CZ20012858A3 - Heteroarylamidiny, methylamidininy a guanidiny jako inhibitory proteasy - Google Patents

Heteroarylamidiny, methylamidininy a guanidiny jako inhibitory proteasy Download PDF

Info

Publication number
CZ20012858A3
CZ20012858A3 CZ20012858A CZ20012858A CZ20012858A3 CZ 20012858 A3 CZ20012858 A3 CZ 20012858A3 CZ 20012858 A CZ20012858 A CZ 20012858A CZ 20012858 A CZ20012858 A CZ 20012858A CZ 20012858 A3 CZ20012858 A3 CZ 20012858A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxamidine
methylthiothiophene
amino
thiazol
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20012858A
Other languages
English (en)
Inventor
Carl R. Illig
Nalin L. Subasinghe
James B. Hoffman
Kenneth J. Wilson
M. Jonathan Rudolph
Juan José Marugán
Original Assignee
3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. filed Critical 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ20012858A3 publication Critical patent/CZ20012858A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Heteroarylamidiny, methylamidiny a guanidiny jako inhibitory proteasy
Oblast techniky
Vynález se týká nových heteroarylových sloučenin, které působí jako inhibitory enzymů, a zejména nové třídy nepeptidových inhibitorů proteolytických enzymů jako je urokinasa (uPa).
Dosavadní stav techniky
Proteasy jsou enzymy které štěpí proteiny v jedné ze.specifických peptidových vazeb. Proteasy lze rozdělit podle mechanismu účinku do čtyř skupin: serinové, thiolové nebo cysteinové, aspartátové (kyselé) proteasy a metalloproteasy (Cuypers a sp., J. Biol.
Chem. 257: 7086 (1982)). Proteasy jsou nezbytné pro různé biologické procesy jako je digesce, tvorba a rozpouštění krevních sraženin, reprodukce a imunitní reakce na cizí buňky a organismy. Aberantní proteolýza je spojená s více chorobnými stavy lidí a dalších savců. Lidské neutrofilní proteasy, elastasa a kathepsin G jsou faktory přispívající k vývoji chorob charakterizovaných destrukcí tkání. Mezi uve^e^fg^stavy^ patří emfyzém, revmatoidní artritida, vředy rohovky a glomerulární n^ritida. (Barret, v práci Enzyme Inhibitore as Drugs, Sandler, ed., University Parkj^ress, Baltimore, (1980)). Další proteasy jako je plasmin, C-l esterasa, C-3-kon^rtasa, urokinasa a tkáňové aktivátory plasminogenu, akrosin a kallikreiny majj ./svoje funkce v normálních biologických funkcích savců. V mnoha případech je všatá^)rospěšné v průběhu léčby savce přerušit funkci jednoho nebo více těchto proteolytických enzymů.
Serinové proteasy zahrnují enzymy jako je elastasa (lidská leukocytová), kathepsin G, plasmin, C-l esterasa, C-3-konvertasa, urokinasa a tkáňové aktivátory plasminogenu, akrosin, chymotrypsin, thrombin, faktor Xa a kalwkreiny.
Lidská leukocytová elastasa se uvolňuje z polymorfonukleárů v místech zánětu a tím přispívá ke vzniku různých stavů. Další neutrofilní lidská serinová proteasa je kathepsin
G. O sloučeninách schopných inhibovat uvedené enzymy se předpokládá, že mají protizánětlivé zánětlivé účinky vhodné při léčbě dny, revmatoidní artritidy a dalších
• · · · · ·
zánětlivých chorob a při léčbě emfyzému. Chymotrypsin a trypsin jsou digestivní enzymy. Inhibitory těchto enzymů jsou vhodné při léčbě pankreatidy. Inhibitory urokinasového aktivátoru plasminogenu jsou vhodné při léčbě chorobných stavu charakterizovaným nadměrným růstem buněk, jako je benigní hypertrofie prostaty, karcinom prostaty a psoriáza.
Urokinasa (urinární typ aktivátoru plasminogenu neboli uPA ; Intemational Union of Biochemistry Classification Number: EC3.4.21.31) je proteolytický enzym, který je vysoce specifický pro jednu peptidovou vazbu v plasminogenu. Je to multidoménová serinová proteasa, která má katalytický B řetězec (aminokyseliny (aa) 144-411), a aminoterminální fragment (ATF, aa 1-143) obsahující doménu podobnou růstovému faktoru (4-43) a Kringleho doménu (aa 47-135). Předpokládá se, že Kringleho doména uPA váže heparin, ale neváže fibrin, lysin nebo kyselinu aminohexanovou. Doména podobná růstovému faktoru má určitou podobnost se strukturou epidermálního růstového faktoru (EGF) a je tedy označovaná jako doména podobná EGF. Jednoduchý řetězec pro-uPA se aktivuje plasminem, za štěpení do dvouřetězcové aktivní formy, která je stabilizovaná disulfidovou vazbou.
Štěpení peptidové vazby v plasminogenu urokinasou (aktivace plasminogenu) vede k tvorbě účinné hlavní proteasy, plasminu. V mnoha typech buněk působí urokinasa jako klíčový iniciátor plasminem zprostředkované proteolytické degradace nebo modifikace extracelulárních nosných struktur (např. extracelulámí matrice (ECM) a bazální membrány (BM). Buňky jsou obsažené, pohybují se a dochází k jejich vzájemné interakci v rámci prostoru vymezeným ECM a BM. Pohyb buněk v ECM nebo přes BM vyžaduje lokální proteolytickou degradaci nebo modifikaci těchto struktur umožňující pronikání buněk do sousedních struktur, dříve nedostupných.
Z hlediska schopnosti urokinasy zprostředkovat migraci a invazivnost buněk je nej důležitější existence specifických vysoce afinitních receptorů urokinasy (uPAR), které koncentrují urokinasu na buněčném povrchu, což vede k tvorbě lokálně vysokých koncentrací plasminu mezi buňkami a ECM nebo BM (Blasi, F., a sp., Cell Biol. 104:
801-804 (1987); Roldan, A. L., a sp., EMBO J. 9: 467-74 (1990)). Štěpení pro-uPA na ti aktivní uPA se urychluje, pokud pro-uPA a plasminogen jsou navázané na receptor. Plasmin tedy aktivuje pro-uPA, který zase aktivuje více plasminu štěpením plasminogenu. Tento pozitivní cyklus zpětné vazby je zjevně omezen na proteolýzu na receptorech na buněčném povrchu, protože v plasmě se vyskytuje velký přebytek inhibitorů proteasy, které zahrnují a2 antiplasmin, PAI-1 a PAI-2. K překonání inhibičního účinku uvedených obecně přítomných plasminových inhibitorů jsou potřebné vysoké koncentrace plasminu mezi invazivními buňkami a ECM nebo BM. Predominantní úlohu zahajující invazivnost buněk má proto urokinasa navázaná na receptor na povrchu buňky a nikoliv jednoduchá volná urokinasa sekretovaná buňkami.
Plasmin může aktivovat nebo degradovat extracelulámí proteiny jako je fíbrinogen, fibronektin a zymogeny, zahrnující matricové metalloproteinasy. Aktivátory plasminogenu tak mohou regulovat extracelulámí proteolýzu, rozklad fibrinových sraženin, přestavbu tkáně, migraci kmenových buněk a buněk hladkého svalstva, zánět a metastázy. Invazivnost buněk iniciovaná urokinasou je centrálním faktorem více různých normálních a chorobných fyziologických stavu (přehled viz Blasi, F., a sp., J. Cell Biol. 104: 801-804 (1987); DanS, K., a sp., Adv. Cancer Res. 44 : 139266 (1985); Littlefíeld, B. A., Ann. N. Y. Acad. Sci. 622: 167-175 (1991); Saksela, O., Biochim. Biophys. Acta 823: 35-65 (1985); Těsta, J. E., and Quigley, J. P., Cancer Metast. Rev. 9: 353-367 (1990)). Uvedené procesy zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, angiogenezi (neovaskularizaci), přeměnu kosti, uhnízdění vajíčka v děloze, infiltraci imunitních buněk do míst zánětu, ovulaci, spermatogenezi, přestavbu tkáně při hojení rány, restenózu a diferenciaci orgánů, fíbrózu, lokální invazi tumoru do přilehlých oblastí, metastázové šíření tumorových buněk z primárních a sekundárních míst a destrukci tkání při artritidě. Inhibitory urokinasy proto mají antiangiogenní, antiartritický, protizánětlivý, antirestenotický, antiinvazivní, antimetastatický, antiosteoporózní, antiretinopatický (u retinopatií podmíněných angiogenezi), antikoncepční a tumorostatický účinek. Inhibitory urokinasy jsou vhodné jako prostředky pro léčbu různých chorobných stavů, zahrnujících, ale bez omezení jen na ně, benigní hypertrofii prostaty, karcinom prostaty a psoriázu.
I Prospěšné účinky inhibitorů urokinasy jsou hlášené s použitím antiurokinasových j monoklonálních protilátek a určitých dalších známých inhibitorů urokinasy. Například je ř
popsané, že antiurokinasové monoklonální protilátky blokují invazivnost tumorových buněk in vitro (Hollas, W., a sp., Cancer Res. 51: 3690-3695, (1991); Meissauer, A., a sp., Exp. Cell Res. 192: 453-459 (1991)), metastázování tumoru a invazi tumoru in vivo (Ossowski, L., J. Cell Biol. 107: 2437-2445 (1988); Ossowski, L., a sp., J. Cancer Res. 51: 274-81 (1991)), a angiogenezi in vivo (Jerdan, J. A., a sp., J. Cell Biol. 115 [3 Pt 2]: 402a (1991)). Kromě toho se pro amilorid, známý inhibitor urokinasy mající pouze střední účinnost uvádí, že inhibuje metastázování tumoru in vivo (Kellen, J. A., a sp., Anticancer Res. 8: 1373-1376 (1988)) a tvorbu angiogenezní/kapilámí informační sítě in vitro (Alliegro, M. A., a sp., J. Cell Biol. 115 [3 Pt 2]: 402a (1991)).
Urokinasa má významnou úlohu v hojení vaskulárních poranění a tvorbě arteriální neointima po poranění, nejpravděpodobněji vlivem na migraci buněk. Urokinasa zprostředkovává plasminovou proteolýzu, která zase podporuje hojení ran a související tvorbu neointima (Carmeliet a sp., Circ. Res. 81: 829839 (Nov.1997), Lupu a sp., Fibrinolysis 10 Supp 2: 33-35 (1996)). K redukci tvorby plaku po primární angioplastice balónkem u králíků byl použit inhibitor virové serinové proteinasy SERP-1. Uvedený účinek se přičítá inhibici buněčných proteinas jako je plasmin nebo urokinasa SERP-1 (Lucas a sp., Circulation 94: 2890-2900 (1996)).
Stále tedy přetrvává potřeba nepeptidových sloučenin působících jako účinné a selektivní inhibitory urokinasy a vykazující větší biologickou dostupnost a méně vedlejších účinků než dosud dostupné inhibitory urokinasy. Nové třídy účinných inhibitorů urokinasy charakterizované vysokou inhibiční kapacitou a nízkou toxicitou jsou potenciálně cenné léčivé prostředky pro léčbu různých stavů.
Podstata vynálezu
Vynález je široce zaměřen na použití heteroarylových amidinů, methylamidinů a guanidinu obecného vzorce (I) (uvedeného níže) jako inhibitorů proteasy, výhodně jako inhibitorů urokinasy.
Sloučeniny podle vynálezu mají antiurokinasovou účinnost vyvolanou přímou, selektivní inhibici urokinasy, nebo to jsou meziprodukty vhodné pro přípravu sloučenin
majících uvedené vlastnosti. Sloučeniny podle vynálezu inhibují urokinasu a jsou proto vhodné jako léčivé prostředky s antiangiogenními, antiartritickými, protizánětlivými, antirestenotickými, antiinvazivními, antimetastatickými, antiosteoporózními, antiretinopatickými (u retinopatií podmíněných angiogenezi), antikoncepčními a tumorostatickými účinky. Uvedené léčivé prostředky jsou například vhodné pro léčbu různých chorobných stavů, zahrnujících, ale bez omezení jen na ně, benigní hypertrofii prostaty, karcinom prostaty, metastázy tumoru a psoriázu.
Vynález rovněž poskytuje způsoby inhibice extracelulámí proteolýzy, způsoby léčby benigní hypertrofie prostaty, karcinomu prostaty, tumorových metastáz, psoriázy a dalších stavů, kde uvedené způsoby zahrnují podávání sloučeniny obecného vzorce (I).
Více z popsaných heteroarylových sloučenin jsou sloučeniny nové. Vynález proto také zahrnuje nové sloučeniny obecného vzorce (I).
Vynález dále zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel a uvedené farmaceutické kompozice dále obsahující trombolytický prostředek jako je tkáňový aktivátor plasminogenu a streptokinasa.
Vynález dále zahrnuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I).
Podrobný popis výhodných provedení
Vynález je v široce zaměřen na způsob inhibice proteas, zejména serinových proteas, charakterizovaný uvedením serinové proteasy do styku se sloučeninou obecného vzorce (I):
I nebo jejího solvátu, hydrátu nebo její farmaceuticky přijatelné sole;
kde
X znamená O, S nebo NR7, kde R7 znamená vodík, alkyl, aralkyl, hydroxy(C24)alkyl, nebo alkoxyC2-4);
Y znamená přímou kovalentní vazbu, CH2 nebo NH;
Z znamená NR5R6, vodík nebo alkylovou skupinu s výhradou, že když Y znamená NH tak Z znamená vodík nebo alkylovou skupinu;
R1 znamená vodík, amino, hydroxy, halogen, kyan, Ci-4alkyl nebo -CH2R, kde R znamená hydroxy, amino nebo Ci.3alkoxy;
R a R každý nezávisle znamená:
i. vodík;
ii. halogen;
iii. hydroxy;
iv. nitro;
v. kyan;
vi. amino, monoalkylamino, dialkylamino, monoarylamino, diarylamino, monoalkylmonoarylamino, monoaralkylamino, diaralkylamino, monoalkylmonoaralkylamino, monoheterocykloamino, diheterocykloamino, monoalkylmonoheterocyclamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, aralkenylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, di(aralkylsulfonyl)amino, di(aralkenylsulfonyl)amino, di(arylsulfonyl)amino, nebo di(heteroarylsulfonyl)amino, formylamino, alkanoylamino, alkenoylamino, alkinoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, aralkenoylamino, heteroaroylamino, heteroaralkanoylamino, H(S)CNH-, nebo thioacylamino, kde každá aroyl- nebo heteroaroyl- obsahující skupina může být případně substituovaná v aromatickém kruhu a
každá skupina obsahující heterocyklickou skupinu může být případně substituovaná v kruhové části;
vii. aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, acyl, aminoacyl, monoarylaminokarbonyl, diarylaminokarbonyl nebo monoalkylmonoarylaminokarbonyl;
viii. aminothiokarbonyl, monoalkylaminothiokarbonyl, dialkylaminothiokarbonyl, thioacyl nebo aminothioacyl;
ix. aminokarbonylamino, mono- a dialkylaminokarbonylamino, mono- a diarylaminokarbonylamino, nebo mono- a diaralkylaminokarbonylamino;
x. aminokarbonyloxy, mono- a dialkylaminokarbonyloxy, mono- a diarylaminokarbonyloxy, mono- a diaralkylaminokarbonyloxy;
xi. aminosulfonyl, mono- a dialkylaminosulfonyl, mono- a diarylaminosulfonyl, nebo mono- a diaralkylaminosulfonyl;
xii. alkoxy, nebo alkylthio, kde alkylová část může být případně substituovaná;
xiii. aralkoxý, aryloxy, heteroaryloxy, aralkylthio, arylthio, nebo heteroarylthio, kde arylová část může být případně substituovaná;
xiv. alkylsulfonyl, kde alkylová část může být případně substituovaná;
xv. aralkylsulfonyl, aralkenylsulfonyl, arylsulfonyl nebo heteroarylsulfonyl, kde arylová část každé z uvedených skupin může být případně substituovaná;
xvi. alkenyl nebo alkynyl;
xvii. případně substituovaný aryl;
xviii. případně substituovaný alkyl;
xix. případně substituovaný aralkyl;
xx. případně substituovaný heterocyklus; nebo xxi. případně substituovaný cykloalkyl; a
R4, R5 a R6 každý nezávisle znamená vodík, Ci-4alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylamino(C2-io)alkyl, dialkylamino(C2-io)alkyl, karboxyalkyl, kyan, amino, alkoxy, nebo hydroxy, nebo
-CO2Rw, kde
Rw znamená alkyl, cykloalkyl, fenyl, benzyl,
kde Rd a Re každý nezávisle znamená vodík, Ci-óalkyl, C2-6alkenyl nebo fenyl,
Rf znamená vodík, Ci-óalkyl, C2-6alkenyl nebo fenyl,
Re znamená vodík, Ci.óalkyl, C2-óalkenyl nebo fenyl a
Rh znamená aralkylovou nebo Cí^alkylovou skupinu.
Vynález je rovněž zaměřen na nové sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých X, Y a R’-R6 mají výše uvedený význam;
s výhradou že nejméně jeden ze substituentu R nebo R znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující:
a) případně substituovanou alkylovou skupinu, výhodně Ci-óalkyl, ještě výhodněji
·· ···· « · · « · ·
• · · • · · ·
• · · · · • « ·
• · · · • 0 · · ·
«· ·· ««· ·♦·· ·♦ ♦ ··
Ci.3alkyl;
b) alkoxy, aryloxy, alkylthio nebo arylthio, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná;
c) případně substituovaný Có-uaryl, nebo případně substituovaný aralkyl, s výhradou, že R3 neznamená nitro feny lovou nebo aminofenylovou skupiny když R1 a R2 oba znamenají vodík nebo methylovou skupinu;
d) případně substituovaný heterocyklus; a
e) případně substituovaný cykloalkyl.
Jestliže alkyl-obsahující skupina, heterocyklyl-obsahující skupina nebo arylobsahující skupina R nebo R je případně substituovaná, případné substituenty mohou zahrnovat 1-4 substituenty neznamenající vodík s tou výhradou, že výsledná sloučenina je stabilní. Případné substituenty alkylových skupin zahrnují skupiny ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, thiol, amino, monoalkylamino, dialkylamino, formylamino, aminoiminomethyl, acylamino, aminoacyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, thiokarbonylamino, thioacylaminó, aminothiokarbonyl, alkoxy, aryloxy, aminokarbonyloxy, mono- nebo dialkylaminokarbonyloxy, mono- nebo diarylaminokarbonyloxy, mono- nebo diaralkylaminokarbonyloxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, mono- nebo dialkylaminothiokarbonyl, aralkoxy, karboxy, karboxyalkyl, alkoxykarbony 1, alkoxykarbonylalkyl, nitro, kyan, trifluormethyl, alkylthio a arylthio.
Výhodně případné substituenty alkylové skupiny znamenají skupiny ze skupiny zahrnující chlor, hydroxy, amino, mono(Ci-4)alkylamino, di(Ci-4)alkylamino, formylamino,
C2-6acylamino, aminokarbonyl, Cí-saminoacyl, Ci-éalkoxy, Cé-uaryloxy, karboxy, karboxy(Ci-ó)alkyl, C2-8alkoxykarbonyl, nitro, kyan, trifluormethyl, Ci.ealkylthio, φ φφ φ
C6-i4arylthio, Ci.6alkylsulfonylamino, Cy-isaralkylsulfonylamino, Có.
loarylsulfonylamino, mono- nebo di(C].6)alkylaminokarbonyloxy, mono- nebo difCe. io)arylaminokarbonyloxy, mono- nebo di(C7-i5)aralkylkarbonyloxy, Cj.
6alkoxykarbonylamino,
C7-Ci5aralkoxykarbonylamino, a Có-Cioaryloxykarbonylamino.
Výhodně případné substituenty aryl-obsahující skupiny heterocyklyl-obsahující skupinu znamenají skupiny ze skupiny zahrnující chlor, hydroxy, amino, mono(Ci. 4)alkylamino, di(Ci-4)alkylamino, formylamino, C2-6acylamino, aminokarbonyl, C2gaminoacyl, C3-7cykloalkyl, C].6alkyl, C].6alkoxy, Cé-uaryloxy, karboxy, karboxy(Ci. ójalkyl, C2-8alkoxykarbonyl, nitro, kyan, trifluormethyl, Cí^alkylthio, C6-i4arylthio, Có-uaryl, substituovaný fenyl, tetrazolyl, thienyl (dále případně substituovaný jednou, dvěma, nebo třemi skupinami zahrnujícími chlor, hydroxy, Ci-4alkyl, Ci.4alkoxy, amino nebo karboxy), 3,4-methylendioxy, 3,4-ethylendioxy, 3,4-propylendioxy, C], ealkylsulfonylamino, C7-i5aralkylsulfonylamino, Ci-óarylsulfonylamino, Cj. óalkylsulfonyl, Có-ioarylsulfonyl, mono- nebodi(Ci-6)alkylaminokarbonyloxy, mononebo di(C6-io)arylaminokarbonyloxy, mono- nebo di(C7-i5)aralkylkarbonyloxy, Cj. óalkoxykarbonylamino, C7-Ci5aralkoxykarbonylamino, Có-Cioaryloxykarbonylamino, C2-óthioacylamino, aminothiokarbonyl, a C2-8aminothioacyl.
Výhodně znamená R1 skupinu ze skupiny zahrnující vodík, amino, hydroxy a fluor.
R výhodně znamená skupinu obecného vzorce (II):
II kde Ar znamená fenyl, thiazolyl, thiazolinyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl (thiofenyl), pyrrolyl, oxazolinyl and benzothienyl.
R3 výhodně znamená C].4alkyl, halogen, amino, acylamino, Ci-ealkylthio (jako je methylthio nebo ethylthio), Ci-óalkoxy (jako methoxy a ethoxy), trifluormethyl, methylsulfonyl, a benzylthio.
X výhodně znamená dvojmocnou síru (S).
Y výhodně znamená kovalentní vazbu nebo -NH-, nej výhodněji znamená kovalentní vazbu.
R4, R5 a R6 výhodně v obecném vzorci (I) znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, kyan, Ci.óalkyl nebo Ci-6alkoxy. Vhodně R4, R5 a R6 znamenají skupiny ze skupiny zahrnující vodík, methyl, ethyl, propyl, butyl, hydroxy, methoxy, a ethoxy. V nej výhodnějších provedeních každý substituent R4, R5 a R6 znamená vodík.
Výhodně také R4, R5 a R6 v obecném vzorci (I) znamenají skupiny tvořící proléěiva jako je skupina -CO2RW, kde Rw v každé skupině výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující C].4alkyl, C4-7cykloalkyl nebo benzyloxykarbonyl. Vhodně R4, R5 a R6 znamenají vodík, methyl, ethyl, propyl, butyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, kyan, CO2CH3, -CO2CH2CH3 a -CO2CH2CH2CH3. V nejvýhodnějších provedeních znamená každý ze substituentů R4, R5 a R6 vodík.
Skupina -CO2RW v substituentech R4, R5 a R6 výhodně také znamená skupinu, ve které Rw znamená jednu ze skupin níže uvedených vzorců:
nebo
r
F
kde Rd-Rh mají výše uvedený význam. Jestliže R4, R5 a R6 znamenají -C02Rw, kde Rw znamená jednu z výše uvedených skupin, tak získané sloučeniny mají žádoucí parametry pro formulaci léčiv a jejich biologickou dostupnost. Každý ze substituentů Rd, Re a Re výhodně znamená vodík, Rf výhodně znamená methylovou skupinu a Rh výhodně znamená benzylovou a terc.butylovou skupinu.
í
r.
·· ··♦· * 99 99 — Ο» Λ’ a
R7 výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci_6alkyl, C6.i0ar(Ci_ 4)alkyl a C2-6hydroxyalkyl. Vhodně R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, methyl, ethyl a benzyl.
Výraz alkyl použitý v tomto textu, samostatně nebo jako část další skupiny znamená radikály tvořené přímým nebo rozvětveným řetězcem a až 12 atomech uhlíku jako jsou skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terč.butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl.
Výraz alkenyl použitý v tomto textu znamená radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2-20 atomech uhlíku pokud není počet atomů uhlíku omezený, jako jsou skupiny zahrnující, ale bez omezení pouze na ně, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2methyl-l-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, a podobně. Výhodně je délka alkenylového řetězce 2 až 10 atomů uhlíku, ještě výhodněji 2 až 8 atomů uhlíku a nejvýhodněji 2 až 4 atomů uhlíku.
Výraz alkynyl použitý v tomto textu znamená radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2-20 atomech uhlíku pokud není počet atomů uhlíku omezený, obsahující v řetězci mezi dvěma atomy uhlíku nejméně jednu trojnou vazbu, jako jsou skupiny ze skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na ně, acetylen, 1-propylen, 2-propylen, a podobně. Výhodně je délka alkynylového řetězce 2 až 10 atomů uhlíku, ještě výhodněji 2 až 8 atomů uhlíku a nej výhodněji 2 až 4 atomů uhlíku.
Ve všech případech v tomto popisu, kde je alkenylová nebo alkynylová část součástí substituční skupiny, nenasycené spojení, tj. vinylenové nebo acetylenové spojení výhodně není přímo připojené k části tvořené dusíkem, kyslíkem nebo sírou.
Výraz alkylthio použitý v tomto textu samostatně nebo jako součást jiné další skupiny, znamená radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 20 atomech uhlíku, pokud není délka řetězce omezená, připojené k atomu síry a zahrnuje skupiny, ale bez omezení jen na ně, ze skupiny zahrnující methylthio, ethylthio, propylthio,
99 9999 • 9 9 99
• 9 • 99 9 9 9 •
• 9 • 9 9 9 •
• 9 • 9 9 9 9 •
99 99 999 9999 99
isopropylthio, a podobně.
Výhodně je délka alkylthio-řetězce 1 až 10 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku.
Výraz alkoxy použitý v tomto textu samostatně nebo jako součást jiné další skupiny, znamená radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 20 atomech uhlíku, pokud není délka řetězce omezená, připojené k atomu kyslíku a zahrnuje skupiny, ale bez omezení jen na ně, ze skupiny zahrnující methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, a podobně. Výhodně je délka alkoxylového řetězce 1 až 10 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku.
Výraz cykloalkyl použitý v tomto textu samostatně nebo jako součást jiné další skupiny, znamená cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 9 atomů uhlíku. Typické příklady uvedených skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl and cyklononyl.
Výraz halogen nebo halo použitý v tomto textu samostatně nebo jako součást jiné další skupiny, znamená chlor, brom, fluor nebo jod, přičemž výhodně znamená chlor.
Výraz acyl použitý v tomto textu samostatně nebo jako součást jiné další skupiny, znamená skupinu -(O)Re, kde R8 znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl or heteroarylalkenyl. Výhodné acylové skupiny zahrnují alkanoylové, aralkanoylové a aroylové skupiny (-C(O)R8 kde Re znamená Cj. galkylovou skupinu, C6-ioaryl(Ci-4)alkylovou nebo Có-ioarylovou skupinu).
Výraz thioacyl použitý v tomto textu samostatně nebo jako součást jiné skupiny, znamená skupinu -C(S)RS, kde Rg znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl nebo heteroarylalkenyl, výhodně Ci-salkyl.
Výraz thiokarbonyl použitý v tomto textu samostatně nebo jako součást další skupiny, znamená skupinu -C(S)-.
Výraz monoalkylamin použitý v tomto textu samostatně nebo jako součást jiné další skupiny, znamená aminoskupinu substituovanou jednou alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku.
Výraz dialkylamin použitý v tomto textu samostatně nebo jako součást jiné skupiny, znamená aminoskupinu substituovanou dvěma alkylovými skupiny z nichž každá obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.
Výraz aryl použitý v tomto textu samostatně nebo jako součást jiné skupiny znamená monocyklické nebo bicyklické aromatické skupiny obsahující v kruhové části 6 až 14 atomů uhlíku, výhodně 6 až 10 atomů uhlíku v kruhové části, jako je fenylová, naftylová nebo tetrahydronaftylová skupina.
Výraz aralkyl nebo arylalkyl použitý v tomto textu samostatně nebo jako součást jiné skupiny, znamená Ci-óalkylové skupiny popsané výše obsahující arylový substituent jako je skupina ze skupiny zahrnující benzyl, fenylethyl nebo 2-naftylmethyl.
Výraz heterocyklický, heterocyklo, nebo heterocyklus” použitý v tomto textu samostatně nebo jako součást další větší skupiny, znamená nasycený nebo plně nebo částečně nenasycený 3 až 7-čIenný monocyklický kruh, nebo 7 až 10-členný bicyklický kruhový systém, obsahující atomy uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující O, N a S, kde heteroatomy dusíku a síry mohou být případně oxidované, a atom dusíku může být případně kvartemizovaný, a zahrnuje každou bicyklickou skupinu ve které kterýkoli z výše uvedených heterocyklických kruhů je kondenzovaný na benzenový kruh, a kde uvedený heterocyklický kruh může být substituovaný na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku pokud dojde ke vzniku stabilní sloučeniny. Zvláště vhodné kruhy obsahují jeden atom kyslíku nebo síry, jeden až tři atomy dusíku, nebo jeden atom kyslíku nebo síry v kombinaci s dvěma atomy dusíku, příklady uvedených heterocyklických skupin zahrnují piperidyl, piperazinyl, 2oxopiperazinyl, 2-oxopiperidyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, • ·
isoxazolyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, chinuklidinyl, isothiazolidinyl, indolyl, indanyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, thiadiazoyl, benzopyranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzothienyl, thiamorfolinyl, í thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon, a oxadiazolyl. Výraz morfolino má stejný význam jako morfolinyl.
Výraz heteroatom použitý v tomto textu, znamená atom kyslíku (O), atom síry (S) nebo atom dusíku (N). Je však nutné si uvědomit, že pokud je heteroatomem dusík, může být ve formě skupiny NRyRz, kde Ry a Rz nezávisle na sobě znamenají vodík nebo Ci až Cs alkylovou skupinu, nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojené, tvoří nasycený nebo nenasycený 5-, 6-, nebo 7-členný kruh.
Výraz heteroaryl použitý v tomto textu znamená skupiny o 5 až 14 atomech v kruhu; 6, 10 nebo 14 π elektronech v cyklickém uspořádání; a obsahující atomy uhlíku a 1, 2, nebo 3 heteroatomy znamenající kyslík, dusík nebo síru (jejichž příklady zahrnují thienyl, benzofbjthienyl, nafto[2,3-b] thienyl, thianthrenyl, furyl, pyranyl, isobenzofuranyl, benzoxazolyl, chromenyl, xanthenyl, fenoxathiinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl,pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, isochinolyl, chinolyl, ftalzinyl, naftyridinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4ocH-karbazolyl, βkarbolinyl, fenanthridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenanthrolinyl, fenazinyl, isothiazolyl, | fenothiazinyl, isoxazolyl, furazanyl a fenoxazinyl).
Výraz proléčivo znamená derivát známého léčiva s přímým účinkem, kde uvedený derivát má ve srovnání s vlastním léčivem zlepšené parametry pro transport léčiva a terapeutickou hodnotu a transformuje se na účinné léčivo enzymatickým nebo ř chemickým procesem. Vhodná proléčiva zahrnují ty sloučeniny, ve kterých R4, R5 a/nebo R6 znamenají -CChR™, kde Rw má výše uvedený význam. Viz např. U.S.Patent č.5,466,811 a Saulnier a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett.4:1985-1990 (1994).
l·· í Výraz substituovaný použitý v tomto textu znamená, že jeden nebo více atomů f
í • · · · · · · * *_ ·< ·· ··· ···· ·» ··· vodíku označené skupiny je nahrazeno skupinami zvolenými z příslušného výběru za předpokladu, že není překročena normální valence žádného atomu, a že substituce vede ke stabilní sloučenině. Pokud je substituentem ketoskupina (tj. =0), tak dojde k náhradě dvou vodíků připojených k atomu obsaženému ve skupině, ve které dochází k substituci.
Výraz stabilní sloučenina nebo stabilní vzorec znamená, že sloučenina je dostatečně robustní, aby odolala separaci z reakční směsi vedoucí k získání sloučeniny dostatečného stupně čistoty umožňující její zpracování do účinného léčivého prostředku.
První výhodná skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých X znamená síru nebo kyslík; Y znamená kovalentní vazbu nebo NH-; R1 znamená vodík, aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo halogen; R4, R5 a R6 každý nezávisle znamená vodík, Ci^alkyl, amino, kyan, Ci-4alkoxy nebo hydroxy, výhodně všechny tyto substituenty znamenají vodík; jeden ze substituentů R a R vodík, Ci-óalkyl (případně substituovaný hydroxy, amino, karboxy nebo aminokarbonyl), Ci^alkylthio nebo Ci-óalkoxy skupinou; a druhý ze substituentů R2 a R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující aminoacyl, acylamino, aminosulfonyl, sulfonylamino, aminokarbonylamino, alkoxykarbonylamino, případně substituovaný oxazolyl, případně substituovaný isoxazolyl, případně substituovaný benzothienyl, případně substituovaný furyl, případně substituovaný pyrazolyl nebo případně substituovaný pyridyl.
Specifické sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny popsané v příkladech provedení jako jsou následující sloučeniny:
4-[4-(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin; 4-fenyl-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(2,4-dichlorfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-methylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
methyl-4-[4-(4-fenylfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát;
4_[4_(3-methoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(3-hydroxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-fenylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(4-nitrofenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin;
4-(4-(3,4-propylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(4-(naftalen-2-yl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-isopropylsulfonyl-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-fenyl-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(4-fenylfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(4-methoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(2-naftylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4_[4_(4-chlor-3-methylfenyl) thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4- (5-methyl-4-fenylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4_[4.(4-chlor-3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(5-fenyloxazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4_[4-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-5- methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-5-methyl-thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin;
4. [4-(3-bromfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(3,4-methylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4_(4-methylfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
|. 4-(4-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
I 4-[4-(2-methoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
| 4-(4-fenylimidazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4_[4_(2,4-dimethoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-benzylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4_[4_(354_dichlorfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
I 4-(4-(3-methylfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
j 4-(4-(3,5-dimethoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
| 4-(4-(2-methylfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
ř 4-(4-(2,5-dimethoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4,5-difenylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(2-fenyl)thiazol-4-yl-5-methylthiothiofen-2—karboxamidin;
4-[4-(2-chlor-3-pyridyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(fenoxymethyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-cyklohexylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(2-hydroxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4_[4-(3-trifluormethoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(2-chlor-4-pyridyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(5-fenyl-2-pyridyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(2-(2-chlorfenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(3-methoxyfenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin;
4-[2-(fenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(2-(2,5-dimethoxyfenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(2-aminothiazol-4-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(4-chlor-2-methylfenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin;
4-[2-(4-dimethylaminofenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin;
4_[2-(4-methoxyfenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4_[4-(3_hydroxy-4-methoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(2-fluorfenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(2-(2,4,5-trimethylfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(3-chlor-2-methyifenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin;
4-(2-(2-isopropylfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(4-benzyloxyfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(2-bromfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(2-(2,5-dichlorfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(2-brom-4-methyIfenyl)aminothiazoI-4-yl]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin;
4-(2-(2,3-dichlorfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
·· ··»· # ♦ ♦ · · • · · a · · · ·· ··
4-[2-(2-piperidinylethyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(4-methylfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin; 4-(4-fenyloxazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(difenylmethyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin; a 4-[2-(3-fenylpropyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, rovněž jako jejich farmaceuticky přijatelné sole jako jsou například hydrochloridové, hydrobromidové a acetátové sole nebo jejich proléčiva.
