 (M = 513,6) Rf-értéke: 0,21 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 5:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =514 (M+H+Na)++ =268,6 (M+2H)++ = 257,7
85. példa
1-Etil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-etil-2-[N(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és 2 M nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 49%
Tapasztalati képlete: C26H27N7O3 (M = 485,6)
HU 223 754 Β1
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 486 (M+H+Na)++ =254,6 (M+2H)++ = 243,6 (M+2Na)++ = 265,7
86. példa
1- Metil-2-[N-(4-amídino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-fluor-fenil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil2- [N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-fluor-fenil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etiljamidból, sósavas etanolból, etanolból és ammóniumkarbonátból.
Kitermelés: 88%
Tapasztalati képlete: C28H29FN6O3 (M = 516,6) Rrértéke: 0,08 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =517 (M+H+Na)++ =270 (M+2H)++ = 259
87. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-etil)amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-fluor-fenil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etiljamid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból. Kitermelés: 45%
Tapasztalati képlete: C26H25FN6O3 (M = 488,5) Rrértéke: 0,05 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 489 (M+H+Na)++ =267 (M+2H)++ = 256
88. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-metil-fenil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-metil-fenil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 79%
Tapasztalati képlete: C29H32N6O3 (M = 512,6) Rf-értéke: 0,10 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =513 (M+H+Na)++ =268
89. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-metil-fenil)-N-(2-karboxi-etil)amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-metil-fenil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etiljamid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból. Kitermelés: 62%
Tapasztalati képlete: C27H28N6O3 (M = 484,6)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 485 (M+H+Na)++ =254 (M+Na)+ = 507 (M+2Na)++ = 265
90. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(hexil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2(etoxi-karbonil)-etil]-amid ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében feloldunk 1,1 g (2,06 mmol) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridot, és végül az oldathoz adunk 570 mg (4,12 mmol) kálium-karbonátot és 362 mg (2,2 mmol) hexil-(klór-formiát)-ot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. Ezután az oldószert lehajtjuk, a bepárlási maradékhoz körülbelül 50 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk, és az így kapott oldatot 20-20 ml metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (100 g Kieselgel; metilén-diklorid + 5% etanol) megtisztítjuk. Kitermelés: 78%
Tapasztalati képlete: C35H42N6O5 (M = 626,8) Rrértéke: 0,49 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 627 (M+H+Na)++ =325 (M+2H)++ = 314
91. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és metil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 41%
Tapasztalati képlete: C30H32N6O5 (M = 556,6) Rrértéke: 0,85 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 557 (M+H+Na)++ =290 (M+Na)++ = 579
92. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(etoxi-karbonil)-amidino]-fenil]-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és etil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 62%
Tapasztalati képlete: C30H32N6O5 (M = 556,6) Rf-értéke: 0,51 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 557 (M+H+Na)++ =290 (M+2H)++ = 279
HU 223 754 Β1
93. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(ciklohexil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és ciklohexil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 25%
Tapasztalati képlete: C34H38N6O5 (M = 610,7) Rf-értéke: 0,44 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =611 (M+2H)++ = 306
94. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(2-(metil-szulfonil)-etoxi-karbonil)amidino]-fenil]-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és 2-(metil-szulfonil)-etil-(klór-formiát)-ból. Kitermelés: 66%
Tapasztalati képlete: C32H36N6O7S (M = 648,8) Rf-értéke: 0,44 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 649 (M+H+Na)++ =336 (M+2H)++ = 325
95. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(oktil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amíno-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2(metoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és oktil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 41%
Tapasztalati képlete: C36H44N6O5 (M = 640,8) Rf-értéke: 0,43 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 641 (M+Na)+ = 663
96. példa
1-Metil-2-{N-[4-(N-hidroxi-amidino)-fenil]-amino-metil}5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid ml etanolban 1,44 g (3,0 mmol) 1-metil-2-[N-(4ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-Nfenil-N-[2-(etoxí-karbonil)-etil]-amidot, 0,625 g (9,0 mmol) (hidroxil-ammónium)-kloridot és 0,425 g (4,0 mmol) nátrium-karbonátot oldunk, és az oldatot 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez adunk további 210 mg (hidroxil-ammónium)-kloridot és 170 mg nátrium-karbonátot, majd a reakcióelegyet további 5 órán át forraljuk és végül vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot körülbelül ml metilén-dikloridban oldjuk, a kapott oldatot 20 ml vízzel mossuk, a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (200 g Kieselgel; metilén-diklorid + 4% etanol) megtisztítjuk.
Kitermelés: 39%
Tapasztalati képlete: C28H30N6O4 (M = 514,6) Rf-értéke: 0,15 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =515 (M+Na)+ = 537 (2M+H)+ =1029 (2M+Na)+ = 1051
97. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(heptil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-fer>il-N-[2(metoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és heptil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 43%
Tapasztalati képlete: C35H42N6O5 (M = 626,8) Rrértéke: 0,40 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 627 (M+H+Na)++ =325 (M+Na)+ = 649
98. példa
1-Metil-2-{N-[4-(N-benzoil-amidino)-fenil]-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és benzoil-kloridból.
Kitermelés: 88%
Tapasztalati képlete: C34H32N6O4 (M = 588,7) Rf-értéke: 0,37 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1) 1H-NMR-spektruma D6-DMSO): 2,61 (t, 2H); 3,54 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 4,10 (t, 2H); 4,61 (d, 2H); 6,83 (d, 2H); 7,05-7,55 (m, 12H); 8,03 (d, 2H); 8,25 (dd, 2H); 8,98 (s, 1H); 10,48 (s, 1H) ppm.
99. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(hexil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2(metoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és hexil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 54%
Tapasztalati képlete: C34H40N6O5 (M = 612,7) Rrértéke: 0,45 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =613
HU 223 754 Β1
100. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(hexil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metíl}-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2(propoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(propoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és hexil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 31%
Tapasztalati képlete: C36H44N6O5 (M = 640,8) Rf-értéke: 0,42 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 641 (M+H+Na)++ =332 (M+Na)+ = 663
101. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(etoxi-karbonil)-amidino]-fenil]-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2(metoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidhidrokloridból és etil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 72%
Tapasztalati képlete: C29H31N7O5 (M = 557,6) Rf-értéke: 0,58 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 558 (M+H+Na)++ =290,8 (M+Na)+ = 580
102. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(oktil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidhidrokloridból és oktil-(klór-formiát)-ból. Kitermelés: 57%
Tapasztalati képlete: C35H43N7O5 (M = 641,8) Rf-értéke: 0,60 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 642 (M+H+Na)++ =332,8 (M+Na)+ = 664
103. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és metií-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 48%
Tapasztalati képlete: C29H31N7O5 (M = 557,6) Rf-értéke: 0,62 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 558 (M+H+Na)++ =290,7 (M+Na)+ = 580
104. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(oktil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N(2-karboxi-etil)-amid
0,12 g (3,0 mmol) nátrium-hidroxid, 5 ml víz és ml metanol elegyében 0,7 g (1,1 mmol) 1-metil-2{N-[4-[N-(oktil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidot szobahőmérsékleten egy órán át keverünk. Ezután a reakcióelegyet 20 ml vízzel meghígítjuk, és a reakcióelegy pH-ját vízmentes ecetsavval 6-ra állítjuk be, majd a reakcióelegyhez adunk körülbelül 5 ml dietil-étert, és a reakcióelegyet egy órán át intenzíven keverjük. A közben kivált terméket leszívatjuk, kevés vízzel majd dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk.
Kitermelés: 80%
Tapasztalati képlete: C34H41N7O5 (M = 627,8)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 628 (M+H+Na)++ =325,7 (M+Na)+ = 650 (M+2Na)++ = 337,7
105. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(2-(metil-szulfonil)-etoxi-karbonil)amidino]-fenil]-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidhidrokloridból és 2-(metil-szulfonil)-etil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 65%
Tapasztalati képlete: C31H35N7O7S (M = 649,7) Rf-értéke: 0,54 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 650 (M+H+Na)++ =336,6 (M+Na)+ = 672 (M+2Na)++ = 347,6
106. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(butil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidhidrokloridból és butil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 30%
Tapasztalati képlete: Ο31Η15Ν7Ο5 (M = 585,7) Rrértéke: 0,62 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 586 (M+H+Na)++ =304,7 (M+2H)++ = 293,7
HU 223 754 Β1
107. példa
1-Metíl-2-{N-[4-[N-(hexil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidhidrokloridból és hexil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 51%
Tapasztalati képlete: C33H39N7O5 (M = 613,7) Rf-értéke: 0,56 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol =9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =614 (M+H+Na)++ =318,7 (M+2H)++ = 307,6
108. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(heptil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidhidrokloridból és heptil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 21%
Tapasztalati képlete: C34H41N7O5 (M = 627,8) Rrértéke: 0,60 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 628 (M+H+Na)++ =325,7 (M+2H) ++ = 314,7
109. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(pentil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidhidrokloridból és pentil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 66%
Tapasztalati képlete: C32H37N7O5 (M = 599,7) Rf-értéke: 0,58 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol =9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 600 (M+H+Na)++ =311,7 (M+Na)+ = 622
110. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(nonil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidhidrokloridból és nonil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 60%
Tapasztalati képlete: C36H45N7O5 (M = 655,8) Rf-értéke: 0,48 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol =9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 656 (M+H+Na)++ =339,8 (M+Na)+ = 678
111. példa
1-Metil-2-{N-[4-(N-benzoll-amidino)-fenil]-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2 [N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkar bonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid hidrokloridból és benzoil-kloridból.
Kitermelés: 62%
Tapasztalati képlete: C33H31N7O4 (M = 589,7) Rf-értéke: 0,50 (Kieselgel; metilén-diklorid/meta nol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 590 (M+Na)+ =612
112. példa
1-Metil-2-{N-[4-(N-nikotinoil-amidino)-fenil]-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2 [N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkar bonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid hidrokloridból és nikotinoil-kloridból.
Kitermelés; 40%
Tapasztalati képlete: C32H30N8O4 (M = 590,7) Rf-értéke: 0,47 (Kieselgel; metilén-diklorid/meta nol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 591 (M+H+Na)++ =307 (M+Na)+ =613
113. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(hexil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metH}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2 [N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkar bonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hid rokloridból és hexil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 51%
Tapasztalati képlete: C34H41N7O5 (M = 627,8) Rf-értéke: 0,53 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 628 (M+H+Na)++ =325,7 (M+2H)++ =314,7
114. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(oktíl-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és oktil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 57%
HU 223 754 Β1
Tapasztalati képlete: C36H45N7O5 (M = 655,8) Rf-értéke: 0,46 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol =9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 656 (M+H+Na)++ =339,7 (M+2H)++ = 328,7
115. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(2-(metil-szulfonil)-etoxi-karbonil)amidino]-fenil]-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-hidrokloridból és 2-(metil-szulfonil)-etil-(klór-formiát)-ból. Kitermelés: 72%
Tapasztalati képlete: C30H33N7O7S (M = 635,7) Rf-értéke: 0,23 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol 19:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 636 (M+H+Na)++ =329,8
116. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(ciklohexil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(metoxi-karbonil-metil)-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(metoxi-karbonil-metil)-amid-hidrokloridból és ciklohexil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 40%
Tapasztalati képlete: C32H35N7O5 (M = 597,7) Rrértéke: 0,26 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 598 (M+Na)+ = 620
117. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N(etoxi-karbonil-metil)-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-amid-hidrokloridból és metil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 62%
Tapasztalati képlete: C28H29N7O5 (M = 543,6) Rf-értéke: 0,19 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol =19:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 544 (M+H+Na)++ =283,8 (M+Na)+ = 566
118. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(etoxi-karbonil)-amidino]-fenil]-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(metoxi-karbonil-metil)-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(metoxi-karbonil-metil)-amid-hidrokloridból és etil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 42%
Tapasztalati képlete: C28H29N7O5 (M = 543,6) Rf-értéke: 0,20 (Kieselgel; metilén-diklorid/eta nol = 19:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 544
119. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(oktil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-pirídil)-N[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2 [N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkar bonsav-N-(3-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hid rokloridból és oktil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 35%
Tapasztalati képlete: C36H45N7O5 (M = 655,8) Rf-értéke: 0,28 (Kieselgel; metilén-diklorid/eta nol = 19:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 656 (M+2H)++ = 328,7
120. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(hexil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]N-metil-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2 [N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benzimida zolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil] amid-hidrokloridból és hexil-(klór-formiát)-ból. Kitermelés: 58%
Tapasztalati képlete: C35H43N7O5 (M = 641,2) Rf-értéke; 0,42 (Kieselgel; metilén-diklorid/eta· nol = 19:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 642 (M+H+Na)++ =332,7
121. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(oktil-oxi-karbonil)-amidino]-fenH]-Nmetil-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benzimida· zolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]· amid-hidrokloridból és oktil-(klór-formiát)-ból. Kitermelés: 36%
Tapasztalati képlete: C37H47N7O5 (M = 669,8) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 670 (M+H+Na)++ =346,8 (M+2H)++ = 335,6
122. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(butíl-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]N-metil-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2pirídil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidrokloridból és butil-(klór-formiát)-ból. Kitermelés: 34%
Tapasztalati képlete: C33H39N7O5 (M = 613,7)
HU 223 754 Β1
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 614 (M+H+Na)++ =318,7 (M+Na)+ = 636
123. példa
1-Metil-2-{N-[4-(N-benzoil-amidino)-fenil]-N-metil-amíno-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-pirídil)-N-[2(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidrokloridból és benzoil-kloridból.
Kitermelés: 63%
Tapasztalati képlete: C35H35N7O4 (M = 617,7) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =618 (M+H+Na)++ =320,7 (M+Na)+ = 640
124. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolil[1-(etoxi-karbonil-metil)-ciklohexil]-keton-hidroklorid
a) 4-Klór-fenil-[1-(karboxi-metil)-cíklohexil]-keton
300 ml tetrahidrofuránban feloldunk 8,4 g (40 mmol) 3-(4-klór-benzoil)-propionsavat, és apránként az oldathoz adunk 5,8 g (120 mmol) nátrium-hidridet (paraffinolajban 50-60%-os szuszpenzió). Ezután a reakcióelegyet keverés közben 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegybe becsepegtetünk 8,9 ml (60 mmol) 1,5-dijód-pentánt, és a reakcióelegyet további 3 órán át forraljuk. Lehűlése után a reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe bekeverjük, a tetrahidrofuránt vákuumban lehajtjuk. Az így kapott vizes oldatot 2 M sósavval megsavanyítjuk és 150-150 ml metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk, és az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (500 g Kieselgel; futtatószer: metilén-diklorid+1-2% etanol) megtisztítva olajos termékként 6,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 55%).
Tapasztalati képlete: C15H17CIO3 (M = 280,8) Rf-értéke: 0,56 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
b) 4-Klór-3-nitro-fenil-[1-(karboxi-metil)-ciklohexil]-keton 7,0 g (25 mmol) 4-klór-fenil-[1-(karboxi-metil)-ciklohexilj-ketont keverés közben és -10 °C-tól -5 °C-ig terjedő hőmérsékleten apránként beadunk 80 ml füstölgő salétromsavba. Végül a reakcióelegyet még 10 percig keverjük majd 200 ml jeges vízbe bekeverjük. A kivált terméket vízzel mosva és megszárítva 7,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 96%).
Tapasztalati képlete: C15H16CINO5 (M = 325,8) Rrértéke: 0,41 (Kieselgel; petroléter/etil-acetát = 4:6)
c) 4-(Metil-amino)-3-nitro-fenil-[1-(karboxi-metil)-ciklohexil]-keton
7,8 g (23,9 mmol) 4-klór-3-nitro-fenil-[1-(karboximetil)-ciklohexil]-ketont 100 ml 40%-os vizes metilamin-oldatban szobahőmérsékleten 14 órán át keverünk, majd a reakcióelegyet körülbelül 150 ml vízzel meghígítjuk és vízmentes ecetsavval gyengén megsavanyítjuk. A kivált terméket leszívatva, vízzel mosva és megszárítva 7,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 93%).
Tapasztalati képlete: C16H20N2O5 (M = 320,4) Rf-értéke: 0,34 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
d) 4-(Metil-amino)-3-nitro-fenil-[1-(metoxi-karbonil-metil)-ciklohexil]-keton
100 ml tetrahidrofuránban feloldunk 4,9 g (15 mmol) 4-(metil-amino)-3-nitro-fenil-[1-(karboxi-metil)-ciklohexil]-ketont, majd az oldathoz adunk 2,4 g (15 mmol) 1,1 ’-karbonil-diimidazolt, és a reakcióelegyet 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután lehajtjuk az oldószert, és a bepárlási maradékhoz adunk 30 ml metanolt, és ezt keverés közben 3 órán át forraljuk. A metanol ledesztillálása után kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (250 g Kieselgel; futtatószer: metilén-diklorid+1-5% etanol) megtisztítva 2,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 48%). Tapasztalati képlete: C17H22N2O5 (M = 334,4) Rf-értéke: 0,76 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
e) 3-Amino-4-(metil-amino)-fenil-[ 1-(metoxi-karbonilmetil)-ciklohexil]-keton
2,4 g (7,2 mmol) 4-(metil-amino)-3-nitro-fenil-[1(metoxi-karbonil-metil)-ciklohexil]-ketont 100 ml metanolban szobahőmérsékleten és 5 bar hidrogénnyomáson, 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében katalitikusán hidrogénezünk. Az így nyerstermékként kapott 2,1 g súlyú cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább (kitermelés: 96%).
Rrértéke: 0,34 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
f) 3-(4-Ciano-fenil-oxi-acetil-amino)-4-(metil-amino)fenil-[1-(metoxi-karbonil-metil)-ciklohexil]-keton ml tetrahidrofuránban 620 mg (3,5 mmol) 4-ciano-fenil-oxi-ecetsavat és 570 mg (3,5 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazolt 15 percig forralunk, majd a reakcióelegyhez adunk 1,0 g (3,28 mmol) 3-amino-4-(metilamino)-fenil-[1-(metoxi-karbonil-metil)-ciklohexil]-ketont, és a reakcióelegyet további 4 órán át forraljuk. Végül az oldószert lehajtjuk, majd az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (150 g Kieselgel; futtatószer: metilén-diklorid+0-2% etanol) megtisztítva 1,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 93%). Tapasztalati képlete: C26H29N3O5 (M = 463,5) Rrértéke: 0,44 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
g) 1 -Metil-2-[(4-ciano-fenil)-oxi-rnetil]-5-benzimidazolil-[1-(metoxi-karbonil-metil)-ciklohexil]-keton ml vízmentes ecetsavban 1,4 g (3,02 mmol) 3-(4ciano-fenil-oxi-acetil-amino)-4-(metil-amino)-fenil-[1-(metoxi-karbonil-metil)-ciklohexil]-ketont egy órán át forralunk. Ezután az ecetsavat ledesztilláljuk, a bepárlási maradékhoz 20 ml vizet adunk, és ezt tömény ammóniaoldattal meglúgosítjuk. Ezt az oldatot 20-20 ml metiléndikloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (100 g Kieselgel; futtatószer: metilén-diklorid+0-2% etanol) megtisztítva 700 mg cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 52%). Tapasztalati képlete: C26H27N3O4 (M = 445,5)
HU 223 754 Β1
h) 1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolil-[1-(etoxi-karbonil-metíl)-ciklohexil]-keton-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon 700 mg (1,57 mól 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)-oxi-metil]-5-benzimidazolil-[1(metoxi-karbonil-metil)-ciklohexil]-ketonból sósavas etanollal és ammónium-karbonáttal előállítva 390 mg cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 50%). Tapasztalati képlete: C27H32N4O4 (M = 476,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 477 1H-NMR-spektruma (d6-DMSO): 1,10 (t, 3H);
1,0-2,15 (m, 10H); 3,36 (s, 3H); 3,90 (s, 2H); 3,94 (q, 2H); 5,60 (s, 2H); 7,25-7,40 (m, 3H); 7,56-7,75 (m, 2H); 7,90 (d, 2H); 9,20 (széles s, 4H) ppm.
125. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolil-(terc-butil)-keton-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolil-(tercbutil)-ketonból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 59%
Tapasztalati képlete: C2iH25N5O (M = 363,5) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 364
126. példa
1- Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolíl-( 1 -metil-ciklopentil)-keton-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolil-( 1 -metil-ciklopentil)-ketonból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 63,5%
Tapasztalati képlete: C23H27N5O (M = 389,5) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 390
127. példa
2- [(4-Amidino-fenil)-szulfinil-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid ml ecetsavban feloldunk 0,15 g (0,27 mmol) 2[(4-amidino-fenil)-tio-metil]-5-benztiazolkarbonsav-Nfenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridot, az oldathoz adunk 0,09 ml (körülbelül 0,81 mmol) 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. 4 nap múlva a reakcióelegyhez adunk újabb 0,18 ml hidrogén-peroxid-oldatot, és a reakcióelegyet további két napon át keverjük. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a kapott nyersterméket flash-kromatográfiával (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 10:1-től 4:1-ig) megtisztítjuk.
Kitermelés: 58%
Tapasztalati képlete: C27H26N4O4S2 (M = 534,66) Rf-értéke: 0,24 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1 + néhány csepp ecetsav) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 535
128. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-szulfonil-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-propil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid ml hangyasavban feloldunk 0,40 g (0,70 mmol)
1- metil-2-[(4-amidino-fenil)-tio-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-propil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridot, majd az oldathoz adunk 2 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Végül az oldószert vákuumban lehajtva bézs színű szilárd anyagként nyerjük a cím szerinti vegyületet, amit némi 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)szulfinil-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-propil-N-[2(etoxi-karbonil)-etilj-amid-hidroklorid szennyez. Kitermelés: 95%
Tapasztalati képlete: C25H31NeO5S (M = 513,62) Rrértéke: 0,50 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/1 M sósav
50:45:5)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 535
129. példa
2- [N-(4-Amidino-fenil)-amino-metil]-tiazolo[5,4-b]pirídin-6-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
a) 5-Amino-6-klór-nikotinsav-metil-észter
1,08 g (5,00 mmol) 6-klór-5-nitro-nikotinsav-metil-észter [lásd A. H. Berrie, G. T. Newbold, F. S. Spring, J. Chem. Soc., 2590, 1951] 25 ml vízmentes etanollal készült oldatához apránként hozzáadunk 0,53 ml (29 mmol) vizet, 3,2 g (0,057 gatom) vasport és 0,030 ml tömény sósavat, és a reakcióelegyet egy órán át forraljuk. Végül a reakcióelegyhez adunk még a fentiekkel azonos mennyiségű vizet, vasport és sósavat, majd a reakcióelegyet még 30 percig forraljuk. A reakcióelegy lehűlésekor kiváló csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk, és az oldószert vákuumban lehajtjuk. így sárgászöld szilárd anyagként nyerünk 0,75 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 81%).
Rrértéke: 0,31 (Kieselgel; etil-acetát/petroléter = 1:4) Tapasztalati képlete: C7H7CIN2O2 (M = 186,60) YEF-tömegspektruma: M+ = 186 és 188 (klórizotópok)
b) 6-Klór-5-(metoxi-acetamido)-nikotinsav-metil-észter
0,75 g (4,02 mmol) 5-amino-6-klór-nikotinsav-metil-észternek és 0,43 g = 0,35 ml (4,5 mmol) metoxiacetil-kloridnak 20 ml klór-benzollal készült oldatát 110 °C-on egy órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, majd az így kapott nyersterméket flashkromatográfiával (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 100:1) megtisztítjuk, vákuumban újból bepároljuk és végül petroléterrel digeráljuk. így világossárga amorf szilárd anyagként nyerünk 0,55 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 53%).
Rrértéke: 0,33 (Kieselgel; etil-acetát/petroléter = 1:4)
c) 2-(Metoxi-metil)-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-karbonsav-metil-észter ml xilolban 0,53 g (2,05 mmol) 6-klór-5-(metoxiacetamido)-nikotinsav-metil-észtert és 0,42 g (1,0 mmol) Lawessons-reagenst 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, majd az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiával (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol 100:1) megtisztítva és vákuumban újból bepárolva sárga amorf szilárd anyagként nyerünk 0,33 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 67%). Rrértéke: 0,52 (Kieselgel; etil-acetát/petroléter = 1:4)
HU 223 754 Β1
d) 2-(Metoxi-metil)-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-karbonsav ml etanolban 1,1 g (4,62 mmol) 2-(metoxi-metil)-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-karbonsav-metil-észtert és
9,2 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverünk. Ezután a reakcióelegyhez adunk 9,2 ml 2 M sósavat, az alkoholt ledesztilláljuk, és a bepárlási maradékot 20 ml vízzel meghígítjuk. A vizes oldatot jeges hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. Az erre kiváló bézs színű csapadékot kiszűrve, vízzel mosva és megszárítva 1,03 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 100%).
Rrértéke: 0,10 (Kieselgel; etil-acetát/petroléter = 3:7)
e) 2-(Metoxi-metil)-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
1,03 g (4,62 mmol) 2-(metoxi-metil)-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-karbonsav 40 ml metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához adunk 1,6 g = 1,0 ml (13,5 mmol) szulfinil-dikloridot, és a reakcióelegyet 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben a szilárd anyag lassanként feloldódik. A folyékony komponensek ledesztillálása után kapott nyersterméket metiléndikloriddal még kétszer felvesszük és bepároljuk. Az így kapott nyers savkloridot (1,2 g) 40 ml tetrahidrofuránnal felvesszük, ezt az oldatot becsepegtetjük 0,49 g (4,86 mmol) N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-anilin, 2,1 ml (13,8 mmol) trietil-amin és 30 ml tetrahidrofurán elegyébe, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. Végül a reakcióelegyet 200 ml etilacetáttal meghígítjuk, 100 ml 14%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószernek vákuumban való lehajtása után kapott nyersterméket flash-kromatográfiával (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 100:1) megtisztítva sárga olajként nyerünk 1,57 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 87%).
Rrértéke: 0,55 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
f) 2-[N-(4-Ciano-fenil)-amino-metil]-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etH]amid-hidroklorid
1,54 g (3,85 mmol) 2-(metoxi-metil)-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidot és bór-tribromidnak 1 mólos metilén-dikloridos oldatából 4,3 ml-t (4,3 mmol) további 30 ml metilén-dikloridban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Végül az oldatot 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist nátriumszulfáttal megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 1,9 g súlyú nyersterméket 15,0 ml N,N-diizopropil-etil-aminnal felvesszük, az oldathoz hozzáadunk 0,50 g (4,2 mmol) 4-amino-benzonitrilt, és a reakcióelegyet egy órán át forraljuk. Végül az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a nyersterméket 100 ml metilén-dikloriddal felvesszük, a szerves fázist 100 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószernek vákuumban való lehajtása után kapott nyersterméket flash-kromatográfiával (Kieselgel; etil-acetát/petroléter - 35:65-től 1:1-ig) megtisztítva és vákuumban újból bepárolva sárga amorf szilárd anyagként nyerünk 0,45 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 24%).
Rrértéke: 0,34 (Kieselgel; etil-acetát/petroléter =1:1)
g) 2-[N-(4-Amidino-fenil)-amino-metil]-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
Sósavgázzal telített etanol 40 ml-ében 0,39 g (0,803 mmol) 2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidot előbb 0 °C-on 5 órán át majd szobahőmérsékleten addig keverünk, amíg a reakcióelegyben vékonyréteg-kromatográfiásan kiindulási vegyületet már nem tudunk kimutatni. Végül az oldószert legfeljebb 30 °C-os fürdővel ledesztilláljuk, az olajos bepárlási maradékot 40 ml vízmentes etanollal felvesszük, és az oldathoz adunk 0,5 g ammónium-karbonátot. 18 óra múlva az oldószert vákuumban lehajtjuk, és az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiával (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1-től 4:1-ig) megtisztítva sárga habként nyerjük a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 78%
Tapasztalati képlete: C26H26N6O3S (M = 502,60) Rf-értéke: 0,19 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1+néhány csepp ecetsav) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 503
130. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-metil-tlo]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
a) 1-Metil-2-merkapto-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
6, 5 g (19 mmol) 3-amino-4-(metil-amino)-benzoesav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid és 4,5 g (22,8 mmol) Ν,Ν’-tiokarbonil-diimidazol oldatát nitrogénvédőgáz alatt 100 ml tetrahidrofúránban oldjuk, az oldat hőmérsékletét 4 órán át 90 °C-on tartjuk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban lehajtva, és a kapott nyersterméket flash-kromatográfiával (Kieselgel; petroléter/etil-acetát = 100:0-tól 65:35-ig) megtisztítva bézs színű kristályos szilárd anyagként nyerünk 6,8 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 93%).
Rrértéke: 0,55 (Kieselgel; etil-acetát)
b) 1-Metil-2-[(4-ciano-fenil)-metil-tio]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
1,30 g (3,4 mmol) 1-metil-2-merkapto-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid, 0,52 g (3,74 mmol) kálium-karbonát és 0,66 g (3,4 mmol) 4-(bróm-metil)-benzonitril elegyét 40 ml vízmentes etanolban oldjuk. Az oldatot 60 °C-on 4 órán át majd szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Végül az oldószert vákuumban lehajtjuk, a kapott nyersterméket 30 ml metilén-dikloriddal felvesszük, a szerves fázist 40 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Szűrés és az oldószer ledesztillálása után bézs-fehér szilárd anyagként nyerünk 1,8 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 100%).
Rrértéke: 0,64 (Kieselgel; etil-acetát)
c) 1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-metil-tio]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidhidroklorid
Sósavgázzal telített etanol 80 ml-ében 1,5 g
HU 223 754 Β1 (3,0 mmol) 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)-metil-tio]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidot előbb 0 °C-on 6,5 órán át, majd szobahőmérsékleten addig keverünk, amíg a reakcióelegyben kiindulási vegyületet vékonyréteg-kromatográfiásan már nem tudunk kimutatni. Végül legfeljebb 30 °C-os fürdőhőmérsékleten az oldószert ledesztilláljuk, az olajos bepárlási maradékot 80 ml vízmentes etanollal felvesszük, és ehhez az oldathoz adunk 1,0 g (10,5 mmol) ammóniumkarbonátot. 18 óra múlva az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a kapott nyersterméket flash-kromatográfiával (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1-től 10:1-ig) megtisztítva világosbézs színű szilárd anyagként nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Kitermelés: 78%
Tapasztalati képlete: C28H29N5O3S (M = 515,63) Rrértéke: 0,19 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =516 (M+H+Na)++ =269,7 (M+2H)++ = 258,7
131. példa
1-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-metil-tio]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid-hidroklorid
A 10. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[(4-amidino-fenil)-metil-tio]-5-benzimidazolkarbonsavN-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hídrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 57%
Tapasztalati képlete: C26H25N5O3S (M = 487,58) Rf-értéke: 0,23 (fordított fázisú Kieselgel RP-8; metanol/5%-os nátrium-klorid-oldat = 6:4)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 488 (M+Na)+ = 510 (M+Na+H)++ =255,6
132. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-propargil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-propargil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 81%
Tapasztalati képlete: C25H28N6O3 (M = 460,6) Rrértéke: 0,094 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 461 (M+H+Na)++ =242 (M+2H)++ = 231
133. példa
1-Metil-2-{2-[4-[N-(hexil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]-etil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és hexil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 72%
Tapasztalati képlete: C35H42N6O5 (M = 626,8)
Rrértéke: 0,54 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 627 (M+Na)+ = 649
134. példa
1-Metil-2-{2-[4-(N-benzoil-amidino)-fenil]-etil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és benzoil-kloridból.
Kitermelés: 79%
Tapasztalati képlete: C35H34N6O4 (M = 602,7) Rf-értéke: 0,52 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 603 (M+Na)+ = 625
135. példa
1-Metil-2-{2-[4-(N-nikotinoil-amidino)-fenil]-etil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonll)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nikotinoil-kloridból.
Kitermelés: 56%
Tapasztalati képlete: C34H33N7O4 (M = 603,7) Rf-értéke: 0,52 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 604 (M+Na)+ = 626
136. példa
1-Ciklopropil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A25d) példával analóg módon előállítva 1-ciklopropil-2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 31%