Druhá výhodná skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých X znamená síru nebo kyslík; Y znamená kovalentní vazbu nebo NH-; Z znamená NR5R6; R1 znamená vodík, amonoskupinu, hydroxyskupinu nebo halogen;
R4, R5 a R6 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci.4alkyl, amino, Ci_4alkoxy nebo hydroxy, výhodně všechny tyto substituenty znamenají vodík; jeden ze substituentů R2 nebo R3 znamená vodík, Ci-óalkylthioskupinu nebo Ci. 4alkylovou skupinu případně substituovanou OH, NH2, COOH nebo aminokarbonylovou skupinou; a druhý ze substituentů R2 nebo R3 znamená skupinu obecného vzorce (II):
kde:
Ar znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, thiazolyl, thiazolinyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, furyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl (thiofenyl), tetrazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, oxazolinyl, isoxazolinyl, imidazolinyl, triazolyl, pyrrolinyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, 1,3oxazolidin-2-onyl, imidazolin-2-onyl (výhodně fenyl, thiazolyl, thiazolinyl, oxazolinyl,
isothiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolinyl a benzothienyl), kde kterákoli z uvedených skupin může případně obsahovat exocyklickou =0 (keto)- nebo =NRV (imino)-skupinu, kde Rv znamená alkyl, aryl, aralkyl,
«··· • ·· ·· •
1Λ a 9 9 · • • 9 • 9
20 • · * a a • · • • • • • • · • • 9 9
a a • · • • • · 9
·· • to· ··©· ·· 999
alkylamino, arylimino nebo aralkylimino skupinu; a
R8 a R9 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, amino, mono(Ci-4)alkylamino, di(Ci-4)alkylamino, arylamino, mono- a di-(C6-
14) arylamino, mono- a di(C6.i4)ar(Ci.6)alkylamino, formylamino, C2-6acylamino, aminokarbonyl, C2-8aminoacyl, C2-6thioacylamino, aminothiokarbonyl, C2-8aminothiacyl, Ci.óalkyl, C3-8cykloalkyl, Ci-óalkoxy, karboxy, karboxy(Ci-6)alkyl, C2-salkoxykarbonyl, nitro, kyan, trifluormethyl, thiazolyl, thiazolinyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, furyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl (thiofenyl), tetrazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, oxazolinyl, isoxazolinyl, imidazolinyl, triazolyl, pyrrolinyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, l,3-oxazolidin-2-onyl, imidazolin-2-onyl, C6-i4aryloxy, Ci.6alkylthio, Có-uarylthio, Có-uaryl, nebo C6-i4ar(Ci-6)alkyl, kde výše uvedené heteroarylové skupiny a arylové části skupin zahrnujících Có-uaryloxy, mono- a di(Cóujarylamino, mono- a di(C6.|4)ar(Ci-6)alkylamino, (C6-i4)arylthio, (C6-i4)ar(Ci-6)alkyl a (C6-i4)aryl mohou být případně dále substituované jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, amino, mono(Ci-4)alkylamino, di(Ci_ 4)alkylamino, formylamino, CMacylamino, Ci^aminoacyl, mono- nebo di(Ci-4)alkylaminokarbonyl, thiokarbonylamino,
Ci.4thioacylamino, (Ci.4)alkoxy, (Có-io)aryloxy, aminokarbonyloxy, mono- nebo di(Ci_ 4)alkylaminokarbonyloxy, mono- nebo di(C6-io)arylaminokarbonyloxy, mono- nebo di(C7-i5)aralkylaminokarbonyloxy, Ci-4alkylsulfonyl, Có-ioarylsulfonyl, (C7.
15) aralkylsulfonyl, Ci-4alkylsulfonylamino, Có-lOarylsulfonylamino, (C7. i5)aralkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- a dialkylaminosulfonyl, mono- a diarylaminosulfonyl, mono- a diaralkylaminosulfonyl, Ci.4alkoxykarbonylamino, C7-i5aralkoxykarbonylamino, Có-ioaryloxykarbonylamino, mono- a di(Ci-4)alkylaminothiokarbonyl, Cy.isaralkoxy, karboxy, karboxy(Ci_4)alkyl, Ci.4alkoxykarbonyl, Ci.4alkoxykarbonylaiky 1, karboxy(Ci. 4)alkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, nitro, kyan, trifluormethyl, Ci_4alkylthio a C6loarylthio, nebo
3,4-methylendioxy, 3,4-ethylendioxy, a 3,4-propylendioxy.
f
ÍV
Výhodně R8 a R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující halogen, Ci^alkyl, Cj. óalkoxy, hydroxy, nitro, trifluormethyl, Ce-ioaryl (dále případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny zahrnující chlor, halogen, Cj-ealkyl, Ci-óalkoxy, hydroxy, nitro, trifluormethyl, karboxy, 3,4-methylendioxy, 3,4-ethylendioxy, 3,4propylendioxy, nebo amino), 4-fenylfenyl (bifenyl), Ci-óaminoalkyl, karboxy, Ci^alkyl,
3.4- methylendioxy, 3,4-ethylendioxy, 3,4-propyIendioxy, amino, Ci_6alkanoylamino, Cs. i4aroylamino,
Ci-éhydroxyalkyl, thienyl (dále případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny zahrnující chlor, amino, methyl, methoxy, nebo hydroxy) a tetrazolyl. Ještě výhodněji R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující thienyl, oxazolyl, nebo thiazolyl, případně substituovaný některou z výše uvedených skupin.
Příklady výhodných skupin R8 a R9 zahrnují 4-chlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, methyl, 4-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 2-methoxyfenyl,
3-(2,4-dimethylthien-5-yl)fenyl, 3-hydroxyfenyl, 5-(karboxymethyl)thien-2-yl, fenyl,
3.4- ethylendioxyfenyl, 3,4-propylendioxyfenyl, naftalen-2-yl,
3-fenýl-4-(tetrazol-5-yI)fenyl, 2,4-dichlorfenyl, 4-fenylfenyl, 3-methoxyfenyl,
3- hydroxyfenyl, 3-fenylfenyl, fenylthiomethyl, 2-chlor-4,5-dimethoxyfenyl,
4- chlor-3-methylfenyl, 5-methyl-4-fenyl, 4-chlor-3-nitrofenyl, 3-fluor-5trifluormethylfenyl, 3,5-bis(trifluormethyl), 3-fluor-5-trifluormethylfenyl, 3-bromfenol,
3.4- methylendioxyfenyl, 4-methylfenyl, 3-methylfenyl, 3,5-bis(trifluormethyl)fenyl, 2methoxyfenyl,
6-fenyl-2-pyridyl, 2,4-dimethoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, benzyl, 3,4-dichlorfenyl,
3-methylfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, 2-methylfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 2-chlor-3pyridyl, fenoxymethyl, cyklohexyl, 2-hydroxyfenyl, 3-trifluormethoxyfenyl, 2-chlor-4pyridyl,
3- chlor-4-pyridyl, 2-chlorfenylamino, 3-methoxyfenylamino, fenylamino,
2.5- dimethoxyfenylamino, amino, 4-chlor-2-methylfenylamino,
4- dimethylaminofenylamino, 4-methoxyfenylamino, 4-hydroxy-3-methoxyfenyl,
3-hydroxy-4-methoxyfenyl, 2-fluorfenylamino, 2,4,5-trimethylfenylamino, 3-chlor-2-methylfenylamino, 2-isopropylfenylamino, 4-benzyloxyfenylamino, 2-bromfenylamino, 2,5-dichlorfenylamino, 2-brom-4-methylfenylamino,
2,3-dichlorfenylamino, 3,4,5-trimethoxyfenylamino, 2-piperidinylethylamino,
4-methylfenylamino, 2-thienyl, 2-5,6,7,8-tetrahydronaftyl, 3-(2-fenoxyoctová kyselina)fenyl, 2-(2-fenoxyoctová kyselina)fenyl, difenylmethylamino, 3fenylpropylamino, 3-fenylfenyl, fenylthiomethyl, 2-chlor-4,5-dimethoxyfenyl, a isopropyl.
Třetí výhodná skupina sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje sloučeniny, ve kterých:
V 7r)Qtnpná cíni·
Y znamená kovalentní vazbu;
Z znamená NR5R6;
R1 znamená vodík;
R3 znamená methylthioskupinu nebo methylovou skupinu;
R4, R5 a R6 všechny znamenají vodík; a
R2 znamená skupinu obecného vzorce (II), kde Ar znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, thiazolyl, oxazolyl, benzothienyl, pyridyl, nebo imidazolyl; a R8 a R9 každý nezávisle znamená vodík, Có-ioarylovou nebo heterocyklickou skupinu, případně substituovanou jednou, dvěma, nebo třemi skupinami ze skupiny zahrnující chlor, hydroxy, Ci_4alkyl,
C3-6cykloalkyl, Ci^alkoxy, amino, karboxy, fenyl, naftyl, bifenyl, hydroxyfenyl, methoxyfenyl, dimcthoxyfcnyl, karboxyalkoxyfenyl, alkoxykarbonylalkoxy, karboxyethoxy, alkylsulfonylaminofenyl, arylsulfonylaminofenyl, acylsulfonylaminofenyl, aralkylsulfonylaminofenyl, heteroarylsulfonylaminofenyl kde heteroarylová část je případně substituovaná halogenem nebo Ci-óalklylovou skupinou, chlorfenyl, dichlorfenyl, aminofenyl, karboxyfenyl, nitrofenyl, nebo 3,4-methylendioxy,
3.4- ethylendioxy, a
3.4- propylendioxy.
Čtvrtá výhodná skupina sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje sloučeniny ve kterých:
X znamená síru;
Y znamená přímou kovalentní vazbu;
Z znamená NR5R6;
R1 znamená vodík;
• · « · · ·
R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, ar(alkyl), alkylsulfonyl,-SO2-alkyl, amido, amidino, nebo
kde
Ar znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, thiazolyl, oxazolyl, iuiiduzolyí a pyridyi;
9
R a R každý znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, karboxy, fenyl, naftyl, alkyl, pyridyi, oxazolyl, furyl, cykloalkyl a amino, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, alkyl, halogenalkyl, alkaryl, heteroaryl, fenyl, naftyl, alkoxy, aryloxy, hydroxy, amino, nitro, thiofenyl, benzothiofenyl, fluorenyl, 3,4ethylendioxy, 3,4-methylendioxy,
3,4-propylendioxy, arylsulfonamido, alkylsulfonamido a aryloxy. Každá z uvedených 1 až 3 substitučních skupin může být dále případně substituovaná jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkoxy, halogenalkyl, halogen, alkyl, amino, acetyl, hydroxy, dialkylamino, dialkylaminoacyl, monoalkylaminoacyl,-SO2-heteroaryl, -SO2-aryl, nebo aryl;
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující -SCh-alkyl, trifluormethyl, S(O)-alkyl, vodík, alkoxy, alkylthio, alkyl, aralkylthio; a
R4, R5, R6 znamenají vodík.
Výhodné sloučeniny výše uvedeného provedení jsou sloučeniny, ve kterých Ar znamená thiazolyl, výhodně thiazol-2-yl nebo thiazol-4-yl, a nejméně jeden z R8 a R9 znamená substituovanou fenylovou skupinu, nejvýhodněji v poloze 4- thiazol-2-ylové skupiny. Výhodné jsou rovněž sloučeniny, ve kterých R2 znamená 4-fenylthiazol-2ylovou skupinu, kde uvedená fenylová část je dále případně substituovaná a R3 znamená methylthio.
♦ · · · · · ·· ·· ·······
Pátá výhodná skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (III): --- — ___
R'
R“
III nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, nebo jejich proléčiva, kde
A znamená methylthioskupinu nebo methylovou skupinu;
G' znamená -O-,-S-,-NH-, nebo kovalentní vazbu;
n znamená celé číslo 1 až 10, výhodně 1 až 6;
m znamená celé číslo 0 až 1; a
R' a R každý znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl nebo aralkyl, nebo R' a R společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří 3-8 členný heterocyklický kruh případně obsahující další atom O, N nebo S, a když uvedený 3-8 členný heterocyklický kruh obsahuje další atom N, je na uvedeném atomu N případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující vodík, Cj. 4alkyl, C6-ioaryl,
C6-ioar(Ci.4)alkyl, acyl, alkoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl.
ΐ:
Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce (III) zahrnují sloučeniny, ve kterých R' a R společně s atomem A, ke kterému jsou připojené tvoří kruhovou skupinu ze skupiny zahrnující piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinyl, která je případně dále substituovaná 1 až 4 substitučními skupinami které neznamenají vodík a znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, formylamino, acylamino, aminoacyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, thiokarbonylamino, thioacylamino, aminothiokarbonyl, alkoxy, aryloxy, aminokarbonyloxy, mono- nebo dialkylaminokarbonyloxy, mono- nebo diarylaminokarbonyloxy, mono- nebo diarakylaminokarbonyloxy, alkylsulfonyl, • · · ·
arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, mono- nebo dialkylaminothiokarbonyl, aralkoxy, karboxy, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, nitro, kyan, trifluormethyl, alkylthio a arylthio, kde výhodné významy těchto substituentů jsou stejné jako v případě výhodných významů uvedených pro obecný vzorec (I) nebo (II).
Příklady výhodných sloučenin obecného vzorce (III) zahrnují:
5-methylthio-4-[4-(3- {[N-(2-morfolin-4ylethyl)karbamoyl]-methoxy} fenyl)( 1,3 thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-{4-[3-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethoxy)fenyl]-(l,3-thiazol-2- yl)} thiofen-2—karboxamidin,
5-methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-piperazinylethoxy)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}thiofen-2-karboxamidin,
4-(4-(3-{[N-(2-aminoethyl)karbamoyl]methoxy}fenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-(4-{3-[2-(4-acetylpiperazinyl)-2-oxoethoxy]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- (4-{3-[2-(4-methylpiperazinyl)-2-oxoethoxy] fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, sloučenina popsaná v příkladu 151,
5- methylthio-4-[4-(3-{2-oxo-2-[4-benzylpiperazinyl]-ethoxy}fenyl)( l,3-thiazol-2yl)] -thiofen-2-karboxamidin, (D,L)-4-(4-{3-[2-(3-aminopyrrolidinyl)-2-oxoethoxy]-fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-piperidylethoxy)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}thiofen-2-karboxamidin, (D, L)-ethyl-l-(2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl] fenoxy} acetyl)piperidin-2-karboxy lát,
5-methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-pyrrolidinylethoxy)fenyl]-(l,3-thiazol-2-yl)}thiofen-
2—karboxamidin, • · · · · · · • · · · ♦ ·
999 9999 99
5-methylthio-4-[4-(3-{2-oxo-2-[4-benzylpiperidyl]ethoxy}- fenyl)(l,3-thiazol-2yl)]thiofen-2-karboxamidin, (D,L)-4-(4- { 3-[2-(3 -methylpiperidyl)-2-oxoethoxy]fenyl} (l,3-thiazol-2-yl))-5- methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-(4-{3-[2-(4-methylpiperidyl)-2-oxoethoxy]fenyl)(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- (4-{3-[2-(2-azabicyklo[4.4.0]dec-2-yl)-2-oxoethoxyJ- fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, (D,L)-ethyM-(2-{3-[2-(5-amidino-2-meťhyíthio-3-thienyl)-1,3 -thiazol-4-yl] fenoxy} acetyl)piperidine-3 -karboxylát,
5- methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-( 1,2,3,4-
-tetrahydrochinolyl)ethoxy)fenyl](l,3- thiazol-2-yl)}thiofen-2-karboxamidin, ethyl-1-(2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]fenoxy}acetyl)piperidin-4-karboxylát,
4-(4-{3-[2-((3R)-3-hydroxypiperidyl)-2-oxoethoxy]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
D,L-4-(4-{3-[2-(2-ethylpiperidyl)-2-oxoethoxy]fenyl}- (1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-(4-{3-(2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidinyl)-2-oxoethoxy]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
D,L-4-[4-(3- {2-[3-(hydroxymethyl)piperidyl]-2-oxoethoxy}fenyl)(l,3-thiazol-2- yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-{4-[3-(2-{(2R)-2-[(fenylamino)methyl[pyrrolidinyl}-2-oxoethoxy)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-(4-(3-{2-[(3R)-3-(methoxymethyl)pyrrolidinyl]-2-oxoethoxy}fenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
1- (2-( 3 -[2-(5-amidino-2-methylthio-3 -thienyl)-1,3-
-thiazol-4-yl]fenoxy}acetyl)piperidin-3-karboxamid, a
2- {3-[2-(5-{[(terc.butoxy)karbonylamino]iminomethyl}-2-
-methyl-3-thienyl)-l,3- thiazol-4-yl]fenoxy}-octová kyselina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich proléčiva.
Šestá výhodná skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (IV):
r-
IV nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo jejich proléčiva, kde
A znamená methylthioskupinu nebo methylovou skupinu; a
R' znamená vodík, Có-uaryl, C].6alkyl, Ci.6alkoxy(C6.i4)aryl, amino(C6-i4)aryl, monoalkylamino(C6-i4)aryl, dialkylamino(C6-i4)aryl, heterocyklus(C2-ó)alkyl jako je morfolinoalkyl, piperazinylalkyl a podobně, Ci.6alk(C6-i4)aryl, amino(Ci-6)alkyl, mono(CI.6)alkylamino(Ci.6)alkyl, di(Ci.6)alkylamino(C].6)alkyl, hydroxy(Có-i4)aryl, nebo hydroxy(Ci-6)alkyl, kde arylové a heterocyklické kruhy mohou být dále případně substituovaně 1-4 substitučními skupinami, které neznamenají vodík zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, amino, mono(Ci.6)alkylamino, di(Ci.6)alkylamino, f formylamino, (C].6)acylamino, amino(Ci-6)acyl, mono- nebo di(Ci_
6)alkylaminokarbonyl, thiokarbonylamino, (Ci.éjthioacylamino, aminothiokarbonyl, (Ci-6)alkoxy, (C6-io)aryloxy, aminokarbonyloxy, mono- nebo di(Ci.
6)alkylaminokarbonyloxy, mono- nebo di(C6-io)arylaminokarbonyloxy, mono nebo di(C6-io)ar(Ci-6)alkylaminokarbonyloxy, (Ci.6)alkylsulfonyl, (Có-iojarylsulfonyl, (Cóio)ar(Ci-6)alkylsulfonyl, (C].6)alkylsulfonylamino, (Có-iojarylsulfonylamino, (CďL io)ar(Ci-6)alkylsulfonylamino, (C].6)alkoxykarbonylamino, (C6-io)ar(Ci.
6)alkoxykarbonylamino, (C6-io)aryloxykarbonylamino, mono- nebo di(C].
; 6)alkylaminothiokarbonyl, (C6-io)ar(Ci-6)alkoxy, karboxy, (Ci.6)karboxyalkyl, (Cj.
I ó)alkoxykarbonyl, (Ci-6)alkoxykarbonyl(Ci-6)alkyl, nitro, kyan, trifluormethyl,(Ci.
« • • • • • • ·· · • • * · • · · • • • · • ·' • · » ·
• • • · • « • ·
« • ·· • · · · « • · • · • ·'
ójalkylthio, (Có-iojarylthio.
Příklady výhodných sloučenin obecného vzorce (IV) zahrnují:
4-{2-[(3-methoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin,
4-{2-[(4-methoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin,
4-(2-{[4-(dimethylamino)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5-methyithiothiofen-2-karboxamidin,
4-{2-[(4-chlor-2-methylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {2-[(difenylmethyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-{2-[(3-fenylpropyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-{2-[(2,4,5-trimethylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxamidin,
4-{2-[(2-fluorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-{2-[(3-chlor-2-methylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-(2-{[2-(methylethyl)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, , 5-methylthio-4-(2-{[4-(fenylmethoxy)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxamidin, ! 4- {2-[(2-bromfenyl)amino] (1,3 -thiazol-4-yl)} -5 -methylthiothiofen-2-karboxamidin,
I 4-{2-[(2,6-dichlorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2 karboxamidin,
4-{2-[(2-brom-4-methylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2| -karboxamidin, i 5-methylthio-4-{2-[(2-morfolin-4-ylethyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2í -karboxamidin,
4-{2-[(2,3-dichlorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin,
I
-methy lthio-4- {2-[(3,4,5 -trimethoxyfenyl)amino] (1,3 -thiazol-4-yl)} thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-{2-[(2-piperidylethyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2karboxamidin,
4-(2- {[(4-methylfenyl)methyl]amino} (1,3 -thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-(2-{[4-(4-chlorfenoxy)fenyl] amino }(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-(2-{[4-fenoxyfenyl]amino}(l,3’thiazoM-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-(2-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-(2-{[4-benzylfenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl)thiofen-2-karboxamidin,
-methylthio-4-(2- {[4-(piperidylsulfonyl)fenyl] amino} (l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-[2-(3-chinolylamino)(l,3-thiazol-4-yl)]-hiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-[2-(2-naftylamino)(l,3-thiazol-4-yl)]thiofen-2-karboxamidin,
4-[2-(2H-benzo[3,4-d]l,3-dioxolan-5-ylamino)(l,3— thiazol-4-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {2- [(7-bromfluoren-2-yl)amino] (1,3 -thiazol-4-yl)} -5 -methylthiothiofen-2karboxamidin,
4- {2-[(4-cyklohcxy lfcnyl)amino] (1,3-thiazol-4-y 1 j} - 5-methy lthiothiofen-2 karboxamidin,
5-methylthio-4-(2-{[4-(fenyIdiazenyl)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4- yl)) thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio 4-(2-{[3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}(l ,3-thiazol-4-yl))-thiofen-2-karboxamidin,
4-[2-( {3 -[(3-methy lpiperidyl)methyl]fenyl} amino)(l,3 —thiazol-4-yl)] -5methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {2-[(3-hydroxy fenyl)amino] (1,3 -thiazol-4-yl)} -5 -methylthiothiofen-2karboxamidin,
4-(2-{[4-(karbamoylmethoxy)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
Φ φ · · · · φφφ · '* · · · • · · · · φ φ φ φ · φ • φ φφφ φφφ φφφφ C · φ «
5-methyl-4-{2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2karboxamidin,
5-methyl-4-{2-[(4-fenoxyfenyl)amino](l,3-thiazol’4-yl)}thiofen-2-karboxamidin,
5-methyl-4-[2-(fenylamino)(l,3-thiazol-4-yl)]thiofen-2-karboxamidin, a
4-(4-isoxazol-5-yl(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
rovněž jako jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich proléčiva.
Sedmá výhodná skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich proléčiva, ve kterých:
X znamená síru nebo kyslík, výhodně síru;
Y znamená kovalentní vazbu nebo -NH-, výhodně znamená kovalentní vazbu;
Z znamená NR5R6;
R1 znamená vodík, aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo halogen, výhodně vodík;
R4, R5 a R6 každý nezávisle znamená vodík, C].4alkyl, amino, Ci^alkoxy, nebo hydroxy, výhodně všechny uvedené substituenty znamenají vodík;
R znamená skupinu za skupiny zahrnující vodík, Cí^alkylthio, Ci^alkylovou skupinu s případnou substitucí OH, NH2, COOH nebo aminokarbonylovou skupinou, nebo Ci-6alkoxy, výhodně znamená methylthioskupinu nebo methylovou skupinu; a • - ..... ' ................ ‘ ..............
R znamená alkylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, aralkenylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, di(aralkylsulfonyl)amino, di(aralkenylsulfonyl)amino, di(arylsulfonyl)amino, nebo di(heteroarylsulfonyl)amino, kde každá aryl nebo heteroaryl obsahující skupina může být případně substituovaná na aromatickém kruhu; nebo amino, monoalkylamino, dialkylamino, monoarylamino, diarylamino, monoalkylmonoarylamino, monoaralkylamino, diaralkylamino, monoalkylmonoaralkylamino, monoheterocyklylamino, diheterocyklylamino, monoalkylmonoheterocyklylamino, kde každá aryl nebo heteroaryl obsahující skupina může být případně substituovaná na aromatickém kruhu a kde každá heterocyklus obsahující skupina může být případně substituovaná v kruhu; nebo
alkanoylamino, alkenoylamino, alkynoy lamino, aroylamino, aralkanoylamino, aralkenoylamino, heteroaroylamino, heteroarylalkanoylamino, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná na aromatickém kruhu; nebo alkoxy a alkylthio, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná, nebo aryloxy, aralkoxy, arylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, aralkenylsulfonyl, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná na aromatickém kruhu; nebo alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryl obsahující skupina je případně na aromatickém kruhu substituovaná; nebo formylamino, H(S)CNH-, nebo thioacylamino.
Případnými výhodnými substituenty jsou skupiny ze skupiny zahrnující halogen, C].
6alkyl, Ci-óalkoxy, hydroxy, nitro, trifluormethyl, Có-ioaryl, Có-ioaryloxy, Cóloarylmethoxy (kde arylové skupiny na uvedených aryl-obsahujících substituentech jsou dále případně substituované jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny zahrnující chlor, halogen, Ci-óalkyl, Cj-óalkoxy, fenyl, hydroxy, nitro, trifluormethyl, karboxy, 3,4methylendioxy,
3.4- ethylendioxy, 3,4-propylendioxy, nebo amino), Ci-óaminoalkyl, karboxy, alkyl,
3.4- methylendioxy, 3,4-ethylendioxy, 3,4-propylendioxy, amino, mono- nebo di(Ci-6)alkylámirio, mono- nebo di(Có-io)arylamino, Ci-óalkylsulfonylamino, Có-ioarylsulfonylamino, Ci-sacylamino, Ci-salkoxykarbonyl, Ci-óalkanoylamino, Có-uaroylamino, Ci-6hydroxyalkyl, methylsulfonyl, fenylsulfonyl, thienyl (dále případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny zahrnující chlor, amino, methyl, methoxy, nebo hydroxy) a tetrazolyl.
Podle jednoho aspektu vynálezu R2 výhodně znamená Ci-óalkylsulfonylamino, C6-ioar(Ci_6)alkylsulfonylamino, C6-ioar(C2-6)alkenylsulfonylamino, Cóioarylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, di(Có-ioar(C].6)alkylsulfonyl)amino, di(Có-ioar(C2-6)alkenylsulfonyl)amino, di(Có-ioarylsulfonyl)amino, nebo di(heteroarylsulfonyl)amino, kde každá aryl nebo heteroaryl obsahující skupina může být případně substituovaná na aromatickém kruhu.
♦ · · ·· · φ ···* • · · · · · » · ·♦ • · · · >· • · · · · ···· ♦ ··· · · ·· • · ·· ········ · ·
Zvláště výhodné skupiny R2 podle vynálezu zahrnují Có-ioarylsulfonylamino, di(C6-ioarylsulfonyl)amino, C6-ioar(Ci.3)alkylsulfonylamino, di(C6-ioar(Ci.3)alkylsulfonylamino, thienylsulfonylamino, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná na aromatickém kruhu.
Λ n
Pokud R znamená substituovanou sulfonylaminovou skupinu, tak R výhodně ; znamená skupinu ze skupiny zahrnující bifenylsulfonylamino, bis(bifenylsulfonyl)amino, naftalen-2-ylsulfonylamino, di(naftalen-2-ylsulfbnyl)amino,
6-bromnaftalen-2-ylsulfonylamino, di(6-bromnaftalen-2-ylsulfonyl)amino, naftalen-1 -ylsulfonylamino, di(naftalen-1 -ylsulfonyl)amino,
2- methylfenylsulfonylamino, di-(2-methylfenylsulfonyl)amino,
3- methylfenylsulfonylamino, di-(3-methylfenylsulfonyl)amino,
4- methylfenylsulfonylamino, di-(4-methylfenylsulfonyl)amino, benzylsulfonylamino, 4-methoxyfenylsulfonylamino, di-(4-methoxyfenylsulfonyl)amino, ’ 4-jodfenylsulfonylamino, di-(4-jodfenylsulfonyl)amino,
3,4-dimethoxyfenylsulfonylamino, bis-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)amino, ; 2-chlorfenylsulfonylamino, di-(2-chlorfenylsulfonyl)amino, 3-chlorfenylsulfonylamino,
I fc di-(3-chlorfenylsulfonyl)amino, 4-chlorfenylsulfonylamino, ř
di-(4-chlorfenylsulfonyl)amino, fenylsulfonylamino, di-(fenylsulfonyl)amino, 4-terc- butylfenylsulfonylamino, di-(4-terc-butylfenylsulfonyl)amino,
2-fenylethenylsulfonylamino, a 4-(fenylsulfonyl)thien-2-ylsulfonylamino.
Podle dalšího aspektu vynálezu R výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující amino, mono(Ci-6)alkylamino, di(Ci-6)alkylamino, mono(C6-io)arylamino, di(C6io)arylamino, mono(Ci-6)alkylmono(C6-io)arylamino, monoar(Ci-6)alkylamino, di(Cóio)ar(Ci.6)alkylamino, mono(Ci-6)alkylmono(C6-io)ar(Ci.6)alkylamino, monoheteroarylamino, diheteroarylamino, kde každá aryl nebo heteroaryl skupina může být případně v aromatickém kruhu substituovaná.
Zvláště výhodné skupiny R v tomto provedení vynálezu zahrnují mono(C6io)arylamino, mono(Ci-6)alkylmono(C6-io)arylamino, mono(C6-io)ar(Ci.3)alkylamino, mono(i-6)alkylmono(C6-io)ar(Ci.3)alkylamino, monoheteroarylamino,
I a mono(Ci-6)alkylmonoheteroarylamino. Příklady vhodných heteroarylaminových skupin zahrnují l,3-thiazol-2-ylamino, imidazol-4-ylamino, chinolin-2-ylamino a chinolin-6-ylamino.
> Vhodně skupiny R v případě pokud znamená substituovanou aminoskupinu zahrnují anilino, naftalen-2-ylamino, naftalen-1-ylamino, 4-(bifenyl)thiazol-2-ylamino, 4-(fenyl)thiazol-2-ylamino, 4-fenyl-5-methylthiazol-2-ylamino, 4-hydroxy-4' -trifluormethylthiazol-2-ylamino, 3-fenylfenylamino, pyrimidin-2-ylamino,
4-isopiOpylfenylamino, 3-isopropylfenylariiino, 4-feiiylfenylaniino, 3-fluor-4fenylfenylamino, 3,4-methylendioxyfenylamino, butylfenylamino, N-methyl-N-(2methylfenyl)amino, 3-nitrofenylamino, 4-methoxyfenylamino,
3-methoxyfenylamino, 2-methoxyfenylamino, 2-methylfenylamino, 3methylfenylamino, 3,4-dimethylfenylamino, 3-chlorfenylamino, 4-chlorfenylamino, 4(3-fluor-4-methylfenyl)amino, 4-(indan-5-yl)amino, benzylamino, indanylmethylamino, 2,3-dihydrobenzofurylmethyl, 2-fenylimidazol-5-yl, 3-hydroxybenzyl,
3- fenoxyfenylamino, 4-fenoxyfenylamino, 3-benzyloxyfenylamino,
4- benzyloxyfenylamino, chinolin-6-ylamino, chinolin-3-ylamino, j 4-(fenylamino)fenylamino, 4-(4-ethylfenyl)fenylamino, 4-(dimethylamino)fenylamino,
I 4-cyklohexylfenylamino, 4-(9-ethylkarbazol-3-yl)amino, 4-(terc.butyl)fenylamino, a
4-methylthienylamino.
V 7
I Podle ještě dalšího aspektu vynálezu R výhodně znamená acylaminoskupinu jako jsou skupiny ze skupiny zahrnující alkanoylamino, alkenoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, aralkenoylamino, heteroaroylamino, heteroarylalkanoylamino, kde
I každá z uvedených skupin je případně substituovaná v aromatickém kruhu.
Zvláště výhodné skupiny R podle výše uvedeného provedení vynálezu zahrnují ř skupiny ze skupiny zahrnující (C6-io)arylkarbonylamino, C6-ioar(Cií 3)alkylkarbonylamino, C6-ioar(C2-3)alkenylkarbonylamino, Có-ioaryloxyíC].
3)alkylkarbonylamino, Cs-scykloalkylkarbonylamino, C].6alkylkarbonylamino, and heteroarylkarbonylamino jako je furylkarbonylamino a chinolylkarbonylamino.
5 Vhodně skupiny R2 v případě pokud znamená acylaminoskupinu zahrnují skupiny ze ř
p.
skupiny zahrnující 3-hy droxy feny Ikarbony lamino, 2-fenylethenylkarbonylamino, fenylkarbonylamino, cyklohexylkarbonylamino, 4-methyl-3-nitrofenylkarbonylamino, furan-2-ylkarbonylamino, terc.butylkarbonylamino, 5-(3,5-dichlorfenoxy)furan-2ylkarbonylamino, naftalen-l-ylkarbonylamino, chinolin-2-ylkarbonylamino, 4ethoxyfenylkarbonylamino, fenoxymethylkarbonylamino, a
3-methylfenylkarbonylamino.
Podle dalšího aspektu vynálezu R2 je výhodně Cé-ioaryloxy, C6-ioar(Ci-6)alkoxy, C6. íoarylsulfonyl, C6-ioar(Ci.6)aIkylsulfonyl, nebo C6-ioar(C2-6)alkenylsulfonyl, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná v aromatickém kruhu. Zvláště výhodné
A skupiny R podle výše uvedeného provedení zahrnují Cg.ioaryloxy a Có-ioarylsulfonyl.
'y
Vhodně R pokud znamená aryloxyskupinu nebo arylsulfonylovou skupinu znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenoxy, naftyloxy, fenylsulfonyl, a naftylsulfonyl.