Tapasztalati képlete: C3oH33N603 (M = 524,6) Rf-értéke: 0,40 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 5:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 525 (M+H+Na)++ =274 (M+2H)++ = 263
137. példa
1-Ciklopropil-2-[N-(4-amidlno-fenil)-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-ciklopropil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
HU 223 754 Β1
Kitermelés: 64%
Tapasztalati képlete: C28H28N6O3 (M = 496,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 497 (M+H+Na)++ =260 (M+Na)+ =519 (M+2Na)++ = 271
138. példa
1- Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-butil-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil2- [N-(4-ciano-fenil)-N-butil-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 62%
Tapasztalati képlete: C32H38N6O3 (M = 554,7) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 555 (M+H+Na)++ =289 (M+2H)++ = 278
139. példa
1- Metil-2-[N-(4-amidino-2-klór-fenil)-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil2- [N-(4-ciano-2-klór-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 82%
Tapasztalati képlete: C28H29CIN6O3 (M = 533,1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 533/5 (M+H+Na)++ =278/9
140. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(oktil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hÍdrokloridból és oktil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 34%
Tapasztalati képlete: C37H46N6O5 (M = 654,8) Rrértéke: 0,15 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 655 (M+H+Na)++ =339 (M+Na)+ = 677
141. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-2-etil-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-2-etil-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 61%
Tapasztalati képlete: C30H34N6O3 (M = 526,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 527 (M+H+Na)++ =275 (M+2H)++ = 264
142. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-benzil-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimídazolkarbonsav-N-benzil-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 63%
Tapasztalati képlete: C24H24N6O (M = 412,5)
Rf-értéke: 0,76 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =413
143. példa
1-Metil-2-{N-[4-(N-(2-(2-etoxi-etoxi)-etoxi)-karbonilamidino)-fenil]-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és 2-(2-etoxi-etoxi)-etil-(klór-formiát)-ból. Kitermelés: 43%
Tapasztalati képlete: C34H41N7O7 (M = 659,8) Rf-értéke: 0,56 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 600 (M+H+Na)++ =341,7
144. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(1-metil-4-pirazolil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(1-metil-4-pirazolil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammóniumkarbonátból.
Kitermelés: 60%
Tapasztalati képlete: C26H30N8O3 (M = 502,6) Rrértéke: 0,13 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 503 (M+H+Na)++ =263 (M+2H)++ = 252
145. példa
3-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-tio-metil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
Az 1. példával analóg módon előállítva 3-metil-2[(4-ciano-fenil)-tio-metil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 88%
Tapasztalati képlete: C27H28N6O3S (M = 516,63) Rrértéke: 0,23 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 50:45:5)
HU 223 754 Β1
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =517 (M+H+Na)++ =270
146. példa
3-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
Az 1. példával analóg módon előállítva 3-metil-2-[N(4-ciano-fenil)-amino-metil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 82%
Tapasztalati képlete: C27H29N7O3 (M = 499,58) Rf-értéke: 0,20 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 50:45:5)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 500 (M+H+Na)++ =261,7
147. példa
3-Metil-2-[(4-amidino-fenil)-tio-metil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-karbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid-hidroklorid
A 2. példával analóg módon előállítva 3-metil-2[(4-amidino-fenil)-tio-metil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 88%
Tapasztalati képlete: C25H24N6O3S (M = 488,56) Rrértéke: 0,21 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 50:45:5)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 489 (M+Na)+ =511
148. példa
3-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-karbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid-hidroklorid
A 2. példával analóg módon előállítva 3-metil-2-[N(4-amidino-fenil)-amino-metil]-imidazo[4,5-b]piridin-6il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 80%
Tapasztalati képlete: C25H25N7O3 (M = 471,52) Rrértéke: 0,19 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 50:45:5)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 472 (M+Na)+ = 494 (M+2Na)++ = 258,6
149. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolszulfonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
a) 1-Metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolszulfonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etíl]amid-hidrokloríd ml etanol és 75 ml metilén-diklorid elegyében
2,54 g (6,2 mmol) 3-nitro-4-(metil-amino)-benzolszulfonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidot szobahőmérsékleten és 5 bar hidrogénnyomáson, 10%-os
Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Az így kapott nyers 3-amino-4-(metil-amino)-benzolszulfonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidot tisztítás nélkül 30 ml foszforil-kloriddal vesszük fel, majd az oldathoz adunk 1,1 g (6,2 mmol) N-(4-ciano-fenil)-glicint, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlése után a reakcióelegyet hűtés közben körülbelül 70 ml vízbe öntjük, és így a foszforil-klorid feleslegét elbontjuk. Az így kapott oldatot szilárd nátrium-karbonáttal semlegesítjük és 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az oldószer lehajtása után kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (100 g Kieselgel; futtatószer: ciklohexán/etil-acetát = 2:3) megtisztítva 860 mg cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 26, 8%). Olvadáspontja: 188-191 °C
Tapasztalati képlete: C27H27N5O3S (M = 517,6) Rf-értéke: 0,52 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =518 (M+Na)+ = 540
b) 1-MetH-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazol-szulfonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolszulfonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 87%
Tapasztalati képlete: C27H30N6O4S (M = 534,6) Rrértéke: 0,13 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 535 (M+H+Na)++ = 279
150. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolszulfonsav-N-( 1 -metil-4-pirazolil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolszulfonsav-N-(1-metil-4-pirazolil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etiljamidból, sósavas etanolból, etanolból és ammóniumkarbonátból.
Kitermelés: 38%
Tapasztalati képlete: C25H30N8O4S (M = 538,6) Rrértéke: 0,09 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 539
151. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amíno-metil]-5-(2,3-dihidroindol-1 -il-szulfonil)-benzimidazol-hidrokloríd
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-(2,3-dihidroindol-1-ilszulfonilj-benzimidazolból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 15%
Rrértéke: 0,36 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 4:1)
Tapasztalati képlete: C24H24N6O2S (M = 460,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 461
HU 223 754 Β1
152. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolszulfonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid
A 26. példával analóg módon előállítva l-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolszulfonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 24%
Rf-értéke: 0,55 (fordított fázisú RP-18 Kieselgel; metanol/5%-os nátrium-klorid-oldat = 3:2)
Tapasztalati képlete: C25H26N6O4S (M = 506,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 507 (M+Na)+ = 529 (M+2Na)++ = 276
153. példa
1- Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-(2-izoindolil-szulfonil)-benzimidazol-hidrokloríd
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-(2-izoindolil-szulfonil)-benzimidazolból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 33%
Rf-értéke: 0,32 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 4:1)
Tapasztalati képlete: C24H24N6O2S (M = 460,6) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 461
154. példa
2- [2-(4-Amidino-fenil)-etil]-7-kinazolinkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
a) 4-Metil-3-nitro-benzoesa v-etil-észter ml tömény salétromsav és 4 ml tömény kénsav elegyébe 5 °C-on keverés közben becsepegtetünk 4,9 g (0,03 mól) 4-metil-benzoesav-etil-észtert, és a reakcióelegyet jeges fürdőben való hűtés közben egy órán át keverjük. Szobahőmérsékletre való felmelegedése után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mosva, megszárítva és bepárolva 5,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 90%).
Rrértéke: 0,81 (Kieselgel; etil-acetát/ciklohexán = 1:1)
b) 4-[2-(Dimetil-amino)-vinil]-3-nitro-benzoesav-metilészter
1,0 g (4,8 mmol) 4-metil-3-nitro-benzoesav-etil-észter, 0,74 g (6,2 mmol) dimetil-formamid-dimetil-acetál és 2 ml dimetil-formamid elegyének hőmérsékletét keverés közben 3 órán át 140 °C-on tartjuk. Végül az oldószert ledesztilláljuk, és a nyerstermékként kapott
1,2 g súlyú cím szerinti vegyületet (kitermelés: 100% %) tisztítás nélkül továbbreagáltatjuk.
Rf-értéke: 0,54 (Kieselgel; etil-acetát/ciklohexán = 1:1)
c) 4-Formil-3-nitro-benzoesav-metil-észter
1,2 g (4,8 mmol) 4-[2-(dimetil-amino)-vinil]-3-nitro-benzoesav-metil-észtert feloldunk 120 ml tetrahidrofurán/víz (1:1) elegyben, majd az oldathoz adunk 3,0 g (14,3 mmol) nátrium-perjodátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Végül a szuszpenziót vízzel és metilén-dikloriddal meghígítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgel tölteten [eluálószer: etil-acetát/ciklohexán (1:3)] kromatográfiásan megtisztítva 0,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 63%).
Rf-értéke: 0,63 (Kieselgel; etil-acetát/ciklohexán = 1:1)
d) 3-Amino-4-formil-benzoesav-metil-észter ml etanol/vízmentes ecetsav/víz (2:2:1) elegyben feloldunk 0,6 g (2,9 mmol) 4-formil-3-nitro-benzoesav-metil-észtert, az oldathoz adunk 1,2 g (0,0214 gatom) vasport és 0,01 ml tömény sósavat, majd a reakcióelegyet keverés közben 15 percig forraljuk. Ezután a reakcióelegyből a vasport kiszűrjük, a szürletet vízzel meghígítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mosva, megszárítva és bepárolva 0,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 58%).
Rf-értéke: 0,74 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9,5:0,5)
e) 3-[3-(4-Ciano-fenil)-propionil-amino]-4-formil-benzoesav-metil-észter ml metilén-dikloridban feloldunk 1,0 g (5,6 mmol)
3-amino-4-formil-benzoesav-metil-észtert és 1,1 g (5,6 mmol) 4-ciano-fenil-propionsav-kloridot, majd az oldathoz adunk 0,7 g (5,6 mmol) N-etil-diizopropilamint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Végül a reakcióelegyet nátriumhidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, az egyesített szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgel tölteten [eluálószer: etil-acetát/ciklohexán (1:3)] kromatográfiásan megtisztítva 0,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 32%).
Rrértéke: 0,60 (Kieselgel; etil-acetát/ciklohexán = 1:1)
f) 2-[2-(4-Ciano-fenil)-etil]-7-kinazolinkarbonsav-metil-észter ml metanolos ammóniaoldatban 0,6 g (1,8 mmol) 3-[3-(4-ciano-fenil)-propionil-amino]-4-formil-benzoesav-metil-észtert egy bombacsőben 36 órán át rázatunk. Végül az oldószert ledesztilláljuk, a bepárlási maradékot Kieselgel tölteten kromatográfiásan (eluálószer: metilén-diklorid+0-1 % metanol) megtisztítva 0,35 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 62%).
Rf-értéke: 0,38 (Kieselgel; etil-acetát/ciklohexán = 1:1)
g) 2-[2-(4-Ciano-fenil)-etil]-7-kinazolinkarbonsav
0,3 g (0,94 mmol) 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-7-kinazolinkarbonsav-metil-észtert 4,7 ml 1 M lítium-hidroxid-oldat és 4 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Végül a reakcióelegyhez adunk 4,7 ml 1 M sósavat, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A kivált terméket leszívatva, vízzel mosva és megszárítva 0,30 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 100%).
Rf-értéke: 0,1 (Kieselgel; etil-acetát/ciklohexán = 1:1)
h) 2-[2-(4-Ciano-fenil)-etil]-7-kinazolinkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
0,4 g (1,3 mmol) 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-7-kinazolinkarbonsavat és 5 ml szulfinil-dikloridot 50 °C-on 60 percig keverünk. Végül a szulfinil-dikloridot ledesztilláljuk, a bepárlási maradékot metilén-dikloridban oldjuk, az oldathoz adunk 0,24 g (1,3 mmol) 3-(N-fenil35
HU 223 754 Β1 amino)-propionsav-metil-észtert és 0,22 ml (1,3 mmol) N-etil-díizopropil-amint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a bepárlási maradékot Kieselgel tölteten kromatográfiásan (eluálószer: metilén-diklorid+1% metanol) megtisztítva 230 mg cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 37%).
Rf-értéke: 0,64 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
i) 2-[2-(4-Amidino-fenil)-etil]-7-kinazolinkarbonsav-Nfenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
Sósavgázzal telített etanol 30 ml-ében 230 mg (0,5 mmol) 2-[2-(4-ciano-feníl)-etil]-7-kinazolinkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidot szobahőmérsékleten 8 órán át keverünk. Végül a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot 20 ml etanollal felvesszük, az oldathoz adunk 0,5 g (5,0 mmol) ammónium-karbonátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az oldószer lehajtása után kapott nyersterméket Kieselgel tölteten kromatográfiásan (eluálószer: metiléndiklorid/etanol = 4:1) megtisztítva 100 mg cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 39%).
Rf-értéke: 0,5 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) Tapasztalati képlete: C29H2gN5O3 (M = 495,59) Tömegspektruma: (M+H)+ = 496
155. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolszulfonsav-N-(1-metil-4-pirazolil)-N-(2-karboxi-etil)-amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolszulfonsav-N-(1-metil-4-pirazolil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etiljamid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból. Kitermelés: 95%
Tapasztalati képlete: C23H26N8O4S (M = 510,6) Rf-értéke: 0,53 (fordított fázisú Kieselgel RP-18; metanol/5%-os nátrium-klorid-oldat) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =511 (M+Na)+ = 533 (M+2Na)++ = 278
156. példa
1-Metil-2-[N-(3-amidino-6-pirídil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
a) 3-{[N-(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-acetil-amino}4-(metil-amino)-benzoesav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
19,2 g (0,11 mól) N-(terc-butoxi-karbonil)-glicint 175 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz adunk
35,2 g (0,11 mól) O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N'-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát(lll)]-ot, 11,0 g trietilamint és 34,2 g (0,10 mól) 3-amino-4-(metil-amino)-benzoesav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etiljamidot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten
2,5 órán át keverjük. Végül a reakcióelegyhez 5 I jeges vizet adunk, és ezt 2 órán át keverjük. A képződött szürke csapadékot kiszűrve, vízzel mosva, megszárítva és aktív szén felhasználásával etil-acetátból átkristályosítva 39,85 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 80%).
Tapasztalati képlete: C25H33N5O6 (M = 499,6)
Rf-értéke: 0,55 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol =19:1)
b) 1-Metil-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
10,0 g (0,02 mól) 3-{[N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-acetil-amino}-4-(metil-amino)-benzoesav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidot 50 ml vízmentes ecetsavban oldjuk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt egy órán át forraljuk. Végül az oldószert ledesztilláljuk, a bepárlási maradékhoz jeges vizet adunk, és ennek pH-ját 2 M ammóniaoldattal 8-ra állítjuk be. Háromszori etil-acetátos extrakció után az egyesített szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátriumszulfáttal megszárítjuk. Az oldószer lehajtása után kapott nyersterméket Kieselgel tölteten kromatográfiásan [eluálószer: kezdetben metilén-diklorid majd később metilén-diklorid/etanol (50:1) és (25:1)] megtisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva 5,85 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 61%). Tapasztalati képlete: C25H31N5O5 (M = 481,6) Rf-értéke: 0,70 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1)
c) 1 -Metil-2-(amino-metil)-5-benzimidazolkarbonsavN-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-(trifluoracetát) ml metilén-dikloridban feloldunk 4,81 g (0,10 mól) 1-metil-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-aminometil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidot, az oldathoz adunk 5 ml trifluor-ecetsavat, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Végül az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot dietil-éterrel kikeverjük. Az így képződött kristályokat kiszűrve, dietil-éterrel mosva és megszárítva 3,15 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 68%).
Tapasztalati képlete: C20H23N5O3 (M = 381,4) Rf-értéke: 0,18 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1)
d) 1-Metil-2-[N-(3-ciano-6-piridil)-amíno-metil]-5-benzimidazolkarbon$av-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
1,5 g (3,25 mmol) 1-metil-2-(amino-metil)-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-(trifluor-acetát)-ot 10 ml N-etil-diizopropil-aminban elkeverünk, és ennek a hőmérsékletét 15 percig 100 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyhez adunk 720 mg (5,25 mmol) 2-klór-5-ciano-piridint, és a reakcióelegy hőmérsékletét 2 órán át 125 °C-on tartjuk. Szobahőmérsékletre való lehűlése után a reakcióelegyet körülbelül 20 ml vízzel kikeverjük, és ennek a pHját 1 M sósavval 4-re állítjuk be, és ezt etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószer lehajtása után kapott nyersterméket Kieselgel tölteten kromatográfiásan [eluálószer: kezdetben metilén-diklorid majd később metilén-diklorid/etanol (25:1) és (19:1)] megtisztítjuk. A megfelelő
HU 223 754 Β1 frakciókat egyesítve és bepárolva 1,05 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 67%).
Tapasztalati képlete: C26H25N7O (M = 483,6) Tömegspektruma: (M+H)+ = 484
e) 1-Metil-2-[N-(3-amidino-6-piridil)-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil2-[N-(3-ciano-6-piridil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 38%
Tapasztalati képlete: C28H28N8O3 (M = 500,6) Tömegspektruma: (M+H)+ = 501
157. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-indolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrojodid
a) 4-Nitro-benzoesav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
16,7 g (0,1 mól) 4-nitro-benzoesavat és 3 csepp dimetil-formamidot 50 ml szulfinil-dikloridban egy órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldószernek vákuumban való ledesztillálása után kapott nyersterméket 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és ezt becsepegtetjük 18 g (0,1 mól) N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-anilinnek 250 ml tetrahidrofurán és 42 ml (0,3 mól) trietilamin elegyével készült oldatába. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük majd 250 ml etil-acetáttal meghígítjuk és 200 ml 14%-os nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk. Az oldószer ledesztillálása majd a bepárlási maradék kromatográfiás (Kieselgel; metilén-diklorid) tisztítása után sárga olajként nyerünk 32,6 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 100%), ami lassan megszilárdul.
Rf-értéke: 0,37 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 50:1)
b) 4-Amino-benzoesav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
500 ml metanolban 22 g (67 mmol) 4-nitro-benzoesav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidot 2 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 3 bar hidrogénnyomáson 3 órán át hidrogénezünk. Szűrés, majd az oldószer ledesztillálása után kapott bepárlási maradékot 100 ml dietil-éterrel mossuk, és a fehér kristályos anyagként kapott 18,6 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 94%) közvetlenül továbbreagáltatjuk.
Rf-értéke: 0,70 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
c) 2-Metil-3-(metil-tio)-5-indolkarbonsav-N-fenil-N-[2(metoxi-karbonil)-etil]-amid
26, 8 g (91 mmol) 4-amino-benzoesav-N-fenil-N-[2(metoxi-karbonil)-etil]-amidot 500 ml metilén-dikloridban oldunk, az oldatot -70 °C-ra lehűtjük, majd ehhez 30 percen belül hozzáadunk frissen előállított terc-butilhipokloritot (lásd M. J. Mintz és társai, Organic Synthesis, Coll. Vol. 5, 184. oldal). -70 °C-on a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegybe 10 percen belül becsepegtetjük 9,46 g (91 mmol) metil-tio-aceton 40 ml metilén-dikloriddal készült oldatát, és a reakcióelegyet további 1,5 órán át keveijük. Végül a reakcióelegyhez adjuk 12,7 ml (9,1 g, 91 mmol) trietil-amin és 25 ml metilén-diklorid elegyét. Ezután a reakcióelegyet -78 °C-on 30 percig állni majd lassan egy éjjelen át szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. 50-50 ml vízzel való kétszeri mosás után a szerves fázist leválasztjuk és nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lehajtva és a bepárlási maradékot kromatográfiásan (Kieselgel; etil-acetát/petroléter = 2:8-tól 3:7ig) megtisztítva fehér amorf anyagként nyerünk 24,1 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 69%).
Rrértéke: 0,58 (Kieselgel; etil-acetát/petroléter = 1:1) Tapasztalati képlete: C21H22N2O3S (M = 382,49) Tömegspektruma: (M+H)+ = 382
d) 1-(terc-Butoxi-karbonil)-2-metil-5-indolkarbonsavN-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
600 ml etanolban feloldunk 8,9 g (23 mmol) 2-metil-3-(metil-tio)-5-indolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxikarbonil)-etil]-amidot, az oldathoz adunk körülbelül 150 mg Raney-nikkel katalizátort, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük (analóg eljárást lásd: P. G. Gassman és társai, Organic Synthesis Coll. Vol. 6, 601. oldal). Végül a reakcióelegyet szűrjük, és az oldószert vákuumban lehajtjuk. Az így kapott 8 g súlyú nyersterméket 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, az oldathoz adunk 150 mg dimetil-amino-piridint és 6,84 g (32 mmol) di(terc-butil)-pirokarbonátot, és a reakcióelegyet 50 °C-on 2,5 órán át keverjük. Végül az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott nyersterméket kromatográfiásan (Kieselgel; etil-acetát/petroléter = 1:4) megtisztítva 10,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 98%).
Rf-értéke: 0,40 (Kieselgel; etil-acetát/petroléter = 3:7)
e) 2-[N-(4-Ciano-fenil)-amino-metil]-5-indolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
3,5 g (8 mmol) 1-(terc-butoxi-karbonil)-2-metil-5-indolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidot 80 ml szén-tetrakloridban oldunk, az oldathoz adunk 1,5 g (8,4 mmol) N-bróm-szukcinimidet és 20 mg azo-bisz(izobutironitril)-t, majd a reakcióelegyet
2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Végül a még meleg oldatot szűrjük, a kapott szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott nyersterméket 30 ml N-etil-diizopropilaminban oldjuk, az oldathoz adunk 1,0 g (8 mmol) 4amino-benzonitrilt, és a reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a bepárlási maradékot kromatográfiásan (Kieselgel; etil-acetát/petroléter = 1:4-től 1:1-ig) megtisztítva 1,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 30%).
Rrértéke: 0,21 (Kieselgel; etil-acetát/petroléter = 1:1)
f) 1 -Metil-2-[N-(4-tiokarbamoil-fenil)-amino-metil]-5-indolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid ml xilolban feloldunk 1,5 g (3,3 mmol) 2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-índolkarbonsav-N-fenil-N-[2(metoxi-karbonil)-etill-amidot, az oldathoz adunk 0,45 g
HU 223 754 Β1 (3,3 mmol) kálium-karbonátot és 0,5 ml (3,3 mmol) p-toluolszulfonsav-metil-észtert, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Végül még egyszer a reakcióelegyhez adunk a fentiekkel azonos mennyiségű kálium-karbonátot és p-toluolszulfonsav-metil-észtert, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a szüredéket acetonnal mossuk. A szűrlet bepárlása után kapott bepárlási maradékot kromatográfiásan (Kieselgel; etil-acetát/ petroléter= 1:4-től 2:3-ig) megtisztítjuk. A kapott 0,64 g súlyú N-metilezett indolt (kitermelés: 41%) 20 ml piridinben oldjuk, és az oldathoz adunk 0,67 ml (1,37 mmol) trietil-amint. Végül az így kapott oldatba hidrogén-szulfid-gázt vezetünk be. 4,5 nap múlva a reakcióelegybe 30 percig nitrogéngázt vezetünk be, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott bepárlási maradékot kromatográfiásan (Kieselgel; metilén-diklo rid/etanol = 99:1-től 98:2-ig) megtisztítva 0,30 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 43%). Tapasztalati képlete: C28H28N4O3S (M = 500,62) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 501 (M+Na)+ = 523
g) 1 -Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-indolkarbon$av-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrojodid
0,30 g (0,60 mmol) 1-metil-2-[N-(4-tiokarbamoil-fenil)-amino-metil]-5-indolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidot 0,75 ml (12 mmol) metil-jodiddal együtt 20 ml acetonban oldunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Végül az oldószert ledesztilláljuk, és a nyersterméket 12 ml etanol és 5 ml metilén-diklorid elegyében 1,0 g ammónium-acetáttal együtt 40 °C-on 20 órán keverjük. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a kapott bepárlási maradékot kromatográfiásan (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1-től 4:1-ig) megtisztítjuk.
Kitermelés: 55%
Tapasztalati képlete: C28H29N5O3 (M = 483,58) Rf-értéke: 0,20 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol (4:1) +1 csepp ecetsav)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 484
158. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-tieno[2,3d]imidazol-5-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloríd
a) Metoxi-ecetsav-imino-etil-észter-hidrokloríd ml vízmentes dietil-éterben 35,5 g (0,50 mól) metoxi-acetonitril és 29 ml (23 g, 0,50 mól) etanol oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd egy órán belül az oldatba bevezetünk 22,5 g (0,62 mól) sósavgázt, aminek során a gázbevezetés vége felé a termék kikristályosodik. A kiválás teljessé tételére a reakcióelegyhez adunk 130 ml dietil-étert, és a színtelen tűs kristályokat kiszűrve 66,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 86%). Olvadáspontja: 117-118 °C
b) 4-(Hidroxi-metil)-2-(metoxi-metil)-imidazol
30,6 g (0,20 mól) metoxi-ecetsav-imino-etil-észter-hidroklorid, 18 g (0,20 mól) 1,3-dihidroxi-aceton és 200 ml cseppfolyós ammónia elegyét keverős autoklávban 27 bar nyomáson 68 °C-ra felmelegítjük [analóg eljárást lásd: P. Dziuron és társai, Arch. Pharm. 307, 470 (1974)]. Végül az ammóniát eltávolítjuk, és a reakcióelegyhez 200 ml metilén-dikloridot adunk. A kivált fehér csapadékot kiszűrjük és metilén-dikloriddal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a kapott bepárlási maradékot kromatográfiásan (alumínium(lll)-oxid; metiléndiklorid/etanol 90:10-től 85:15-ig) megtisztítva 26,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 94%). Rrértéke: 0,43 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1) Tapasztalati képlete: C6H10N2O2 (M = 142,20) Tömegspektruma: (M)+ = 142
c) 4- és 5-(Hidroxi-metil)-2-(metoxi-metil)-1-metil-imidazol 1:1 arányú keveréke
100 ml dimetil-formamidban 7,1 g (50 mmol) 4-(hidroxi-metil)-2-(metoxi-metil)-imidazol, 3,0 g (53 mmol) porított kálium-hidroxid és 3,4 ml (0,55 mmol) metil-jodid elegyének hőmérsékletét 4 órán át 50 °C-on tartjuk [az analóg eljárást lásd: I. Sinclair és társai, J. Med. Chem. 29, 261 (1986)]. Végül az oldószert vákuumban lehajtjuk, és az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (alumínium(lll)-oxid; metilén-diklorid/etanol = 99:1-től 95:5-ig) megtisztítva nyerünk 6,1 g cím szerinti keveréket (kitermelés: 78%).
Rf-értéke: 0,32 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
d) 5-Klór-4-(hidroxi-metil)-2-(metoxi-metil)-1 -metil-imidazol ml 2-etoxi-etanolban és 70 ml dioxánban 7,7 g súlyú (49 mmol) 4- és 5-(hidroxi-metil)-2-(metoxi-metil)-1-metil-imidazol 1:1 arányú keverék, valamint 7,3 g (55 mmol) N-klór-szukcinimid hőmérsékletét 10 órán át 50 °C-on tartjuk. Végül az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a kapott nyersterméket kromatográfiásan (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 99:1-től 90:10-ig) megtisztítva izomertiszta vegyületként nyerünk 3,4 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 36%). Rrértéke: 0,40 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
e) 5-Klór-4-formil-2-(metoxi-metil)-1-metil-imidazol
100 ml metilén-dikloridban feloldunk 3,4 g (18 mmol) 5-klór-4-(hidroxi-rnetil)-2-(metoxi-metil)-1metil-imidazolt, és 2 óra alatt az oldathoz adunk 2*6,0 g (összesen 0,14 mól) mangán-dioxidot. 4 óra múlva a reakcióelegyből kiszűrjük a szervetlen komponenseket, az oldószert lehajtjuk, és a nyerstermékként kapott 3,0 g cím szerinti vegyületet minden egyéb tisztítás nélkül továbbreagáltatjuk (kitermelés: 89%). Rf-értéke: 0,44 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 50:1)
f) 1-Metil-2-(metoxi-metil)-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilkarbonsav-etil-észter
Frissen készített nátrium-etanolát-oldatba - 15 ml etanolban 391 mg (0,017 gatom) nátrium - becsepegtetünk 1,9 ml (2,1 g, 17 mmol) tioglikolsav-etil-észtert. Szobahőmérsékleten végzett egyórás keverés után a reakcióelegyhez adjuk 1,6 g (8,5 mmol) 5-klór-4-formil-2-(metoxi-metil)-1-metil-imidazolnak 20 ml vízmentes etanollal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 80 °C-ra felmelegítjük (analóg eljárást lásd: B. Iddon és
HU 223 754 Β1 társai, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 1457). 5 óra múlva az oldószert lehajtjuk, a bepárlási maradékot 50 ml metilén-dikloriddal felvesszük, és az oldatot 20 ml vízzel mossuk. A vizes fázist még egyszer 20 ml metilén-dikloriddal mossuk, és végül az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (alumínium(lll)-oxid; metiléndiklorid) megtisztítva 1,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 46%).
Rf-értéke: 0,48 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 50:1) Tapasztalati képlete: C11H14N2O3S (M = 254,31) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 255 (M+Na)+ = 277
g) 1-Metil-2-(metoxi-metil)-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilkarbonsav
0,90 g (3,54 mmol) 1-metil-2-(metoxi-metil)-tieno[2,3-d]-imidazol-5-il-karbonsav-etil-észter 30 ml etanollal készült oldatába becsepegtetünk 5 ml 2 M nátriumhidroxid-oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. Végül az oldószert vákuumban lehajtjuk, a bepárlási maradékot 5 ml vízzel felvesszük, és az oldatot 10 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist 6 ml 2 M sósavval megsavanyítva, 0 °C-ra lehűtve és a kivált kristályokat kiszűrve 0,50 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 63%).
Rrértéke: 0,21 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol (9:1) +néhány csepp ecetsav)
Tapasztalati képlete: C9H10N2O3S (M = 226,26) Tömegspektruma: (M)+ = 226
h) 1-Metil-2-(metoxi-metil)-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
0,50 g (2,2 mmol) 1-metil-2-(metoxi-metil)-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-karbonsav 20 ml metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához adunk 2,0 ml (3,2 g, 27 mmol) szulfinil-diklorídot, és a reakcióelegyet 60 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben a szilárd anyag lassanként feloldódik. A folyékony komponensek ledesztillálása után kapott nyersterméket metilén-dikloriddal még kétszer felvesszük. Az oldószer újabb lehajtása után kapott nyers savkloridot 20 ml tetrahidrofuránnal felvesszük, és ezt az oldatot becsepegtetjük 0,42 g (2,3 mmol) N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-anilin, 0,92 ml (6,6 mmol) trietil-amin és 30 ml tetrahidrofurán elegyébe. A reakcióelegyet 50 °C-on 16 órán át keverjük, majd az oldószert lehajtjuk, és a kapott nyersterméket kromatográfiásan (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 100:1) megtisztítva 0,66 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 77%).
Rrértéke: 0,47 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 19:1)
i) 1-Metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid ml metilén-dikloridban feloldunk 0,73 g (1,88 mmol) 1-metil-2-(metoxi-metil)-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etiljamidot, és az oldatba 5 °C-on becsepegtetünk bór-tribromid 1 mólos metilén-dikloridos oldatából 2,9 ml-t (2,9 mmol). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük majd 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist leválasztjuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk és szűrjük. A szűrlethez adunk 14 ml N-etil-diizopropil-amint és 0,43 g (3,64 mmol) 4-amino-benzonitrilt. Végül a metilén-dikloridot vákuumban ledesztilláljuk, a kapott bepárlási maradék hőmérsékletét egy órán át 50 °C-on tartjuk, majd a maradék oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Kromatográfiás (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 99:1-től 97:3-ig) tisztítás után sárga, lassan megdermedő olajként nyerünk 0,37 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 42%).
Rrértéke: 0,29 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol (50:1) +néhány csepp ammóniaoldat)
j) 1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxikarbonil)-etil]-amid-hidroklorid
Sósavgázzal telített etanol 40 ml-ében 0,38 g (0,80 mmol) 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]tieno[2,3-d]imidazol-5-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amidot először 0 °C-on 5 órán át majd később szobahőmérsékleten addig keverünk, amíg a reakcióelegyben vékonyréteg-kromatográfiásan kiindulási vegyület többé már nem mutatható ki. Végül az oldószert legfeljebb 28 °C-os fürdőben ledesztilláljuk, az olajos bepárlási maradékot 40 ml vízmentes etanollal felvesszük, és az oldathoz adunk 1,1 g ammónium-karbonátot. 18 óra múlva az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a nyersterméket kromatográfiával (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1-től 4:1-ig) megtisztítva nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Kitermelés: 57%
Tapasztalati képlete: Ο26Η28ΝθΟ35 (M = 504,62) Rrértéke: 0,21 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol (4:1) +néhány csepp ecetsav)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 505 (M+H+Na)++ =264
159. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-tieno[2,3d]imidazol-5-il-karbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)amid-hidroklorid
A 2. példával analóg módon előállítva 1-metil-2-[N(4-amidino-fenil)-amino-metil]-tieno[2,3-d]imidazol-5il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 85%
Tapasztalati képlete: C24H24N6O3S (M = 476,56) Rrértéke: 0,36 (fordított fázisú Kieselgel RP-8; metanol+5% nátrium-klorid-oldat)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 477 (M+Na)+ = 499 (M+2Na)++ = 250
160. példa
1-Metil-3-[N-(4-amidino-fenil)-tio-metil]-kinoxalin-2-on6-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidhidroklorid
a) 1-Metil-3-[N-(4-ciano-fenil)-tio-metil]-kinoxalin-2-on6-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid
2,5 g (7,6 mmol) 3-amino-4-(metil-amino)-benzoe39
HU 223 754 Β1 sav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid és 2,4 g (9,6 mmol) 3-[(4-ciano-fenil)-tio]-2-oxo-propionsav-etilészter 50 ml etanollal készült oldatát 30 percig forraljuk. Az oldószer lehajtása után kapott nyersterméket kromatográfiásan (Kieselgel; metilén-diklorid) megtisztítva
1,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 40%). Rf-értéke: 0,63 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 90:10:1)
b) 1-Metil-3-[N-(4-amidino-fenil)-tio-metil]-kinoxalin-2on-6-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
Az 1. példával analóg módon előállítva 1-metil-3[N-(4-ciano-fenil)-tio-metil]-kinoxalin-2-on-6-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 23%
Tapasztalati képlete: C28H27N5O4S (M = 543,64) Rrértéke: 0,36 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 50:45:5)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 544 (M+Na)+ = 566
161. példa
3-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
a) 3-Metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-imidazo[1,2-a]piridin7-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