Typické sloučeniny podle sedmého provedení vynálezu zahrnují:
5-methylthio-4-(6-chinolylamino)thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-[(3-fenylfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
-methylthio-4-(3 -chinolylamino)thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-(pyrimidin-2-ylamino)thiofen-2-karboxamidin,
4- [(4-cyklohexylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylát, methyl-4-[(aminothioxomethyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát,
5- methylthio-4-[(4-fenyl( 1,3-thiazol-2-yl))amino]-hiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-{[4-(4-fenylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]amino}thiofen-2-karboxamidin,
4-[(5-methyl-4-fenyl(l,3-thiazol-2-yl))amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {[4-hydroxy-4-(trifluormethyl)( 1,3 -thiazolin-2-yl)]amino} -5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-(2-naftylamino)thiofen-2-karboxamidin,
4-[(4-chlorfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(3-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(3-methoxyfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, • 4 »···
• · · 4 · · «· ·· 444 4444
4- {[3-(methylethyl)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-[(3-nitrofenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin, 4-{[4-(methylethyl)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- [(3,4-dimethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-[(4-fenylfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
4-[(3-fluor-4-fenylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, 4-(2H-benzo[d]-l,3-dioxolen-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, 4-[(4-butylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, 5=metbylthio-4-[benzylaminojthiofen-2-karboxamidin, 4-(indan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- (2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-[(2-fenylimidazol-4-yl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-[(2-chinolylmethyl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
4- {[(3-hydroxyfenyl)methyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-(fenylkarbonylamino)thiofen-2-karboxamidin,
4-((2E)-3-fenylprop-2-enoylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(4-chlorfěnyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-(cyklohexylkarbonylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, methyl-4-[(4-methyl-3-nitrofenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát, 4-(2-furylkarbonylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
4- {[5-(3,5-dichlorfenoxy)(2-furyl)]karbonylamino}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin,
5- methylthio-4-(naftylkarbonylamino)-thiofen-2-karboxamidin
5-methylthio-4-(2-chinolylkarbonyl-amino)thiofen-2-karboxamidin,
4-[(3-methoxyfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)acetylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- [(4-ethoxyfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-(2-fenoxyacetylamino)-thiofen-2-karboxamidin,
4- [(3-methylfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-{[3-(fenylmethoxy)fenyl]amino}thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-[(3-fenoxyfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
·· ···· 9 ···· • · · · ♦ · · · or · · · · ·'· ···♦···· • · · · · - · · ·· 99 <9·· ······
5-methylthio-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
4-[(2-methoxyfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(2-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(3-chlorfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- (methylfenylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methyl-4-(fenylamino)thiofen-2-karboxamidin,
4-{[4-(dimethylamino)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- [(4-ethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-{[4-(fénylmeťnoxy)fenyl]amino}thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}thiofen-2-karboxamidin,
4-[(4-methoxyfenyl) amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(3-fluor-4-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-(indan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- [(9-ethylkarbazol-3-yl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-{[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}thiofen-2-karboxamidin,
4- {bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4- [(2-naftylsulfonyl)-amino]thiofen-2-karboxamidin,
4-[bis(2-naftylsulfonyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-{[(6-brom(2-naftyl))sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {bis[(6-brom(2-naftyl))sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin,
5- methylthio-4-[(naftylsulfonyI)-amino]thiofen-2-karboxamidin,
4-[bis(naftylsulfonyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-{[(2-methylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-{bis[(2-methylfenyl) sulfonyl] amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-{[(3-methylfenyl)sulfbnyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-{bis[(3-methylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {bis[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-{[benzylsulfonyl]amino}-thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-fenoxythiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-(fenylsulfonyl)thiofen-2-karboxamidin, rovněž jako jejich soli jako je hydrochlorid nebo trifluoracetát a jejich proléčiva.
·♦
• · · ♦ · · • · · <
• · · · ·· ··
Způsoby použití a farmaceutické kompozice
Pro použití v lékařství jsou výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, to znamená soli jejichž anion významně nepřispívá k toxicitě nebo neovlivňuje farmakologickou aktivitu organického kationtu. Uvedené adiční soli s kyselinami se připraví reakcí organické baze obecného vzorce (I) s organickou nebo s anorganickou kyselinou, výhodně uvedením obou složek do styku v roztoku nebo kterýmkoli ze standardních způsobů popsaných podrobně v literatuře dostupné pracovníkovi v oboru. Příklady vhodných organických kyselin zahrnují karboxylové kyseliny jako je kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina propionová, kyselina fumarová, kyselina isethionová, kyselina jantarová, kyselina cyklámová, kyselina pivalová a podobně; vhodné anorganické kyseliny zahrnují hydrogenhalogenidy jako HCI, HBr, HI; kyselinu sírovou; kyselinu fosforečnou a podobně. Výhodné kyseliny pro přípravu adičních solí s kyselinami jsou HCI a kyselina octová.
Sloučeniny podle vynálezu představují novou třídu účinných inhibitorů metalloproteasy a kyselé, thiolové a serinové proteasy, Příklady serinových proteas inhibovaných sloučeninami podle vynálezu zahrnují leukocytovou neutrofilní proteasu, proteolytický enzym zahrnutý v patogenezi emfyzému; digestivní enzymy chymotrypsin a trypsin; pankreatickou elastasu a kathepsin G, proteasu podobnou chymotrypsinu spojenou s leukocyty; trombin a faktor Xa, proteolytické enzymy zahrnuté v procesu srážení krve. Použití sloučenin podle vynálezu se předpokládá rovněž pro inhibici termolysinu, metalloproteasy a pepsinu, kyselé proteasy. Sloučeniny podle vynálezu se výhodně použijí k inhibici proteas podobných trypsinu.
Sloučeniny podle vynálezu, které inhibuji urokinasový aktivátor plasminogenu mají jsou potenciálně vhodné k léčbě chorobných stavu charakterizovaných nadměrným růstem buněk. Sloučeniny podle vynálezu inhibující urokinasu jsou proto vhodné antiangiogenní, antiartritické, protizánětlivé, antirestenotické, antiinvazivní, antimetastatické, antirestenózní, antiosteoporózní, antiretinopatické (u retinopatií podmíněných angiogenezi), antikoncepční a tumorostatické prostředky. Tyto léčivé prostředky jsou vhodné pro léčbu různých chorobných stavů, zahrnujících, ale bez omezení jen na ně, benigní hypertrofíi prostaty, karcinom prostaty, metastázy nádoru, restenózu a psoriázu. Vynález rovněž poskytuje způsoby inhibice extracelulární proteolýzy, způsoby léčby benigní hypertrofie prostaty, karcinomu prostaty, metastáz tumoru, restenózy a psoriázy podáváním sloučeniny obecného vzorce (I). V konečné aplikační fázi se účinnost a další biochemické vlastnosti sloučenin podle vynálezu inhibujících enzym snadno zjistí standardními biochemickými způsoby známými v oboru. Skutečné dávky při uvedené aplikaci budou závislé na podstatě a závažnosti choroby pacienta nebo živočicha který bude léčen, a určí je ošetřující lékař. Všeobecně se nřednnkládá nrn mg, výhodně 0,1 až asi 20 mg na kg a den.
Konečné aplikační použití sloučenin inhibujících chymotrypsin a trypsin je léčba pankreatitidy. V konečné aplikační fázi se účinnost a další biochemické vlastnosti sloučenin podle vynálezu inhibujících enzym snadno zjistí standardními biochemickými j způsoby známými v oboru. Skutečné dávky pro jejich specifickou konečnou aplikaci samozřejmě budou závislé na podstatě a závažnosti choroby pacienta nebo živočicha I který bude léčen, a určí je ošetřující lékař. Předpokládá se, že pro dosažení účinného | terapeutického efektu bude rozmezí dávek asi 0,01 až 50 mg, výhodně 0,1 až asi 20 mg έ na kg a den.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají schopnost inhibovat buď faktor Xa nebo Itrombin, lze použít k více léčebným účelům. Jako inhibitory faktoru Xa nebo trombinu inhibují sloučeniny podle vynálezu tvorbu trombinu. Proto jsou uvedené sloučeniny vhodné k léčbě nebo k prevenci stavů, charakterizovaných abnormálními venózními nebo arteriálními trombózami s tvorbou nebo účinky trombinu. Uvedené stavy zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, trombózy hlubokých žil; diseminovanou intravaskulární koagulaci vznikající během septického šoku, virových infekcí a rakoviny; infarkt k myokardu; mrtvici; bypass koronárních arterií; tvorbu fibrinu v oku; náhradu kyčle; a tvorbu trombu následkem trombolytické terapie nebo perkutánní transluminální ) koronární angioplastiky (PCTA).
í
Účinkem jak faktoru Xa tak trombinu na různé typy hostitelských buněk jako jsou l buňky hladkého svalstva, endotheliální buňky a neutrofily, mají sloučeniny podle • · ·φ« · vynálezu další použití při léčbě nebo prevenci úzkostného respiračního syndromu dospělých; zánětlivých reakcí; hojení ran; reperfúzního poškození; aterosklerózy; a restenózy po zásahu vyvolaném angioplastikou pomocí balónku, ateroektromií a zavedením arteriálního stentu. Sloučeniny podle vynálezu mohou být vhodné rovněž k léčbě neoplazie a metastáz a rovněž k léčbě neurodegenerativních chorob jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba.
Při použití sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů trombinu nebo faktoru Xa, se uvedené sloučeniny mohou podávat v účinném množství v rozmezí dávek od asi 0,1 do asi 500 mg/kg, výhodně v rozmezí 0,1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti v režimu dávkování zahrnujícím denní dávku rozdělnou na 2-4 dávky.
Lidská leukocytová elastasa se uvolňuje z polymorfonukleárních leukocytů v místech zánětu a tím přispívá k vývoji více chorobných stavů. Sloučeniny podle vynálezu u kterých se předpokládá protizánětlivý účinek, jsou vhodné k léčbě dny, revmatoidní artritidy a dalších zánětlivých chorob a při léčbě emfyzému. Inhibiční vlastnosti sloučenin podle vynálezu vůči leukocytové elastase se stanoví způsoby popsanými níže. V chorobných stavech zahrnujících artritidu, dnu a emfyzém a kromě toho u glomerulonefritidy a infestace plic vzniklé plicní infekcí je rovněž zahrnut kathepsin G. Inhibiční vlastnosti sloučenin obecného vzorce (I) pro cílovou aplikaci se snadno zjistí standardními biochemickými způsoby známými v oboru.
| Inhibiční vlastnosti sloučenin podle vynálezu vůči kathepsinu G se stanoví ( následujícím způsobem. Přípravek obsahující částečně přečištěný lidský kathepsin G se připraví způsobem popsaným v práci Baugh a sp., Biochemistry 15:836 (1979). Hlavním zdrojem leukocytové elastasy a kathepsinu G (s aktivitou podobnou chymotrypsinu) jsou leukocytové granule. Leukocyty se podrobí rozkladu a granule se izolují. Pak se leukocytové granule extrahují 0,20 M octanem sodným o pH 4, a extrakty se dialyzují ( přes noc při 4 °C proti 0,05 M tris-pufru obsahujícímu 0,05 M NaCl. Během dialýzy se ' sráží proteinová frakce, a izoluje se odstředěním. Tato frakce obsahuje převážně , leukocytové granule s aktivitou podobnou chymotrypsinu. Pro každý enzym se připraví t specifický substrát, a to N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilid a Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-př’ * nitroanilid. Druhý substrát se leukocytovou elastasou nehydrolyzuje. Stanovení
• ·»
• • * ·· * · • •
9 • « * · • ·
• · • · • · · • ·
• · • · • · • •
• · ··
s enzymovými přípravky se provede v 2,00 ml 0,10 M Hepes-pufru pH 7,5 obsahujícím 0,50 M NaCl, 10 % dimethylsulfoxidu a 0,0020 M Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilidu jako substrátu. Hydrolýza p-nitroanilidu se sleduje při 405 nm a při teplotě 25 °C.
Vhodné rozmezí dávek pro aplikaci sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů neutrofilní elastasy a kathepsinu G je závislé na podstatě a závažnosti chorobného stavu a vhodnou dávku pro výše uvedené chorobné stavy určí ošetřující lékař v rozmezí 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti a den.
Další použití sloučenin podle vynálezu se vztahuje analýzám koncentrace na aktivním místě obchodně dostupnými reagenčními prostředky. Například chymotrypsin se dodává jako standardní činidlo pro klinickou kvantifikaci aktivity chymotrypsinu v pankreatické šťávě a ve výkalech. Tato stanovení se používají pro diagnostiku gastrointestinálních a pankreatických chorob. Rovněž pankreatická elastasa je obchodně dostupná jako činidlo pro kvantifikaci aj-antitrypsinu v plasmě. Koncentrace aiantitrypsinu v plasmě se zvyšuje v průběhu těžkých zánětlivých chorob a deficience aiantitrypsinu souvisejí se výskytem plicních chorob. Sloučeniny podle vynálezu lze použít ke zvýšení přesnosti a reprodukovatelnosti těchto stanovení standardizací obchodně dodáváné elastasového reagenčního prostředku titrací. Viz U.S.patent č.4,499,082.
Proteasová aktivita v určitých proteinových extraktech, která se vyskytuje během čištění konkrétních proteinů je často se vyskytující problém, který může komplikovat proces isolace proteinu a vést ke kompromisním řešením. Určité proteasy přítomné v těchto extraktech lze během čištění inhibovat sloučeninami podle vynálezu, které se na uvedené různé proteolytické enzymy těsně navazují.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze podat každému živočichovi, u kterých sloučeniny podle vynálezu vyvolají prospěšné účinky. Na prvním místě je v tomto směru člověk, i když vynález není omezený pouze na podávání uvedených sloučenin pouze lidem.
• t ·«·· « v· «>·
• • • ·· · · · · Φ·
• • • • · · * •
• • • · • · · · · •
• • » • · · · •
·· ·· ·«···»· ·· **·
Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze podávat všemi způsoby, kterými se docílí požadovaného účelu. Lze je například podávat parenterálně, subkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intraperitoneálně, transdermálně bukálně nebo nitroočně. Alternativně nebo současně lze použít orální podání. Podávaná dávka je závislá na věku, zdravotním stavu a hmotnosti příjemce, druhu současně prováděné léčby pokud existuje, frekvence léčby a podstatě druhu požadovaného účinku.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu lze vyrábět způsoby obecně známými například pomoci obvyklých mísících a granulačních způsobů, způsobů pro přípravu dražé, rozpouštěcích nebo lyofílizačních způsobů. Farmaceutické přípravky pro orální podání lze připravit spojením aktivních sloučenin s pevnými přísadami, případně s rozemletím získané směsi a zpracováním směsi granulí po přídavku vhodných pomocných látek je-li to žádoucí nebo nutné na tablety nebo na jádra dražé.
Vhodné přísady zahrnují zejména sacharidy například laktosu nebo sacharosu, mannitol nebo sorbitol, celulosové prostředky a/nebo fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, a rovněž pojivá jako škrobovou pastu na základě kukuřičného škrobu, pšeničného škrobu, rýžového škrobu, bramborového škrobu, tragant, methylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, a/nebo polyvinylpyrrolidon. Je-li to žádoucí lze přidat prostředky ovlivňující rozpadavost jako jsou výše uvedené škroby a rovněž karboxymethylškrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová a její soli jako je alginát sodný. Mezi pomocné látky patří kromě výše uvedených prostředky pro regulaci toku a kluzné prostředky, například oxid křemičitý, talek, kyselina stearová nebo její soli jako je stearan hořečnatý nebo stearan vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Jádra dražé se opatří vhodným potahem, je-li žádoucí, potahem rezistentním vůči žaludeční šťávě. Pro tento účel se používají koncentrované roztoky sacharidů, které mohou případně obsahovat arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, lakové roztoky a vhodná organická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. K přípravě potahů rezistentních vůči žaludeční šťávě se používají roztoky vhodných celulosových prostředků jako je ftalát acetylcelulosy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulosy. Do potahů tablet nebo draže je • ·· · f* · možné přidat barviva nebo pigmenty, například pro jejich identifikaci nebo pro charakterizaci kombinací dávek aktivní sloučeniny.
'(í
Další farmaceutické přípravky vhodné pro orální podání zahrnují dvoudílné želatinové tobolky a měkké uzavřené tobolky z želatiny a změkčovadla jako je glycerol nebo sorbitol. Dvoudílné tobolky mohou obsahovat aktivní sloučeniny ve formě granulí, které je možné mísit s plnivy jako je laktosa, pojivá jako jsou škroby a/nebo kluznými prostředky jako je talek nebo stearan hořečnatý a případně se stabilizátory. V měkkých tobolkách jsou aktivní sloučeniny výhodně rozpuštěné nebo suspendované ve vhodných tekutinách jako jsou mastné oleje nebo tekutý parafin. Kromě toho mohou obsahovat přídavek stabilizátorů.
Vhodné přípravky pro parenterální podání obsahují vodné roztoky aktivních sloučenin ve formě sloučenin rozpustných ve vodě jako jsou například sole rozpustné ve vodě, alkalické roztoky a inkluzní komplexy s cyklodextrinem. Zvláště výhodné sole jsou acetátové a hydrochloridové sole. Ke stabilizaci a zvýšení rozpustnosti sloučenin podle vynálezu ve vodě lze použít jeden nebo více modifikovaných nebo nemodifikovaných cyklodextrinů. Vhodné cyklodextriny pro výše uvedený účel jsou uvedené v U.S.patentech č.4,727,064, č.4,764,604 a č.5,024,998.
Kromě toho je možné aktivní sloučeniny podávat ve vhodných olejových injekčních suspenzích. Vhodná lipofilní rozpouštědla nebo vehikula zahrnují mastné oleje například sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin například ethyloleát, nebo triglyceridy nebo polyethylenglykol-400 (sloučeniny jsou rozpustné v PEG-400). Vodné injekční suspenze mohou obsahovat složky které zvyšují viskozitu suspenze, například sodnou sůl karboxymethylcelulosy, sorbitol a/nebo dextran. Suspenze mohou také případně obsahovat stabilizátory.
Způsoby přípravy
Více syntetických způsobů vhodných k přípravě sloučenin podle vynálezu zahrnuje tvorbu amidinu z derivátu karboxylové kyseliny jako je ester nebo nitril. Při uvedeném způsobu se ke zdroji amonia jako je chlorid amonný v aprotickém rozpouštědle jako je • · toluen, v inertní atmosféře (např. v atmosféře dusíku nebo argonu) přidá při teplotě -15 °C až 5 °C, výhodně při 0 °C Lewisova kyselina jako je trimethylaluminium. Ke směsi se přidá příslušný derivát karboxylové kyseliny a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku předem stanovenou dobu, výhodně po dobu mezi 1 až 24 hodinami, nejvýhodněji po dobu 1 až 4 hodin. Získaný roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti a amidinový produkt se izoluje známými způsoby.
Popis syntéz
Chemická schémata jsou uvedena následně níže po popisu schémat.
Schéma la
Schéma la znázorňuje obecný přístup k syntéze sloučenin obecného vzorce (I) ve kterých X=O nebo S, R =alkylthio, aralkylthio, alkyloxy, aralkyloxy nebo aryloxy, Y=vazba a Z=NR5R6. Pokud R22 a R21 ve sloučeninách (2) a (3) zůstanou zachované v konečném produktu, tak odpovídají substituentům R2 a R3 sloučeniny obecného vzorce (I). Jinak R22 a R23 znamenají skupiny, které se další transformací převedou na R2 a R3 obecného vzorce (I).
Způsob vychází z heterocyklu, ve kterém X=O nebo Saje vhodně substituovaný dvěma odštěpitelnými skupinami, které se postupně nahradí příslušnými nukleofíly (výhodně se jako substituční prostředek použije aniont skupiny R21 nebo R22) za tvorby mono- nebo disubstituovaných heterocyklů. Příklady odštěpitelných skupin zahrnují halogeny (chlor, brom nebo jod), sulfonáty (methansulfonát, toluensulfonát nebo trifluormethansulfonát) nebo sulfony (methylsulfonyl). Výhodné nukleofílní prostředky zahrnují anionty thiolů nebo alkoholů s protiiontem tvořeným iontem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy jako je sodík, lithium, draslík, hořčík nebo cesium, nebo v některých případech kov ze skupiny přechodných kovů jako zinek, měď nebo nikl. V určitých případech, kdy použitý nukleofíl tvoří aniont na uhlíku, může být k uvedené transformaci použít katalytickou vytěsňovací reakci. Příklady katalyzátorů zahrnují sloučeniny obsahující palladium, a soli stříbra nebo niklu.
• ·
Schéma lb
Schéma lb znázorňuje přístup umožňující zavedení funkčního seskupení Y(CNR4)Z do sloučenin obecného vzorce (I) ve kterých X=N,0 nebo S, a R22 a R21 mají stejný význam jako ve schématu la. Podle významu skupiny W ve sloučenině (3) lze k transformaci W na Y(CNR4)Z použít několik způsobů.
Pokud W ve sloučenině (3) znamená kyanovou skupinu (CN), primární amid no (CONH2) nebo ester (CO2RZJ), lze provést přímou konverzi na nesubstituovaný amidin
I vzorce (5) (tj. sloučeninu obecného vzorce (I) ve které Y=vazba, Z=NR5R6 a R4, R5,
R6=H) zpracováním s činidlem obsahujícím Lewisovu kyselinu v komplexu s amonnými ionty. Tento komplex se připraví zpracováním amoniaku nebo amonné soli, výhodně
I halogenidu amonia a nejvýhodněji chloridu nebo bromidu amonného, s vhodnou
Lewisovou kyselinou, výhodně s trialkylaluminiem a nejvýhodněji s trimethyl- nebo s triethylaluminiem v rozpouštědle inertním vůči Lewisově kyselině. Například pokud se použije jako Lewisova kyselina trialkylaluminium a halogenid amonia, reakce probíhá ( se ztrátou jednoho ekvivalentu alkanu za tvorby dialkylhalogenaluminiového komplexu i: s amohiem (viz např. Sidler, D.R. a sp., J.Org.Chem., 59:1231 (1994). Příklady / vhodných rozpouštědel zahrnují nenasycené uhlovodíky jako je benzen, toluen, xyleny, nebo mesitylen, výhodně toluen, nebo halogenované uhlovodíky jako dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen. Amidinační reakce se obvykle provede při zvýšených
,. teplotách, výhodně při 40-200 °C, ještě výhodněji při 80-140 °C a nejvýhodněji při |: teplotě zpětného toku rozpouštědla při teplotě v rozmezí 80-120 °C.
fr· í Pokud W znamená kyanovou skupinu (CN) je možné provést přímou konverzi na mono- nebo disubstituovaný amidin (5) (R4, R5, R6 = H rovněž zpracováním obsahujícím Lewisovu kyselinu, výhodně trialkylaluminium, v komplexu s mono- nebo disubstituovaném aminem H2NR5 nebo HNR5R6 (Garigipati, R., Tetrahedron Lett. 31: b 1969 (1990)). V alterantivním způsobu lze stejný přídavek mono- nebo disubstitutuovaného aminu katalyzovat solí měďnou solí jako je CuCl (Rousselet, G., a • sp., Tetrahedron Lett. 34: 6395 (1993)).
·.
k i
• · 9 · 9 9 9 9 • ♦ 9 9 ···«··· · · ♦
Pokud W ve sloučenině (3) znamená karboxylovou skupinu (CO2H) lze provést její nepřímou konverzi na nesubstituovaný amidin (5) nejprve esterifíkací na sloučeninu (4) s pomocí některého z více dobře známých dehydratačních prostředků (například s dicyklohexylkarbodiimidem) a s alkoholem (R23OH). Ještě výhodněji se (4) připraví převedením sloučeniny (3) na chlorid kyseliny zpracováním s některým z mnoha anhydridů HCI nebo další kyseliny jako je thionylchlorid, POCI3, PCI3, PC15 nebo výhodněji oxalylchlorid, s přídavkem katalyzátoru jako je N,N-dimethylformamid (DMF) nebo bez něj a potom zpracováním s alkoholem R23OH. Konverzi na nesubstituovaný amidin (5)(R4, R\ R” = H) lze provést zpracováním s Lewisovou kyselinou v komplexu s amoniovými ionty.
Amidiny (5) je rovněž možné připravit nepřímo konverzí sloučeniny (3) (W=CN) na iminoethery (6) expozicí silné kyselině jako halogenvodík, HBF4 nebo jiná nenukleofílní kyselina, výhodně plynný HCI v přítomnosti R23OH (R23 = alkyl, rozvětvený alkyl nebo cykloalkyl, výhodně Me nebo Et) a nejvýhodněji s alkoholem jako s rozpouštědlem. Alternativně jestliže W = CONH2, lze konverzi na iminoether provést zpracováním trialkyloxoniovou solí (Meerweinovy sole). V každém případě, zpracováním iminoetheru (6) s amoniakem (R5, R6 = H) nebo s mono- nebo disubstituovaným aminem (HNR5R6 ) se získají odpovídající nesubstituované amidiny (5) (tj-klasická Pinnerova syntéza: Pinner, A., Die Iminoaether und ihre Deriváte, Verlag R. Oppenheim, Berlin (1892)).
Jestliže ve sloučenině (3) W=NH2, zpracováním s činidlem Z(CNR4)L kde Z=alkyl a L znamená odštěpitelnou skupinu jako je O-alkyl a výhodně OMe, se připraví podtřída amidinů (135) (Z=alkyl) které jsou isomemí s (5) (vzorec I kde Y=NH, Z=H nebo alkyl). Příklady reakčních činidel pro uvedenou reakci zahrnují methyl- nebo ethylacetimidát-hydrochlorid. Alternativně se zpracováním sloučeniny (3) (W=NH2) s trialkylortoformiát-esterem výhodně s trimethyl- nebo s triethylortoformiátem a potom s aminem R4NH2 se získají odpovídající formidiny (135) (Z=H) (vzorec I, kde Y=NH, Z=H).
Pokud W=NH2, lze sloučeninu (3) rovněž zpracovat s činidlem Z(CNR4)L, kde R4=H a Z=NR5R6 a L znamená odštěpitelnou skupina jako je pyrazol, methylpyrazol, SO3H, S• 4 • ·
alkyl, S-aryl, trifluormethansulfonát (OTf) nebo trifluormethansulfonamid (NHTf), výhodně pyrazol, SO3H nebo trifluormethansulfonamid (NHTf). Příklady těchto činidel zahrnují kyselinu aminoiminosulfonovou (Miller, A. E. a Bischoff, J. J., Synthesis, 777 (1986) a lH-pyrazol-l-karboxamidin-hydrochlorid (Bernatowicz, M. S., a sp., J. Org. Chem. 57: 2497 (1992)), Uvedeným zpracováním se přímo získají guanidiny (136) (vzorec I kde Y=NH, Z=NR5R6). Alterativně je také možné použít činidlo Z(CNP1)L, kde Z=NHP2 a L znamená opět odštěpitelnou skupinu jako je pyrazol, methylpyrozol, SO3H, S-alkyl, S-aryl, trifluormethansulfonát (OTf) nebo trifluormethansulfonamid (NHTf) a připravit tak chráněné guanidiny (P1, P2 = alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl nebo alkoxykarbonyl navázaný na polymeru podobně jak je uvedeno v popisu k schématu 4a), kde chránící skupiny P1 a P2 pak lze odstranit a získat tak nesubstituovanou sloučeninu (136) (R4, R5 a R6 = H). Chráněné guanidiny jsou výhodné pokud jsou po zavedení guanidinové funkční skupiny nutné další transformace, při kterých by nechráněný guanidin byl nestabilní. Příklady uvedených chráněných prostředků zahrnují N,N'-bis(terc.-butoxykarbonyl)-S- methylthiomočovinu (Bergeron,
R. J. a McManis, J.S, J. Org. Chem. 52: 1700 (1987)), N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)-lH-pyrazol-1 -karboxamidin nebo
N,N'-bis(terc.butoxykarbonyl)-lH-pyrazole-l-karboxamidin (Bernatowicz, M.S., a sp., Tetrahedron Letters, 34: 3389 (1993)), N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)Ntrifluormethansulfonyl-guanidin, a N,N'-bis(bis(terc.butoxykarbonyl)N-trifluormethansulfonylguanidin (Feichtinger, K., a sp., J. Org. Chem. 63: 3804 (1998)). Podrobný popis a příklady těchto chránících skupin a jejich použití pro amidiny jsou dále znázorněné ve schématech 4a, 4b a 5.
Pokud W ve sloučenině (3) znamená ester (CO2R23) nebo karboxylovou skupinu (CO2H), je možné provést nepřímou konverzi na N-substituovaný nebo nesubstituovaný methylamidin (vzorec (I) kde Y=CH2, Z=NR5R6) způsobem, při kterém se nejprve provede redukce esteru nebo karboxylu některým z mnoha známých redukčních prostředků. Pokud W ve sloučenině (3) znamená esterovou skupinu (CO2R23), příklady těchto redukčních prostředků zahrnují hydrid lithno-hlinitý (LAH) a tetrahydroboritan lithný. Pokud W ve sloučenině (3) znamená karboxylovou skupinu (CO2H), příklady redukčních prostředků zahrnují LAH a boran v komplexu s THF, dimethylsulfidem, • · • · · « 9 · · · ·' · · • · · · ··>·· ·, · 4 · 9 9 9 9 9 ·* 99 999 9·99 9·· 9 «· ·
1' dimethylaminem nebo pyridinem. Získaný hydroxymethylderivát (W = CH2OH) se pak ’’ převede na kyanmethylový derivát (w = CH2CN) nejprve převedením na skupinu s odštěpitelnou skupinou (W = CH2L) kde odštěpitelná skupina L znamená halogen (chlor, brom, nebo jod) nebo sulfonátový ester (například methansulfonát, toluensulfonát nebo trifluormethansulfonát). Vytěsnění kyanidem pak lze provést i zpracováním s kyanidem kovu jako je LiCN, NaCN, KCN nebo CuCN v polárním s“ rozpouštědle s katalyzátorem jako je korunový ether nebo bez něj, čímž se získá kyanmethylový derivát (viz například Mizuno, Y., a sp., Synthesis, 1008 (1980)). Ještě výhodněji se konverze sloučeniny s W = CH2OH na W = CH2CN provede pomocí reakce podle Mitsunobu (Mitsunobu, O., Synthesis, 1 (1981)) s použitím azodikarboxylátového esteru jako je diethylazodikarboxylát nebo diisopropylazodikarboxylát, PI13P a zdrojem kyanidových iontů jako je HCN nebo ještě výhodněji acetonkyanhydrin (Wilk, B. Synthetic Commun. 23:2481 (1993)). Zpracováním získaného kyanmethylového produktu (W = CH2CN) za podmínek popsaných pro konverzi sločeniny (3) (W=CN) na sloučeninu (5) (buď přímo nebo nepřímo přes sloučeninu (6)) se získají odpovídající amidinomethylové produkty.
I Schéma lc
I l Alkylthiothiofeny (sloučenina (3), X=S, R’=OH nebo NH2, R2I=SR54, W=CN,
CO2R23, CONH2), pokud nejsou obchodně dostupné, lze připravit způsoby
I znázorněnými ve schématu lc. Kondenzací sirouhlíku s derivátem kyseliny malonové (R52CH2R22) v přítomnosti dvou alkylačních prostředků R54L a WCH2L a baze ve vhodném médiu se získá sloučenina (3) (Dolman, H., Evropská patentová přihláška č. 0 | 234 622 Al (1987)). Jestliže R22=R52=CN vzniklý R1 bude NH2; jestliže
R22=R52=CO2R23, vzniklý R1 bude OH; a jestliže R22 a R52=CN, CO2R23, vzniklý R1 může být buď OH nebo NH2 (a R22=CN nebo CO2R23) v závislosti na podmínkách
A reakce a pořadí přidávání reakčních prostředků. Příklady derivátů kyseliny malonové ; vhodných pro uvedenou transformaci zahrnují, ale bez omezení jen na ně, diestery [' kyseliny malonové jako je dimethylmalonát nebo diethylmalonát (R52, R22=CO2R23,
R23=Me nebo Et), malonnitril (R52, R22=CN) nebo methyl- nebo ethylkyanacetát ϊ (R52=CO2R23, R22=CN, R23=Me nebo Et). Odštěpitelné skupiny zahrnují halogenidy jako je chlord, bromid nebo jodid, výhodně bromid nebo jodid, nebo sulfonáty jako • . c · i ·· * · · ·· ·· ··· ···· ·· ··· toluensulfonát, benzensulfonát, methansulfonát nebo trifluormethansulfonát. Příklady alkylačních prostředků R54L zahrnují primární nebo sekundární alkyl-, allyl- nebo aralkylhalogenidy nebo sulfonáty, jako je methyljodid, isopropylbromid, allylbromid, benzylchlorid nebo methyltrifluormethansulfonát nebo 2-halogenacetátový ester jako je terc.butyl-2-bromacetát. Příklady alkylačních prostředků WCH2L zahrnují 2chloracetonitril, methyl-2-bromacetát nebo 2-bromacetoamid. Vhodná média obecně zahrnují polární aprotická rozpouštědla například Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), N,Ndimethylacetamid (DMA), N-methylpyrrolidinon (NMP) nebo dimethylsulfoxid (DMSO), výhodně DMF.
Alternativně lze připravit sloučeniny (3) (R22=CN) z prekurzorů (138) (odvozených z malonnitrilu, R54L a sirouhlíku), thioglykolátu WCHSH a baze, ve vhodném polárním rozpouštědle výhodně v methanolu (Tominaga, Y., a sp., J. Heterocyclic Chem. 31: 771 (1994)).
Pokud sloučenina (3) obsahuje v R1 aminoskupinu, lze ji diazotovat s následným odstraněním dusíku a získat tak sloučeninu (3), R1=H, zpracováním s nitrosačním prostředkem ve vhodném rozpouštědle. Nitrosační prostředky zahrnují nitrosoniumtetrafluorborát, kyselinu dusitou nebo výhodněji její ester jako je alkylnitrit jako terc.butylnitrit. Vhodná rozpouštědla zahrnují rozpouštědla, která jsou stabilní vzhledem k nitrosačním prostředkům, výhodné jsou DMF, benzen nebo toluen.
Schéma ld
Heterocyklické prekurzory (1) nebo (2) (X=O, S; W=CO2R23, COOH; L=halogen) použité ve způsobu podle schématu la, lze připravit pokud nejsou obchodně dostupné způsoby znázorněnými ve schématu 1 d. V závislosti na zvolených podmínkách se zpracováním sloučenin jako jsou sloučeniny (139) s elementárním halogenem (Cl2, Br2 nebo I2, výhodně Br2) nebo s N-halogensukcinimidovým činidlem, výhodně s Nbromsukcinimidem (NBS), se přímo získá buď sloučenina (1) nebo (2). Popis vhodných rozpouštědel a podmínek vhodných k selektivní přípravě sloučeniny (1) nebo (ě) lze nalézt v pracech autorů Karminski-Zamola, G. a sp., Heterocycles 38: 759 (1994); Divald, S., a sp., J. Org. Chem. 41: 2835 (1976); a Bury, P., a sp., Tetrahedron 50: 8793
(1994).
Schéma 2a
Schéma 2a znázorňuje syntézu sloučenin obecného vzorce (12) zahrnujících podtřídu sloučenin ve kterých R2 znamená skupinu vzorce (II), kde Ar=2-thiazolyl, Y=vazba a Z=NR5R6. S použitím sloučeniny (1) jako výchozí složky (L=Br) a s použitím způsobů s postupnou substitucí popsaném ve schématu la, lze zavést skupinu R21 za získání sloučeniny (7). Pak se provede druhé vytěsnění pomocí kyanidu kovu jako je kyanid měďný, kyanid sodný nebo kyanid lithný, nejvýhodněji kyanid měďný, při teplotě 80200 °C a výhodně při teplotě 100-140 °C, v polárním aprotickém rozpouštědle, výhodně v DMF nebo v DMSO, kde uvedeným způsobem se získá sloučenina (8). Po esterifíkaci provedené kterýmkoli ze způsobů popsaným pro konverzi (3) na (4) se provede konverze na thioamid zpracováním s nitrilem každým ze způsobů známých v oboru (viz např. Ren, W., a sp., J. Heterocyclic Chem. 23: 1757 (1986) a Paventi, M. a Edward, J. T., Can. J. Chem. 65: 282 (1987)). Výhodný způsob zahrnuje způsob, ve kterém se nitril zpracuje se sirovodíkem v přítomnosti baze jako je trialkylamin nebo heterocyklický amin, výhodně triethylamin nebo pyridin, v polárním rozpouštědle jako je aceton, methanol nebo DMF, výhodně methanol. Konverzi na thiazol lze provést klasickou Hantzschovou thiazolovou syntézou s následnou přípravou amidinu jak je popsané ve schématu lb.