1,4 g (4,6 mmol) 3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-etiljimidazo[1,2-a]piridin-7-il-karbonsavat [4-bróm-1-(4-ciano-fenil)-1-pentén-3-onból és 2-amino-4-piridinkarbonsav-metil-észterből előállítva, az alábbi eljárással analóg módon: Y. Katsura és társai, Chem. Pharm. Bull. 40, 1424-1438 (1992)] 15 ml szulfinil-dikloridban szuszpendálunk, és a teljes oldódás céljából a szuszpenziót egy órán át forraljuk. A szulfinil-dikloridot ledesztilláljuk, és a kapott savkloridot minden további tisztítás nélkül 15 ml piridinben oldjuk. 0 °C-on az oldathoz adunk 1,0 g (5,2 mmol) N-[2-etoxi-karbonil)-etiljanilint. Egy óra múlva az oldószert ledesztilláljuk, a bepárlási maradékot 30 ml metilén-dikloriddal felvesszük, az oldatot 15 ml 1 M sósavval mossuk és nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószer lehajtása és a bepárlási maradék kromatográfiás (Kieselgel; metilén-diklorid+0-2% etanol) tisztítása után barna olajként nyerünk 1,48 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 64%). Rrértéke: 0,73 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 90:10:1)
b) 3-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-imidazo[ 1,2-a]piridin-7-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidroklorid
Az 1. példával analóg módon előállítva 3-metil-2[2-(4-ciano-fenil)-etil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 62%
Tapasztalati képlete: C29H31N5O3 (M = 497,60) Rrértéke: 0,23 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 50:45:5)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =498
162. példa
3-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-imidazo[1,2-a]piridin7-il-karbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etíl)-amid-hidroklorid
A 2. példával analóg módon előállítva 3-metil-2-[2(4-amidino-fenil)-etil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-karbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 92%
Tapasztalati képlete: C27H27N5O3 (M = 469,55) Rrértéke: 0,19 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 50:45:5)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 470 (M+Na)+ = 492 (M+2H)++ = 235,7 (M+H+Na)++ =246,7 (M+2Na)++ = 257,7
163. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[(N-(etoxi-karbonil-etil)-Nmetil)-2-amino-etil]-amid-dihidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[(N-(etoxi-karbonil-etil)-N-metil)-2-amino-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 80%
Tapasztalati képlete: C3-|H37N7O3 (M = 555,7) Rf-értéke: 0,24 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 4:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 556 (M+H+Na)++ =289,8 (M+2H)++ = 278,8
164. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[(N-(karboxi-etil)-N-metil)-2amino-etil]-amid-hidroklorid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[(N-(etoxi-karbonil-etil)-N-metil)-2amino-etilj-amid-dihidrokloridból és nátrium-hidroxidoldatból.
Kitermelés: 79%
Tapasztalati képlete: C29H33N7O3 (M = 527,6) Rrértéke: 0,43 (fordított fázisú Kieselgel RP-8; metanol+5%-os vizes nátrium-klorid-oldat = 6:4)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 528 (M+H+Na)++ =275,6 (M+2H)++ = 264,6
165. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(3-hidroxi-propil)-amid-hidroklorid
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[3-(benzil-oxi)-propiljamid-hidrokloridból előállítva, 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, 5 bar hidrogénnyomáson és szobahőmérsékleten végzett hidrogénezéssel.
Kitermelés: 61%
HU 223 754 Β1
Tapasztalati képlete: C26H28N6O2 (M = 456,6) Rrértéke: 0,70 (fordított fázisú Kieselgel RP-8; metanol+5%-os vizes nátrium-klorid-oldat = 9:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 457 (M+H+Na)++ = 240
166. példa
1-Metil-2-{N-[4-(N-(hexil-oxi-karbonil)-amidino)-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N(2-karboxi-etil)-amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2{N-[4-(N-(hexil-oxi-karbonil)-amidino)-fenil]-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[(2-etoxikarbonil)-etil]-amidból és nátrium-hidroxid-oldatból. Kitermelés: 97%
Tapasztalati képlete: C32H37N7O5 (M = 599,7) Rpértéke: 0,22 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 600 (M+H+Na)++ =311,7 (M+2H)++ = 300,8 (M+2Na)++ = 322,8
167. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(hexil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(3hidroxi-propil)-amid
A 165. példával analóg módon előállítva 1-metil-2{N-[4-[N-(hexil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[3-(benzil-oxi)propil]-amidból katalitikus debenzilezéssel.
Kitermelés: 26%
Tapasztalati képlete: C33H40N6O4 (M = 584,7) Rpértéke: 0,39 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 585 (M+H+Na)++ =304 (M+Na)+ = 607
168. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-fluor-fenil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-fluor-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 42%
Tapasztalati képlete: C28H29FN6O3 (M = 516,6) Rpértéke: 0,31 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 5:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =517 (M+H+Na)++ =270
169. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(4-fluor-fenil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(4-fluor-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
Kitermelés: 90%
Tapasztalati képlete: C28H29FN6O3 (M = 516,6) Rpértéke: 0,29 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 5:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ =517 (M+H+Na)++ =270
170. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-etil)amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-fluor-fenil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 97%
Tapasztalati képlete: C26H25FN6O3 (M = 488,5) Rpértéke: 0,13 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 489 (M+Na)+ =511 (M+2Na)++ = 267
171. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(4-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-etil)amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(4-fluor-fenil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etíl]-amidból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 89%
Tapasztalati képlete: C26H25FN6O3 (M = 488,5) Rpértéke: 0,15 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 489 (M+Na)+ =511 (M+2Na)++ = 267
172. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloríd
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 89%
Tapasztalati képlete: C29H32N6O4 (M = 528,6) Rpértéke: 0,13 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 529 (M+H+Na)++ =276 (M+2H)++ = 265
173. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(4-etil-benzoil)-amidino]-fenil]-amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-pirídil)-N-[2(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és 4-etil-benzoil-kloridból.
Kitermelés: 64%
HU 223 754 Β1
Tapasztalati képlete: C36H37N7O4 (M = 631,7) Rf-értéke: 0,78 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 632 (M+H+Na)++ =327,8 (M+Na)+ = 654
174. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloridból és benzil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 64%
Tapasztalati képlete: C35H35N7O5 (M = 633,6) Rf-értéke: 0,60 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 634 (M+H+Na)++ =328,8 (M+Na)+ = 656
175. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból. Kitermelés: 71%
Tapasztalati képlete: C27H28N6O4 (M = 500,6) Rrértéke: 0,15 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 501 (M+Na)+ = 523 (M+2Na)++ = 273
176. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidrokloríd
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammóniumkarbonátból.
Kitermelés: 67%
Tapasztalati képlete: C28H3iN7O4 (M = 529,6) Rrértéke: 0,16 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 530
177. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 78%
Tapasztalati képlete: C26H27N7O4 (M = 501,6) Rf-értéke: 0,12 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 502
178. példa
1-Metil-2-{N-[4-(N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino)-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-pirídil)-N(2-karboxi-etil)-amid
A 104. példával analóg módon előállítva 1-metil-2{N-[4-(N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino)-fenil]-aminometil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[(2-etoxi-karbonil)-etil]-amidból és nátrium-hidroxid-oldatból. Kitermelés: 62%
Tapasztalati képlete: C33H31N7O5 (M = 605,7) Rf-értéke: 0,26 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 606 (M+Na)+ = 628 (M-H+2Na)+ =650 (M+2H)++ = 303,8 (M+H+Na)++ =314,8 (M+2Na)++ = 325,7
179. példa
1-Metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[3-(benzil-oxi)-propil]-amidhidroklorid
A 25. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[3-(benzil-oxi)-propil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 61%
Tapasztalati képlete: C33H34N6O2 (M = 546,7) Rf-értéke: 0,19 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 4:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 547 (M+H+Na)++ =285
180. példa
1-Metil-2-{N-[4-[N-(hexil-oxi-karbonil)-amidíno]-fenil]amino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[3(benzil-oxi)-propíl]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[3-(benzil-oxi)-propil]-amid-hidrokloridból és hexil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 73%
Tapasztalati képlete: C40H46N6O4 (M = 674,9) Rrértéke: 0,46 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 675
(M+H+Na)++ = 349
(M+Na)+ = 697
(M+K)+ = 713
181. példa
3-Metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-karbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
Az 1. példával analóg módon előállítva 3-metil-2[2-(4-ciano-fenil)-etil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-karbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid-hidro42
HU 223 754 Β1 kloridból, sósavas etanolból, etanolból és ammóniumkarbonátból.
Kitermelés: 53%
Tapasztalati képlete: C28H30N6O3 (M = 498,59) Rrértéke: 0,42 (Kieselgel; etil-acetát/etanol/ammóniaoldat = 50:45:5)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 499 (M+2Na)++ = 272 (M+H+Na)++ =261 (M+2H)++ = 250
182. példa
1-Metil-2-[N-(3-amidino-6-piridil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(3-ciano-6-piridil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amidból és nátrium-hidroxid-oldatból .
Kitermelés: 40%
Tapasztalati képlete: C24H24N8O3 (M = 472,9) Rf-értéke: 0,67 (fordított fázisú Kieselgel RP-8; metanol/5%-os nátrium-klorid-oldat =1:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 473
183. példa
1-Metil-2-{N-[4-(N-hidroxil-amidino)-fenil]-arnino-metil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metánszulfonil-karbamoil)-etil]-amid
a) 1-Metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metánszulfonil-karbamoil)-etil]-amid ml tetrahidrofurán és 5 ml dimetil-formamid elegyében feloldunk 0,73 g (4,7 mmol) karbonil-diimidazolt és 2,0 g (4,5 mmol) 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amidot, és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig majd 90 °C-on 2 órán át keverjük. Ezzel párhuzamosan 15 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk 0,55 g (5,8 mmol) metánszulfonsavamidot és 0,28 g (5,8 mmol) nátrium-hidridet, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten két órán át keverjük. Végül ezt a szuszpenziót szobahőmérsékleten a tetrahidrofurános oldathoz adjuk. 12 óra múlva szobahőmérsékleten a reakcióelegyhez adunk 50 ml vizet, és a reakcióelegy pH-ját 6,8-re állítjuk be. Az oldatot metilén-dikloriddal négyszer extraháljuk, az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket Kieselgel tölteten [metilén-diklorid/etanol (40:1)] kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva 1,05 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 44%).
Tapasztalati képlete: C26H25N7O4S (M = 531,6) Rrértéke: 0,72 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
b) 1 -Metil-2-{N-[4-(N-hidroxil-amidino)-fenil]-aminometil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metánszulfonil-karbamoil)-etil]-amid
A 96. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(metánszulfonil-karbamoil)-etil]amidból és hidroxil-aminból.
Kitermelés: 27%
Tapasztalati képlete: C26H28N8O5S (M = 564,6) Rf-értéke: 0,75 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 7:3+1% vízmentes ecetsav) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 565 (M+Na)+ = 587
184. példa
1-Metil-2-[N-(5-amldino-2-tiazolil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(5-ciano-2-tiazolil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból.
185. példa
1-Metil-2-[N-(5-amidino-2-tiazolil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(5-amidino-2-tiazolil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidhidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
186. példa
1-Metil-2-[N-(2-amidino-5-pirazinil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etH]-amid-hidroklorid
A 25d) példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(2-ciano-5-pirazinil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidból, sósavas etanolból, etanolból és ammónium-karbonátból. Kitermelés: 19%
Tapasztalati képlete: C25H27N9O3 (M = 501,6) Rf-értéke: 0,28 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 4:1+1% vízmentes ecetsav) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 502 (M+H+Na)++ =262,5
187. példa
1-Metil-2-[N-(2-amidino-5-pirazinil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid
A 26. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(2-amidino-5-pirazinil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amidhidrokloridból és nátrium-hidroxid-oldatból.
Kitermelés: 11 %
Tapasztalati képlete: C23H23N9O3 (M = 473,5) Rrértéke: 0,55 (fordított fázisú Kieselgel RP-8; 5%-os nátrium-klorid-oldat/metanol = 6:4) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 474 (M+Na)+ = 496,6
188. példa
1-Metil-2-{2-[4-[N-(hexil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil]-etil}-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-Nfenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-amidból és hexil-(klórformiát)-ból.
HU 223 754 Β1
189. példa
1-Metil-2-[N-[2-metoxi-4-(pentil-oxi-karbonil-amidino)fenil]-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidrokloridból és pentil-(klór-formiát)-ból. Kitermelés: 53%
Tapasztalati képlete: C35H42N6O6 (M = 642,7) Rrértéke: 0,54 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 643 (M+H+Na)++ =333,4
190. példa
1-Metil-2-[N-[4-(heptil-oxi-karbonil-amidino)-2-metoxifenil]-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(etoxi-karbonil)-etiljamid-hidrokloridból és heptil-(klór-formiát)-ból. Kitermelés: 68%
Tapasztalati képlete: C37H46N6O6 (M = 670,8) Rrértéke: 0,56 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 671 (M+H+Na)++ =347,4
191. példa
1-Metil-2-[N-[4-(etoxi-karbonil-amidino)-2-metoxi-fenil]-amlno-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etiljamid-hidrokloridból és etil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 43%
Tapasztalati képlete: C31H35N7O6 (M = 601,7) Rrértéke: 0,44 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 602 (M+H+Na)++ =312,8
192. példa
1-Metil-2-[N-[2-metoxi-4-(pentil-oxi-karbonil-amidino)fenil]-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]~amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etiljamid-hidrokloridból és pentil-(klór-formiát)-ból. Kitermelés: 72%
Tapasztalati képlete: C34H41N7O6 (M = 643,7) Rrértéke: 0,49 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1) EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 644 (M+H+Na)++ =333,9
193. példa
1-Metil-2-[N-[2-metoxi-4-(heptil-oxi-karbonil-amidino)fenil]-amino-metilJ-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid
A 90. példával analóg módon előállítva 1-metil-2[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]amid-hidrokloridból és heptil-(klór-formiát)-ból.
Kitermelés: 55%
Tapasztalati képlete: C36H45N7O6 (M = 671,8) Rrértéke: 0,54 (Kieselgel; metilén-diklorid/etanol = 9:1)
EKA-tömegspektruma: (M+H)+ = 672 (M+H+Na)++ =347,9
194. példa
Szárazampullák, 10 milliliterenként 75 mg hatóanyagtartalommal
Összetétel:
Hatóanyag 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Víz, injekciós célra ad 10,0 ml
Előállítása:
A hatóanyagot és a mannitolt a vízben oldjuk. Az oldat letöltése után az ampullák tartalmát fagyasztva szárítjuk. A közvetlen felhasználásra kész oldat előállítása céljából az ampulla tartalmát az injekciós célra szolgáló vízzel oldjuk fel.
195. példa
Szárazampullák, 2 milliliterenként 35 mg hatóanyagtartalommal
Összetétel:
Hatóanyag 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Víz, injekciós célra ad 2,0 ml
Előállítása:
A hatóanyagot és a mannitolt a vízben oldjuk. Az oldat letöltése után az ampullák tartalmát fagyasztva szárítjuk.
A közvetlen felhasználásra kész oldat előállítása céljából az ampulla tartalmát az injekciós célra szolgáló vízzel oldjuk fel.
196. példa
Tabletták, egyenként 50 mg hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
(1) Hatóanyag 50,0 mg
(2) Tejcukor 98,0 mg
(3) Kukoricakeményítő 50,0 mg
(4) Poli(vinii-pirrolidon) 15,0 mg
(5) Magnézium-sztearát 2,0 mg
215,0 mg
Előállítása:
Az (1)-et, (2)-t és a (3)-at egymással összekeverjük, és a keveréket a (4) vizes oldatával granuláljuk. A megszárított granulátumhoz hozzákeverjük az (5)-öt. Ebből a keverékből olyan biplán tablettákat préselünk, amelyeknek mindkét oldalán fazetta és az egyik oldalán osztórovátka van.
A tabletták átmérője: 9 mm.
HU 223 754 Β1
197. példa
Tabletták, egyenként 350 mg hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
(1) Hatóanyag 350,0 mg (2) Tejcukor 136,0 mg (3) Kukoricakeményítő 80,0 mg (4) Poli(vinil-pirrolidon) 30,0 mg (5) Magnézium-sztearát 4,0 mg
600,0 mg
Előállítása:
Az (1 )-et, (2)-t és a (3)-at egymással összekeverjük, és a keveréket a (4) vizes oldatával granuláljuk. A megszárított granulátumhoz hozzákeverjük az (5)-öt. Ebből a keverékből olyan biplán tablettákat préselünk, amelyeknek mindkét oldalán fazetta és az egyik oldalán osztórovátka van.
A tabletták átmérője: 12 mm.
198. példa
Kapszulák, egyenként 50 mg hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
(1) Hatóanyag 50,0 mg (2) Szárított kukoricakeményítő 58,0 mg (3) Porított tejcukor 50,0 mg (4) Magnézium-sztearát 2,0 mg
160,0 mg
Előállítása:
Az (1 )-et a (3)-mal eldörzsöljük, ehhez intenzív keverés közben hozzáadjuk a (2) és a (4) keverékét.
Ezt a porkeveréket kapszulatöltő gépen kemény zselatinból készült 3-as méretű dugaszolós kapszulákba töltjük.
199. példa
Kapszulák, egyenként 350 mg hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
(1) Hatóanyag 350,0 mg (2) Szárított kukoricakeményítő 46,0 mg (3) Porított tejcukor 30,0 mg (4) Magnézium-sztearát 4,0 mg
430,0 mg
Előállítása:
Az (1 )-et a (3)-mal eldörzsöljük, ehhez intenzív keverés közben hozzáadjuk a (2) és a (4) keverékét.
Ezt a porkeveréket kapszulatöltő gépen kemény zselatinból készült 0-ás méretű dugaszolós kapszulákba töltjük.
200. példa
Kúpok, egyenként 100 mg hatóanyag-tartalommal kúp tartalma:
Hatóanyag 100,0 mg
Polietilénglikol (átlagos mólsúlya: 1500) 600,0 mg
Polietilénglikol (átlagos mólsúlya: 6000) 460,0 mg
Polietilén-szorbitán-monosztearát 840,0 mg
2000,0 mg

Claims (13)

1. Az (I) általános képletű
Ra-A-Het-B-Ar-E (I) diszubsztituált biciklusos heterociklusok - amely képletben
A jelentése a Hét csoport benzo-, pirido- vagy tienokondenzált részéhez kapcsolódó karbonil- vagy szulfonilcsoport;
B jelentése olyan etiléncsoport, amelyben az Ar csoporthoz kötődő metiléncsoportot oxigén- vagy kénatom, vagy -NR1- általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
E jelentése RbNH-C(=NH)- általános képletű csoport, ahol
Rb jelentése hidrogénatom, hidroxi-, (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-, fenil-(1—3 szénatomos alkoxi)-karbonil-, benzoil-, para-(1-3 szénatomos alkil)-benzoil- vagy piridin-karbonil-csoport, ahol az (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport etoxirészén a 2helyzetben 1-3 szénatomos alkilszulfonil- vagy 2-(1-3 szénatomos alkoxi)-etil-csoporttal lehet szubsztituált;
Ar jelentése adott esetben klóratommal, metil-, etilvagy metoxicsoporttal szubsztituált 1,4-feniléncsoport vagy 2,5-tieniléncsoport;
Hét jelentése 1-(1-3 szénatomos alkil)-2,5-benzimidazoldiil-, 1-ciklopropil-2,5-benzimidazoldiil-, 2,5-benzotiazoldiil-, 1-(1-3 szénatomos alkil)-2,5-indoldiil-, 1-(1-3 szénatomos alkil)-2,5-imidazo[4,5-b]piridindiil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)-2,7-imidazo[1,2ajpiridindiil- vagy 1-(1-3 szénatomos alkil)-2,5-tieno[2,3-d]imidazoldiil-csoport; és
Ra jelentése R2NR3 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése olyan 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyet karboxi-, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, (1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-amino-karbonil- vagy 1 H-tetrazol-5-ilcsoport szubsztituálhat, vagy hidroxi-, benzil-oxi-, karboxi-(1-3 szénatomos alkil)-amino-, (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-3 szénatomos alkil)-amino-, N-(1-3 szénatomos alkil)-karboxi-(1-3 szénatomos alkil)-amino-, N-(1-3 szénatomos alkil)-(1—3 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a fentiekben említett csoportokban a szomszédos nitrogénatomhoz képest α-helyzetű szénatom csak szubsztituálatlan lehet; és
HU 223 754 Β1
R3 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, propargilcsoport, ahol a telítetlen rész nem kapcsolódhat közvetlenül az R2NR3 általános képletű csoport nitrogénatomjához, adott esetben fluor-, klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált pirazolil-, piridazolil-, piridilcsoport, vagy
R2 és R3 a közöttük levő nitrogénatommal együtt olyan 5-7 tagú cikloalkilén-imino-csoportot képez, amelyet adott esetben egy karboxivagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport szubsztituál, és amelyhez még egy fenilgyűrű is kondenzálódhat tautomerjeik, sztereoizomerjeik és sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű diszubsztituált biciklusos heterociklusok - amelyek képletében
A jelentése a Hét csoport benzo-, pirido- vagy tienokondenzált részéhez kapcsolódó karbonil- vagy szulfonilcsoport;
B jelentése olyan etiléncsoport, amelyben az Ar csoporthoz kötődő metiléncsoportot oxigén- vagy kénatom, vagy -NR1- általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
E jelentése RbNH-C(=NH)- általános képletű csoport, ahol
Rb jelentése hidrogénatom, hidroxi-, (1-9 szénatomos alkoxij-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, benzoil-, para-(1-3 szénatomos alkilj-benzoil- vagy nikotinoilcsoport, ahol az (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport etoxirészén a 2-helyzetben 1-3 szénatomos alkilszulfonil- vagy 2-(1-3 szénatomos alkoxi)-etil-csoporttal lehet szubsztituált;
Ar jelentése adott esetben klóratommal, metil-, etilvagy metoxicsoporttal szubsztituált 1,4-feniléncsoport vagy 2,5-tieniléncsoport;
Hét jelentése 1-metil-2,5-benzimidazoldiil-, 1-ciklopropil-2,5-benzimidazoldiil-, 2,5-benzotiazoldiil-, 1-metil-2,5-indoldiil-, 1 -metil-2,5-imidazo[4,5-b]piridindiil-, 3-metil-2,7-imidazo[1,2-a]piridindiil- vagy 1metil-2,5-tieno[2,3-d]imidazoldiil-csoport; és
Ra jelentése R2NR3 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése olyan 1-3 szénatomos alkilcsoport, amelyet karboxi-, (1-6 szénatomos alkil)-oxikarbonil-, benzil-oxi-karbonil-, metil-szulfonilamino-karbonil- vagy 1H-tetrazol-5-il-csoport szubsztituálhat, vagy hidroxi-, benzil-oxi-, karboxi-(1-3 szénatomos alkil)-amino-, (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-3 szénatomos alkil)-amino-, N-(1-3 szénatomos alkil)-karboxi-(1-3 szénatomos alkil)amino-, N-(1-3 szénatomos alkil)-(1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-3 szénatomos alkil)amino-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoport, ahol a fentiekben említett csoportokban a szomszédos nitrogénatomhoz képest α-helyzetű szénatom csak szubsztituálatlan lehet; és
R3 jelentése propargilcsoport, ahol a telítetlen rész nem kapcsolódhat közvetlenül az R2NR3 általános képletű csoport nitrogénatomjához, adott esetben fluor-, klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy piridilcsoport tautomerjeik, sztereoizomerjeik és sóik.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű diszubsztituált biciklusos heterociklusok - amelyek képletében
A jelentése a Hét csoport benzo- vagy tienokondenzált részéhez kapcsolódó karbonilcsoport;
B jelentése olyan etiléncsoport, amelyben az Ar csoporthoz kötődő metiléncsoportot -NR1- általános képletű csoport helyettesítheti, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
E jelentése RbNH-C(=NH)- általános képletű csoport, ahol
Rb jelentése hidrogénatom, hidroxi-, (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, benzoil-, para-(1-3 szénatomos alkilj-benzoil- vagy nikotinoilcsoport, ahol az (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport etoxirészén a 2-helyzetben metil-szulfonilvagy 2-etoxi-etil-csoporttal lehet szubsztituált;
Ar jelentése adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált 1,4-feniléncsoport vagy 2,5-tieniléncsoport; Hetjelentése 1-metil-2,5-benzimidazoldiil-, 2,5benzotiazoldiil-, 1-metil-2,5-indoldiil- vagy 1-metil-2,5-tieno[2,3-d]imidazoldiil-csoport; és
Ra jelentése R2NR3 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése olyan 1-3 szénatomos alkilcsoport, amelyet karboxi-, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, metil-szulfonil-aminokarbonil- vagy 1 H-tetrazol-5-il-csoport szubsztituálhat, vagy hidroxi-, benzil-oxi-, karboxi-(1-3 szénatomos alkil)-amino-, (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-3 szénatomos alkil)-amino-, N-(1-3 szénatomos alkil)-karboxi-(1-3 szénatomos alkil)-amino-, N-(1—3 szénatomos alkil)-(1—3 szénatomos alkoxi)-karboníl-(1-3 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoport, ahol a fentiekben említett csoportokban a szomszédos nitrogénatomhoz képest α-helyzetű szénatom csak szubsztituálatlan lehet; és
R3 jelentése adott esetben fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, vagy 2-piridilcsoport tautomerjeik, sztereoizomerjeik és sóik.
4. Az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
(a) 2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid, (b) 2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]-5-benztiazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid, (c) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid, (d) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(3-karboxi-propil)-amid,
HU 223 754 Β1 (e) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(karboxi-metil)-amid, (f) 1 -metil-2-[2-(2-amidino-5-tienil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid, (g) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid, (h) 1 -metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid, (i) 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid, (j) 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-amid, (k) 1-metíl-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etiljamid, (l) 1 -metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid, (m) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metil]5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid, (n) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino-metilj5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)amid, (o) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-[(N-(karboxi-etil)-N-metil)-2-amino-etil]-amid, (p) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(3-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-etil)amid, (q) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(4-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-etil)amid, (r) 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid, (s) 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)-amid, (t) 1 -metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5-índolkarbonsav-N-fenil-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amid, és (u) 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-tieno[2,3-d]-imidazol-5-il-karbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid, valamint tautomerjeik, sztereoizomerjeik és sóik.
5. Az 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-fenil-N-(2-karboxi-etil)-amid és sói.
6. Az 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-amino-metil]-5benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2-karboxi-etil)amid és sói.
7. Az 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-amino-metil]-5-benzimidazolkarbonsav-N-(2-piridil)-N-(2karboxi-etil)-amid és sói.
8. Az 1-metil-2-{N-[4-(N-(hexil-oxi-karbonil)-amidino)-fenil]-amino-metil)-5-benzimidazolkarbonsav-N(2-piridii)-N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-amid és sói.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyítetek élettanilag elfogadható sói.
10. Gyógyszerkészítmények, amelyek adott esetben egy vagy több közömbös hordozóanyagot és/vagy hígítószert és hatóanyagként legalább egy, az 1-8.
igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy legalább egy 9. igénypont szerinti sót tartalmaznak.
11. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyűletek, vagy a 9. igénypont szerinti sók alkalmazása trombinidőt megnövelő, trombint gátló hatású és a kapcsolódó szerinproteázokra kifejtett gátlóhatású gyógyszerkészítmények előállítására.
12. Eljárás a 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet, vagy a 9. igénypont szerinti sót egy vagy több közömbös hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel nem kémiai úton összedolgozzuk.
13. Eljárás az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében E olyan RbNH-C(=NH)- általános képletű csoportot jelent, ahol Rb jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, egy, adott esetben a reakcióelegyben képződött
Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-Z1 (II) általános képletű vegyületet - ahol
A, B, Ar, Hét és Ra jelentése az 1-8. igénypontban megadott, és
Z1 jelentése alkoxi-, aralkoxi-, alkil-tio- vagy aralkil-tiocsoport egy
H2N-Rb (III) általános képletű aminnal - ahol Rb jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében Ra-A- és E csoport jelentése az 1-8. igénypontban megadott, azzal a megszorítással, hogy Ra-A- csoport egy karboxicsoportot tartalmaz és E jelentése az 1-8. igénypontban megadott, vagy Ra-A- csoport jelentése az 1-8. igénypontban megadott és E NH2-C(=NH)- képletű csoportot jelent, vagy Ra-A- csoport egy karboxicsoportot tartalmaz és E NH2-C(=NH)- képletű csoportot jelent, egy
Ra-A-Het-B-Ar-C-E’ (IV) általános képletű vegyületet - ahol A, B, Ar és Hét jelentése az 1-8. igénypontban megadott, és Ra-A- és E’ csoport jelentése azonos az Ra-A- és E csoportnak az 1-8. igénypontban megadott jelentésével, azzal a megszorítással, hogy az Ra'-A- csoport egy, hidrolízissel, savas vagy bázisos kezeléssel, termolízissel vagy hidrogenolízissel karboxicsoporttá átalakítható csoportot tartalmaz és E’ jelentése az 1-8. igénypontban megadott, vagy E’ egy, hidrolízissel, savas vagy bázisos kezeléssel, termolízissel vagy hidrogenolízissel az NH2-C(=NH)- képletű csoporttá átalakítható csoportot jelent, és az Ra’-Acsoport jelentése azonos az Ra-A- csoportnak az 1-8. igénypontban megadott jelentésével, vagy az Ra’-A- csoport egy, hidrolízissel, savas vagy bázisos
HU 223 754 Β1 kezeléssel, termolízissel vagy hidrogenolízissel karboxicsoporttá átalakítható csoportot tartalmaz, és E’ egy, hidrolízissel, savas vagy bázisos kezeléssel, termolízissel vagy hidrogenolízissel az NH2-C(=NH)- képletű csoporttá átalakítható csoportot jelent hidrolízissel, savas vagy bázisos kezeléssel, termolízissel vagy hidrogenolízissel egy olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelynek képletében Ra-A- és E csoport jelentése az 1-8. igénypontban megadott, azzal a megszorítással, hogy Ra-A- csoport egy karboxicsoportot tartalmaz és E jelentése az 1-8. igénypontban megadott, vagy Ra-A- csoport jelentése az 1-8. igénypontban megadott és E NH2-C(=NH)képletű csoportot jelent, vagy Ra-A- csoport egy karboxicsoportot tartalmaz és E NH2-C(=NH)- képletű csoportot jelent, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az Ra-A- általános képletű csoport az Ra-A- általános képletű csoport definíciójánál az 1-8. igénypontban említett észtercsoportok egyikét tartalmazza, egy
Ra”-A-Het-B-Ar-E (V) általános képletű vegyületet - ahol Β, E, Ar és Hét jelentése az 1-8. igénypontban megadott, és Ra”-A- általános képletű csoport jelentése azonos az Ra-A- általános képletű csoportnak az 1-8. igénypontban említett jelentésével, azzal a megszorítással, hogy az Ra”-A- általános képletű csoport egy karboxi- vagy egy alkohollal a megfelelő észterré átalakítható csoportot tartalmaz egy
HO-R7 (VI) általános képletű alkohollal - ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport - vagy formamidacetáljaival vagy egy
Z2-R7 (VII) általános képletű vegyülettel - ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport és Z2 egy kilépőcsoportot jelent - reagáltatunk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rb jelentése (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-, fenil-(1—3 szénatomos alkoxi)-karbonil-, benzoil-, para-(1-3 szénatomos alkil)-benzoil- vagy piridin-karbonil-csoport, ahol az (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport etoxirészén a 2-helyzetben 1-3 szénatomos alkilszulfonilvagy 2-(1-3 szénatomos alkoxi)-etil-csoporttal lehet szubsztituált, egy
Ra-A-Het-B-Ar-C(-NH)-NH2 (Vili) általános képletű vegyületet - ahol Ra, A, Hét, B és Ar jelentése az 1-8. igénypontban megadott egy
Z2-R8 (IX) általános képletű vegyülettel - ahol R8 jelentése (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-, fenil-(1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-, benzoil-, para-(1-3 szénatomos alkil)-benzoilvagy pirdin-karbonil-csoport, ahol az (1-9 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport etoxirészén a 2-helyzetben 1-3 szénatomos alkilszulfonil- vagy 2-(1-3 szénatomos alkoxi)-etil-csoporttal lehet szubsztituált; és Z2 egy nukleofug kilépőcsoportot jelent - reagáltatunk, vagy
e) olyan (I) általános képletű benzimidazolil-, benztiazolilvegyületek előállítására, amelyek képletében B etiléncsoportot jelent.
általános képletű vegyületet - ahol
Ra és A jelentése az 1-8. igénypontban megadott, és Y jelentése kénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-, vagy ciklopropilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom egy
HO-CO-CH2CH2-Ar-E (XVI) általános képletű vegyülettel - ahol Ar és E jelentése az 1-8. igénypontban megadott vagy ennek reakcióképes származékaival reagáltatunk, vagy
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 egy alkil-szulfonil-amino-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy R2’\
N - A-Hét - B - Ar - E (XIX>
R3Z általános képletű vegyületet - ahol
R3, A, Β, E és Hét jelentése az 1-8. igénypontban megadott, és
R2 egy karboxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - vagy reakcióképes származékait egy
C y_3a//r/7-SO2—Λ//72 (XX) általános képletű vegyület sójával reagáltatjuk, és adott esetben a reakció folyamán a reakcióképes csoportok védelmére használt védőcsoportokat lehasítjuk, és/vagy kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet sztereoizomerjeire választjuk szét, és/vagy az így kapott (I) általános képletű vegyületet sóivá, főleg szervetlen vagy szerves savakkal, vagy bázisokkal képzett élettanilag elfogadható sóivá alakítjuk át.
HU0001116A 1997-02-18 1998-02-16 Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU223754B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706229A DE19706229A1 (de) 1997-02-18 1997-02-18 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1997151939 DE19751939A1 (de) 1997-11-24 1997-11-24 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1998/000865 WO1998037075A1 (de) 1997-02-18 1998-02-16 Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0001116A2 HUP0001116A2 (hu) 2001-05-28
HUP0001116A3 HUP0001116A3 (en) 2001-07-30
HU223754B1 true HU223754B1 (hu) 2005-01-28