I Schéma 2b í
J Schéma 2b znázorňuje syntézu sloučenin obecného vzorce (12) zahrnujících podtřídu sloučenin ve kterých R znamená skupinu vzorce (II), kde kromě alternativy pro Ar=2thiazolyl (20) (viz (12) schéma 2a), lze také připravit sloučeniny se skupinou (II) kde t Ar=2-oxazolyl (16) nebo 2-imidazolyl (18), (Y=vazba a Z=NR5R6). S použitím = sloučeniny (9) jako výchozí složky, a selektivní hydrolýzou nitrilu pomocí kyseliny
I i·. tetrahalogenftalové, výhodně kyseliny tetrafluor- nebo tetrachlorftalové se pomocí í:
r způsobu podle autorů Gribble, G. W. a sp., Tetrahedron Lett. 29: 6557 (1988) se i
i připraví sloučenina 7. Konverzi na chlorid kyseliny lze provést s použitím způsobů l popsaných konverzi sloučeniny (3) na (4), výhodně pomocí oxalylchloridu (
v dichlormethanu v přítomnosti katalytického množství DMF. Kopulaci chloridu kyseliny na aminoketon (R26COCH(R27)NH2) lze provést v přítomnosti zhášeče kyseliny, výhodně Ν,Ν-diisopropylethylaminu (DIEA) nebo pyridinu ve vhodném rozpouštědle jako je DMF, dichlormethan nebo tetrahydrofuran (THF)za získání meziproduktu (14). Alternativně lze provést kopulaci chloridu kyseliny na méně substituovaný aminoketon (R26COCH2NH2) s následnou případnou alkylací pomocí alkylačního prostředku R L v přítomnosti baze výhodně NaH nebo t-BuOK. Transformaci sloučeniny (14) na odpovídající 2-oxazolyl-(15), 2-imidazolyl (17) nebo 2-thiazoly (19) estery lze provést metodikou popsanou v práci autorů Suzuki, M., a sp., Chem. Pharm. Bull. 34: 3111 (1986) s následnou amidinací podle schématu lb. Kromě toho je možné provést přímou konverzi ketoamidu (14) na imidazolylový derivát (18) za stejných podmínek jaké jsou popsané pro konverzi sloučeniny (17) na (18) s tím, že reakce se provede v delším časovém úseku, výhodně větším než 2 hodiny.
Schéma 2c
Schéma 2c znázorňuje obecný způsob syntézy oxazolů, imidazolů a thiazolů příslušných vzorců (27), (29) a (31). Kyselina vzorce (2) (viz schéma la) se převede na ester způsoby známými v oboru (Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, lne. 1991). Například methylester (21) se připraví zpracováním kyseliny ve vhodném rozpouštědle jako je methanol s trimethylsilyldiazomethanem. Alternativně se kyselina zpracuje s oxalylchloridem s katalytickým množstvím dimethylformamidu (DMF) ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan čímž vznikne chlorid kyseliny, ze kterého se zpracováním s methanolem získá methylester. Ester (21) se zpracuje s palladiovým (0) katalyzátorem jako je palladium-tetrakistrifenylfosfin a s alkylstannanem jako je hexabutylstannan nebo s tri-n-butylstanniumchloridem ve vhodném rozpouštědle jako je DMF při zvýšených teplotách (50 °C - 120 °C za vzniku arylstannanu obecného vzorce (22) (Stille, J. K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25: 508524 (1986)). Stannan (22) se pak podrobí zpracování s chloridem kyseliny v přítomnosti palladiového (0) katalyzátoru za tvorby ketonu (23). Zpracováním ketonu amoniakem/chloridem amonným se pak získá amin (24). Alternativně se keton nechá reagovat s azidem jako je azid sodný ve vhodném rozpouštědle jako je DMF, a získaný azidoketon se redukuje na amin (23) vhodným redukčním prostředkem jako katalytická • · hydrogenace v přítomnosti palladia na uhlíku a kyseliny jako je HC1 (Chem. Pharm. Bull. 33: 509-514 (1985)). Ketoamidy (25) se připraví kopulací ketoaminu (24) s různým vhodnými funkcionalizovanými chloridy kyselin. Alteranativně lze amidovou kopulaci provést pomocí různých peptidových kopulačních prostředků jako je dicyklohexylkarbodiimid (Sheehan, J. C. a sp., J. Am. Chem. Soc., 77: 1067 (1955)) nebo Castrovým činidlem (BOP, Castro, B., a sp., Synthesis 413 (1976)). Podle dalšího přístupu se amidy (25) připraví přímo z ketonů (23) reakcí s různými amidovými solemi ve vhodném rozpouštědle. Amidové sole se generují zpracováním amidů s různými vhodnými bázemi jako je nydrid sodný (NaH). Například zpracováním acetamidu s NaH v DMF při 0 °C se získá acetamid sodný. Ketoamid (25) se cyklizuje na oxazol (26), imidazol (28) a thiazol (30) s použitím způsobů obdobných způsobům znázorněných ve schématu 2b. Oxazol (26), imidazol (28) a thiazol (30) se zpracuje trimethylaluminiem a chloridem amonným v refluxujícím toluenu čímž se připraví příslušné amidiny (27), (29) a (31).
Schéma 2d
Schéma 2d znázorňuje přípravu sloučenin podle příkladů 42-43, kde R21 a R43 odpovídá skupinám R3 a R2 v obecném vzorci (1). Kyseliny (2) lze převést na stannan zpracováním s baží jako je butyllithium nebo sek. butyllithium, a potom s trimethylstanniumchloridem. Výsledná kyselina se převede na ester (22) způsoby známými v oboru (Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, lne. 1991). Například methylester lze připravit zpracováním kyseliny (2)ve vhodném rozpouštědle jako je methanol s trimethylsilyldiazomethan. Stannan (22) pak je možné nechat reagovat s vhodnými halogenidy přítomnosti katalytických množství palladiového katalyzátoru jako je palladiumtetrakistrifenylfbsfm a získat tak estery (32). (Stille, J. K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25: 508-524 (1986)). Získané estery se pak zpracují s trimethylaluminiem a s chloridem amonným v refluxujícím toluenu za vzniku amidinů (33). V případě, kde R43Ln (n=2) je lze křížově kopulovat na aryl-, heteroaryl- nebo vinylboritou kyselinu nebo její ester a získat tak sloučeniny (34)(Miyaura, N. a Suzuki, A., Chem. Řev. 95: 2457-2483 (1995)). Tento postup lze obvykle provést v přítomnosti katalytických množství palladiového (0) katalyzátoru jako je tetrakistrifenylfosfinopalladium a baze
jako je uhličitan draselný v DMF při 90 °C. Podobné křížové kopulace lze rovněž docílit s použitím aryl-, heteroaryl- nebo vinylstannanů místo kyselin boritých nebo esterů kyselin boritých. Uvedené estery se pak převedou na amidiny (35) způsobem popsaným výše.
Schéma 2e
Schéma 2e znázorňuje modifikaci způsobů popsaných ve schématu 2b, která umožňuje syntézu sloučenin obsahujících skupinu vzorce (II) kde Ar=2-thiazolyl, 2oxazolyl nebo 2-imidazolyl (Y=vazba a Z=NR5R6) ale které jsou polohovými isomery vůči sloučeninám (16), (18) nebo (20) ve vzájemných polohách substituentů R26 a R27. Uvedený stupeň je znázorněný ve schématu 2b syntézou 2-oxazolylderivátu (39). Kyselinu (13) lze kopulovat na amin obsahující hydroxyskupinu
R CH(NH2)CH(R )OH na amid (36) pomocí více známých kopulačních prostředků pro přípravu amidů (viz Bodanszky, M. a Bodanszky, A., The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York (1984)). Ještě výhodněji se sloučenina (13) převede na odpovídající chlorid kyseliny s použitím kteréhokoliv ze způsobů uvedených pro konverzi sloučeniny (3) na (4) s následným zpracováním s R27CH(NH2)CH(R26)OH v přítomnosti zhášeče kyseliny, výhodně Ν,Ν-diisopropylethylaminu (DIEA) nebo pyridinu, ve vhodném rozpouštědle jako je DMF, dichlormethan nebo tetrahydrofuran (THF) za tvorby sloučeniny (36). Oxidaci alkoholu (36) na aldehyd (37) (R26=H) nebo na keton (37) (R =alkyl, aryl, aralkyl, heterocyklus), lze provést každým z více způsobů běžně známých v oboru (viz například F. Carey, F. A., Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry, Part B : Reactions and Synthesis, 3.vydání, Plenům Press, New York (1990)), výhodně mírnou oxidací Moffattova typu jako je Swemova oxidace (Mancuso, A. J., Huang, S. L. a Swem, D., J. Org. Chem. 3329 (1976)) nebo ještě výhodněji s použitím Dess-Martinova činidla (Dess, D. B. a Martin, J. C., J. Org. Chem. 48: 4155 (1983)). Konverze na heterocyklus (v tomto případě na oxazol) lze provést pomocí více prostředků zahrnujících fosfor oxychlorid, P2O5, nebo thionylchlorid (viz Moriya, T., a sp., J. Med. Chem. 31: 1197 (1988) a odkazy uvedené v této práci). Alternativně lze cyklizaci ve sloučenině (37) na odpovídající oxazolinylové deriváty provést pomocí Burgessova činidla nebo za podmínek reakce podle Mitsunobu (Wipf, P. a Miller, C. P., Tetrahedron Lett. 3: 907 (1992)). Syntéza končí amidinací na sloučeninu
·· »··· • · ·
• ♦ · • · · « · < ·
• • · • Φ • ·
• • to · • · • ·
·· ·· • · · «··· ♦ · *
(39) stejně jako podle schématu lb.
Schéma 2f
Schéma 2f znázorňuje obecný přístup k syntéze thiazolu obecného strukturního vzorce (43) (vzorec (II), X=S, Ar=thiazolyl). Nitrily obecného strukturního vzorce (40) je možné zpracovat se sirovodíkem (H2S) ve vhodném rozpouštědle jako je methanol nebo pyridin, v přítomnosti baze jako je triethylamin a získat tak thioamidy (41) (Ren,
W= a sp.,
J. Heterocyclic Chem. 23:
1757-1763 (1986)). ihioamidy (41) lze pak zpracovat s různými halogenketony (42) výhodně s bromketony, za vhodných reakčních r podmínek jako v acetonu při teplotě zpětného toku nebo v DMF při teplotě zahřívání 50 °C až 80 °C a získat tak thiazoly (43)(Hantzsch, A. R. a sp., Ber.20: 3118 (1887)).
Schéma 2g
Schéma 2g znázorňuje jeden ze způsobů syntézy 2-halogenketonů obecného strukturního vzorce (42), které lze použít při přípravě thiazolylových derivátů podle schémat 2a a 2f. 2-bromketony (42) lze připravit zpracováním ketonu (44) s vhodným bromačním prostředkem jako je Br2 nebo N-bromsukcinimid ve vhodném rozpouštědle jako chloroform nebo kyselina octová (EP 0393936 Al). Alternativně se keton (44) zpracuje s bromačním prostředku na polymemím nosiči jako je poly(4vinyl)pyridiniumbromidová pryskyřice (Sket, B., a sp., Synthetic Communications 19: 2481-2487 (1989)) za zisku bromketonů (42). Podobným způsobem se připraví 2chlorketony zpracováním sloučeniny (44) s chloridem měďnatým ve vhodném rozpouštědle jako je chloroform (Kosower, E. M., a sp., J. Org. Chem. 28: 630 (1963)).
Schéma 2h
Schéma 2h znázorňuje další způsob přípravy 2-halogenketonů obecného strukturního vzorce (42), který je zvláště výhodný tím, že se při něm použijí kyseliny (45) nebo aktivované karbonylové sloučeniny jako jsou sloučeniny (46) jako prekurzory, které jsou dostupnější než ketony (44). Kyselina (45) se převede na halogenid kyseliny (46) (L=C1, Br, nebo OCOR ) zpracováním s vhodným halogenačním prostředkem.
Například chlorid kyseliny se připraví zpracováním sloučeniny (45) s oxalylchloridem a s katalytickým množstvím DMF v dichlormethanu. Chlorid kyseliny se převede na diazoketon zpracováním s trimethylsilyldiazomethanem (Aoyama, T. a sp., Tetrahedron Lett. 21: 4461-4462 (1980)). Vzniklý diazoketon se převede na 2-halogenketon obecného strukturního vzorce (42) zpracováním s vhodnou minerální kyselinou.
Například bromketon se připraví zpracováním diazoketonu ve vhodném rozpouštědle jako je acetonitril (CH3CN) s roztokem 30% bromovodíku v kyselině octové (Organic Synthesis Collective Vol III, 119, John Wiley and Sons, New York, Ed. Horning E. C.).
V alternativním přístupu se kyselina (45) převede na směsný anhydrid (46) zpracováním vhodného chlorformiátu jako je isobutylchlorformiát nebo terc.butylchlorformiát ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan, v přítomnosti baze jako je N-methylmorfolin. Směsný anhydrid (46) se převede na diazoketon zpracováním s trimethylsilyldiazomethanem a převedením získaného diazoketonu na halogenketon způsobem popsaným výše
Schéma 2i
Jestliže po amidové kopulaci podle schématu 2e se provede přímo amidinace, je možné připravit sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých R2 nebo R3 znamená aminoacylovou nebo aminoiminomethylovou skupinu. Kopulací kyseliny (13) (nebo odpovídajícího chloridu kyseliny jak je popsané výše) s aminem R51R52NH lze získat sloučeninu (130) kterou lze převést na amidin (131). Použitím buď delšího zpracování nebo zpracováním za intenzivnějších podmínek (například při vyšších teplotách) s činidlem Lewisova kyselina-amoniak jako je popsané ve schématu lb, lze amidovou skupinu převést na aminoiminomethylovou skupinu a získat tak bisamidinovou sloučeninu (132).
ř Schéma 3a
Kyselinu (13) lze také převést na amin (47), ze kterého lze připravit sulfonamidy, močoviny a urethany (obecný vzorec (I) kde R2 nebo R3 = NR32SO2R31, NHCONR51R52 nebo NHCOR31). Metodika pro zavedení těchto skupin do polohy R2 ve sloučenině t
í obecného vzorce (I) je znázorněna ve schématu 3. Konverzi kyseliny (13) na meziproduktový acylazid lze provést s následným ohřevem uvedeného azidu v přítomnosti alkoholu za podmínek Curtiova přesmyku a tvorby karbamátového esteru alkoholu. Následnou hydrolýzou karbamátového esteru se získá amin (47).
Meziproduktový acylazid lze připravit kopulaci kyseliny 13 na hydrazin přes chlorid kyseliny nebo každým jiným vhodným způsobem amidové kopulace které jsou popsané pro schéma 2e s následnou nitrosací získaného hydrazidu kterýmkoliv nitrosačním prostředkem uvedeným ve schématu lc pro konverzi sloučeniny (3)(R1=NH2) na sloučeninu 3 (R’=H). Ještě výhodněji se konverze sloučeniny (13) na sloučeninu (47) provede zpracováním kyseliny (13) s difenylfosforylazidem v přítomnosti alkoholu, výhodně terc.butanolu, a baze, výhodně triethylaminu nebo DIEA jak je znázorněno ve schématu 3a, kde vzniklý terc.butylkarbamát se snadno rozloží na sůl aminu (47) kontaktem s kyselinou, výhodně s HCI nebo s kyselinou trifluoroctovou ve vhodném rozpouštědle jako je CH2CI2. Dalším zpracováním s baží jako je NaOH nebo výhodně
K2CO3 nebo NaHC03 se získá volná baze (47). Zpracováním aminu (47) se sulfonylchloridem R31SO2C1 v přítomnosti zhášeče kyseliny jako je pyridin nebo DIEA, s následnou případnou alkylací dusíku alkylačním prostředkem R32L v přítomnosti baze jako je K2CO3, DIEA nebo ještě výhodněji hydrid sodný, v rozpouštědle jako je THF, MeCN nebo CH2CI2 se zavede do polohy R2 sulfonyaminoskupina (48). Pokud je to nutné, lze uvedenou transformaci provést při použití méně reaktivních sulfonylchloridů
v přítomnosti katalyzátoru, 4-dimethylaminopyridinu. Podobně zpracováním aminu (47) s isokyanátem R51NCO nebo s s karbamylchloridem R51R52COC1 se do polohy R2 zavede aminokarbonylaminová skupina (50). Podobně zpracováním aminu (47) s chloridem kyseliny R31COC1 se do polohy R2 zavede karbonylaminová skupina (52). Konverzí esterů (48), (50) a (52) na amidiny způsobem popsaným výše se získají produkty (49), (51) a (53). Další konverzí acylaminové skupiny v e sloučenině (53) způsobem popsaným pro syntézu sloučeniny (132) lze do polohy R2 zavést iminomethylaminoskupinu (54).
Schéma 3b
Zavedení aminosulfonylové skupiny (zahrnující monoalkylaminosulfonylové a dialkylaminosulfonové skupiny) do polohy R2 sloučeniny obecného vzorce (I) lze rovněž provést s použitím výchozího aminu jako je amin vzorce (47). Konverzí na sulfonylchlorid způsobem popsaným autory Gengnagel, a sp.,(U.S. Patent č. 3,947,512 (1976)) a zpracováním s aminem R34NH2 s následnou případnou alkylací dusíku pomocí o c
R L (za podmínek sulfonylace alkylace popsaných pro schéma 3a) se získá sloučenina (56), která se způsobem popsaným výše dále převede na amidiny (57).
Schéma 3c
Kromě způsobů přípravy znázorněných ve schématu 3a, je amin (47) také možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 3c. Nitrothienylový ester (122) (DelPErba, C. a Spinelli, D., Tetrahedron, 21: 1061 (1965), DelFErba, C. a sp., J.Chem.Soc, Perkin Trans 2,1779 (1989)) obsahující vhodnou odštěpitelnou skupinu L lze substituovat aniontem R21 a získat tak meziprodukt (123). Amin (47) se pak získá redukcí nitroskupiny. Vhodné reakčni prostředky k provedení redukce nitroskupiny zahrnují plynný vodík v přítomnosti katalyzátoru jako je kovové palladium nebo platina nanesené na uhlík nebo na síran barnatý v některém z mnoha vhodných rozpouštědel jako je methanol, ethanol, ethylacetát, DMF nebo THF. Ještě výhodněji lze jako redukční prostředek použít chlorid cínatý v rozpouštědlech jako je DMF nebo THF, nebo v přítomnosti HCI rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Alternativně lze použít kovy jako zinek nebo železo (Stanetty, P. a Kremslehner, M., Heterocycles 48: 259 (1998)).
Schéma 4a
Schéma 4a znázorňuje přípravu sloučenin obecného vzorce (III) a provedení podle příkladů 48-48 a 61-77. Amidinovou skupinu u sloučenin vzorce (60) lze chránit chránící skupinou P1 kterou lze ze sloučenin (62) a (64) snadno sejmout způsoby známými v oboru (Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, lne. 1991). Například terc.butoxykarbonylovou chránící skupinu (BOC) lze sejmout působením silně kyselého prostředku jako je chlorovodík ve vhodném rozpouštědle jako v dioxanu, nebo kyselinou trifluoroctovou ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan. Benzyloxykarbonylové skupiny (Cbz) lze sejmout katalytickou hydrogenací s použitím palladia na uhlíku jako katalyzátoru v rozpouštědle jako je ethanol nebo tetrahydrofuran.
V některých případech může P1 tvořit tuhý nosič jako je polystyren nebo polyethylenglykolem roubovaný polystyren, který je možné připojit k amidinové skupině odštěpitelnou spojovací skupinou jako je 4-(benzyloxy)benzyloxy-karbonyl (při použití Wangovy karbonátové pryskyřice). Připojení amidinu k tuhému nosiči lze docílit zpracováním tuhého nosiče obsahujícího spojovací skupinu s vhodnou aktivovanou funkční skupinou s amidinem za vhodných podmínek. Například je možné amidin připojit k Wangově pryskyřici zpracováním para-nitrofenylkarbonátové pryskyřice s amidinem a s vhodnou baží jako je DBU ve vhodném rozpouštědle jako je DTvíF.
Jestliže D znamená OH nebo SH, je možné chráněné amidiny (61) alkylovat halogenalifatickými kyselinami s chráněnou karboxyskupinou (chránící skupina R36) jako je kyselina bromoctová nebo kyselina brompropionová v přítomnosti vhodné baze jako je uhličitan česný nebo DIE A, ve vhodném rozpouštědle jako je DMF za zahřívání pokud je to zapotřebí a získat tak sloučeniny obecného vzorce (62). Jestliže D znamená
NO2, je možné nitroskupinu před alkylací redukovat pomocí vhodného redukčního prostředku jako je chlorid cínatý, ve vhodném rozpouštědle jako je DMF, nebo katalytickou hydrogenací s použitím palladia na uhlíku jako katalyzátoru v rozpouštědlech jako je ethanol nebo tetrahydrofuran. Další vhodné karboxylovou skupinu chránící skupiny jsou v oboru dobře známé (Theodora W. Greene a Peter G. M.
Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, lne. 1991). Například terc.butylester lze odstranit působením silně kyselého prostředí jako je chlorovodík ve vhodném rozpouštědle jako je dioxan, nebo jako je kyselina trifluoroctová ve vhodném rozpouštědle jako v dichlormethanu. Benzylester lze odstranit katalytickou hydrogenací s použitím palladia na uhlíku jako katalyzátoru v rozpouštědlech jako je ethanol nebo tetrahydrofuran, nebo alkalickou hydrolýzou.
T A
Jestliže chránící skupiny P a R ve sloučeninách (62) jsou ortogonální (kde uvedená vlastnost znamená schopnost přednostního odstranění jedné chránící skupiny vůči druhé), je možné skupinu R36 přednostně sejmout a získat tak kyseliny (63). Například když P znamená BOC a R znamená OMe, methylester lze odstranit zpracováním s baží jako je hydroxid sodný ve vhodném rozpouštědle jako vodný tetrahydrofuran s tím, že BOC skupina zůstane nedotčená. Jestliže chránící skupiny P1 a R36 ve sloučeninách (62) nejsou ortogonální, odstraní se obě chránící skupiny, a amidinovou
<·♦ ···· • · · • · · • · · · · 9 · ·
9 99 9999999 9 9 skupinu lze chránit vhodnou chránící skupinou jako je BOC nebo pryskyřice s vhodnou funkční skupinou. Chráněný amidin (63) lze zpracovat s různými aminy za vhodných podmínek pro amidovou kopulaci v přítomnosti prostředků jako jsou l-hydroxy-7azabenzotriazol (HOAt), O-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3 -tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HATU) a DIEA za tvorby amidů obecného strukturního vzorce (64). Chránící skupinu amidinu lze sejmout v případě použití BOC jako chránící skupiny například zpracováním s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan a získat tak amidiny (65).
Schéma 4b
Schéma 4b znázorňuje specifický příklad způsobu podle schématu 4a. Amidinovou skupinu sloučeniny (66) lze mono-chránit terc.butyloxykarbonylovou skupinou. Monochráněný fenoxyamidin (67) je možné alkylovat na fenolické hydroxy skupině esterem 2-bromoctové kyseliny a získat sloučeninu (68). V tomto případě je možné ester odstranit účinkem baze, hydrolýzou vodnou baží jako NaOH a získat tak kyselinu (69). Získanou kyselinu lze zpracovat s různými aminy v přítomnosti l-hydroxy-7azabenzotriazolu (HOAt), O-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HATU) a DIEA za tvorby amidů obecného strukturního vzorce (70). Použité aminy jsou nesubstituované nebo di- nebo mono-substituované alifatické nebo aromatické aminy. V některých případech jsou použité aminy cyklické aminy jako je piperazin a piperidin. Amidy (70) se pak zpracují s kyselinou trifluoroctovou a získají se tak amidiny (71). V případě kdy ester (68) je labilní vůči kyselému prostředí je možné ho zpracovat s kyselinou trifluoroctovou za tvorby amidiň-kyseliny (72). Tento amidin lze pak navázat na nerozpustný nosič, jako je polystyren nebo polyethylenglykolem roubovaný polystyren přes odštěpitelnou spojovací skupinu, jako je Wangova pryskyřice obsahující funkční skupiny jako je aktivovaná karbonátová skupina jako je pnitrofenylkarbonát nebo sukcinimidylkarbonát. Obecně lze uvedený způsob provést zpracováním aktivované karbonátové pryskyřice s amidinem a s vhodnou baží jako je DBU ve vhodném rozpouštědle jako je DMF. Kyselina navázaná na nosiči (73) se pak zpracuje s různými aminy v přítomnosti l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAt), O-(7azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu (HATU) a DIEA
čímž se získají amidy. Získané amidy se pak odštěpí z tuhého nosiče zpracováním s kyselinou trifluoroctovou a připraví se tak sloučeniny obecného vzorce (71).
Schéma 5
Schéma 5 znázorňuje způsob syntézy amidinů obsahujících disubstituované thiazoly zahrnujících sloučeniny kde R2 znamená skupinu vzorce (II) a oba substituenty R8 a R9 neznamenají vodík. Ketoamid (74) je možné převést na monobromketoamid zpracováním s bromem v kyselině octové. Thiazoly (76) se připraví reakcí bromketoamidu se sloučeninou obecného vzorce (10) za vhodných podmínek, výhodně za zahřívání směsi v DMF nebo v acetonu. Amidiny (77) se připraví zahříváním sloučeniny (76) v toluenu s trimethylaluminiem a chloridem amonným. Amidiny (77) se pak zpracují se silnou kyselinou jako je HCI a získají se tak kyseliny (78). Amidiny (78) se podle jednoho způsobu chrání vhodnou chránící skupinou jako je BOC a získají se sloučeniny (79). Chráněné amidiny (79) se zpracují s různými aminy za podmínek vhodných pro kopulaci, jako v přítomnosti HOAt, HATU a DIEA za tvorby různých amidů. Amidinovou chránící skupinu pak lze odstranit například v případě použití BOC jako chránící skupiny zpracováním s kyselinou trifluoroctovou ve vhodném rozpouštědle jako v dichlormethanu, čímž se získají amidiny (80). Podle druhého způsobuje možné amidiny (78) zachytit na vhodný nerozpustný nosič jako je polystyren nebo polyethylenglykolem roubovaný polystyren, přes odštěpitelnou spojovací skupinu, jako je Wangova pryskyřice obsahující aktivovaný karbonátový ester, jako je pnitrofenylkarbonát nebo sukcinimidylkarbonát, za vzniku sloučeniny (81) navázané na pryskyřici. Kyselinu (81) navázanou na pryskyřici lze zpracovat s různými aminy za podmínek vhodných pro kopulaci jako v přítomnosti HOAt, HATU a DIEA za tvorby amidů. Uvedené amidy lze pak z tuhého nosiče odštěpit zpracováním s kyselinou trifluoroctovou a získat tak amidiny (80).
| Schéma 6a ý Schéma 6a znázorňuje přípravu sloučenin podle příkladů 144, 145, 146, 147, 148, l 149, 150 a 151. Sloučeniny podle vynálezu v tomto případě odpovídají těm sloučeninám t obecného vzorce (I) kde R2 znamená skupinu vzorce (II) a kde Ar znamená thiazol a R37
I ·· ···· 4 ··99 • 4 4 · · 9 * · 44
9* 9 9 99
4 4 4 ·· 44 ·· 44 .44· 9999 999
8 9· a R (R a R ve vzorci (II)) znamenají fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná. Způsob vychází z 2,5-dibromthiofenu (90) který se zpracuje s lithiumdiisopropylamidem a potom s R2IL, kde L znamená odštěpitelnou skupinu, výhodně halogen, mesylát, tosylát nebo methylsulfát, ještě výhodněji jodmethan nebo methylsulfát, způsobem podle autorů Káno, a sp., Heterocycles 20 (10): 2035 (1983), se získá sloučenina (91). Sloučeninu (91) je možné zpracovat s vhodnou baží, výhodně s alkyllithiem jako je butyllithium, sek.butyllithium nebo terc.butyllithium, výhodněji butyllithium, následně s plynným oxidem uhličitým a konverzí získané karboxylátové soli na volnou kyselinu pomocí minerální kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové.
Konverzi na ester (21) je možné provést přes přípravu chloridu kyseliny pomocí oxalylchloridu a zpracováním získaného meziproduktového chloridu kyseliny s alkoholem R ve vhodném rozpouštědle výhodně v dichlormethanu, s vhodnou baží,
výhodně s pyridinem. Sloučeninu (21) pak je možné zpracovat s kyanidem měďným v dimethylformamidu při teplotě zpětného toku a získat tak sloučeninu (9). Sloučeninu (9) lze zpracovat s plynným sirovodíkem ve vhodném rozpouštědle, výhodně v methanolu s obsahem vhodné baze, výhodně s triethylaminem, a získá se tak sloučenina (10). Sloučeninu (10) je pak možné zpracovat s vhodným ketonem, ve kterém L znamená odštěpitelnou skupinu, výhodně halogen, mesyl nebo tosyl, nejvýhodněji brom, ve vhodném rozpouštědle při teplotě zpětného toku, výhodně v acetonu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, methylethylketonu, nebo v jiném aprotickém polárním rozpouštědle, nejvýhodněji v acetonu a získat sloučeninu (92). Sloučenina (92) se pak zpracuje s vhodným reakčním prostředkem, výhodně s aluminiumamidovým reakčním prostředkem za zisku amidinu (93).
Schéma 6b
Schéma 6b znázorňuje přípravu sloučeniny podle příkladu 144, která odpovídá sloučenině, ve které R2 je skupina vzorce (II) a kde Ar znamená thiazol a R8 a R9 (R37 a t R ve schématu 6b) znamenají fenyl, který může být případně substituovaný.
* S použitím 2,5-dibromthiofenu (90) jako výchozí složky a jeho zpracováním í s butyllithiem se získá anion, který podléhá přesmyku (Káno, S., a sp., Heterocycles 20:
i 2035 (1983)). Zavedením plynného oxidu uhličitého a konverzí získané karboxylátové
I soli na volnou kyselinu pomocí minerální kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové,
• to »♦· · » ·· ··
• to • • · • · • ♦ • ·
• to • • • • ·
• · • · • • • ·
toto • to « » · • · · · ·»· ·*
se získá kyselina (94). Konverzi na ester (95) lze provést přípravou chloridu kyseliny s použitím oxalylchloridu a zpracováním meziproduktového chloridu kyseliny s alkoholem R23-OH ve vhodném rozpouštědle, výhodně v dichlormethanu s vhodnou baží, výhodně s pyridinem. Sloučeninu (95) je pak možné zpracovat s kyanidem měďným v dimethylformamidu při teplotě zpětného toku a získat tak sloučeninu (96). Sloučeninu (96) lze zpracovat s plynným sirovodíkem ve vhodném rozpouštědle, výhodně v methanolu s obsahem vhodné baze, výhodně s triethylaminem, a získá se tak sloučenina (10). Sloučeninu (10) je pak možné zpracovat s vhodným ketonem ve kterém
L znamená odštěpitelnou skupinu, výhodně halogen, mesyl nebo tosyi, nejvýhodněji brom, ve vhodném rozpouštědle při teplotě zpětného toku, výhodně v acetonu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, methylethylketonu, nebo v jiném aprotickém polárním rozpouštědle, nej výhodněji v acetonu a získat sloučeninu (98). Sloučenina (98) se pak zpracuje s vhodným reakčním prostředkem, výhodně s aluminiumamidovým reakčním prostředkem (A1(CH3)3/NH4C1) za zisku amidinu (99).
Schéma 7a r
Schéma 7a znázorňuje přípravu sloučenin, ve kterých R2 znamená skupinu vzorce (II) a Ar znamená thiazol-4-yl. Jak je ve schématu znázorněné, kyseliny (13) lze převést na jejich chloridy kyselin zpracováním s oxalylchloridem za katalýzy dimethylformamidem v dichlormethanu, nebo použitím thionylchloridu, buď v čistém stavu nebo v organickém rozpouštědle, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. Pak se získané sloučeniny homologují na požadované a-halogenketony (100) postupným zpracováním s trimethylsilyldiazomethanem a bromovodíkem. Alternativně je možné místo trimethylsilyldiazomethanu použít diazomethan (generovaného z Diazaldu®, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI). Konverzi sloučeniny (13) na sloučeninu (100) lze rovněž provést způsobem odvozeným ze syntézy sloučeniny (42) ze sloučeniny (46).
- Alfa-halogenketony (100) se pak nechají reagovat s vhodnou thiomočovinou (schéma
7b) nebo s thiamidovým derivátem v organickém rozpouštědle, výhodně v acetonu nebo v dimethylformamidu při 70 °C čímž se získají 2-aminothiazoly nebo thiazoly (101).
·· »·«·
Thiazoly (101) je pak možné zpracovat aluminiumaminovým činidlem (A1CH3)3/NH4C1) připraveným při teplotě místnosti reakcí trimethylaluminia s chloridem amonným v organickém rozpouštědle, výhodně v toluenu. Získaný ester pak lze převést na amidiny (102) při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě vyšší než 80 °C.
Schéma 7b
Podle schématu 7b lze aminy (110) (nebo jejich hydrochloridové sole) převést na jejich odpovídající mono-substituované thiomočoviny (methan- 1-tniony) (112) jejich zpracováním s thiofosgenem za tvorby odpovídajících meziproduktových isothiokyanátů (111). Výhodné provedení zahrnuje zpracování aminu s thiofosgenem v dvojfázovém systému rozpouštědel tvořeném halogenovaným rozpouštědlem jako je chloroform a vodnou fází kterou je nasycený hydrogenuhličitan sodný. Alternativně lze uvedenou reakci provést zpracováním sloučeniny (110) s bráněným aminem a thiofosgenem jako s triethylaminem nebo diisopropylethylaminem v organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan. Další alternativa přípravy isothiokyanátů (111) zahrnuje přímé zpracování primárních aminů a sirouhlíku v pyridinu s dicyklohexylkarbodiimidem (Jochims, Chem. Ber. 101: 1746 (1968)).
Isothiokyanáty (111) je možné převést na thiomočoviny (112) zpracováním s roztokem amoniaku v alkoholu, výhodně 2 M amoniaku v methanolu nebo v ethanolu, při teplotě místnosti nebo při zvýšených teplotách (>70 °C). Alternativně je možné thiomočoviny (112) připravit přímo z vhodné močoviny (nebo z thioamidu vhodného amidu kde R znamená alkylovou nebo arylovou skupinu) zpracováním s Lawessonovým činidlem (Lawesson, S.-O., a sp., Bull. Soc. Chim. Belg. 87: 223, 293 (1978)).
Schéma 8
Schéma 8 znázorňuje přípravu sloučenin podle vynálezu, ve kterých R2 znamená skupinu vzorce (II) a Ar znamená thiazolovou skupinu a R37 a R38 znamenají fenylovou skupinu, která může být dále substituovaná sulfonylaminovou nebo karbonylaminovou skupinu. Výchozí thioamid (10) se zpracuje 2-halogenacetofenonem substituovaným
9· <···· ·· ·
• • • ·· e · «i • ··
• • • · • • •
• • · • · • · • •
• · ·· « · ·· • · ······· • ·· • •
nitroskupinou, kde halogen znamená chlor, brom nebo jod, výhodně brom, při teplotě zpětného toku ve vhodném rozpouštědle, výhodně v rozpouštědle zahrnujícím aceton, dimethylformamid, dimethylacetamid, methylethylketon, nebo další polární aprotická rozpouštědla, nejvýhodněji v acetonu. Redukci nitroarylové sloučeniny (113) lze provést pomocí vhodného redukčního prostředku, výhodně chloridu cínatého, chloridu titanatého, chloridu železitého, kovového lithia, kovového sodíku, katalytickou hydrogenací s použitím platinového nebo palladiového katalyzátoru, a nejvýhodněji pomocí 20% vodného roztoku chloridu titanitého. Acylaci anilinu (114) lze provést vhodnou acyl-sloučeninou R42L kde L znamená halogen, výhodně chlor, ve vhodném rozpouštědle, výhodně v dichlormethanu obsahujícím bázi, výhodně pyridin, Nmethylmorfolin nebo diisopropylethylamin. Alternativně je možné acylaci anilinu (114) provést aktivovanou karboxylovou kyselinou R42COL, kde L znamená hydroxyskupinu aktivovanou dicyklohexylkarbodiimidem, ethyl-3-(diethylamino)-propylkarbodiimidem (EDAC), O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátem (HATU) nebo pentafluorfenylem. Sulfonylaci anilinu (114) lze provést vhodným sulfonylchloridovým derivátem R41SC>2L ve vhodném rozpouštědle, výhodně v dichlormethanu obsahujícím bázi, výhodně N-methylmorfolin, diisopropylethylamin nebo pyridin, nejvýhodněji N-methylmorfolin, s katalyzátorem kondenzace, výhodně dimethylaminopyridinem (DMAP) nebo bez něj. Amidinace sloučenin (115) a (117) lze provést pomocí vhodného reakčního prostředku, výhodně aluminiumamidovým prostředkem (A1(CH3)3/NH4C1).