Family

ID=26034058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0001116A HU223754B1 (hu) 1997-02-18 1998-02-16 Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0966454B1 (hu)
JP (1) JP3343359B2 (hu)
KR (1) KR100619458B1 (hu)
CN (1) CN1088702C (hu)
AR (1) AR010896A1 (hu)
AT (1) ATE239712T1 (hu)
AU (1) AU742593C (hu)
BG (1) BG64558B1 (hu)
BR (1) BR9807843B1 (hu)
CA (1) CA2277949C (hu)
CO (1) CO4920237A1 (hu)
CZ (1) CZ297768B6 (hu)
DE (2) DE122008000020I1 (hu)
DK (1) DK0966454T3 (hu)
EA (1) EA003697B1 (hu)
EE (1) EE04716B1 (hu)
EG (1) EG24144A (hu)
ES (1) ES2199426T4 (hu)
FR (1) FR08C0025I2 (hu)
HK (1) HK1025096A1 (hu)
HR (1) HRP980082B1 (hu)
HU (1) HU223754B1 (hu)
IL (1) IL130812A (hu)
LT (1) LTC0966454I2 (hu)
LU (1) LU91437I2 (hu)
MY (1) MY129408A (hu)
NL (1) NL300349I2 (hu)
NO (3) NO313879B1 (hu)
NZ (1) NZ337323A (hu)
PE (1) PE121699A1 (hu)
PL (1) PL195551B1 (hu)
PT (1) PT966454E (hu)
RS (1) RS49686B (hu)
SA (1) SA98190047B1 (hu)
SI (1) SI0966454T1 (hu)
SK (1) SK285432B6 (hu)
TR (1) TR199902017T2 (hu)
TW (1) TW588047B (hu)
WO (1) WO1998037075A1 (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012153158A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság Process for the manufacture of dabigatran etexilate and intermediates thereof