Schéma 9
I (Schéma 9 znázorňuje přípravu sloučenin obecného vzorce (I) ve kterých jeden z R5 a R6 neznamená vodík. Amidiny (5) se převedou na amidoximy (119) zahříváním s hydroxylaminem ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol. Kyanamidiny (120) se | připraví zahříváním amidinů (5) s kyanamidem ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol (Huffman K.R. a Schaeffer F., J.Amer.Chem.Soc.28:1812 (1963). Alternativně je možné sloučeninu (5) zahřívat s aminem jako je methylamin a získat tak N-alkylované amidiny (121).
r i
Schéma 10
Schéma 10 znázorňuje přístup k přípravě sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých X=S nebo O, R2=arylamino, R3=alkylthio, aralkylthio, arylthio, alkyloxy, aralkyloxy, aryloxy, alkylamino, dialkylamino, aralkylamino, diaralkylamino, arylamino nebo diarylamino, Y = vazba a Z = NRSR6.
Aminothiofeny (47) (vzorec (I) kde X=S nebo O; R2=NH2) lze nechat reagovat s kyselinou arylboritou (R56B(OR58)2, R58=H) nebo s esterem kyseliny arylborité (R56B(OR58)2, R58=alkyl), v přítomnosti katalyzátoru na bázi mědi, výhodně v přítomnosti octanu měďnatého, a aminové baze jako je triethylamin nebo pyridin (Chán, D. Μ. T. a sp., Tetrahedron Lett. 39: 2933 (1998)) za vzniku thienylarylaminu (124). Konverze esteru na amidin (125) se provede způsobem popsaným výše pro schéma lb.
Schéma 11
Další způsob přípravy sloučenin podle vynálezu ve kterých R2=arylamino nebo □
alkylarylamino a alkylamino a kde R , Y a Z mají význam uvedený pro schéma 10 je i znázorněný ve schématu 11, podle kterého se meziprodukt (2) (R21=R3, L=odštěpitelná skupina) aminuje způsoby známými v oboru. (Viz např.: Ahman, J. a Buchwald, S. L., Tetrahedron Lett. 38: 6363 (1997) a Wolfe, J. P. a Buchwald, S. L., Tetrahedron Lett. 38: 6359 (1997). Přehledné práce viz: Frost, C. G a Mendonca, P., J. Chem. Soc. Perkin ř Trans 1 : 2615 (1998) a Wolfe, J. P. a sp., Acc. Chem. Res. 31: 805 (1998)). Sloučeninu r
(2) je možné zpracovat s anilinem R56R57NH (R56=aryl, R57=H nebo alkyl) v přítomnosti j palladiového katalyzátoru, výhodně palladiového ligandů a baze, za tvorby sloučeniny (127). Vhodné katalyzátory zahrnují více Pd(0) nebo Pd(II) solí jako je tetrakis(trifenylfosfíno)palladium(0), dichlorbis- (acetonitrile)palladium(II) nebo * výhodně octan palladnatý nebo tris(dibenzylidenaceton)dipalladium. Nej vhodnější i· . .
£ ligandy pro každou jednotlivou reakci jsou často závislé na druhu sloučeniny a jsou
I podrobně popsané ve výše uvedených citovaných pracích, ale mohou zahrnovat 1, Γ- bis (difenylfosfíno)ferrocen (DPPF), l-[2-(difenylfosfíno)- ferrocenyljethylmethylether (PPF-OMe), nebo výhodně 2,2'-bis(difenylfosfíno)-l,l'-binaftyl (BINAP). Vhodné baze zahrnují terc.butoxid sodný nebo výhodně uhličitan česný nebo fosforečnan draselný.
·«
Vhodná rozpouštědla zahrnují DMF, dioxan, dimethoxyethan nebo výhodně toluen. Konverze esteru na amidin (128) se provede způsobem popsaným výše ve schématu lb.
Schéma 12
Odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých R2=alkylamino a R3, Y a Z mají význam popsaný ve schématu 10, se připraví způsobem znázorněným na schématu 12 způsobem který se zahájí redukční alkylaci s aminu (47) s aldehydem
R59CHO nebo ketonem R.59COR60 v přítomnosti některého z mnoha redukčních prostředků zahrnujících tetrahydroboritan sodný, kyantrihydroboritan sodný nebo výhodněji, sodnou nebo tetralalkylamoniovou sůl triacetoxyhydrogenboritan sodný, čímž se připraví sloučenina (129). Vhodná rozpouštědla závisí na použitém redukčním prostředku a zahrnují alkohol, jako methanol, ethanol nebo izopropanol, nebo rozpouštědla jako je THF nebo dichlormethan. Konverze esteru na amidin (130) se opět provede způsobem popsaným výše pro schéma lb.
Schéma 13 ' Schéma znázorňuje přístup k přípravě sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých R2
Ií; τ znamená 2-thiazolylamino a R , Y a Z mají význam popsaný ve schématu 10. Uvedeným způsobem se nejprve amin (47) převede na thiomočovinu (131) jedním z více způsobů popsaných ve schématu 7b. Další reakcí thiomočoviny s ketonem obsahujícím έ T7 TR
F odštěpitelnou skupinu R COCH(L)R , výhodně 2-halogenketonem, jak je popsané ve
I,, schématech 2f, 2g nebo 2h se získají thiazolylaminothiofeny (132), které se pak převedou na odpovídající amidiny (133) způsoby popsanými výše pro schéma lb.
ir i,' r
>>
Γ
Schéma la
x = o, s
W = CN, COOH, CONH2, CO2R23 L = Br
Schéma lb
Z = H, alkyl
L
Z = NR*R‘ w«nh2
WCOOH (COC1)2 then RmOH (nebo CHjN2 R23- Me)
W CN, CONHj, CO2Ra ρβ e R® e U
ΑΙ(ΟΗ,)3 / NH4CI Toluen
CN HCI /R“OH
nebo
W»CN
R* ·= alkyl, aryl, aralkyl A1(CHj}j / R*R*NH
Toluen /Δ /Δ
·· ··· ·
Schéma 1c
R2' > SR“ R'«OH, NHj
W CN, CONHj, CO2Ru
W-CN,CO2R“, CONHj L « Čí, ΒΓ, ί, ΟΤ», OMí. OTf
diazotace
R’ · NHj
x-s R' = H
Schéma ld
R21 = H L = Br
W = CN, COOH, CONH2, CO2R23 £ ’
Schéma 2a
r°-x
R2^
X = O, S W » COOH L = Br
R24COCH(R”)L
I (COCI)2
I pak r23oh nebo CH2N2
AI(CHj)3 nh4ci Toluen /Δ
υ (cocij,
2) R^COCHfR^INHj
Schéma 2b
x = o, s
L = Cl, Br, I, OM«, ΟΤ» or
1) (COCl)2
ž) Ř”COCH}NH:
3) případná alkylace ' s baží 1 r27l
Schéma 2c
CHjN, (Rn Me)
--------► nebo (COCi), pak R^H x ' °j s_ w » uěoH
L · Cl, Br, I, OTf
NH«OAc
HOAc
NH
AI(CHj)j / NH4CI Toluen / Δ
7/
Schéma 2d
1 baze (CHj)3SnCI
2. (CH3)3SiCHN2 _ nebo R ^baze
W = COOH X = S, O
R21
OR23
Sn(R«)3 r43U (n = 1-2)
Pd(PPh3)4
DMF, 120°C
L = Br, I, OTf
R43 = aryl, heteroaryl, allyl, vinyl když.n»2
R44 = aryl, hetero-aryl (RM = Me)
R43U,
R^BfOH), Pd(PPh3)4 DMF, 90°C K2CO3 kd>ž n = 1 nh4ci AKCHjh Toluen M
NH4CI
AJ(CH3)j
Toluen /4
ř
-*
Schéma 2e
Schéma 2f
HjS/MeOH triethyUmin
Schéma 2g
rm halogenace
R38
L = halogen
Schéma 2h
R37COOH
L = Cl, Br
L = Cl, Br, OCOR39 (R39 = iBu, tBu)
R33 = H L = Cl, Br
Schéma 2i
/ R«
132
• · • ··
* · • • · · .· • • ·
• · • • · • •
• · • · • · * •
♦ ♦ • » ··· ···· • 9 •
Schéma 3 a
AI(CH,)^NH4CI Toiuair /a £
PS
Schéma 3b
HCt/NaNOj/ CuSO*/NaHSO,
1) RmNH2
2) R3íU baze (případně)
x = o, s
L = Cl, Br, I, OTs. OMs
i
Schéma 4a
když P1 a R“
Schéma 4b
BrCHjCOR* Ct,CO3 DMF, 70°C *
R’· » OBu1, OMe
když R«,0Mt
NaOH, THF
H když rm . 0Bu< I 507. TFA/DCM
2%H,0
♦
DBU, DMF
1. HOAT »· ΗΑτυ hn;
DMF R~
2. 50% TFA/DCM Ϊ%Η2Ο spoj.slouč—
nerozp.nosič
TFAí Sůl • ·
Schéma 5
ΦΦ φφφφ φ φφ
φ φ φ φφφ φ
φ φ φ φ φ
φ φ φ φ' • φ
φ φ φ φ φ φ
φφ φ φ φφφ φφφφ
• ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · • · · · · · • · · ' · · «······ ·· ···
7?
Schéma 6a ii.
1) LDA, -78°C. __2) R2,-L_________________ L = Cl, Br, I, OM*, ΟΤ», OSOjOM·
1) baze -78°C
2) CO2(g)
3) 6N HCI (aq)
1) baze.ygoc
2) R21^.
L = Cl, Br, I, OMs, OT·. OSOjOM·
W = COOH L= Br
W« COOH L » Br
R“ = Me, l-Pr
t * · · ·>« · ··
• ·· • · ♦ • · ·· • · ··
9999
9
9999
Schéma 6b
1) Butyllithium, ,78°C.
2) C02<g)
3) 6N HCI (aq)
1) (COCI)j, CHjCIj, DMF
2) R^-OH, Pyridin
AlfCHJj. NH4CI toluen reflux
Schéma 7a
aceton nebo DMF
70°C
Schéma 7b h2nr40 thiofosgen
CHCij, sat. . NaHCOj
111 s
NHj* rozpouštědlo II
H2<NHR*>
110
112 • · · · · · ή,· • · 9 · · • · · ♦ • · · 9
9 ·«
* ·· 9. · ·
• · • · • 9 9 9
« * • • 9
• 9 9 9 • 9
• 9 9 • 9
»·· 9999 99 99 9
Schéma 8
At(CH5h.NH4Cl toluen .reflux
AifCHJj, NH4Ct toluen , reflux
:'·ζ * ’ - tr*- _ ,; :Sí ~ ·κί$&01Γ.··!Η - i L· —1 · — ...·Ί ··
• · • 99 99 9
a a • 99 9 9 9 9 9 9
a • 9 9 9 » · 9
• a • · 9 a 9 9 9
a · • a ··· 9999 99 99 9
Schéma 9
Schéma 10
O 47
X = O, S
R^H f Jj
* ·· ·<
• • ·· 9 · • e ··
• • • · • ·
• • • · • · • 9
*· ·· ··« ··*· ·· ··
Schéma 11
R«
Schéma 12
Schéma 13
R37
x = o, s
Toluen.! Δ
ii·
I
Příklady provedení vynálezu í
Příklad 1
4-[4-(4-chlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Trimethylaluminium (2,0 M v toluenu, 2 ml) se přidá po kapkách během 10 min k suspenzi chloridu amonného (216 mg) v toluenu (2 ml), a reakční směs se míchá při 0
C v atmosféře bJ2· Jakmile se zmírni vyviň plynu, srněs Sc rníuhá 30 minul při 25 °C a po rozpouštění většiny pevného podílu se v jedné dávce přidá methyl-4-[4-(4chlorfenyl)(l,3-thiazol- 2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (100 mg, Maybridge
Chemical Co., Cornwall, U.K.). Tento roztok se postupně zahřeje během 1 hodiny až na teplotu zpětného toku. Po 2,5 hodinách zahřívání při teplotě zpětného se reakční směs nechá vychladnout na 25 °C a vlije se do intenzivně míchané kaše silikagelu (2 g) v CHCI3 (20 ml). Za 20 minut se tuhé podíly oddělí filtrací za pomoci odsávání a promyjí se MeOH (3 x 10 ml). Spojené filtráty se odpaří do sucha a zbylý žlutý tuhý podíl se zpracuje chromatografii na tenké vrstvě a získá se tak 77 mg 4-[(4chlorfenyl)(thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2—karboxamidinu ve formě žluté tuhé hmoty. *H NMR (DMSO-dó; 300 MHz) δ 2,80 (s, 3H), 7,55-7,59 (m, 1H), 8,04-8,13 (m,
1H), 8,31 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,2 (br s, 4H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočteno pro Ci5Hi2ClN3S3 365,9 (M+H), nalezeno 366,9.
Příklad 2
5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Do suché nádobky pro objem 2 drachem (7,4 ml) se vnese 5-(methylthio)thiofen-2-karbonitril (100 mg, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK). K tomu se přidá nasycený roztok HCI v bezvodém MeOH (4 ml). Nádobka se pak těsně uzavře a směs se míchá 24 hodin. Pak se nádobka ochladí v ledové lázni, otevře se a probublává se N2, aby se odstranil rozpuštěný HCI. Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku získaný zbytek se suší za vysokého vakua 24 hodin. Pak se do lahvičky přidá methanolický roztok amoniaku (2 Μ NH3 v MeOH) a směs se míchá 3 dny. Potom se methanol odstraní ve vakuu a ze získaného zbytku se preparativní chromatografii na
( tenké vrstvě získá ve formě žluté tuhé hmoty 5-methylthiothiofen-2-karboxamidin. ’HNMR (DMSO-d6: 300 MHz) δ 2,64 (s, 3H), 7,22 (d, >3,8 Hz), 7,95 (br d, >3,33 Hz, i· t 1H), 9,4 (br s, 4H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočteno pro
C6H8N2S2, 172,3 (M+H), nalezeno 173,0.
i Příklad 3
5-Methylthio-4-fenylthiofen-2-karboxamidin ___i c ____4.1___λ £______n i___i___„au /ιλλ______U-Jre___ ívicuiyi-j-mcuiylunv-n-iciiyiuhuicu-z,-k<iiuvajiox (ivv ing, iviuyuímgc ^nelinutu
Company, Cornwall, UK) se zpracuje způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 a získá se tak 50 mg 4-fenyl-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinu ve formě špinavě bílé tuhé hmoty. ’Η-NMR (DMSO-dó; 300 MHz) δ 2,65 (s, 3H), 7,39-7,60 (m, 5H), 8,27 (s,
1H), 9,2 (br s, 4H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočteno pro
Ci2H12N2S2 248,4 (M+H), nalezeno 249,0.
Příklad 4
4-(4-(2,4-Dichlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthio-thiofen-2-karboxamidin
Methyl-4- [4-(2,4-dichlorfenyl)( 1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (100 mg, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsaným v příkladu 1 a získá se 60 mg 4-(4-(2,4dichlorfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinu ve formě žluté tuhé hmoty. ’Η-NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 2,77 (s, 3H), 7,6 (dd, >2,2 a 8,5 Hz, 1H), 7,79 (d, >2,2 Hz, 1H), 8,09 (d, >8,5 Hz, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,6 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočteno pro C15H11N3S3CI2, 400,0 (M+H), nalezeno 400,1.
Příklad 5
4-(4-methyl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-(4-methyl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methyl-thiothiofen-2-karboxylát (100 mg,
Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) se zpracuje způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1 a získá se tak 40 mg of 4-(4-methylthiazol-2-yl)-5• · · · · ·
I ( í k methylthiothiofen-2-karboxamidinu ve formě žluté tuhé hmoty. ’Η-NMR (DMSO-dg;
300 MHz) δ 2,43 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 7,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočteno pro C10H11N3S3 270,0 (M+H), nalezeno 270,1.
Příklad 6
a) methyl-5-methylthio-4-(4-(2-naftyl)(l,3-thiazol-2-yl)thiofen-2-karboxylát
Methyl-4-(aminoťnioxomeťnyi)-5-meihylthiothiofen-2-karboxylát (40 mg, Maybridge
Chemical Company, Cornwall, UK) se podrobí reakci s 2-brom-2'-acetonaftonem (1,1 ekv.) způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 13 stupni (a) a získá se 40 mg of methyl-5-methylthio-4-(4-(2-naftyl)(l, 3-thiazol-2-yI))thiofen-2-karboxylátu. ]HNMR (CDCI3/CD3OD; 300 MHz) δ 3,71 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,84-7,99 (m, 3H), 8,08 (dd, J=l,75 Hz a 8,6 Hz, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
? b) 5-Methylthio-4-(4-(2-naftyl)(l, 3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxamidin
Methyl-5-methylthio-4-(4-(2-naftyl)(l, 3-thiazol-2-yl))-thiofen-2-karboxylát, (40 | mg) připravený výše uvedený způsobem se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se 30 mg 4-[4-(naft-2-yl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin. !HNMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 2,83 (s, 3H), 7,52-7,69 (m, 2H), 7,95-8,01 (m, 2H), 8,05 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J=1,69 Hz a 8,6 Hz, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,74 (s, I 1H). Hmotnostní spektrum (MALDI TOF, CHCA matrice , m/z): vypočteno pro
I C19H15N3S3 382,1 (M+H), nalezeno 382,0.
Příklad 7 5-methylthio-4-[4-(4-fenylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxamidinhydrochlorid
a) 5-methylthio-4-[4-(4-fenylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxylát ( 27 mg (0,109 mmol) of methyl 4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2í karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) se rozpustí ve 2 ml (· acetonu pro syntézu. Pak se přidá 4'-fenyl-2-bromacetofenon (33 mg, 0,120 mmol;
• * · · φ ·· ·· • · ♦ · · · · • · · · • · · ο · ♦ · ·* • · · · ···· • · · © ♦ · · · · · ·· · *
Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) a roztok se zahřívá 2,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se roztok nechá vychladnout, tuhý podíl se odfiltruje a promytím methanolem a vysušením ve vakuu se získá 30 mg (65% výtěžek) of methyl 5methylthio-4- [4-(4-fenylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxylátu. 'H-NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 8,28 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,8 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 2,78 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C22H16NO2S3, 423,0 (M+H), nalezeno 424,4.
b) 5-methylthio-4-4-(4-fenylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)-thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
K míchané suspenzi 0,473 mmol (25 mg) chloridu amonného (Fisher Scientifíc Pittsburgh, PA) ve 2 ml bezvodého toluenu (Aldrich Chemical Co.) v atmosféře dusíku se injekční stříkačkou během 10 minut při 0 °C přidá 237 μΐ (0,473 mmol) 2 M trimethylaluminia v toluenu (Aldrich Chemical Co.), míchá se 30 minut při 0 °C a pak se k roztoku přidá 20 mg (0,0473 mmol) methyl-5-methylthio-4[4-(4-fenylfenyl)(l,3thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxylátu a reakční směs se zahřívá 2,5 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs vlije do kaše tvořené 500 mg oxidu křemičitého v 10 ml chloroformu. Pak se oxid křemičitý vlije do nálevky opatřené fritou a promyje se roztokem 10 % methanol/CH2C12 a zahustí se. Surový produkt se přečistí na desce oxidu křemičitého 1 mm pro preparaci s použitím roztoku 10 % methanol/CH2Cl2 jako elučního prostředku a získá tak 10 mg (53% výtěžek) of 5-methylthio-4- [4-(4fenylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxamidin- hydrochloridu. Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C21H17N3S3, 408,1 (M+H), nalezeno 408,0.
Příklady 8 a 9 4-[4-(3-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochlorid a 4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin hydrochlorid
a) methyl-4-[4-(3-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát mg (0,133 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) se rozpustí ve 2 ml acetonu pro syntézu. Pak se přidá 3'-methoxy-2-bromacetofenon (0,155 mmol, 36 mg, Aldrich Chemical Co.) a roztok se zahřívá 2,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se roztok nechá vychladnout, tuhý podíl se odfiltruje, promyje se methanolem a vysuší se ve vakuu. Přečištěním tuhého podílu na desce oxidu křemičitého o tloušťce vrstvy 1 mm s použitím směsi 25 % ethylacetát/hexan se získá 31 mg (63% výtěžek) methyl-4-[4-(3methoxyfenyl)-(l,3-ťniazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2- karboxylátu.
b) 4-4-(3-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2karboxamidinhydrochlorid a 4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochlorid
K míchané suspenzi 0,821 mmol (44 mg) chloridu amonného (Fisher Scientific) ve 2 ml bezvodého toluenu (Aldrich Chemical Co.) v atmosféře dusíku se injekční stříkačkou během 10 minut při 0 °C přidá 411 μΐ (0,821 mmol) 2 M trimethylaluminia v toluenu (Aldrich Chemical Co.), míchá se 30 minut při 0 °C a pak se k roztoku přidá 31 mg (0,0821 mmol) methyl-4-[4-(3-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylátu a reakční směs se zahřívá 2,5 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs vlije do kaše tvořené 500 mg oxidu křemičitého v 10 ml chloroformu. Pak se oxid křemičitý vlije do nálevky opatřené fritou a promyje se roztokem 10 % methanol/CEhCh a zahustí se. Surový produkt se přečistí na desce oxidu křemičitého 1 mm pro preparaci s použitím roztoku 10 % methanol/CHúCh jako elučního prostředku a získá tak 4,2 mg (15% výtěžek) 4-[4-(3-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxamidinhydrochloridu a 4,2 mg (15% výtěžek) 4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. 4-[4-(3-methoxyfenyl)(l,3thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochlorid:
‘H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,5 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 1H), 6,91-6,95 (m, 1H), 3,87 (s, 1H), 2,8 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDITOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C16H15N3OS3, 361,5 (M+H), nalezeno 362,2. 4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid: *H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,50 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,26-7,51 (m,
2H), 7,24 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 2,8 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C15H13N3OS3, 347,5 (M+H), nalezeno 348,0.
Příklad 10
5-Methylthio-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) methyl-5-methylthio-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))- thiofen-2-karboxylát mg (0,133 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Comwall, U. K.) se rozpustí ve 2 ml acetonu pro syntézu. Pak se přidá 2-bromacetofenon (0,133 mmol, 27 mg, Aldrich Chemical Co.) a roztok se zahřívá 2,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se roztok nechá vychladnout, tuhý podíl se odfiltruje, promyje se methanolem a vysuší se ve | vakuu. Přečištěním tuhého podílu na desce oxidu křemičitého o tloušťce vrstvy 1 mm s použitím směsi 25 % ethylacetát/hexan 46 mg (90% výtěžek) mmol) methyl-5methylthio-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))-thiofen-2-karboxylátu.
b) 5-methylthio-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))-thiofen-2-karboxamidinhydrochlorid
K míchané suspenzi 1,32 mmol (71 mg) chloridu amonného (Fisher Scientific) ve 2 ml bezvodého toluenu (Aldrich Chemical Co.) v atmosféře dusíku se injekční stříkačkou během 10 minut při 0 °C přidá 662 μΐ (0,821 mmol) 2 M trimethylaluminia v toluenu (Aldrich Chemical Co.), míchá se 30 minut při 0 °C a pak se k roztoku přidá 46 mg (0,133 mmol) methyl-5-methylthio-4-(4-fenyl)-(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxylátu a reakční směs se zahřívá 2,5 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs vlije do kaše tvořené 500 mg oxidu křemičitého v 10 ml chloroformu. Pak se oxid křemičitý vlije do nálevky opatřené fritou a promyje se roztokem 10 % methanol/CH2Cl2 a zahustí se. Surový produkt se na sloupci 2 g oxidu křemičitého SPE s použitím roztoku 10 % methanol/CH2Cl2 jako elučního prostředku a získá se tak 32,5 mg (75% výtěžek) 5methylthio-4-(4-fenyl-( 1,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxamidin-hydrochloridu. *HNMR (DMSO-dój 300 MHz) δ 8,70 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07-8,11 (m, 2H), 7,37-7,53 (m, 3H), 2,8 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C15H13N3S3, 331,5 (M+H), nalezeno 332,1.
• ·· · • · · · · • · · • · · · • · · ···· ·· ·
Příklad 11
5-Methylthio-4-[4-(4-nitrofenyl)(l, 3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
a) methyl-5-methylthio-4-[4-(4-nitrofenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxylát mg (0,141 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Comwall, U. K.) se rozpustí ve 2 ml acetonu reagenční čistoty. Pak se přidá 2-brom-4'-nitroacetopenonu (0,155 mmol, 38 mg, Aldrich Chemical Co.) a roztok se zahřívá 2,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se roztok nechá vychladnout, tuhý podíl se odfiltruje a promyje se methanolem a vysuší se ve vakuu. Pak se surový produkt rozpustí v CH2CI2 a přidá se 0,141 mmol N-(2merkapto)aminoethylpolystyrenové pryskyřice (Calbiochem, San Diego, CA; 1,28 mmol/g ; 110 mg) a míchá se přes noc. Pak se roztok odfiltruje, zahustí se a vysušením se získá 60 mg (90% výtěžek) surového methyl-5-methylthio-4-[4- (4-nitrofenyl)(l,3thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxylátu.
b) 5-methylthio-4-[4-(4-nitrofenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxamidinhydrochlorid
K míchané suspenzi 1,66 mmol (90 mg) chloridu amonného (Fisher Scientific) ve 2 ml bezvodého toluenu (Aldrich Chemical Co.) v atmosféře dusíku se injekční stříkačkou během 10 minut při 0 °C přidá 830 μ1( 1,66 mmol) 2 M trimethylaluminia v toluenu (Aldrich Chemical Co.), míchá se 30 minut při 0 °C a pak se k roztoku přidá 60 mg (0,166 mmol) 5-methylthio-4-[4-(4-nitrofenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxylátu a reakční směs se zahřívá 2,5 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs vlije do kaše tvořené 500 mg oxidu křemičitého v 10 ml chloroformu. Pak se oxid křemičitý vlije do nálevky opatřené fritou a promyje se roztokem 10 % methanol/CPhCL a zahustí se. Surový produkt se přečistí na desce oxidu křemičitého tloušťky 1 mm pro preparaci s použitím roztoku 10 % methanol/CFhCL jako elučního prostředku a získá tak 12 mg (19% výtěžek) 5-methylthio-4-[4- (4-nitrofenyl)(l,3-thiazol-2-yl)] thiofen-2karboxamidin- hydrochloridu. ’Η-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,58 (s, 1H), 8,32-8,33 (m, 4H), 8,24 (s, 1H), 2,83 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice • ·
m/z): vypočteno pro C15H12N4O2S3, 376,5 (M+H), nalezeno 377,3.
Příklad 12
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen—2-karboxamidin hydrochlorid
a) methyl-4-(4-(2H,3H benzo-[3,4-e]-l,4-dioxin-6-yl)(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát mg (0,162 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Comwall, U.K.) se rozpustí ve 2 ml acetonu reagenční čistoty. Pak se přidá l-(2H,3H-benzo[e]-l,4-dioxin-6-yl)-2bromethan-l-on (0,162 mmol, 42 mg, Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) a roztok se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se roztok nechá vychladnout a míchá se 2 dny načež se reakční roztok zahustí ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v 50 ml CH2CI2 a rozdělí se mezi 50 ml 1 N NaOH (vodného). Získaná organická vrstva se vysuší síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získá 60 mg (90% výtěžek) methyl-4[4-(3,4-ethylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu.
b) 4-(4-(3,4-ethylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
K míchané suspenzi 1,62 mmol (86 mg) chloridu amonného (Fisher Sčientifíc) ve 2 ml bezvodého toluenu (Aldrich Chemical Co.) v atmosféře dusíku se injekční stříkačkou během 10 minut při 0 °C přidá 810 μΐ (1,62 mmol) 2 M trimethylaluminia v toluenu (Aldrich Chemical Co.), míchá se 30 minut při 0 °C a pak se k roztoku přidá 60 mg (0,162 mmol) 4-(4-(3,4-ethylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2karboxylátu a reakční směs se zahřívá 2,5 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs vlije do kaše tvořené 500 mg oxidu křemičitého v 10 ml chloroformu. Pak se oxid křemičitý vlije do nálevky opatřené fritou a promyje se roztokem 10 % methanol/CH2C12 a zahustí se. Surový produkt se přečistí na desce oxidu křemičitého tloušťky 1 mm pro preparaci s použitím směsi 10 % methanol/CH2C12 jako elučního prostředku a získá tak 47 mg (75% výtěžek) 4-(4-(3,4-ethylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]thiothiofen-2-karboxamidin hydrochloridu. 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (d, J=2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=2,1 Hz a 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,28 (s, 4H), 2,8 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice,m/z): vypočteno pro C17H15N3O2S3, 389,5 (M+H), nalezeno 390,1.
Příklad 13 4-[4-(4-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochlorid
a) methyl-4-[4-(4-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylát mg (0,122 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) se rozpustí v 1,2 ml acetonu reagenční čistoty. Pak se přidá 2-brom-4'-methoxyacetofenon (0,146 mmol, 28 mg, Aldrich Chemical Co.) a roztok se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se roztok nechá vychladnout, tuhé složky se odfiltrují, promyjí se methanolem a vysušením ve vakuu se získá 46 mg (90% výtěžek) methyl-4-[4-(4-methoxyfenyl)(l,3thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2—karboxylátu.
b) 4-[4-(4-methoxyfenyl)( 1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
K míchané suspenzi 1,22 mmol (66 mg) chloridu amonného (Fisher Scientific) ve 2 ml bezvodého toluenu (Aldrich Chemical Co.) v atmosféře dusíku se injekční stříkačkou během 10 minut při 0 °C přidá 612 μΐ (1,22 mmol) 2 M trimethylaluminia v toluenu (Aldrich Chemical Co.), míchá se 30 minut při 0 °C a pak se k roztoku přidá 46 mg (0,122 mmol) 4-[4-(4-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylátu a reakční směs se zahřívá 2,5 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs vlije do kaše tvořené 500 mg oxidu křemičitého v 10 ml chloroformu. Pak se oxid křemičitý vlije do nálevky opatřené skleněnou fritou a promyje se roztokem 10 % methanol/CHíCL a zahustí se. Surový produkt se přečistí na desce oxidu křemičitého tloušťky 1 mm pro preparaci s použitím roztoku 10 % methanol/CH2C12 jako elučního prostředku a získá tak 32 mg (73% výtěžek) • ·
9 9· · · · · .
9·· ···· ·♦ ·
4-[4-(4-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methyIthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 7,98 (d, J=7 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,01 (d, J=5 Hz, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,8 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDITOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro Ci6HisN3OS3, 362,0 (M+H), nalezeno 362,2.
Příklad 14
4-(4-(3,4-propylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthio-thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) methyl-4-[4-(3,4-propylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2karboxylát mg (0,170 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Comwall, U. K.) se rozpustí v 5 ml acetonu reagenční čistoty. Pak se přidá 3',4'-propylendioxy-2-bromacetofenon (0,170 mmol, 28 mg, Aldrich Chemical Co.) a roztok se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se roztok nechá vychladnout, tuhé složky se odfiltrují a přečištěním na desce oxidu křemičitého pro preparaci o tloušťce vrstvy 1 mm s použitím směsi 20 % ethylacetát/hexan jako elučního prostředku a vysušením ve vakuu se získá 42 mg (59% výtěžek) methyl-4-[4-(3,4-propylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]-5- methylthiothiofen-2-karboxylátu.
b) 4-(4-(3,4-propylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin-hydrochlorid
K míchané suspenzi 1,01 mmol (54 mg) chloridu amonného (Fisher Scientific) ve 2 ml bezvodého toluenu (Aldrich Chemical Co.) v atmosféře dusíku se injekční stříkačkou během 10 minut při 0 °C přidá 510 μΐ (1,22 mmol) 2 M trimethylaluminia v toluenu (Aldrich Chemical Co.), míchá se 30 minut při 0 °C a pak se k roztoku přidá 42 mg (0,101 mmol) methyl-4-[4-(3,4-propylendioxyfenyl)thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen2-karboxylátu a reakční směs se zahřívá 3 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs vlije do kaše tvořené 500 mg oxidu křemičitého v 20 ml chloroformu. Pak se oxid křemičitý vlije do nálevky opatřené skleněnou fritou a promyje se roztokem 10 % yj ·· · · · · · · í ···· · · · · ·· ·· ··· ··♦· ·♦ methanol/CF^Ch a zahuštěním se získá 20 mg (50% výtěžek) 4-(4-(3,4propylendioxyfenyl)thiazol-2—yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochloridu. ’Η-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=2,2 Hz a 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,19-4,28 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,18-2,23 (m, 2H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro Ci8Hi7N3O2S3, 404,1 (M+H), nalezeno 404,1.
Příklad 15
5-meíhylthio-4-(4-(2-thienyl)(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxamidinacetát
a) 2-brom-1 -(2-thienyl)ethan-l-on
K roztoku 500 mg (3,96 mmol) 2-acetylthiofenu (Aldrich Chemical Co.) v 20 ml CHC13 se přidá 1 kapka 30% HBr/CH3COOH (Aldrich Chemical Co.) a potom po kapkách během 30 minut 3,96 mmol (633 mg, 204 μΐ) bromu (Aldrich Chemical Co.). Pak se reakční směs míchá 1 hodinu. Potom se roztok zahustí na olej a vysuší se ve vakuu. Surový produkt se přečistí na preparativní desce oxidu křemičitého o tloušťce 1 mm s použitím čistého CH2CI2 jako elučního prostředku a získá se tak 300 mg (37% výtěžek) 2-brom-l-(2-thienyl)ethan-l-onu. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,80 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 4.37 (s, 2H).
b) methyl 5-methylthio-4-(4-(2-thienyl)(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxylát mg (0,176 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Comwall, U. K.) se rozpustí v 3 ml acetonu reagenční čistoty. Pak se přidá 2-brom-l-(2-thienyl)ethan-l-on (0,176 mmol, 36 mg) a roztok se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se roztok nechá vychladnout a zahustí se. Surový produkt se rozpustí v 20 ml 1 N HCI (aq.). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a získá se tak 115 mg (80% výtěžek) surového methyl5-methylthio-4-(4-(2-thienyl)(l,3-thiazol-2-yl))-thiofen-2-karboxylátu.
c) 5-methylthio-4-(4-(2-thienyl)(l,3-thiazol-2-yl)thiofen-2-karboxamidinacetát * · · ·· · • · · · · ·· ·· #······
K míchané suspenzi 2,80 mmol (150 mg) chloridu amonného (Fisher Scientific) v 5 ml bezvodého toluenu (Aldrich Chemical Co.) v atmosféře dusíku se injekční stříkačkou během 15 minut při 0 °C přidá trimethylaluminium 2 mol/1 v toluenu (Aldrich Chemical Co.), míchá se 25 minut při 0 °C a pak se k roztoku přidá 115 mg (0,280 mmol) methyl5-methylthio-4-(4-2-thienyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxylátu v bezvodém toluenu a reakční směs se zahřívá 2,5 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs vlije do kaše oxidu křemičitého v CH2CI2. Pak se oxid křemičitý vlije do nálevky opatřené skleněnou fritou a promyje se roztokem 10 % methanol/CH2C12 a zahustí se. Surový produkt se přečistí na desce oxidu křemičitého tloušťky 1 mm pro preparaci s použitím roztoku 10 % methanol/CH2C12 s 1 % CH3COOH jako elučního prostředku a získá tak 42 mg (43% výtěžek) 5-methylthio-4-(4-(2-thienyl)(l,3-thiazol-2-yl)thiofen-2karboxamidinacetátu. JH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (dd, J=2 Hz a 5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=2 Hz a 5 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 2,79 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice m/z): vypočteno pro C13H11N3S4, 338,0 (M+H), nalezeno 337,9.
Příklad 16
4-[4-(3-bromfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
a) methyl-4-[4-(3-bromfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát mg (0,400 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Comwall, U. K.) se rozpustí v 25 ml acetonu reagenční čistoty. Pak se přidá 2-brom-3'-bromacetofenon (0,4 mmol, 111 mg) a roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku 3 hodiny. Pak se roztok nechá vychladnout, tuhé složky se odfiltrují a rozpustí se v 5 ml horkého tetrahydrofuranu (THF), (Aldrich Chemical Co.) a přečištěním na preparativní desce oxidu křemičitého tloušťky 1 mm s použitím směsi 20% ethylacetát/hexan a vysušením ve vakuu se získá 66 mg (40% výtěžek) methyl-4-[4-(3-bromfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylátu.
b) 4-[4-(3-bromfenyl)( 1,3-thiazol-2-y 1)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid a
• · · · · • ·· • · ·· ···· ·· ··
Φ· ·« ·ΦΦ ···· ···
Κ míchané suspenzi 1,55 mmol (83 mg) chloridu amonného (Fisher Scientifíc) v 10 ml bezvodého toluenu (Aldrich Chemical Co.) v atmosféře dusíku se injekční stříkačkou během 10 minut při 0 °C přidá 774 μΐ (1,55 mmol) roztok 2 mol/1 trimethylaluminia v toluenu (Aldrich Chemical Co.), míchá se 20 minut při 25 °C a pak se k roztoku přidá 66 mg (0,155 mmol) 4-[4-(3-bromfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylátu a reakční směs se zahřívá 3 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs vlije do kaše 5 g oxidu křemičitého v 25 ml chloroformu. Pak se oxid křemičitý vlije do nálevky opatřené skleněnou fritou a promyje se roztokem 10 % methanol/CFhCh a zahustí se. Surový produkt se přečistí na desce oxidu křemičitého tloušťky 1 mm s použitím směsi 10 % methanol/CIUCh jako elučního prostředku a získá tak 63 mg (90% výtěžek) 4-[4-(3-bromfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochloridu. JH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 2,8 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice m/z): vypočteno pro CisH^BrNaSí, 411,9 (M+H), nalezeno 411,9.
Příklad 17 4-[4-(4-chlor-3-nitrofenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) Methyl-4-[4-(4-chlor-3-nitrofenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylát:
mg (0,202 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Comwall, U. K.) se rozpustí v 10 ml acetonu reagenční čistoty. Pak se přidá 2-brom-4'-chlor-3'-nitroacetofenon (0,212 mmol, 59 mg) a roztok se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se roztok nechá vychladnout, tuhý podíl se odfiltruje, rozpustí se v horkém (THF) a přečištěním na vrstvě oxidu křemičitého o tloušťce 1 mm pomocí směsi 20 % ethylacetát/hexan jako elučního prostředku a vysušením ve vakuu se získá 60 mg (70% výtěžek) methyl-4-[4(4-chlor-3-nitrofenyl)( 1, 3-thiazol-2-yl)]-5—methylthiothiofen-2karboxylátu.
„'A ' ·· ··· · • ♦ • · ·· 99
b) 4-[4-(4-chlor-3-nitrofenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothifen-2-karboxamidin-hydrochlorid
K míchané suspenzi 1,40 mmol (75 mg) chloridu amonného (Fisher Scientific) v 10 ml bezvodého toluenu (Aldrich Chemical Co.) v atmosféře dusíku se injekční stříkačkou během 10 minut při 0 °C přidá 700 μΐ (1,40 mmol) roztoku 2 mol/1 trimethylaluminia v toluenu (Aldrich Chemical Co.), míchá se 20 minut a pak se k roztoku přidá 60 mg (0,140 mmol) 4-[4-(4-chlor-3-nitrofenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxyiátu a reakční směs se zahřívá 3 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs vlije do kaše 5 g oxidu křemičitého v 50 ml chloroformu. Pak se oxid křemičitý vlije do nálevky opatřené skleněnou fritou a promyje se roztokem 10 % methanol/CH2C12 a zahustí se. Surový produkt se přečistí na vrstvě oxidu křemičitého tloušťky 1 mm s použitím směsi 10 % methanol/CFLCh jako elučního prostředku a získá tak 17 mg (32% výtěžek) 4-[4-(4-chlor-3-bromfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin-hydrochloridu. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,53-8,58 (m, 2H), 8,26 (dd, J=2,2 Hz a 8,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H).
Příklad 18
4-[4-(4-chlor-3-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)-5-methylthithiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) methyl-4-[4-(4-chlor-3-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
155 mg (0,627 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthithiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Comwall, U.K.) se rozpustí v 10 ml acetonu reagenční čistoty. Pak se přidá 2-brom-l-(4-chlor-3-methylfenyl)ethan-l-on (0,658 mmol, 163 mg) a roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku 3 hodiny. Pak se roztok nechá vychladnout, reakční směs se zahustí a rozpustí se v 50 ml CH2CI2. Organická vrstva se pak promyje 50 ml HC1 1 mol/1 (vodný roztok), vysuší se síranem sodným a zahustí se. Přečištěním surového produktu na vrstvě oxidu křemičitého tloušťky 1 mm s použitím směsi 20 % ethylacetát/hexan jako elučního prostředku se
4» · získá 168 mg (68% výtěžek) methyl-4-[4-(4-chlor-3-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(4-chlor-3-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
K míchané suspenzi 4,24 mmol (227 mg) chloridu amonného (Fisher Scientifíc) v 15 ml bezvodého toluenu (Aldrich Chemical Co.) v atmosféře dusíku se injekční stříkačkou během 10 minut při 0 °C přidá 2,2 ml (4,24 mmol) roztoku 2 mol/l trimethylaluminia v toluenu (Aldrich Chemical Co.), míchá se 20 minut při 25 °C a pak se k roztoku přidá 168 mg (0,424 mmol) 4-[4-(4-chlor-3-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxylátu a reakční směs se zahřívá 2,5 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs vlije do kaše 5 g oxidu křemičitého v chloroformu. Pak se oxid křemičitý vlije do nálevky opatřené skleněnou fritou a promyje se roztokem 10 % methanol/CHzCh a zahuštěním se získá 117 mg (73% výtěžek) 4-[4-(4-chlor-3methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 8,03 (dd, J= 1,2 Hz a 2,7 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,85 (dd, J= 2 Hz a 8,5 Hz 1H), 7,38 (dd, J= 8,3 Hz a 17,4 Hz, 1H), 2,8 (s, 3H) 2,45 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C16H14CIN3S3, 380,0 (M+H), nalezeno 380,3.
Příklad 19 4-(5-methyl-4-fenyl-(l,3-thiazoI-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) methyl-4-(5-methyl-4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát mg (0,194 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthithiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Comwall, U.K.) se rozpustí v 5 ml acetonu reagenční čistoty. Pak se přidá 2-brom-l-fenylpropan-l-on (0,223 mmol, 48 mg) a roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku 5 hodin. Pak se roztok nechá vychladnout, reakční směs se zahustí a rozpustí se v 50 ml CH2CI2. Organická vrstva se pak promyje 50 ml 1 N HCI (vodný roztok), vysuší se síranem sodným a zahustí se. Přečištěním
100 • · · « · · · • « · · ·· • « · · · • · · · · * • · · · · ··· ···· «· *·· κ surového produktu na vrstvě oxidu křemičitého tloušťky 1 mm s použitím směsi 20 % ethylacetát/hexan jako elučního prostředku se získá 53 mg (76% výtěžek) methyl-4-(5methyl-4-fenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu.
b) 4-(5-methyl-4-fenyl)(l,3-thiazol-2-yl)-5—methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
K míchané suspenzi 1,47 mmol (78 mg) chloridu amonného (Fisher Scientifíc) v 5 ml bezvodého toluenu (Aldrich Chemical Co.) v atmosféře dusíku se injekční stříkačkou během 10 minut při 0 °C přidá 735 μΐ (1,47 mmol) roztoku trimethylaluminia 2 mol/1 v toluenu (Aldrich Chemical Co.), míchá se 20 minut při 25 °C a’pak se k roztoku přidá 53 mg (0,147 mmol) methyl-4-(5-methyl-4-fenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2 karboxylátu a reakční směs se zahřívá 2,5 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční
směs vlije do kaše 5 g oxidu křemičitého v chloroformu. Pak se oxid křemičitý vlije do nálevky opatřené skleněnou fritou a promyje se roztokem 10 % methanol/CHiCL a zahuštěním se získá 26 mg (51% výtěžek) 4-(5-methyl-4-fenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochloridu. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,45 (s, 1H), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 1H), 2,8 (s, 3H) 2,6 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C16H15N3S3, 346,0 (M+H), nalezeno 345,6.
Příklad 20
4-[4-(4-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidintrifluoracetát
a) methyl-4-[4-(4-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]5-methylthiothiofen-2-karboxylát·.
103 mg (0,416 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthithiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Comwall, U.K.) se rozpustí v 5 ml acetonu reagencní čistoty. Pak se přidá 2-brom-4'-methylacetofenon (0,416 mmol, 89 mg) a roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku 3 hodiny. Pak se roztok nechá vychladnout, reakční směs se zahustí, surový produkt se odfiltruje a promyje dvakrát acetonem a přečištěním na vrstvě oxidu křemičitého o tloušťce 1 mm s použitím směsi 20 % • ·
101 ethylacetát/hexan jako elučního prostředku se získá 104 mg (69% výtěžek) methyl-4-[4(4-methylfenyl)(l,3-thiazol-2--yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(4-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát
K míchané suspenzi 2,87 mmol (154 mg) chloridu amonného (Fisher Scientifíc) v 10 ml bezvodého toluenu (Aldrich Chemical Co.) v atmosféře dusíku se injekční stříkačkou během 10 minut při 0 °C přidá 144 μΐ (2,87 mmol) roztoku trimethylaluminia 2 mol/1 v toluenu (Aldrich Chemical Co.), míchá se 20 minut při 25 °C a pak se k roztoku přidá 104 mg (0,287 mmol) 4-[4-(4-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylátu a reakční směs se zahřívá 3 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs vlije do kaše 5 g oxidu křemičitého v 50 ml chloroformu. Pak se oxid křemičitý vlije do nálevky opatřené skleněnou fritou a promyje se roztokem 10 % methanol/CH2C12 a zahustí se. Surový produkt se přečistí na vrstvě oxidu křemičitého o tloušťce 1 mm pro preparaci s použitím směsi 10 % methanol/CIUCh s 1 % CH3COOH jako elučního prostředku. Pak se produkt zalkalizuje vodným NaOH, extrahuje se CHCI3 a zahustí se. Přidá se TFA a z methanolu se nechá vykrystalizovat 4-[4-(4-methylfenyl)(l,3-thiazol2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,62 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J=8,l Hz), 2,8 (s, 3H)
2,5 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C16H15N3S3, 346,0 (M+H), nalezeno 346,1.
Příklad 21
4-[4-(2-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) Methyl 4-[4-(2-methoxyfenyl)(l, 3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylát
105 mg (0,424 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthithiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Comwall, U.K.) se rozpustí v 5 ml acetonu
reagenční čistoty. Pak se přidá 2-brom-2'-methoxyacetonon (0,467 mmol, 110 mg) a roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku 3 hodiny. Pak se roztok nechá vychladnout a zahustí se. Surový produkt se rozpustí ve 100 ml CH2C12 a jedenkrát se promyje 50 ml 1 N NaOH. Získaná organická vrstva se vysuší síranem sodným, zahustí se a přečištěním na vrstvě oxidu křemičitého tloušťky 1 mm s použitím směsi 20 % ethylacetát/hexan jako elučního prostředku se získá 160 mg (95% výtěžek) methyl-4-[4-(2methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(2-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
K míchané suspenzi 4,23 mmol (227 mg) chloridu amonného (Fisher Scientific) v 10 ml bezvodého toluenu (Aldrich Chemical Co.) v atmosféře dusíku se injekční stříkačkou během 10 minut při 0 °C přidá 2,12 ml (4,23 mmol) 2 M trimethylaluminia v toluenu (Aldrich Chemical Co.), míchá se 20 minut při 25 °C a pak se k roztoku přidá 160 mg (0,287 mmol) methyl-4-[4-(2-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylátu v 5 ml bezvodého toluenu a reakční směs se zahřívá 3 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs vlije do kaše 5 g oxidu křemičitého v 30 ml chloroformu. Pak se oxid křemičitý vlije do nálevky opatřené skleněnou fritou a promyje se roztokem 10 % methanol/CH2Cl2 a zahustí se. Surový produkt se přečistí na vrstvě oxidu křemičitého pro preparaci o tloušťce 2 mm s použitím směsi 10 % methanol/CH2Cl2 s 1 % NH4OH jako elučního prostředku. Získaný produkt se pak rozpustí ve 2 ml 4 N HCl/v dioxanu a zahuštěním se získá 45 mg (29% výtěžek) 4-[4-(2-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochloridu. ’H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 8,68 (s, 1H), 8,36 (dd, J= 1,6 Hz a 7,74 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,05-
7,22 (m, 3 H), 3,97 (s, 3H), 2,8 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C16H15N3OS3, 362,0 (M+H), nalezeno 361,7.
Příklad 22
4-[4-(2,4-dimethoxyfenyI)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin hydrochlorid
Λ Λ Λ · • ·
a) methyl-4-[4-(2,4-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylát mg (0,424 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthithiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U.K.) se rozpustí v 5 ml acetonu reagenční čistoty. Pak se přidá 2-brom-2',4'-dimethoxyacetofenon (0,440 mmol, 114 mg) a roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku 2,5 hodiny. Pak se roztok nechá vychladnout, tuhý surový produkt se odfiltruje a promytím methanolem a vysušením se získá 91 mg (56% výtěžek) methyl-4-[4-(2,4-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxylátu.
b) 4-(4-(2,4-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2karboxamidin hydrochlorid
K míchané suspenzi 2,23 mmol (119 mg) chloridu amonného (Fisher Scientific) v 10 ml bezvodého toluenu (Aldrich Chemical Co.) v atmosféře dusíku se injekční stříkačkou během 10 minut při 0 °C přidá 1,1 ml (4,24 mmol) roztoku trimethylaluminia 1 mol/1 v toluenu (Aldrich Chemical Co.), míchá se 20 minut při 25 °C a pak se k roztoku přidá 81 mg (0,223 mmol) methyl-4-[4-(2,4-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxylátu a reakční směs se zahřívá 2,5 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs vlije do kaše oxidu křemičitého v chloroformu. Pak se oxid křemičitý vlije do nálevky opatřené skleněnou fritou a promyje se roztokem 10 % methanol/CH2Cl2 a zahustí se. Surový produkt se přečistí na vrstvě oxidu křemičitého pro preparaci o tloušťce 0,5 mm s použitím směsi 10 % methanol/CH2C12 a získá se tak 32 mg (37% výtěžek) 4-(4-(2,4-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen2-karboxamidinhydrochloridu. NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,49 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,64 (m, 2H), 3,97 (s, 3 H), 3,85 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro Ci7Hi7N3O2S3, 392,1 (M+H), nalezeno 392,4.
Příklad 23
4-(4-(3,4-dichlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid • ·
a) methyl-4-[4-(3,4-dichlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylát
Β.
176 mg (0,712 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) se podrobí reakci s 2 brom-3',4'-dichloracetofenonem (0,854 mmol, 330 mg) obdobným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 22 stupni (a) a získá se 270 mg (91% výtěžek) methyl-4-[4 (3,4-dichlorfenyl)( 1,3-thiazol-2-yl)j-5-iiiethylthiothioferi“2-karooxylatu.
b) 4-[4-(3,4-dichlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin hydrochlorid
L 270 mg (0,648 mmol) methyl-4-[4-(3,4-dichlorfenyl) (l,3-thiazol-2-yl)]-5I methylthiothiofen-2-karboxylátu se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému
I v příkladu 22 stupni (b) a získá se 135 mg (52% výtěžek) 4-[4-(3,4-dichlorfenyl)(l,3I thiazol-2-yl)]5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu.
I ‘H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,54 (s, 1H), 8,22 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 | (dd, J= 2 Hz a 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C15H11CI2N3S3, 400,0 (M+H), nalezeno 400,6.
ř ·
E Příklad 24
E 4-[4-(3-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin j- hydrochlorid
a) methyl-4-[4-(3-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
106 mg (0,428 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) se podrobí reakci s 2brom-3-methylacetofenonem (0,428 mmol, 91 mg) obdobným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 22 stupni (a) a získá se 98 mg (63% výtěžek) methyl-4-[4-(3methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu.
• · ·· ·
b) 4-[4-(3-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin hydrochlorid
105 mg (0,271 mmol) 4-[4-(3-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylátu se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 22 stupni (b) a získá se 75 mg (80% výtěžek ) 4-[4-(3-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]5 methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochloridu.
Ιττ ΧΤΑίη /Ζ^ΤΛ Γ\Γ\ WTT_\ Q O ^Z /_ 1 TT\ *7 O O Λ _ 1ΤΤΛ *7 O Z / J T 1 A TT_ 1TT\ *7 77 η-ΓΝίνιπ. juu ivinz) o o,jo (s, inj, /,00 (s, in), /,oo (u, nz, in), /,jj (m, ÍH), 7,19 (m, ÍH), 2,79 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI TOF,
CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C16H15N3S3, 346,0 (M+H), nalezeno 346,7.
Příklad 25
5-methylthio-4-(4-(2-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) methyl-5-methylthio-4-(2-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-
-karboxylát
Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (160 mg, 0,647 mmol)(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) se podrobí reakci s 2-brom-l(2-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)ethan-l-onem (0,712 mmol, 180 mg) obdobným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 22 stupni (a) a získá se 106 mg (41% výtěžek) methyl-5-methylthio-4-(2-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxylátu.
b) 5-methylthio-4-(4-(2-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
106 mg (0,264 mmol) 5-methylthio-4-(4-(2-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)(l,3-thiazol-2yl)]thiofen-2-karboxylátu se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 22 stupni (b) a získá se 88 mg (80% výtěžek ) 5-methylthio-4-(4-(2-5,6,7,8tetrahydronaftyl)( 1,3-thiazol-2-yl)]-thiofen-2-karboxamidin-hydrochloridu. *H-NMR
106
(CD3OD, 300 MHz) δ 8,49 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 2,79 (m, 7H), 1,82-1,86 (m, 4H). Hmotnostní spektrum (MALDI TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro Ci9Hi9N3S3, 386,1 (M+H), nalezeno 386,2.
Příklad 26
4-[4-(3,5-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) methyl-4-[4-(3,5-dimethoxyfenyl)(l,3-ťniazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2 karboxylát
100 mg (0,404 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Comwall, U. K.) se podrobí reakci s 2brom-3',5'-dimethoxyacetofenonem (0,444 mmol) obdobným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 22 stupni (a) a získá se 44 mg (27% výtěžek) methyl-4-[4-(3,5dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(3,5-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin hydrochlorid mg (0,108 mmol) methyl-4-[4-(3,5-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxylátu se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 22 stupni (b) a získá se 25 mg (60% výtěžek) 4-(4-(3,5-dimethoxyfenyl)(l,3thiazol-2-yl)]5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu.
'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,23 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,50 (t, 1H), 3,85 (s, 6H), 2,89 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro Ci7Hi7N3O2S3: 392,11 (M+H), nalezeno 392,4.
Příklad 27
4-[4-(2-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochlorid
a) methyl-4-[4-(2-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát ·· ··» ·
107
160 mg (0,647 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Comwall, U. K.) se podrobí reakci s 2brom-2'-methylacetofenonem (0,711 mmol, 152 mg) obdobným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 22 stupni (a) a získá se 124 mg (53% výtěžek) methyl-4-[4(2-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(2-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin-hydrocnlorid
124 mg (0,343 mmol) 4-[4-(2-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylátu se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 22 stupni (b) a získá se 60 mg (50% výtěžek) 4-[4-(2-methylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]5methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochloridu. ’Η-ΝΜΙΙ (CD3OD, 300 MHz) δ 8,50 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C16H15N3S3, 346,0 (M+H), nalezeno 346,2.
Příklad 28 4-[4-(2,5-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
a) methyl-4-[4-(2,5-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylát
132 mg (0,534 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) se podrobí reakci s 2brom-2',5'-dimethoxyacetofenonem (0,587 mmol, 152 mg) obdobným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 22 stupni (a) a získá se 97 mg (45% výtěžek) methyl-4-[4(2,5-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(2,5-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin hydrochlorid » β · ·
108
mg (0,238 mmol) methyl-4-[4-(2,5-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxylátu se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 22 stupni (b) a získá se 30 mg (32% výtěžek) 4-(4-(2,5-dimethoxyfenyl)(l,3thiazol-2-yl)]5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochloridu.
*H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,46 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J=9 Hz, 1H), 6,93 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J=3,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s,
3H), 2,51 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C17H17N3O2S3, 392,1 (M+H), nalezeno 392,2.
Příklad 29
4-[4-(4-chlor-(3-pyridyl))(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid í;
Ía) methyl-4-[4-(4-chlor-(3-pyridyl))(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylát
240 mg (0,970 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Comwall, U. K.) se podrobí reakci s 2‘í brom- l-(4-chlor-(3-pyridyl))ethan-l -oněm (1,06 mmol, 250 mg) obdobným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 22 stupni (a) a získá se 286 mg (77% výtěžek) methyl-4-[4-(4-chlor-(3-pyridyl))(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu.
[ i' ! b) 4-[4-(4-chlor-(3-pyridyl))(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2- -karboxamidin hydrochlorid
Γ·
286 mg (0,747 mmol) methyl-4-[4-(4-chlor-(3-pyridyl))(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxylátu se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 22 stupni (b) a získá se 134 mg (49% výtěžek) 4-[4-(4-chlor-(3-pyridyl))(l,3thiazol-2-yl)]5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochloridu. Hmotnostní spektrum (MALDI TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C14H11N4CIS3, 366,9 (M+H), nalezeno 366,6.
·· ····
109
Příklad 30
4-(4-(2H-benzo[d]l,3-dioxolen-5-yl)(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2karboxamidin hydrochlorid
a) l-(2H-benzo[3,4-d]-l,3-dioxolen-5-yl)-2-bromethan-l-on
K roztoku 2,5 g (15,23 mmol) 3,4-methylendioxyacetofenonu v 200 ml bezvodého methanolu se přidá 61 mmol (20 g) poly-(4-vinylpyridiniumtribromidu), Aldrich Chemical Co., a reakčni směs se zahřívá 2,5 hodiny pří teplotě zpětného toku. Pak se roztok zfiltruje a zahustí se. Ze směsi dichlormethan/hexany se ve formě špinavě bílých krystalů získá l-(2H-benzo[3,4d]l,3-dioxolen-5-yl)-2-bromethan-l-one (1,4 g, 38% výtěžek).
’Η-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,20 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,03 (dd, J= 1,2 Hz a 7,1 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,75 (s, 3H).
b) methyl-4-(4-(2H-benzo[d]-l,3-dioxolen-5-yl)(l,3-thiazol-2-yl))-5methylthiothiofen-2-karboxylát
1,4 g (5,66 mmol) of methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) se podrobí reakci s 1(2H-benzo[3,4-d]-l,3-dioxolen-5-yl)-2-bromethan-l-onem (5,66 mmol, 1,37 g) způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 22 stupni (a) a získá se 1,55 g (70% výtěžek) methyl-4-(4-(2H-benzo[d]-l,3-dioxolen-5-yl)(l,3-thiazol-2-yl))-5methylthiothiofen-2-karboxylátu.
c) 4-(4-(2H-benzo[d]-l,3-dioxolen-5-yl)(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
1,55 g (3,95 mmol) methyl-4-(4-(2H-benzo[d]-l,3- dioxolen-5-yl)(l,3-thiazol-2-yl))5-methylthiothiofen-2-karboxylátu se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 22, stupni (b) a získá se 130 mg (9% výtěžek) 4- (4-(2Hbenzo[d]-l,3-dioxolen-5-yl)(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2karboxamidinhydrochloridu. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,51 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), ·· ····
110 ·· ♦· · • · · · • · ·♦ • · · ·· • · · ·· ···©«·· ·· ···
7,58 (m, 2H), 6,89 (d, J=8 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 2,79 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C16H13N3O2S3, 376,0 (M+H), nalezeno 376,1.
Příklad 31
4-(4-(3,4-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-bromethan-l-on g l-(3,4-dimethoxyfenyl)ethan-l-onu (11,1 mmol) se podrobí reakci způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 15, stupni (a), a získá se 1,2 g (42% výtěžek) 1 -(3,4-dimethoxyfenyl)-2-bromethan-1 -onu.
b) methyl-4-[4-(3,4-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
105 mg (0.424 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5- methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) se podrobí reakci s l-(3, 4-dimethoxyfenyl)-2-bromethan-l-onem (0,467 mmol, 120 mg) způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 22, stupni (a) a získá se 148 mg (85% výtěžek) methyl4-(4-(3,4-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu.
c) 4-(4-(3,4-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
148 mg (0,363 mmol) methyl-4-[4-(3,4-dimethoxyfenyl)-(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxylátu se podrobí reakci způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 22, stupni (b) a získá se tak 70 mg (50% výtěžek) 4-(4-(3,4dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,50 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,01 (d, J=8 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H) 3,86 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C17H17N3O2S3 392,1 (M+H),
X ‘kř...
φφ φ
•· φφφφ
111 nalezeno 392,4.
Příklad 32 4-[4-(2-chlor-(3-pyridyl))(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-[4-(2-chlor-(3-pyridyl))(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothifen-2karboxylát
2-chlorpyridin-3-karbonylchlorid (300 mg, 1,7 mmol) se rozpustí v bezvodém CH3CN (4 ml). Za intenzivního míchání magnetickým míchadlem se přidá po kapkách trimethylsilyldiazomethan (4 ml, 2 M roztok v hexanu, 8 mmol). Získaný žlutý roztok se míchá 2 hodiny při teplotě v místnosti a pak se směs ochladí v ledové lázni. K chladnému roztoku se přidá po kapkách 30% HBr v kyselině octové (2 ml) přičemž dochází k intenzivnímu vývinu plynu. Získaný roztok se míchá jednu hodiny, přičemž se vysráží 2-brom-l-(2-chlor-(3-pyridyl))ethan-l-on. Získaná tuhá hmota se odfiltruje a
vysuší se ve vakuu. Suchá tuhá hmota (142 mg, 0,6 mmol) se rozpustí v acetonu (10 ml). K tomuto roztoku se přidá 5-(methoxykarbonyl)-2-(methylthio)-thiofen-3thiokarboxamid (100 mg, 0,4 mmol, Maybridge Chemical Company, Comwall, UK) a směs se zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se tuhá hmota, která se během uvedeného způsobu vysrážela odfiltruje, promyje se methanolem a vysušením ve vakuu se získá 110 mg (71 %) methyl-4-[4-(2-chlor-(3-pyridyl))(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxylátu. ’H NMR (CDCI3,300 MHz) δ 2,70 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,39 (dd, J=4,7 a 7,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,38 (dd, J=l,9 a 4,7 Hz, 1H), 8,62 (dd, J=1,9 a 7,7 Hz, 1H).
b) 4-[4-(2-chlor-(3-pyridyl))(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-[4-(2-chlor-(3-pyridyl))(l,3-thiazol-2-yl)]-5- methylthiothiofen-2karboxylát (100 mg, 0,26 mmol) připravený v předcházejícím stupni se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získá se tak 50 mg (52%) 4-[4(2-chlor-(3-pyridyl))(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinu ve formě tuhé hmoty. *H-NMR <DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,79 (s, 3H), 7,62 (dd, J=4,9 a 7,4 Hz,
1H), 8,41 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,1 (br s, 2H), 9,4 (br s, 2H).
• 9
112
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C14H11N4S3CI 367,0 (M+H), nalezeno 369,0.
Příklad 33
4-(4-cyklohexyl-( 1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-(4-cyklohexyl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Cyklohexankarbonylchlorid (300 mg, 2,0 mmol) se zpracuje způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 32 a získá se 2-brom-l-cyklohexylethan-l-on. Suchá tuhá hmota (125 mg) se rozpustí v acetonu (10 ml). K získanému roztoku se přidá 5(methoxykarbonyl)-2-(methylthio)-thiofen-3-thiokarboxamid (100 mg, 0,4 mmol, Maybridge Chemical Company, Comwall, UK) a zahřívá se 5 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se vysrážená tuhá hmota odfiltruje a promytím methanolem a vysušením ve vakuu se získá 100 mg (70%) of methyl-4-(4-cyklohexyl-(l,3-thiazol-2-yl))-5methylthiothiofen-2-karboxylátu, který se použije v následujícím stupni bez čištění.
b) 4-(4-cyklohexyl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methyl-thiothiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-(4-cyklohexyl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (100 mg, 0,28 mmol) připravený v předcházejícím stupni se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získá se 60 mg (63%) of 4-(4-cyklohexyl-(l,3thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinu ve formě tuhé hmoty. ]H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 1,21-1,53 (m, 5H), 1,61-1,78 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,32 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočteno pro C15H19N3S3 338,1 (M+H), nalezeno 338,1.
Příklad 34
4-fenyl-5-(trifluormethyl)thiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-fenyl-5-(trifluormethyl)thiofen-2-karboxylát (100 mg, 0,37 mmol, Maybridge Chemical Company, Comwall, UK) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získá se 80 mg (85%) of 4-fenyl-5·
113 ·« «···
(trifluormethyl)thiofen-2-karboxamidinu ve formě tuhé hmoty. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,45-7,52 (m, 5H), 7,79 (d, J=l,4 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum (MALDITOF, m/z): vypočteno pro C12H9F3N2S 271,1 (M+H), nalezeno 271,2.
I Příklad 3 5
I 5-methylthio-4-(2-fenyl-(l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxamidin
I a) methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
5- (Methoxykarbonyl)-2-methylthiothiofen-3-karboxylová kyselina (200 mg, 0,86 mmol) připravená způsobem podle příkladu 95 se vnese do baňky s kulovým dnem a pak se vnese bezvodý CH2CI2 (10 ml). Pak se roztok ochladí ledové lázni v atmosféře argonu. K získané směsi se přidá oxalylchlorid (328 mg, 2,6 mmol) a potom bezvodý | DMF (500 μΐ). Získaný roztok se míchá 30 minut při 0 °C, pak se nechá ohřát na teplotu (místnosti přičemž se TLC chromatografii sleduje zmizení skvrny kyseliny. Za 2 hodiny se rozpouštědla odstraní ve vakuu a zbylý oxalylchlorid se azeotropně oddestiluje s toluenem. Získaný zbytek se vysuší za vysokého vakua a získá se tak ve formě šedé l· ; tuhé hmoty chlorid kyseliny. Tento tuhý podíl se rozpustí v bezvodém CH3CN (8 ml), f Za intenzivního míchání pomocí magnetického míchadla se po kapkách k reakční směsi přidá trimethylsilyldiazomethan (4 ml, 8 mmol, roztok 2 mol/1 roztok v hexanu. Získaný i;. žlutý roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se ochladí v ledové lázni. K
I chladnému roztoku se přidá 30% HBr v kyselině octové (2 ml) přičemž dochází k intenzivnímu vývinu plynu. Tento roztok se míchá 1 hodinu, během které se sráží
ΚΙ methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát. Tuhá sraženina se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá 120 mg (45%) produktu. ‘H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ
2,64 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 8,10 (s, 1H).
b) methyl-5-methylthio-4-(2-fenyl-(l,3-thiazol-4-yl))-thiofen-2- karboxylát
5-(methoxykarbonyl)-2-(methylthio)-thiofen-3-thiokarboxamid (100 mg, 0,4 mmol, Maybridge Chemical Company, Comwall, UK) se rozpustí v acetonu (20 ml). K tomuto roztoku se přidá methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (112 mg) připravený v předcházejícím stupni a reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě f zpětného toku. Pak se tuhá hmota odfiltruje a promytím methanolem a vysušením se ? získá 82 mg (65%) methyl-5-methylthio-4-(2-fenyl-(l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2karboxylátu. 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,44-7,49 (m,
3H), 7,61 (s, 1H), 8,03-8,06 (m, 2H), 8,28 (s, 1H).
114
c) 5-methylthio-4-(2-fenyl-(l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxamidin
Methyl-5-methylthio-4-(2-fenyl-(l,3-thiazol-4-yl)) thiofen-2-karboxylát (80 mg) připravený v předcházejícím stupni se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získá se 50 mg 5-methylthio-4-(2-fenyl-(l,3-thiazol-4yl))thiofen-2-karboxamidinu ve formě tuhé hmoty. *H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ
2,75 (s, 3H), 7,51-7,60 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 9,06 (br s, 2H), 9,38 (br s, 2H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočteno pro C15H13N3S3 332,0 (M+H), nalezeno 332,1.
Příklad 36 4-[4-(2-chlor-(4-pyridyl))(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-[4-(2-chlor-(4 pyridyl))(l,3-thiazol-2-yl)]methylthiothiofen-2-karboxylát
2-chlorpyridin-4-karbonylchlorid (300 mg, 1,7 mmol) se rozpustí v bezvodém CH3CN (4 ml). Za intenzivního míchání magnetickým míchadlem se do reakční směsi přidá po kapkách trimethylsilyldiazomethan (4 ml, 8 mmol, roztok 2 mol/1 v hexanu). Získaný žlutý roztok se se míchá 2 hodiny při teplotě v místnosti a pak se směs ochladí v ledové lázni. K chladnému roztoku se přidá po kapkách 30% HBr v kyselině octové (2 ml) přičemž dochází k intenzivnímu vývinu plynu. Získaný roztok se míchá jednu hodiny, přičemž se vysráží 2-brom-l-(2-chlor-(4-pyridyl))ethan-l-on. Získaná tuhá hmota se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Suchá tuhá hmota (142 mg, 0,6 mmol) se rozpustí v acetonu (10 ml). K tomuto roztoku se přidá 5-(methoxykarbonyl)-2(methylthio)-thiofen-3-thiokarboxamid (100 mg, 0,4 mmol, Maybridge Chemical Company, Comwall, UK) a směs se zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se tuhá hmota, která se během uvedeného způsobu vysrážela odfiltruje, promyje se methanolem a vysušením ve vakuu se získá 100 mg methyl-4-[4-(2-chlor-(4115 • · Μ*·
pyridyl))(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu. *Η NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,73 (s, 3H), 3,94 (s, 3H, překrytý pikem H2O), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,48 (m, 1H).
b) 4-[4-(2-chlor-(4-pyridyl))l, 3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-[4-(2-chlor-(4-pyridyl))(l,3-thiazol-2-yl)]-5- methylthiothiofen-2karboxylát (100 mg, 0,26 mmol) připravený v předcházejícím stupni se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získá se 50 mg of 4-(4-(2chlor-(4-pyridyl))(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinu ve formě tuhé hmoty. ’H NMR (CDCI3/CD3OD, 300 MHz) δ 2,82 (s, 3H), 7,95 (dd, >1,4 a 5,3 Hz, 1H), 8,08 (d, >1,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,42 (d, >5,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočteno pro C14H11N4S3CI 367,0 (M+H), nalezeno 367,1.