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1608399A (en) * 1997-11-26 1999-06-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
JP2002502844A (ja) * 1998-02-03 2002-01-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト ５員複素環縮合ベンゾ誘導体、その調製及び医薬品としてのそれらの使用
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
ATE223408T1 (de) * 1998-02-09 2002-09-15 Dimensional Pharm Inc Heteroaryl-amidinen,-methylamidinen und - guanidinen als protease inhibitoren, insbesondere als urokinase inhibitoren
TWI248435B (en) * 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6248770B1 (en) 1998-07-09 2001-06-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles having antithrombotic activity
CZ20012858A3 (cs) * 1999-02-09 2002-05-15 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylamidiny, methylamidininy a guanidiny jako inhibitory proteasy
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
US6512000B1 (en) 1999-08-20 2003-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyl-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibitory activity
DE19939463A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19945810A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2379557C (en) * 1999-09-24 2008-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylsulphonamide-substituted benzimidazole derivatives, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE19945787A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6413990B1 (en) 1999-09-24 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6407130B1 (en) 1999-11-10 2002-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
BR0208985A (pt) 2001-04-19 2004-03-09 Eisai Co Ltd Derivados de 2-iminopirrolidina
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
SG146435A1 (en) * 2002-03-07 2008-10-30 Boehringer Ingelheim Pharma Form of presentation for 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl- amino] propionic acid ethyl ester to be administered orally
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
DE10235639A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1703395A (zh) 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
DE10260730A1 (de) * 2002-12-23 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7429597B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Substituted nitrogen-containing heterobicycles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2004218187C1 (en) 2003-02-19 2011-04-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for producing cyclic benzamidine derivatives
DE10310278A1 (de) * 2003-03-10 2004-09-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue aromatische Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0409796A (pt) * 2003-04-24 2006-05-30 Boehringer Ingelheim Int uso de dipiridamol ou mopidamol para tratamento e prevenção de doenças tromboembolìticas e distúrbios provocados pela formação excessiva de trombina e/ou pela expressão elevada de receptores de trombina
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
EP1660439A2 (en) * 2003-08-08 2006-05-31 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014532A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
EP1899299B1 (en) 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US8044242B2 (en) 2006-03-09 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy) acetamide factor VIIa inhibitors useful as anticoagulants
WO2007146719A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminocarbonylphenylamino-2-phenylacetamides as factor viia inhibitors useful as anticoagulants
EP2043632A2 (en) * 2006-07-17 2009-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH New indications for direct thrombin inhibitors
JP2009543842A (ja) * 2006-07-17 2009-12-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓血管分野における直接トロンビン阻害薬のための新規適応
WO2008043759A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
CN101605779B (zh) 2006-12-15 2013-11-20 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
EP1956018A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats
CN101663293B (zh) 2007-04-23 2013-07-31 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为p2y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物
CA2695197C (en) * 2007-07-31 2017-08-15 Mallinckrodt Inc. Integrated photoactive agents and uses thereof
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
CZ305085B6 (cs) * 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
AU2009272796A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing medicinal compounds containing dabigatran
WO2010020600A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
CZ2008669A3 (cs) * 2008-10-24 2010-05-05 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty
AU2010209804B2 (en) 2009-02-02 2015-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Lyophilised dabigatran
US20120142703A1 (en) 2009-05-14 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
AR077909A1 (es) 2009-08-24 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Intervenciones de urgencia de carbon vegetal activo con sobredosificacion con etexilato de dabigatran
CN102050815B (zh) * 2009-11-06 2014-04-02 北京美倍他药物研究有限公司 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102050814B (zh) * 2009-11-06 2014-05-28 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群的酯衍生物
US8399678B2 (en) 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
AR079944A1 (es) * 2010-01-20 2012-02-29 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpo neutralizante de la actividad de un anticoagulante
HUP1000069A2 (en) 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
AU2011215898B2 (en) 2010-02-11 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as Factor XIa inhibitors
US20130052262A1 (en) 2010-03-01 2013-02-28 Sandra Brueck Dabigatran etexilate-containing oral pharmaceutical composition
CA2792273A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ratiopharm Gmbh Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
PT2588090T (pt) 2010-07-01 2017-06-26 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Formas de dosagem oral farmacêuticas compreendendo dabigatrano etexilato e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis
MX2013000294A (es) 2010-07-09 2013-04-03 Esteve Quimica Sa Intermedios y procedimiento de preparación de un inhibidor específico de la trombina.
CN102985416B (zh) 2010-07-09 2015-04-01 埃斯特维化学股份有限公司 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
EP2649060B1 (en) 2010-12-06 2017-04-05 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
EP2671582B1 (en) 2011-02-01 2016-07-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic derivative
MA34978B1 (fr) 2011-03-30 2014-03-01 Boehringer Ingelheim Int Antidotes pour anticoagulants
CN102250099B (zh) * 2011-05-16 2013-10-16 中国药科大学 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
CN102838588B (zh) * 2011-06-24 2014-03-19 中国药科大学 一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
PT2550966T (pt) * 2011-07-25 2017-01-31 Dritte Patentportfolio Beteili Ésteres de ácido carboxílico de amidoxima de dabigatrana como pró-drogas e utilização das mesmas como medicamento
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
WO2013024394A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel reference markers of dabigatran etexilate
CN102993175B (zh) * 2011-09-08 2014-08-13 天津药物研究院 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
CN102993174A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 天津药物研究院 作为前药的达比加群的酯衍生物
SG11201401384UA (en) 2011-10-14 2014-09-26 Bristol Myers Squibb Co Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
CN103987697B (zh) 2011-10-14 2017-04-26 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的取代的四氢异喹啉化合物
CA2860098A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Immediate release multi unit pellet system
US9212166B2 (en) 2012-01-20 2015-12-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
JP2015504903A (ja) 2012-01-24 2015-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の経口投与用ダビガトラン製剤
LT2817000T (lt) 2012-02-21 2021-11-10 Towa Pharmaceutical Europe, S.L. Peroralinės dabigatrano eteksilato farmacinės kompozicijos
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
US9273030B2 (en) 2012-04-02 2016-03-01 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
CN103387566B (zh) * 2012-05-09 2015-09-09 上海医药工业研究院 制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法
CN103420980A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群衍生物
US20130345262A1 (en) 2012-06-25 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
JP2015522596A (ja) * 2012-07-16 2015-08-06 インテルキム、ソシエダッド アノニマ ダビガトランエテキシラートの合成のための中間体を調製する方法及び該中間体の結晶形
CN102766134B (zh) * 2012-07-19 2014-06-25 北京普禄德医药科技有限公司 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
US9540366B2 (en) 2012-07-31 2017-01-10 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic compound
US9409908B2 (en) 2012-08-03 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor XIa inhibitors
BR112015002293A2 (pt) 2012-08-03 2017-07-04 Bristol Myers Squibb Co di-hidropiridona pi como inibidores do fator xia
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
WO2014060545A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of dabigatran free base
US9399616B2 (en) 2012-10-22 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
US9533971B2 (en) 2012-10-29 2017-01-03 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd Process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
CN102977077A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 浙江燎原药业有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103044404A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
CN103224469A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 上海应用技术学院 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
CN105431428A (zh) 2013-06-03 2016-03-23 拜耳制药股份公司 取代的苯并噁唑
UY35592A (es) * 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN103288744A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 上海应用技术学院 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
NO2760821T3 (hu) 2014-01-31 2018-03-10
CN116987080A (zh) 2014-01-31 2023-11-03 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物
WO2015128875A2 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof
WO2015137680A1 (ko) * 2014-03-10 2015-09-17 동아에스티 주식회사 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
IN2014MU01042A (hu) 2014-03-26 2015-10-02 Cadila Healthcare Ltd
EP2933002A1 (en) 2014-04-11 2015-10-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
CN104230888A (zh) * 2014-06-03 2014-12-24 长春工业大学 一种苯并咪唑化合物的制备方法
CN105218519A (zh) * 2014-06-04 2016-01-06 天津药物研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN104003977B (zh) * 2014-06-05 2016-04-13 雅本化学股份有限公司 N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基) -3-氨基丙酸乙酯的制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN104045628B (zh) * 2014-06-13 2019-04-09 深圳翰宇药业股份有限公司 苯并咪唑衍生物的纯化方法
CN105315257A (zh) * 2014-06-24 2016-02-10 华仁药业股份有限公司 一种达比加群酯的合成及纯化方法
CN106536505A (zh) * 2014-08-06 2017-03-22 四川海思科制药有限公司 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
WO2016019848A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
NO2721243T3 (hu) 2014-10-01 2018-10-20
US10675276B2 (en) 2014-11-03 2020-06-09 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Dosing preparation of dabigatran etexilate or a salt thereof and a preparation method thereof
CN104592204B (zh) * 2014-12-26 2017-05-17 华润赛科药业有限责任公司 达比加群衍生物及其制备方法和用途
CN104650037A (zh) * 2014-12-30 2015-05-27 青岛黄海制药有限责任公司 一种达比加群酯的合成方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN104628733A (zh) * 2015-03-02 2015-05-20 中国药科大学 四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪类凝血酶抑制剂
JP6742348B2 (ja) 2015-06-19 2020-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジアミド大員環
CN104987323B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达比加群酯的制备方法
EP3324946A1 (en) 2015-07-20 2018-05-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of dabigatran free base
CN114874222A (zh) 2015-07-29 2022-08-09 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
US10336730B2 (en) 2015-08-05 2019-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted glycine derived FXIA inhibitors
CN105294651A (zh) * 2015-09-23 2016-02-03 烟台东诚药业集团股份有限公司 一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法
CN106866626A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 天津药物研究院有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN105481831B (zh) * 2015-12-16 2018-06-12 开封明仁药业有限公司 一种制备达比加群酯中间体的方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN105566297A (zh) * 2015-12-31 2016-05-11 哈药集团技术中心 一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法
EP3423458A1 (en) 2016-03-02 2019-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor xia inhibiting activity
CN105669651B (zh) * 2016-03-07 2018-03-06 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN106397400A (zh) * 2016-04-14 2017-02-15 江苏康缘药业股份有限公司 一种达比加群酯的制备方法
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
CN106349221A (zh) * 2016-08-29 2017-01-25 常州市阳光药业有限公司 高纯度达比加群酯的制备方法
EP3332771A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
TR201706848A2 (tr) 2017-05-10 2018-11-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
WO2019004980A2 (en) 2017-05-10 2019-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE
CN109010249A (zh) * 2017-06-08 2018-12-18 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途
KR20190036857A (ko) 2017-09-28 2019-04-05 한미약품 주식회사 다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (hu) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
WO2019196111A1 (zh) * 2018-04-13 2019-10-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
CN108864047A (zh) * 2018-07-02 2018-11-23 河南师范大学 一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN111606885A (zh) * 2020-06-18 2020-09-01 安徽鼎旺医药有限公司 一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法
CN113929661A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 石药集团恩必普药业有限公司 一种达比加群酯中间体及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012153158A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság Process for the manufacture of dabigatran etexilate and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN1088702C (zh) 2002-08-07
HUP0001116A3 (en) 2001-07-30
NL300349I1 (nl) 2008-08-01
AU6399198A (en) 1998-09-09
FR08C0025I2 (fr) 2009-11-20
NO313879B1 (no) 2002-12-16
BR9807843A (pt) 2001-06-19
EE9900359A (et) 2000-02-15
IL130812A (en) 2005-12-18
TW588047B (en) 2004-05-21
KR20000071066A (ko) 2000-11-25
MY129408A (en) 2007-03-30
HRP980082B1 (en) 2003-08-31
EA199900746A1 (ru) 2000-08-28
NZ337323A (en) 2000-11-24
EG24144A (en) 2008-08-06
ES2199426T3 (es) 2004-02-16
IL130812A0 (en) 2001-01-28
AR010896A1 (es) 2000-07-12
BG103655A (en) 2000-02-29
DE59808281D1 (de) 2003-06-12
EA003697B1 (ru) 2003-08-28
BG64558B1 (bg) 2005-07-29
NL300349I2 (nl) 2008-10-01
SK285432B6 (sk) 2007-01-04
SA98190047B1 (ar) 2005-12-12
HRP980082A2 (en) 1998-10-31
EP0966454B1 (de) 2003-05-07
SK112199A3 (en) 2000-05-16
EE04716B1 (et) 2006-10-16
LU91437I2 (fr) 2008-07-14
PE121699A1 (es) 1999-12-08
CA2277949C (en) 2006-10-03
CO4920237A1 (es) 2000-05-29
PL195551B1 (pl) 2007-10-31
ES2199426T4 (es) 2007-08-16
CZ297768B6 (cs) 2007-03-28
NO993945D0 (no) 1999-08-17
KR100619458B1 (ko) 2006-09-08
YU38799A (sh) 2001-03-07
CN1248251A (zh) 2000-03-22
NO2021005I1 (no) 2021-02-05
EP0966454A1 (de) 1999-12-29
RS49686B (sr) 2007-12-31
HUP0001116A2 (hu) 2001-05-28
ATE239712T1 (de) 2003-05-15
CZ291599A3 (cs) 2000-06-14
LTPA2008008I1 (lt) 2021-02-25
WO1998037075A1 (de) 1998-08-27
LTC0966454I2 (lt) 2021-08-10
AU742593C (en) 2004-04-29
NO2008012I2 (no) 2010-05-25
CA2277949A1 (en) 1998-08-27
JP2001509815A (ja) 2001-07-24
SI0966454T1 (en) 2003-10-31
PT966454E (pt) 2003-09-30
TR199902017T2 (xx) 1999-10-21
AU742593B2 (en) 2002-01-10
NO2008012I1 (no) 2008-08-25
PL335154A1 (en) 2000-04-10
DK0966454T3 (da) 2003-09-01
BR9807843B1 (pt) 2010-06-29
DE122008000020I1 (de) 2008-08-07
JP3343359B2 (ja) 2002-11-11
FR08C0025I1 (fr) 2008-07-18
NO993945L (no) 1999-10-15
HK1025096A1 (en) 2000-11-03
LU91437I9 (hu) 2019-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223754B1 (hu) Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US6469039B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation and the use thereof as pharmaceutical compositions
US6414008B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
HUT61984A (en) Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HUT61747A (en) Process for producing 5-member-heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0625227A (ja) 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
AU2013217323A1 (en) Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
KR20010083087A (ko) 벤즈이미다졸, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도
JPH072851A (ja) ５員複素環化合物、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
HUT70485A (en) Substituted mono- and bipyridyl-methyl-pyridone derivatives and process for producing them
IL166584A (en) Prodrugs of 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl- carboxylic acid -(n-2-pyridyl-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, pharmaceutical compositions containing them , use thereof in preparation of pharmaceutical compositions and processes to prepare them
US6593355B2 (en) Benzimidazoles with antithrombotic activity
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
JP2003506441A (ja) 新規のインテグリン受容体リガンド
WO2001047896A1 (de) Benzimidazole, deren herstellung und deren verwendung als antithrombotika
AU2013403336A1 (en) Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORyt
CZ200147A3 (cs) Benzimidazoly, jejich výroba a použití jako léčivo
DE19751939A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MXPA99007454A (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, their production and use as medicaments
DE19706229A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20041122

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: DABIGATRAN-ETEXILATE AND IT'S SALT, ESPECIALLY DABIGRATAN-ETEXILATE-MESYLATE; REG. NO/DATE: EU/1/08/442/001-008 20080318

Spc suppl protection certif: S0800008

Filing date: 20080721

Expiry date: 20180216

Free format text: PRODUCT NAME: DABIGATRAN-ETEXILATE AND IT'S SALT; NATIONAL REGISTRATION NO/DATE: EU/1/08/442/001-008*2008.03.18;

Spc suppl protection certif: S0800008

Filing date: 20080721

Expiry date: 20180216

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: DABIGATRAN-ETEXILATE AND IT'S SALTS, ESPECIALLY DABIGRATAN-ETEXILATE-MESYLATE; REG. NO/DATE: EU/1/08/442/001-008 20080318

Spc suppl protection certif: S0800008

Filing date: 20080721

Expiry date: 20180216

Extension date: 20230216