Příklad 37 4-[4-(4-chlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-(methylsulfonyl)thiofen-2-karboxamidin
4-[4-(4-chlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methyl-thiothiofen-2-karboxamidin (35 mg, 0,1 mmol) připravený způsobem podle příkladu 1 se rozpustí ve směsi MeOH a CH2C12 (1:1, 1,6 ml). Za intenzivního míchání se po částech přidá během 3 hodin kyselina m-chlorperoxybenzoová (100 mg). Získaná směs se míchá další 2 hodiny a pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí v MeOH (8 ml). Do chromatografícké kolony pro jedno použití se vnese silně kyselá aniontová iontoměničová pryskyřice (AG 1-X8,5 ml, 1,4 mekv./ml) a kolona se promyje H2O (5 x 5 ml) a MeOH (3x5 ml). Pak se na kolonu pomalu vnese methanolický roztok reakční směsi a vytékající kapalina se shromáždí. Kolona se pak promyje MeOH (2x5 ml) a opět se promývací tekutina shromáždí. Spojené tekutiny se odpaří ve vakuu a zbytek se zpracuje preparativní chroamtografií na tenké vrstvě (silikagel, 10% MeOH v CH2C12 s 2 % kyseliny octové). Hlavní skvrna se z vrstvy izoluje, suspenduje se v CH2C12 a suspenze se zfiltruje. Filtrát se oddělí a zbytek se promyje 10% MeOH v CH2C12 nasyceným NH3. Promývací roztok se spojí s prvním filtrátem a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Získaný tuhý zbytek se rozpustí v 10% MeOH v CHCI3 a zfiltruje se ·« »···
116 • ♦ · ♦ · · · • · · · ·· ·· «· ♦· • ·· • ·· • · · · • ·· • ·<
přes filtr 45 μιη. Filtrát se oddělí a odpařením ve vakuu se získá 20 mg (53%) špinavě bílé tuhé hmoty. ‘H-NMR (CDCI3/CD3OD, 300 MHz) δ 3,78 (s, 3H), 7,47 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (MALDITOF, m/z): vypočteno pro C15H12O2N3S3CI 398,0 (M+H), nalezeno 398,0.
Příklad 38 Hydrazino[5-methylthio-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))(2-thienyl)]methanimin
a) 5-meťhylthio-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxamid
Do teflonem vyložené ocelové bomby vychlazené na -78 °C se nechá kondenzovat tekutý amoniak (5 ml). Pak se v jedné dávce přidá methyl-5-methylthio-4-(4-fenyl-(l,3thiazol-2-yl)) thiofen-2-karboxylát (0,6 g, 1,7 mmol) připravený způsobem podle příkladu 10 stupně (a), bomba se uzavře a zahřívá se v olejové lázni 48 hodin při 80 °C. Pak se bomba ochladí na -78 °C, otevře se a amoniak se nechá odpařit při teplotě místnosti. Zbylý tuhý podíl se vyjme a vysušením ve vakuu se získá 0,5 g (88%) 5methylthio-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl)) thiofen-2-karboxamidu. *H-NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,40-7,51 (m, 2H), 8,04-8,18 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).
b) 5-methylthio-4-(4-fenyl-( 1,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karbonitril
Kaše obsahující P2O5 (2,7 g, 19 mmol) a hexamethyldisiloxan (6,7 ml) v dichlorethenu (13 ml) se zahřívá při 90 °C za míchání v atmosféře N2. Po 2 h míchání se získaný čirý roztok nechá vychladnout na 40 °C. Pak se k roztoku přidá 5-methylthio4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl)) thiofen-2-karboxamid (0,9 g, 2,7 mmol) připravený v předcházejícím stupni a směs se zahřívá 5 h při 75 °C. Pak se roztok ochladí na teplotu místnosti a míchá se s vodným NaCl (6 M, 100 ml) 10 minut. Po přídavku vodného roztoku se sráží žlutá sraženina. Po 10 minutách se tuhý podíl odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá (0,5 g, 59 %) of 5-methylthio-4- (4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2karbonitril ve formě žluté tuhé hmoty. *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,76 (s, 3H),
7,38 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
117 • · · • · » ·· ·· • ···· • · · • · · · • · · ·· ·*· ί} c) Hydrazino-[5-methylthio-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))- (2-thienyl)methanimin í
5-methylthio-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2- karbonitril (100 mg, 0,32 mmol) připravený v předcházejícím stupni se rozpustí v EtOH (10 ml). K tomuto roztoku se přidá hydrazinmonohydrát (10 ekv.) a směs se zahřívá 3 h při teplotě zpětného toku. Pak se EtOH roztok zahustí na 1 ml a k získanému roztoku se přidá voda (2 ml). Tento postup vede k tvorbě bílé tuhé hmoty. Tuhý podíl se oddělí filtrací, promyje se malým množstvím vody a vysušením ve vakuu se získá 50 mg (45%) hydrazino-[5-methyÍthio-4-(4-fenyl(l,3-thiazol-2-yl))(2-thienyl)]methaniminu. ’H NMR (CD3OD/CDC13, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,10 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C15H14N4S3 347,04 (M+H), nalezeno 347,1.
Příklad 39 {Imino[5-methylthio-4-(4-fenyl(l,3-thiazol-2-yl))(2-thienyl)]methyl}methylamin
5-Methylthio-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxamidin (20 mg, 0,06 mmol) připravený způsobem podle příkladu 10 stupně (b) se rozpustí v MeOH a přidá se k němu roztok methylaminu (0,6 ml, roztok 2 mol/1 v tetrahydrofuranu). Získaný roztok se zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku, pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu a získá se tuhý zbytek. Získaný tuhý zbytek se rozpustí v malém množství MeOH. Pak se k methanolickému roztoku po kapkách přidává H2O až do vzniku sraženiny. Získaný tuhý podíl se oddělí, promyje se malým množstvím vody a vysušením ve vakuu se získá 15 mg (72%) {imino[5-methylthio-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))(2-thienyl)] methyl}methylaminu. ‘H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,77 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 7,36-
7,42 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 8,07-8,10 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,55 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C16H15N3S3 346,5 (M+H), nalezeno 346,2.
Příklad 40 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy}octová kyselina
a) 2-brom-1 -(3 -hydroxyfenyl)ethan-1 -on
• ·
118
Do baňky s kulovým dnem opatřenou magnetickou míchací tyčinkou se vnese 2brom-l-(3-methoxyfenyl)ethan-l-on (2 g, 8,7 mmol). Pak se do baňky zavede atmosféra dusíku a vnese se do ní CH2CI2. Vzniklý roztok se ochladí v lázni suchý led-aceton a po kapkách se vnese BBr3 (27 ml, 1 M v CH2CI2). Získaný roztok se pak nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti. Potom se rozpouštědla odstraní ve vakuu a přečištěním zbytku přes nízkou vrstvu silkagelu (50 g) se získá 1,3 g (69 %) 2-brom-l-(3hydroxyfenyl)ethan-l-onu ve formě oleje. *H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 4,47 (s, 2H),
6,21 (s, iH), 7,14 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,52-7,82 (m, 2H).
b) methyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
2-brom-l-(3-hydroxyfenyl)ethan-l-on (229 mg, 1,1 mmol) připravený ve výše uvedeném stupni se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 13, stupni (a) a získá se 225 mg (61 %) methyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l, 3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxylátu ve formě tuhé hmoty. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,76 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,87 (m, 1H), 7,27 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 8,12 (s,
1H), 8,20 (s, 1H).
c) (terc.-butoxy)-N-({4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthio-(2-thienyl)}iminomethyl)karboxamid
4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin (2 g,
5,8 mmol), připravený zpracováním methyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2- karboxylátu způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1, se rozpustí v bezvodém DMF (10 ml). K tomuto roztoku se přidá diterc.butyldikarbonát (1,38 g, 6,3 mmol) a DIEA (2 ml, 11,5 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Pak se DMF odstraní ve vakuu a přečištěním zbytku chromatografii na sloupci silikagelu se získá 1,8 g (70 %) of (terc.butoxy)-N-({4-[4-(3hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthio(2-thienyl)}iminomethyl)karboxamidu ve formě oleje. 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,58 (s, 9H), 2,81 (s, 3H), 6,81 (m, 1H), 7,28 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,49-7,52 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).
119
d) terč.-butyl-2-{3-(2-(5 {[(terc.-butoxy)karbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-
-thienyl)-1,3 -thiazol-4-yl]fenoxy}-acetát (Terc.-butoxy)-N- ({4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthio(2thienyl)}iminomethyl)karboxamid (23 mg, 0,05 mmol) připravený v předcházejícím stupni se rozpustí v bezvodém DMF (1 ml). K tomuto roztoku se přidá terc.butyl- 2bromacetat (20 mg, 0,1 mmol), CS2CO3 (33,5 mg, 0,1 mmol) a KI (5 mg) a směs se zahřívá 18 hodin při 70 °C. Pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu a přečištěním zbytku preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu se získá 12 mg (42 %) terc.-butyl2-{3-(2-(5- {[(terč.-butoxy)-karbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3-thienyl)-1,3thiazol-4-yl]fenoxy}-acetátu, který se použije v následujícím stupni.
e) 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy}octová kyselina í
I Terc.-butyl-2-{3-[2-(5-{[(terc.butoxy)karbonylamino]-iminomethyl}-2-methylthio-3Ir t thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]- fenoxy}-acetát (12 mg, 0,02 mmol) připravený v předcházejícím stupni se rozpustí v 1 ml 50% TFA v CH2CI2 obsahujícím 2 % H2O a míchá se 4 hodiny. Pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Zbytkový TFA se odstraní azeotropní destilací s toluenem a získá se tak ve formě žlutohnědé tuhé hmoty 8,7 mg
v. . · · · - .
(100 %) 2- {3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]- fenoxyjoctové
I kyseliny. ’Η-NMR (CD3OD/CDCI3, 300 MHz) δ 2,77 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,93 (m,
1H), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,46 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C17H15N3O3S3 406,5 (M+H), nalezeno 406,3.
Příklad 41
2-{2-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy}octová kyselina
a) terč.-butyl-2-{2-(2-(5-{((terč.-butoxy)karbonylamino]-iminomethyl}-2methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]-fenoxy}-acetát
4-[4-(2-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin (100
120 ······ · ·· ·· • · · ···· · • · · · · ♦ • · ·· · ··· • · · · · · · ·· ·· ······· ·· mg, 0,29 mmol) připravený způsobem podle příkladu 196 stupně (b) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 40 stupni (c) a získá se tak 100 mg (0,22 mmol, 77 %) of(terc.-butoxy)-N-{4-[4-(2-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthio-(2-thienyl)}iminomethyl)karboxamidu. Tato sloučenina se zpracuje způsobem obdobným jako je způsob popsaný v příkladu 40 stupni (d) a získá se tak 63 mg (50 %) of terc.-butyl-2-(2-[2-(5-{[(terc.-butoxy)karbonylamino]iminomethyl}- 2-methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy}-acetátu. *H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,55 (s, 9H), 1,56 (s, 9H), 2,69 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 6,88 (dd, J=0,8 a 8,3 Hz, 1H), 7,14 (dt, J-1,0 a 7,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,48 (dd, J=l,8 a 7,8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H).
b) 2-{2-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy}octová kyselina
Terc.-butyl-2-{2-(2-(5-(terc.-butoxy)karbonylaminoj- iminomethyl}-2-methylthio-3thienyl)-l,3-thiazol-4- yl] fenoxy }-acetát (60 mg, 0,12 mmol) připravený ve výše uvedeném stupni se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 40 stupni (e) a získá se tak 22 mg (50 %) 2-{2-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny.
’Η-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,80 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 8,41 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,00 (br s, 2H), 9,37 (br s, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C17H15N3O3S3 406,5 (M+H), nalezeno 406,1.
Příklad 42
5-Methylthio-4-(6-fenyl-(2-pyridyl))thiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-( 1,1 -dimethyl-1 -stannaethyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát , 4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylová kyselina (EP 0676395 A2) (4,67 g, 18,4 mmol) se rozpustí v bezvodém THF (30 ml), vnese se do baňky s kulovým dnem a ; ochladí se v atmosféře N2 na -78 °C. K tomuto roztoku se po kapkách přidá
J butyllithium (20,3 ml, 40,6 mmol, roztok 2 mol/1 v cyklohexanu). Získaný roztok se k
jt • · · · · ·
121 k
ji míchá 45 minut při -78 °C a pak se nechá ohřát na -60 °C. K tomuto roztoku se přidá po kapkách trimethylstanniumchlorid (40,6 ml, 40,6 mmol, roztok 1 mol/1 v THF). Tento roztok se míchá 30 minut při -60 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se THF odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje s H2O a extrahuje se hexanem. Hexanová vrstva se odpaří a zbytek se rozpustí v Et2O. Et2O roztok se pak promyje 10% HC1, nasyceným NaCl a vysuší se bezvodým MgSC>4. Pak se Et2O odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do MeOH. MeOH roztok se pak zpracuje s trimethylsilyldiazomethanem (18,5 ml, roztok 2 mol/1 v hexanu) a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu
%) methyl-4-(l,l- dimethyl-l-stannaethyl)-5methylthiothiofen-2-karboxylát ve formě oleje. ’Η-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,31 (s,
9H), 2,57 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,98 (s, 1H).
b) methyl-4-(6-brom-(2-pyridyl))-5-methylthiothifen-2-karboxylát:
ř r
h·
IMethyl-4-( 1,1 -dimethyl-1 -stannaethyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (195 mg, 0,56 mmol) připravený ve výše uvedeném stupni a 2,6-dibrompyridin (398 mg, 1,7 mmol) se vnesou do bezvodého DMF (2 ml). K této směsi se přidá tetrakistrifenylfosfínpalladium (20 mg) a reakční směs se zahřívá 24 hodin při 120 °C. Pak se DMF odstraní ve vakuu a přečištěním zbytku preparativní chromatografii na tenké vrstvě se získá 78 mg (41 %) methyl-4-(6-brom-(2-pyridyl))-5-methylthiothiofenÍ2-karboxylátu ve formě tuhé hmoty. *H NMR (CDCfi, 300 MHz) δ 2,60 (s, 3H), 3,78 ! (s, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,47 (dd, J=1,1 a 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J=7,7, 1H), 7,65 (dd, J=1,1 a
7,4 Hz, 1H).
c) methyl-5-methylthio-4-(6-fenyl-(2-pyridyl))thiofen-2-karboxylát
Do DMF (1 ml) se vnese methyl-4-(6-brom-(2-pyridyl))-5-methylthiothiofen-2karboxylát (78 mg, 0,23 mmol) připravený v předcházejícím stupni, kyselina fenylboritá (33 mg, 0,27 mmol) a tetrakistrifenylfosfín palladium (10 mg). K tomuto roztoku se přidá K2CO3 (75 mg, 0,54 mmol) a H2O (0,3 ml) a směs se zahřívá za míchání 18 hodin při 90 °C. Pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc a extrahuje se H2O, promyje se nasyceným NaCl vysuší se bezvodým Na2SO4. Analýzou vodné vrstvy chromatografii na tenké vrstvě lze zjistit přítomnost části hydrolyzovaného
122 l· fr ř
ΚΙ:
produktu. Proto se vodná vrstva oddělí okyselením 10% HCI a extrakcí EtOAc. Vrstva EtOAc se promyje nasyceným NaCI a vysuší se bezvodým Na2SO4. Tato druhá frakce EtOAc se pak odpaří a zbytek se rozpustí v MeOH a zpracuje se s trimethylsilyldiazomethanem (1,2 ekv.). Získaný methanolický roztok se spojí s první frakcí EtOAc a odpaří se. Zbytek se zpracuje preparativní chromatografii na tenké vrstvě (10% EtOAc v hexanu) a získá se tak 40 mg (51 %) methyl-5-methylthio-4-(6-fenyl-(2pyridyl)) thiofen-2-karboxylátu, který se rovnou použije v následujícím stupni.
d) 5-methylthio-4’(6-fenyl-(2-pyridyl))thiofen-2-karboxamidin
*r-
Methyl-5-methylthio-4-(6-fenyl-(2-pyridyl))thiofen-2-karboxylát (40 mg, 0,12 mmol) připravený v předcházejícím stupni se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získá se tak 10 mg 5-methylthio-4-(6-fenyl-(2pyridyl))thiofen-2-karboxamidinu ve formě tuhé hmoty. !H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,79 (dd, J=0,9 a 7,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=0,9 a 8,0 Hz, 1H), 8,03-8,12 (m, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro Ci7Hi5N3S2 326,1 (M+H), nalezeno 326,1.
Příklad 43
5-methylthio-4-(3-fenylfenyl)thiofen-2-karboxamidin
a) methyl-5-methylthio-4-(3-fenylfenyl)thiofen-2-karboxylát
Methyl-4-( 1,1 -dimethyl-1 -stannaethyl)-5-methylthio-thiofen-2-karboxylát (200 mg, 0,57 mmol, připravený podle příkladu 42 stupně (a) a l-brom-3-fenylbenzen (266 mg, 1,14 mmol) se vnesou do bezvodého DMF (2 ml). K této směsi se přidá tetrakistrifenylfosfinpalladium (20 mg) a směs se zahřívá 24 hodin při 120 °C. Pak se DMF odstraní ve vakuu a přečištěním zbytku preparativní chromatografii na tenké vrstvě se získá 39 mg (20 %) methyl-5-methylthio-4-(3-fenylfenyl)thiofen-2karboxylátu ve formě tuhé hmoty. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,60 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,60-7,66 (m, 4H).
b) 5-methylthio-4-(3-fenylfenyl)thiofen-2-karboxamidin
• · ···· · ·· ··.
1ΠΊ ·♦· Φ·»····
123 ··· · · ·· • · · · · ·φ·φ ···* · · · · •« e · ······· ·*·
Methyl-5-methylthio-4-(3-fenylfenyl)thiofen-2-karboxylát (35 mg, 0,1 mmol) připravený v předcházejícím stupni se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získá se tak 17 mg 5-methylthio-4-(3-fenylfenyl)thiofen-2karboxamidinu ve formě tuhé hmoty. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,60 (s, 3H), 7,3-
7,6 (m, 10H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro Ci8Hi6N2S2, 325,4 (M+H), nalezeno 325,2.
a a i i lAiau *r*t
5-methylthio-4-[4-(fenylthiomethyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxamidin
a) methyl-5-methylthio-4-[4-(fenylthiomethyl)( 1,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxylát
2-fenylthioacetylchlorid (1,0 g, 5,4 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 32 stupni (a) a získá se tak 2-brom-l-fenylthiomethylethan-l-on. Suchý tuhý produkt (1,3 g, 5, mmol) se rozpustí v acetonu (25 ml). Pak se k roztoku přidá 5-(methoxykarbonyl)-2-(methylthio)thiofen-3-thiokarboxamid (1,32 g, 5,3 mmol, Maybridge Chemical Co.) a reakční směs se zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku. Přitom se sráží tuhý podíl, který se odfiltruje, promyje se a acetonem a po vysušení se získá 1,5 g (71 %) methyl-5-methylthio-4-[4-(fenylthiomethyl)(l,3-thiazol-2yl)]thiofen-2-karboxylátu, který použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
b) 5-methylthio-4-[4-(fenylthiomethyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxamidin
Methyl-5-methylthio-4-[4-(fenylthiomethyl)(l,3-thiazol-2- yl)]thiofen-2-karboxylát (1,5 g, 3,8 mmol) připravený v předcházejícím stupni se zpracuje obdobným způsobem jaký je popsaný v příkladu 1 s tím, že produkt se přečistí krystalizací z methanolu, a získá se 0,86 g (60 %) 5-methylthio-4-[4-(fenylthiomethyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2karboxamidinu ve formě tuhé hmoty. ’H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 7,18-7,39 (m, 5H), 7,57 (s, 1H), 8,46 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočteno pro C16H15N3S4 378,0 (M+H), nalezeno 378,1.
Příklad 45 ·· ···· ·· ··
124
4-[4-(2-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin
a) methyl-4-[4-(2-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5- methylthiothiofen2-karboxylát
2-chlor-4,5-dimethoxybenzoová kyselina (0,5 g, 2,3 mmol) a PCI5 (0,54 g, 2,6 mmol) se vnesou do baňky s kulovým dnem opatřené chladičem pro zpětný tok. Směs se zahřívá v olejové lázni 70 minut při 120 °C. Pak se směs nechá vychladnout, vzniklý oxychlorid fosforu se odstraní ve vakuu a získá se 0,52 g (96 %) 2-chlor-4,5dimethoxybenzoylchloridu ve formě tuhé hmoty. 2-chlor-4,5-dimethoxybenzoylchlorid (0,52 g, 2,2 mmol) se pak zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 32 stupni (a) a získá se 2-brom-l-(2-chlor-4,5- dimethoxyfenyl)ethan-l-on. Suchý tuhý produkt (0,65 g, 2,2 mmol) se pak rozpustí v acetonu (25 ml). K tomuto roztoku se pak přidá 5-(methoxykarbonyl)-2-(methylthio)-thiofen-3-thiokarboxamid (0,55 g, 2,2 mmol) a zahřívá se 5 hodin při teplotě zpětného toku. Přitom se sráží tuhý podíl, který se odfiltruje, promyje se acetonem a vysušením ve vakuu se získá 0,53 g (54 %) methyl-4[4-(2-chlor-4,5'dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát. ’Η-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,73 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
b) 4-[4-(2-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-[4-(2-chlor-4,5- dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylát (0,53 g, 1,2 mmol) připravený v předcházejícím stupni se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 s tím, že produkt se přečisti krystalizací z methanolu, a získá se 0,3 g (60 %) 4- [4-(2-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2yl)]-5- methylthiothiofen-2-karboxamidin ve formě tuhé hmoty. *H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,77 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 7,13 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,16 (br s, 2H), 9,48 (br s, 2H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočteno pro C17H16N3O2S3CI, 426,0 (M+H), nalezeno 426,6.
125
Příklad 46
4-(methylethyl)sulfonyl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-[(methylethyl)sulfonyl]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (100 mg, Maybridge Chemical Company, Comwall, UK) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získá se 50 mg of 4-[(methylethyl) sulfonyl]-5methylthio-thiofen-2-karboxamidinu. ’Η-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 1,21 (d, J=6,77 Hz, 6H), 2,66 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 7,85 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (MALDI TOF, CHCA matrice, m/z): vypočteno pro C9H14N2O2S3, 279,0 (M+H), nalezeno 279,3.
Příklad 47
Methyl-2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy}acetát-trifluoracetát
K roztoku 42 mg (0,094 mmol) terc.butoxy-N-({4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2yl)]-5-methylthio (2-thienyl)} iminomethyl)karboxamidu, připraveného způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 40 stupni (c) ve 2 ml Ν',Ν'dimethylformamidu (DMF) se přidá jodid draselný (0,006 mmol, 1 mg, Aldrich Chemical Co.), uhličitan česný (0,187 mmol, 61 mg, Aldrich Chemical Co.), a methylbromacetát (0,187 mmol, 18 μΐ, Aldrich Chemical Co.) a zahřívá se přes noc při 60 °C. Pak se reakční roztok zahustí a přečištěním na vrstvě oxidu křemičitého pro preparaci o tloušťce 1 mm s použitím směsi 3 % methanol/CH2C12 se získá 11 mg (23 %) methyl-2-{3-[2-(5-{[ (terc.butoxy)karbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3thienyl)-l,3-thiazol-4 yl] fenoxy }acetátu, který se pak podrobí zpracování s roztokem 50 % trifluoroctové kyseliny/CH2C12 po 1 hodinu, pak se zahustí a po trituraci s diethyletherem a vysušení se získá 7 mg (77% výtěžek) methyl-2-(3-[2-(5-amidino-2methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yljfenoxy} acetát-trifluoracetátu. *H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,51 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,34-7,39 (t, 1H), 6,93 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (LC-Q ESI, m/z): vypočteno pro C18H17N3O3S3, 419,5 (M+H), nalezeno 420,3.
Příklad 48
5-methylthio-4-[4-(3-{[N-benzylkarbamoyl]methoxy}fenyl)(l,3126
-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxamidintrifluoracetát
100 mg (0,197 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(terc.butoxy) karbonylamino]iminomethyl}-2methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yl]fenoxy} octové kyseliny, připravené v předcházejícím stupni se rozpustí v 1 ml bezvodého DMF a k roztoku se přidá PyBOP (0,396 mmol, 206 mg), benzylamin (0,396 mmol, 42 mg), a diisopropylethylamin (0,494 mmol, 86 μΐ) a míchá se 18 hodin načež se roztok zahustí a přečištěním na sloupci 2 g oxidu křemičitého SPE a deprotekcí pomocí 50 % kyseliny trifluoroctové/dichlormethanu se získá 60 mg (67% výtěžek) 5-methylthio-4-[4-(3-{[Nbenzylkarbamoyljmethoxy} fenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxamidintrifluoracetátu. 'H-NMR (CDCl3/TFA-,d, 300 MHz) δ 8,97 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,53 (t,
1H), 7,33 (m, 7H), 7,17 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 2,95 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C24H22N4O2S3 494,6 (M+H), nalezeno 495,2.
I Příklad 49
4-{4-[3-({N-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]karbamoyl} methoxy)fenyl] (1,3 -thiazol-2-yl)} -5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát
Ϊ É [ 100 mg (0,197 mmol) 2-{3-(2-(5-{[(terc.butoxy) karbonylamino]iminomethyl}-2methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yl]fenoxy} octové kyseliny připravené způsobem j obdobným způsobu podle příkladu 48 stupně (c) se rozpustí v 1 ml bezvodého DMF a
I k roztoku se přidá PyBOP (0,396 mmol, 206 mg), 3,4-dimethoxybenzylamin (0.396 |; mmol, 66 mg), a diisopropylethylamin (0,494 mmol, 86 μΐ) a reakční směs se míchá 18 | hodin, pak se roztok zahustí a přečištěním na sloupci 2 g oxidu křemičitého SPE a deprotekcí pomocí 50 % kyseliny trifluoroctové/dichlormethanu se získá 45 mg (41% výtěžek) 4- {4-[3-({N-[(3, 4-dimethoxyfenyl)methyl]karbamoyl}methoxy) fenyl](l,3thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-trifluoracetátu. ’Η-NMR (CDCl3/TFA-d, 300 MHz) δ 8,48 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,02 (d, 1H) 4,68 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (LC-Q ESI, m/z): vypočteno pro C26H26N4O4S3, 554,6 (M+H), nalezeno 555,2.
Příklad 50
-methylthio-4- {4-[3 -({N- [2(fenylamino)ethyl]karbamoyl} methoxy)fenyl](l,3 thiazol-2-yl)}thiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát
127
100 mg (0,197 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(terc.butoxy) karbonylamino]iminomethyl}-2methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny připravené způsobem obdobným způsobu podle příkladu 48 stupně (c) se rozpustí v 1 ml bezvodého DMF a k roztoku se přidá PyBOP (0,396 mmol, 206 mg), N-fenylethylendiamin (0,396 mmol, 54 mg), a diisopropylethylamin (0,494 mmol, 86 μΐ) a reakční směs se míchá 18 hodin, pak se roztok zahustí a přečištěním na sloupci 2 g oxidu křemičitého SPE a aeprotekcí pomocí 50 % kyseliny trifluoroctové/dichlormethanu se získá 65 mg (63% výtěžek) 5methylthio-4-{4-[3-({N-[2-(fenylamino)ethyl]carbamoyl} methoxy)fenyl](l,3-thiazol-2yl)}thiofen-2-karboxamidin- trifluoracetátu. ’Η-NMR (CDCh/TFA-d, 300 MHz) δ 8,50
4,43 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (LC-Q ESI, m/z): vypočteno pro C25H25N5O2S3, 523,6 (M+H), nalezeno 524,1
I.
Příklad 51
5-Methylthio-4-[4-(3-{[N-(2-morfolin-4-ylethyl)karbamoyl]-methoxy}fenyl)(l,3thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát mg (0,164 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(terc.butoxy) karbonylamino]iminomethyl}-2methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl] fenoxy} octové kyseliny, připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 40 stupni (c) se nechá reagovat s 2-morfolin4-ylethylaminem (0,328 mmol, 43 μΐ) způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 48 a získá se tak 46 mg (54% výtěžek) 5-methylthio-4-[4-(3-{[N-(2-morfolin4-ylethyl)karbamoyl]methoxy}fenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxamidintrifluoracetátu. !H-NMR (DMSO-dň, 300 MHz) δ 9,38 (bs, 2H), 9,08 (bs, 2H), 8,61 (s, u
1H), 8,45 (t, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,72 (m, 2H) 7,45 (t, 1H), 7,02 (d, J= 8 Hz, 1H), 4,62 (s, ί 2H), 3,53-3,64 (m, 5H), 3,24-3,38 (m, 5H), 2,80 (s, 3H), 1,1 (t, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C23H27N5O3S3, 517,6 (M+H), nalezeno 518,2.
Příklad 52
5-methylthio-4- {4-[3-(2-morfolin-4-yI-2-oxoethoxy)fenyl]( 1,3«’ ,
128 l
f -thiazol-2-yl)}thiofen-2-karboxamidintrifluoracetát
mg (0,144 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(terc.butoxy) karbonylamino]iminomethyl}-2methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny, připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 48 stupni (c) se nechá reagovat s morfolinem (0,288 mmol, 25 μΐ) způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 48 stupni (b) a získá se tak 50 mg (75% výtěžek) 5-methylthio-4-{4-[3-(2-morfolin-4-yl-2oxoethoxy)fenyl]( 1,3-thiazol-2-yl)}thiofen-2-karboxamidin- trifluoracetát. 1H-NMR /rvi <rn s~\ J /nrr? a _i r\rx a ctt_ \ e rv n o /1. . 1 ττχ λ απ zi . att\ γ» z- z -ι tt\ rx z> z 1 ttx (uivií>u-U6/ ΐΓΑ-u, ouu ívinz) o (os, in), y,uo (os, zn), 0,00 (s, iti), δ,ζζ (s, in),
3,67 (m, 8H), 2,82 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C21H22N4O3S3 474,6 (M+H), nalezeno 475,2.
j Příklad 53 &
| 5-Methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-piperazinylethoxy)fenyl](l,3|. -thiazol-2-yl)}thiofen-2-karboxamidintrifluoracetát
I 100 mg (0,198 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(terc.butoxy) karbonylamino]iminomethyl}-2methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny připravené způsobem obdobným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 48 stupni (c) se podrobí reakci t s terc.-butylpiperazinekarboxylátem (0,396 mmol, 74 mg) způsobem obodným způsobu
L popsanému v příkladu 48 stupni (b) a získá se tak 40 mg (43% výtěžek) 5-methylthio-
E. 4 {4- [3 -(2-oxo-2-piperazinylethoxy)fenyl]( 1,3-thiazol-2-yl)} thiofen-2-
E karboxamidintrifluoracetátu. ’Η-NMR (DMSO-dg/TFA-d, 300 MHz) δ 8,68 (s, 1H), 8,20 | (s, 1H), 7,75 (m, 2H) 7,43 (t, 1 H), 7,01 (dd, J= 2,3 Hz a 8,1 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,76 (bs, 4H), 3,17-3,26 (m, 4H), 2,82 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (LC-Q ESI, m/z): vypočteno pro C21H23N5O2S3 473,6 (M+H), nalezeno 474,2.
f Příklad 54
4-[4-(3-{[N-(2-aminoethyl)karbamoyl]methoxy}fenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5 methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid mg (0,101 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(terc.butoxy) karbonylamino]iminomethyl}-2• ·
129 methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy} octové kyseliny připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 48 stupni (c) se podrobí reakci s N-(2aminoethyl)(terc.butoxy)karboxamidem (0,202 mmol, 32 mg) způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 48, stupni (b) a získá se tak 80 mg (80% výtěžek) 4-(4 {3-[ (N-{2-[(terc.butoxy)karbonylamino]ethyl}karbamoyl)methoxy] fenyl}(1,3-thiazol
2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinu ze kterého se deprotekcí 4 N HCI v dioxanu získá 36 mg (68% výtěžek) 4-[4-(3-([N-(2-aminoethyl)karbamoyl] methoxy}fenyl)( 1,3thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. 'H-NMR (CD3OD, x <ττ_χ c o e a f_ 1 ttx n nc 1 TJA n Tj í^. OTJ\ 1 Λ 1 /Ύ 1 *7 AC 1 Τ_Γλ Λ OA juu ivinz) o (s, inj, /,yj (a, 11*17, 2H7 /,41 /,U5 (m, Itij, 4,00 (S,
2H), 3,51 (m, 2H), 3,13-3,31 (m, 2H), 2,83 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z):
vypočteno pro C19H21N5O2S3 447,5 (M+H), nalezeno 448,2.
Příklad 55
4-(4- {3 - [2 -(4-acetylpiperazinyl)-2-oxoethoxy) fenyl} (1,3 -thiazol-2-yl))-5 methylthiothiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát mg (0,103 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(terc.butoxy) karbonylamino]iminomethyl}-2methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 48, stupni (c), se podrobí reakci s 1acetylpiperazinem (0,154 mmol, 20 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazolem (HOAt)) (0,154 mmol, 21 mg), O- (7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfátem) HATU (0,154 mmol, 58 mg) a diisopropylethylaminem (0,258 mmol, 44 μΐ) v DMF za vzniku surového produktu, jehož přečištěním na vrstvě oxidu křemičitého pro preparaci o tloušťce 1 mm s použitím směsi 3 % methanol/dichlormethan se získá 28 mg (53% výtěžek) N-{[4-(4- {3-(2-(4acetylpiperazinyl)-2-oxoethoxy]fenyl)(l,3-thiazol-2- yl))-5-methylthio-(2thienyl)]iminomethyl}(terc.butoxy) karboxamid. Získaný produkt se pak nechá 1 hodinu reagovat s roztokem kyselina trifluoroctová:dichlormethan:voda (47,5 % : 47,5 % : 2.5 %), směs se zahustí a přečištěním na sloupci oxidu křemičitého SPE s použitím směsi 15 % methanol/dichlormethan jako elučního prostředku se získá 20 mg (80% výtěžek) 4-(4{3-[2-(4-acetylpiperazinyl)-2-oxoethoxyJ fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen2-karboxamidin- trifluoracetátu. 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,48 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (m, 2H) 7,38 (t, 1H), 6,99 (dd, J= 2 Hz a 8,1 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,52-3,67
> li. v130
··♦· ♦ ♦· ··
• · • 9 9 9' · 9 9
• · « • · • 9
• · • · Φ r • · 9
• · • · ‘9 · 9 •
• · ··· ·♦·· • · •
(m, 8H), 2,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C23H25N5O3S3 515,6 (M+H), nalezeno 516,2.
Příklad 56
4-(4-{3-[2-(4-methylpiperazinyl)-2-oxoethoxy]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát
mg (0,107 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(terc.butoxy) karbonylamino]iminomethyl}-2methylthio-3 -thienyl)-1,3-tuiazol-4-yl]fenoxy} octové kyseliny připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 48, stupni (c) se podrobí reakci s Nmethylpiperazinem (0,128 mmol, 14 μΐ), l-hydroxy-7-azabenzotriazolem (HOAt) (0,128 mmol, 17 mg), 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfoasfátem) HATU (0,128 mmol, 49 mg) a diisopropylethylaminem (0,268 mmol, 56 μΐ) za vzniku surového produktu, který se rozdělí mezi dichlormethan a 1 N NaOH a promyje se. Získaná organická vrstva se podobně promyje 10% kyselinou citrónovou a nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší se síranem sodným a zahustí se na žlutý olej, Získaný olej se přečistí na vrstvě oxidu křemičitého pro preparaci o tloušťce 1 mm s použitím směsi 5 % methanol/dichlormethan a získá se tak (terc.butoxy)-N {imino[4(4-{3-[2-(4-methylpiperazinyl)-2-oxoethoxy]fenyl} (l,3-thiazol-2-yl))-5- methylthio(2thienyl)]methyl} karboxamid. Uvedený produkt se pak nechá reagovat 1 hodinu s roztokem kyselina trifluoroctová:dichlormethan:voda (47,5 % : 47,5 % : 2.5 %), směs se zahustí a přečištěním na sloupci oxidu křemičitého SPE s použitím směsi 10-15 % methanol/dichlormethan jako elučního prostředku se získá 15 mg (33% výtěžek) 4-(4{3-[2-(4-methylpiperazinyl)-2-oxoethoxyJ fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5methylthiothiofen-2-karboxamidin trifluoracetátu. 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 6,98 (dd, J= 2,0 Hz a 8,1 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,66 (t, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,49-2,57 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C22H25N5O2S3 487,6 (M+H), nalezeno 488,2.
Příklad 57
5-methylthio-4-[4-(3-{2-oxo-2-[4-benzylpiperazinyl]ethoxy}fenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát.
131
mg (0,107 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(terc.butoxy) karbonylamino]iminomethyl}-2methylthio-3-thienyI)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny, připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 48, stupni (c), se podrobí reakci s Nbenzylpiperazinem (0,128 mmol, 22 μΐ), l-hydroxy-7-azabenzotriazolem (HOAt) (0,128 mmol, 17 mg), O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3- tetramethyluronium hexafluorfosfátem) HATU (0,128 mmol, 48 mg) a diisopropylethylaminem (0,267 mmol, 50 μΐ) v DMF za tvorby surového produktu, který se rozdělí mezi dichlormethan a NaOH 1 mol/1 a promyje se. Pak se získaná organická vrstva podobně promyje 10% kyselinou citrónovou a nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší se síranem sodným a zahustí se na žlutý olej. Získaný olej se pak přečistí na vrstvě oxidu křemičitého pro preparaci o tloušťce 1 mm s použitím směsi 5 % methanol/dichlormethan a získá se tak (terc.-butoxy)-N-(imino {5-methylthio-4-[4-(3{2-oxo-2-[4-benzylpiperazinyl]ethoxy} fenyl)(l,3-thiazol-2-yl)](2thienyl)}methyl)karboxamid. Získaný produkt se pak nechá reagovat hodinu s roztokem kyselina trifluoroctová:dichlormethan:voda (47,5 % : 47,5 % : 2.5 %), směs se zahustí a přečištěním na sloupci 5 g oxidu křemičitého SPE s použitím směsi 10-15 % methanol/dichlormethan jako elučního prostředku se získá 36 mg (60% výtěžek)5methylthio-4-[4-(3-{2-oxo-2- [4-benzylpiperazinyl]ethoxy}fenyl)(l,3-thiazol-2yl)]thiofen-2-karboxamidintrifluoracetátu. *H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,54 (s, ÍH),
7.93 (s, ÍH), 7,71 (m, 2H), 7,50 (s, 5H) 7,39 (t, ÍH), 6,99 (dd, J=2 Hz a 8,1 Hz, ÍH),
4.94 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,3 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,49-2,57 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C28H29N5O2S3 563,7 (M+H), nalezeno
564,3.
Příklad 58 (D,L)-4-(4-{3-[2-(3-aminopyrrolidinyl)-2-oxoethoxy]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5 methylthiothiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát mg (0,081 mmol) 2-[3-(2-(5-{[(terc.butoxy) karbonylamino]iminomethyl}-2methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 48, stupni (c), se podrobí reakci s (D, L)(terc.butoxy)-N-pyrrolidin-3-ylkarboxamidem (0,122 mmol, 23 mg), O-(7azabenzotriazol-1-yl)-1, 1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátem) HATU (0,122
Π2 · * · ·· 13Ζ · · ♦ · ·· ♦ · · ·'· · ·· ·· ··· ···· mmol, 46 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazolem (HOAt)(0,122 mmol, 17 mg) a diisopropylethylaminem (0,203 mmol, 35 μΐ) způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 56 a získá se 20 mg (53% výtěžek) (D,L)-4-(4-{3-[2-(3-aminopyrrolidinyl)-2oxoethoxy] fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin trifluoracetátu. !H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,54 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,71 (m, 2H),
7,39 (t, 1H), 6,99 (dd, J= 2,0 Hz a 8,1 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,60-4,01 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 2,15-2,71 (m, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C21H23N5O2S3, 473,6 (M+H), nalezeno 474,3.
Příklad 59
5-methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-piperidylethoxy)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}thiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát mg (0,065 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(terc.butoxy) karbonylamino]iminomethyl}-2methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]fenoxy} octové kyseliny připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 40, stupni (c) se podrobí reakci s piperidinem (0,078 mmol, 8 μΐ), O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfátem) HATU (0,078 mmol, 30 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazolem (HOAt) (0,078 mmol, 11 mg) a diisopropylethylaminem (0,163 mmol, 56 μΐ) způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 57 a získá se tak 15 mg (41% výtěžek) 5methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-piperidylethoxy)fenyl] (l,3-thiazol-2-yl)}thiofen-2karboxamidintrifluoracetátu. ’Η-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,54 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,35-7,40 (t, 1H), 6,98 (dd, J=2 Hz a 8,1 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,52-3,60 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,57-1,70 (m, 6H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C22H24N4O2S3, 472,6 (M+H), nalezeno 473,2.
Příklad 60
2-(3-{2-[5-(imino{[(4-polystyryloxyfenyl)methoxy]-karbonylamino}methyl)-2 l methylthio-3-thienyl]-l,3-thiazol-4-yl}fenoxy)octová kyselina g (1,86 mmol) p-nitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice (0,93 : mmol/g)(Calbiochem-Novabiochem, San Diego, CA) se suspendují v 9 ml směsi l bezvodý DMSO:DMF 2:1. Pak se k suspenzi přidají 2 g (4.93 mmol) 2-{3-[2-(5-
133 ·φ·· ··· • 9 · · 9 ·· • · ' · \.·· • · · · 99
99 9999999 amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4- yljfenoxy}octové kyseliny a potom se přidá 1 ml l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, (DBU, 6,69 mmol) a reakční směs se intenzivně protřepává 5 dní, načež se pryskyřice důkladně promyje DMF, MeOH, a diethyletherem a vysušením ve vakuu se získají 2 g na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny.
Příklad 61 (D,L)-ethyl-l-(2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yi]fenoxyacetyl)piperidine-2-karboxylát-trifluoracetát | 100 mg (0,093 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3thienyl)-l,3- thiazoM-yljfenoxy}octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se suspenduje v 1 ml bezvodého DMF.
i
IPak se přidá O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3- tetramethyluroniumhexafluorfosfát)
HATU (0,5 M, 190 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M, 68 mg), ethylpiperidine-2-karboxylát (0,5 M, 78 μΐ) a diisopropylethylamin (0,233 mmol, 40 μΐ) a reakční směs se intenzivně protřepává 18 hodin, pak se pryskyřice důkladně promyje DMF, methanolem, dichlormethanem a diethyletherem. Po vysušení se surový produkt oddělí od pryskyřice tak, že se nechá reagovat 1 hodinu s roztokem kyseliny trifluoroctové:dichlormethanu:vody (47;5 % : 47,5 % : 2,5%). Pak se roztok zfíltruje a
I zahustí se na žlutý olej. Přečištěním na sloupci 2 oxidu křemičitého SPE s použitím gradientově eluce pomocí směsi 3 % - 10 % MeOH/dichlormethan se získá 15 mg (30% výtěžek) (D,L)-ethyl- l-(2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4yl]fenoxy}acetyl)piperidin-2-karboxylát-trifluoracetátu. Hmotnostní spektrum (ESI,
F m/z): vypočteno pro C25H28N4O4S3, 544,70 (M+H), nalezeno 545,2.
Příklad 62
5-methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-pyrrolidinylethoxy)fenyl](l,3-thiazol-2 yl)}thiofen—2-karboxamidintriíluoracetát
100 mg (0,093 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3thienyl)-l,3- thiazoM-yljfenoxy}octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se suspenduje v 1 ml bezvodého DMF.
··
134
Pak se přidá O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3- tetramethyluroniumhexafluorfosfát) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M, 68 mg), pyrrolidin (0,5 mol/1, 42 μΐ) a diisopropylethylamin (0,233 mmol, 40 μΐ) a reakční směs se intenzivně protřepává 18 hodin, pak se pryskyřice důkladně promyje DMF, methanolem, dichlormethanem a diethyletherem. Po vysušení se surový produkt oddělí od pryskyřice tak, že se nechá reagovat 1 hodinu s roztokem kyseliny
I trifluoroctové:dichlormethanu:vody (47,5 % : 47,5 % : 2,5%). Triturací s diethyletherem a vysušením se získá 18 mg (42% výtžěžek) 5-methylthio-4{4-[3- (2-oxo-2pyrrolidinylethoxy)fenyl]( 1,3-thiazol-2-yl)}thiofen-2-karboxamidmtrifluoracetátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C21H22N4O2S3, 458,6 (M+H), nalezeno 459,2.
Příklad 63
5-methylthio-4-[4-(3-{2-oxo-2-[4-benzylpiperidyl]ethoxy}fenyl)( -(l,3-thiazol-2-yl)]thÍofen-2-karboxamidin-trifluoracetát i
\ 80 mg (0,074 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3[ thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se suspenduje v 1 ml bezvodého DMF.
Pak se přidá O-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát)
Γ HATU (0,5 M, 190 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M, 68 mg), 4I benzylpiperidin (0,5 mol/1, 88 μΐ) a diisopropylethylamin (0,185 mmol, 32 μΐ) a reakční
I směs se intenzivně protřepává 18 hodin, pak se pryskyřice důkladně promyje DMF, i methanolem, dichlormethanem a diethyletherem. Po vysušení se surový produkt oddělí *' od pryskyřice tak, že se nechá reagovat 1 hodinu s roztokem kyseliny trifluoroctové:dichlormethanu:vody (47,5 % : 47,5 % : 2,5%). Triturací s diethyletherem a vysušením se získá 17 mg (40% výtěžek) 5-methylthio-4-[4-(3-{2-oxo-2-[4( benzylpiperidyl]ethoxy}fenyl)-(l,3-thiazol-2-yl)]-thiofen-2-karboxamidintrifluoracetátu.
) Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C29H30N4O2S3, 562,7 (M+H), nalezeno ; 563,3.
Příklad 64
135 (D,L)-4-(4-{ 3-(2-(3-methylpiperidyl)-2-oxoethoxy] fenyl} (1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát mg (0,074 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3thienyl)-l,3- thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se nechá reagovat s (+/-)-3methylpiperidinem (0,5 M, 59 μΐ) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3 tetramethyluroniumhexa-fluorfosfátem) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7 azabenzotriazolem (í-IOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diisopropyiethylaminem (0,185 mmol, μΐ) v 1 ml bezvodého DMF způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 63, a získá se 10 mg (28% výtěžek) (D,L)-4-(4-{3-[2-(3-methylpiperidyl)-2
oxoethoxy]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidintrifluoracetátu.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C23H26N4O2S3, 486,6 (M+H), nalezeno
487,3.
Příklad 65
4-(4-{3-[2-(4-methylpiperidyl)-2-oxoethoxy]fenyl}(l,3-thiazol-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát.
mg (0,074 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3thienyl)-l,3- thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se nechá reagovat s 4-methylpiperidinem (0,5 mol/1, 59 μΐ) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,1,3,3tetramethyluroniumhexafluorfosfátem) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7azabenzotriazolem (HOAt)(0,5 M, 68 mg), a diisopropyiethylaminem (0,185 mmol, 32 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 63, a získá se 12 mg (33% výtěžek) 4-(4-{3-[2-(4-methylpiperidyl)-2-oxoethoxy]fenyl}(l,3thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidintrifluor-acetátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C23H26N4O2S3, 486,6 (M+H), nalezeno 487,3.
Příklad 66
4-(4-{3-[2-(2-azabicyklo[4.4.0]dec-2-yl)-2-oxoethoxy]fenyl}Λ·! ‘ 1
136 (l,3-thiazol-2-yl))-5 methylthiothiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát.
mg (0,074 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3thienyl)-l,3- thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se nechá reagovat s dekahydrochinolinem (0,5 mol/1, 75 μΐ) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3tetramethyluroniumhexafluorfosfátem) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7azabenzotriazolem (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diisopropylethylaminem (0,185 mmol, 32 ul) v 1 ml bezvodého DMF způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 63, a získá se 16 mg (41% výtěžek) 4-(4-{3-[2-(2-azabicyklo[4.4.0]dec-2-yl)-2oxoethoxy]fenyl}-(l,3-thiazol-2-yl))-5 methylthiothiofen-2-karboxamidintrifluoracetátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C26H30N4O2S3, 526,7 (M+H), nalezeno 527,2.
Příklad 67 (D,L)-ethyl-l-(2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4 yl]fenoxyacetyl)piperidine-3-karboxylát-trifluoracetát.
mg (0,074 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3thieny 1)-1,3- thiazol-4-yl]fenoxy} octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se nechá reagovat s ethylnipekotátem (0,5 mol/1, 75 μΐ) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3tetramethyluroniumhexafluorfosfátem) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), 1-hydroxy-7azabenzotriazolem (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diisopropylethylaminem (0,185 mmol, 32 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 63, a získá se 18 mg (45% výtěžek) ethyl-l-(2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)l,3-thiazol-4 yl]fenoxyacetyl)-piperidine-3-karboxyláttrifluoracetátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): vypočteno pro C25H28N4O4S3 545,7 (M+H), nalezeno 545,2.
Příklad 68 5-methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-(l,2,3,4-tetrahydrochinolyl)-ethoxy)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}thiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát.
137
100 mg (0,093 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3tnienyl)-l,3- ťniazol-4-yi]fenoxy}octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se nechá reagovat s 1,2,3,4tetrahydroisochinolinem (0,5 mol/1) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3tetramethyluronium-hexafluorfosfátem) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7azabenzotriazolem (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diisopropylethylaminem (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 63, a získá se 20 mg (42% výtěžek) 5-methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-(l,2,3,4tetrahydrochinolyl)-ethoxy)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}thiofen-2-karboxamidintrifluoracetátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C26H24N4O2S3 vypočteno 520,7 (M+H), nalezeno 521,2.
Příklad 69
Ethyl-l-(2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3—thiazol-4-yl] fenoxy} acetyl)piperidin-4-karboxylát-trifluoracetát.
100 mg (0,093 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3thienyl)-l,3- thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se nechá reagovat s ethylisonipekotátem (0,5 mol/1, 77 mg) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátem) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazolem | (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diisopropylethylaminem (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml t bezvodého DMF způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 63, a získá se 21 mg (42% výtěžek) ethyl-l-(2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3—thiazol-4yl]fenoxy}acetyl)-piperidine-4-karboxylát-trifluoracetátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C25H28N4O4S3 vypočteno 545,7 (M+H), nalezeno 545,3.
Příklad 70 í 4-(4-{3-[2-((3R)-3-hydroxypiperidyl)-2-oxoethoxy]fenyl}(l,3r -thiazol-2-yl))-5-methzylthiothiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát
138
·» ··♦· 9
• • * • ·
• • • •
• • • · •
• ·· • • · • · • • 99
99 ·· >
• · • · • ·
• • · •
• • 9 · •
• • · 9
·· Λ99
100 mg (0,093 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3tnienyi)-l,3- thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se nechá reagovat s R-(+)-3hydroxypiperidinem (0,5 mol/1, 69 mg) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,1,3,3tetramethyluronium-hexafluorfosfátem) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7azabenzotriazolem (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diisopropylethylaminem (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 63, a získá se 16 mg (36% výtěžek) 4-(4-{3-[2-((3R)-3-hydroxypiperidyl)-2oxoethoxy]fenyl}(l,3-ťniazoi-2-yi))-5-methzylthiothiofen-2-karboxamidintrifluoracetátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C22H23N4O3S3 vypočteno 489,7 (M+H), nalezeno 489,2.
Příklad 71
D,L-4-(4-{3-[2-(2-ethylpiperidyl)-2-oxoethoxy]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5 methylthiothiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát
100 mg (0,093 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3thienyl)-l,3- thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se nechá reagovat s 2-ethylpiperidinem (0,5 mol/1) a 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátem) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazolem (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diisopropylethylaminem (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 63, a získá se 11 mg (23% výtěžek) D,L-4-(4{3-[2-(2-ethylpiperidyl)-2-oxoethoxy]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5 methylthiothiofen-2karboxamidin-trifluoracetátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C24H27N4O2S3 vypočteno 501,4 (M+H), nalezeno 501,4.
Příklad 72
4-(4-{3-[2-((3S)-3-hydroxypyrrolidinyl)-2-oxoethoxy]feny 1} (1,3 -thiazol-2-y 1))- 5 -methy lthiothiofen-2 -karboxamidin-trifluoracetát.
100 mg (0,093 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3thienyl)-l,3- thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem ·· ♦
139 obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se nechá reagovat s R-(-)-3pyrroiidinolem (0,5 mol/1, 62 mg) a O-(7-azabenzotriazol-1-y 1)-1,1,3,3tetramethyluronium-hexafluorfosfátem) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7azabenzotriazolem (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diisopropylethylaminem (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 63, a získá se 10 mg (23% výtěžek) 4-(4-{3-[2-((3S)-3-hydroxy-pyrrolidinyl)-2oxoethoxy] fenyl} (1,3 -thiazol-2-yl))-5 -methylthiothiofen-2-karboxamidintrifluoracetátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C21H22N4O3S3 vypočteno 475,2 ÍM+Hl nalezeno 475 7
Příklad 73
5-methylthio-4-(4-{3-[(N-(5, 6, 7, 8-tetrahydronaftyl)karbamoyl)methoxy] fenyl} (1,3 -thiazol-2-yl))thiofen-2—karboxamidin-trifluoracetát
100 mg (0,093 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3thienyl)-l,3- thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se nechá reagovat s 5,6,7,8-tetrahydro-lnaftylaminem (0,5 mol/l, 73 mg) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3tetramethyluronium-hexafluorfosfátem) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7azabenzotriazolem (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diisopropylethylaminem (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 63, a získá se 15 mg (30% výtěžek) 5-methylthio-4-(4-{3-[(N-(5, 6, 7, 8tetrahydronaftyl)karbamoyl)methoxy] fenyl} (1,3-thiazol-2-yl))thiofen-2karboxamidintrifluoracetátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C27H26N4O2S3 vypočteno 535,2 (M+H), nalezeno 535,3.
Příklad 74
D,L-4-[4-(3-{2-[3-(hydroxymethyl)piperidyl]-2oxoethoxy}fenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5 methylthiothiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát.
100 mg (0,093 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3thienyl)-l,3- thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se nechá reagovat s 3-
140 •· · •9
9
... ,·· ··
99 ·
•
9
9 piperidinmethanolem (0,5 mol/1, 58 mg) a 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3tetramethyluronium-hexafluorfosfátem) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7 azabenzotriazolem (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diisopropylethylaminem (0,233 mmol, μΐ) v 1 ml bezvodého DMF způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 40, a získá se 19 mg (40% výtěžek) D,L-4-[4-(3-{2-(3-(hydroxymethyl)-piperidyl]-2oxoethoxy}fenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5 methylthiothiofen-2-karboxamidin-trifluoracetátu.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C23H25N4O3S2 vypočteno 503,2 (M+H), nalezeno
503,2.
Příklad 75
4-{4-(3-(2-{(2R)-2-[(fenylamino)methyl]pyrrolidinyl}-2-oxoethoxy)fenyl](l,3 thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen-2—karboxamidintrifluoracetát
100 mg (0,093 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3thienyl)-l,3- thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se nechá reagovat s (S)-(+)-2anilinometylpyrrolidinem (0,5 mol/1, 88 mg) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3tetramethyluronium-hexafluorfosfátem) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7azabenzotriazolem (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diisopropylethylaminem (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 63, a získá se 13 mg (25% výtěžek) 4-{4-(3-(2-{(2R)-2-((fenylamino)-methyl]pyrrolidinyl}-
2-oxoethoxy)fenyl](l,3 thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidintrifluoracetátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C28H28N5O2S3 vypočteno 563,8 (M+H), nalezeno 564,2.
Příklad 76
4-(4-(3-{2-[(3R)-3-(methoxymethyl)pyrrolidinyl]-2-oxoethoxy}fenyl)( 1,3-thiazol 2-yl)]-5-methylthiothiofen-2—karboxamidintrifluoroacetát
100 mg (0,093 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]fenoxy} octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem
141
obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se nechá reagovat s (S)-(+)-2methoxymetylpyrrolidinem (0,5 mol/1, 58 mg) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3tetramethyluronium-hexafluorfosfátem) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7azabenzotriazolem (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diisopropylethylaminem (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 63, a získá se 16 mg (35% výtěžek) 4-[4-(3-{2-[(3R)-3-(methoxymethyl)-pyrrolidinyl]-2oxoethoxy}fenyl)(l,3-thiazol 2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidintrifluoroacetátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C23H26N4O3S3 vypočteno 503,2 (M+H), nalezeno 503,3.
Příklad 77 l-(2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy}acetyl)piperidin-3-karboxamid-trifluoracetát
100 mg (0,093 mmol) na pryskyřici navázané 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3thienyl)-l,3- thiazol-4-yl]fenoxy}octové kyseliny (0,93 mmol/g), připravené způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 60, se nechá reagovat s nipekotamidem (0,5 mol/, 65 mg) a 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,1,3,3tetramethyluroniumhexafluorfosfátem) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7azabenzotriazolem (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diisopropylethylaminem (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 63, a získá se 11 mg (23% výtěžek) l-(2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-l,3thiazol-4-yl]fenoxy}acetyl)piperidin-3-karboxamid-trifluoracetátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C23H25N4O3S3 vypočteno 516,2 (M+H), nalezeno 516,3.
Příklad 78 5-methylthio-4-{4-[3-(trifluormethoxy)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}thiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
a) methyl-5-methylthio-4-{4-[3-(trifluormethoxy)fenyl]-(l,3-thiazol-2yl)}thiofen-2-karboxylát • ·
142
435 mg (1,76 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5- methylthiothiofen-2karboxyiátu se rozpustí v 10 ml acetonu reagenční čistoty. Pak se přidá 2-brom-3'trifluormethoxy acetofenon, připravený způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 95, stupni (a), (1,76 mmol; 497 mg) a roztok se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se roztok nechá vychladnout, zahustí se na olej který se pak rozpustí ve 150 ml dichlormethanu, a promyje se 50 ml 10% HC1 (vodný roztok) a 50 ml NaOH 2 mol/1 (vodný roztok). Získaná organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahuštěním se získá 877 mg (90% výtěžek) methyl-5-methylthio-4-{4-[3(trifluormethoxy)fenyl](l,3-thiazoi-2-yí)} thiofen-2-karboxylátu.
b) 5-methylthio-4-{4-[3-(trifluormethoxy)fenyl](l,3-'thiazol-2-yl)}thiofen-2-karboxamidin-hydrochloride
K míchané suspenzi 19,4 mmol (1,04 g) chloridu amonného (Fisher Scientifíc) v 20 ml bezvodého toluenu (Aldrich Chemical Co.) se přidá injekční stříkačkou během 15 minut v atmosféře dusíku pří 0 °C 9,7 ml (19,4 mmol) roztoku 2 mol/1 trimethylaluminia v toluenu (Aldrich Chemical Co.) a nechá se míchat 30 minut při 0 °C načež se k roztoku přidá 837 mg (1,94 mmol) methyl-5-methylthio-4-{4-[3(trifluormethoxy)fenyl] (l,3-thiazol-2-yl)}thiofen-2-karboxylátu a reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakce přeruší vlitím do kaše obsahující 10 g oxidu křemičitého v 50 ml chloroformu. Pak se oxid křemičitý vlije do nálevky opatřené skleněnou fritou a promyje se ethylacetátem, pak se provede eluce pomocí směsi 15% methanol/CHzCh a eluát se zahustí. Surový produkt se přečistí na vrstvě oxidu křemičitého pro preparaci o tloušťce vrstvy 1 mm s použitím směsi 15 % methanol/CHiCH a zpracováním s 4 mol/1 HCl/dioxanem se získá 37 mg (5% výtěžek) 5-methylthio-4-{4-[3(trifluormethoxy)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}thiofen-2-karboxamidin-hydrochloridu. ’HNMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 9,43 (bs, 1,9 H), 9,05 (bs, 1,9 H), 8,67 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,40 (m, 1H), 2,8 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (LCQESI, m/z): Pro C16H12F3N3OS3 vypočteno 415,5 (M+H), nalezeno 416,2.
Příklad 79 • · • · • ΦΦΦ
143
5-methylthio-4-(5-fenyl-(l,3-oxazol-2-yl))thiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
a) methyl-5-methylthio-4-[N-(2-oxo-2-fenylethyI) karbamoyl]thiofen-2-karboxylát
K míchané suspenzi 300 mg (1,29 mmol) 5- (methoxykarbonyl)-2-methylthiothiofen-
3-karboxylové kyseliny (připravené způsobem popsaným v příkladu 95) v 10 ml CH2CI2 (pod sušící trubičkou s CaSC>4) se přidá 135 ml (1,55 mmol) oxalylchloridu a potom 30 ml bezvodého DMF. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu. Získaná žlutá tuhá hmota se rozpustí v 10 ml bezvodého CH2CI2, a po přídavku 266 mg (1,55 mmol) 2-aminoacetofenonu. Pak se po kapkách během 3 minut přidá Ν,Ν-diisopropylethylamin (DIEA) (756 ml, 4,34 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místností. Pak se směs zahustí na olej a rozdělí se mezi 125 ml EtOAc a 80 ml 1 M HCI. Vodná vrstva se pak extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml) a spojené organické podíly se promyjí 1 M HCI (60 ml), nasyceným NaHCO3 (120 ml), a solným roztokem (120 ml) a vysuší se Na2SC>4. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a rekrystalizací zbytku z MeOH se získá ve formě krémově zbarveného prášku titulní sloučenina (314 mg, 70%). *H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (t, 1H, J=6 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J=7 Hz), 7,69 (t, 1H, J=7 Hz), 7,57 (t, 2H, J=7 Hz), 4,72 (d, 2H, J=6 Hz), 3,84 (s, 3H) a 2,57 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, matrice akyan-4-hydroxyskořicové kyseliny): pro C16H15NO4S2 vypočteno 372,0 (M + Na), nalezeno 372,1.
b) methyl 5-methylthio-4-(5-fenyl-(l,3-oxazol-2-yl))-thiofen-2- karboxylát
K ochlazenému (0 °C) roztoku 80,1 mg (0,229 mmol) methyl- 5-methylthio-4-[N-(2oxo-2-fenylethyl)karbamoyl]thiofen-2-karboxylátu (připravenému v předcházejícím stupni) ve 2 ml bezvodého DMF se přidá 26,7 ml (0,286 mmol) fosfor oxychloridu. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu. Získaný žlutý tuhý zbytek se dvakrát rekrystalizuje z MeOH a získá se tak ve formě béžového prášku titulní sloučenina (48,8 mg, 64 %). *H-NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,26 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (d, 2H, J=7 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), a 2,79 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, matrice a-kyan-4-hydroxyskořicové kyseliny): pro C16H13NO3S2 vypočteno 322,0 (Μ + H), nalezeno 331,9.
144
• · • · • · • · · · • • • ♦ · • · · · • ♦ • · • «1 • · • « · 9
• · • · • · • · 9
··_
c) 5-methylthio-4-(5-fenyl-(l,3-oxazol-2-yl)thiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
Methyl 5-methylthio-4-(5-fenyl-(l,3-oxazol-2-yl)) thiofen-2-karboxylát (37,0 mg, 0,112 mmol, připravený v předcházejícím stupni) se zpracuje způsobem podle příkladu 10 stupně (c) s použitím 59,9 mg (1,12 mmol) chloridu amonného v 0,50 ml toluenu a s 0,560 ml (1,12 mmol) 2 mol/1 trimethylaluminia v toluenu. Získaný zbytek se zpracuje chromatografii na sloupci 5 g oxidu křemičitého SPE (Waters Sep-Pak) s použitím 10 % MeOH-CH2C!2 jako elučního prostředku pro nečistotu a potom s použitím 20 % MeOHCH2CI2 jako elučního prostředku produktu, který se získá ve formě 39 mg světle žluté sklovité hmoty. Krystalizací z MeOH-MeCN se získá ve formě krémově zbarvené tuhé hmoty titulní sloučenina (33,4 mg, 85 %). ’H-NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 9,45 (br s, 2H), 9,13 (br s, 2H), 8,72 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (d, 2H, J=7 Hz), 7,53 (t, 2H, J=7 Hz), 7,42 (t, 1H, J=7 Hz), a 2,80 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, matrice a-kyan-4-hydroxyskořicové kyseliny): pro C15H13N3OS2 vypočteno 316,1 (Μ + H), nalezeno 316,5.
Příklad 80 a 81
5-methylthio-4-(4-fenylimidazol-2-yl)thiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát a
5-methylthio-4-[N-(2-oxo-2-fenylethyl)karbamoyl]thiofen-2-karboxamidintrifluoracetát
ÍI ii.
Methyl-5-methylthio-4-[N-(2-oxo-2-fenylethyl)karbamoyl] thiofen-2-karboxylát (39,4 mg, 0,100 mmol, připravený způsobem podle příkladu 79, stupně (a)) se zpracuje způsobem podle příkladu 10, stupně (b) s 64,2 mg (1,20 mmol) chloridu amonného v 0,2 ml toluenu a s 0,600 ml (1,20 mmol) 2 mol/1 trimethylaluminia v toluenu. Získaný zbytek se zpracuje chromatografii na sloupci 5 g oxidu křemičitého SPE (Waters SepPak) s použitím gradientově eluce 5-20 % MeOH-CHjCh k eluci nečistoty a s následnou elucí 20 % MeOH-CftyCh za zisku žluté pryskyřice. Krystalizací z MeOH-Et2O-MeCN se získá 16 mg žluté tuhé hmoty která podle *H-NMR spektroskopie obsahuje dva produkty. Podíl této směsi (11 mg) se přečistí HPLC na reverzní fázi (5 m Cg kolona, 4,6 x 100 mm, gradient 5-100 % rozpouštědla B během 15 min, rozpouštědlo A = 0,1 % TFA/H2O, rozpouštědlo B = 0.1 % TFA/MeCN, detekce při 215 nm) a získá se tak 6 mg
·.
• · ··· ·
145 « · · · · · · ·· · ·__ ··_·_····___- ·*.
5-methylthio-4-(4-fenylimidazol-2-yl)thiofen-2-karboxamidin-trifluoracetátu ve formě bezbarvé sklovité hmoty. 'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J=7 Hz), 7,48 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), a 2,78 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ionizace-elektrospray): pro C15H14N4S2 vypočteno 315,1 (Μ + H), nalezeno 315,3. Izolují se rovněž 4 mg 5-methylthio-4-[N-(2-oxo-2-fenylethyl)karbamoyl]-thiofen-2karboxamidin-trifluoracetátu ve formě bezbarvé sklovité hmoty. ’H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,30 (br s, 2H), 8,86 (br s, 2H), 8,68 (t, 1H, J=5,4 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,04 (d, 2H, J=7 Hz), 7,70 (t, 1H, J=7 Hz), 7,58 (t, 2H, J=7 Hz), 4,78 (d, 2H, J=5,4 Hz), a
2,63 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ionizace-elektrospray): pro C15H15N3O2S2 vypočteno 334,1 (M+H), nalezeno 334,3.
Příklad 82
4-(4-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)thiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
a) 4-bromthiofen-2-karboxylová kyselina
K ochlazenému roztoku (°C ) 10,0 g (47,1 mmol vztažených na 90% čistotu) 4-bromthiofen-2-karbaldehydu (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) v 200 ml terč.-butanolu se přidá 100 ml 20% (hmotn./obj.) roztoku NaH2PO4 a potom 60 ml (0,566 mol) 2-methyl-2-butenu. Pak se za míchání přidá chloritan sodný (70,8 mmol vztažených na 80% čistotu) v 60 ml vody. Dvoufázová směs se intenzivně míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se pH vodné vrstvy upraví 20% HC1 na 1-2. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (2 x 120 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (Na2SO4) a zahuštěním ve vakuu se získá
9,8 g špinavě bílé tuhé hmoty. Rekrystalizací (tři podíly) z minimálního množství MeCN se získá ve formě bílé tuhé hmoty titulní sloučenina (9,02 g, 93 %). ’HNMR (300 MHz, CDC13) δ 7,79 (d, 1H, J=l,5 Hz), a 7,55 (d, 1H, J=1,5 Hz).
b) methyl-4-bromthiofen-2-karboxylát
K ochlazenému roztoku (-20 °C) 6,02 g (29,1 mmol) 4-bromthiofen-2karboxylové kyseliny (připravené v předcházejícím stupni) ve 100 ml bezvodého MeOH v atmosféře dusíku se přidá po kapkách 2,55 ml (34,9 mmol) 'í j . · ► ~ ..¾ -i? ____ i » -6 tel;-·:
146 £__
thionylchloridu takovou rychlostí, aby teplota zůstala pod -5 °C (asi 8-10 min). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se zahřívá 8 hodin při teplotě zpětného toku a potom se ochladí a zahustí se ve vakuu. Získá se 6,7 g bledého jantarově zbarveného oleje, který se nechá projít přes 150g vrstvu silikagelu pomocí asi 600 ml CH2CI2 (prvních 120 ml, které obsahují minoritní nečistotu se odstraní), a zahuštěním ve vakuu se ve formě bezbarvého oleje získá titulní sloučenina (6,11 g, 95 %). ’H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,69 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,45 (d, 1H, J=1,5 Hz), a 3,90 (s, 3H).
c) methyl-4-kyanthiofen-2-karboxylát
K roztoku 3,82 g (17,3 mmol) methyl-4-bromthiofen-2-karboxylátu (připraveného v předcházejícím stupni) v 10 ml bezvodého DMF se přidá 3,10 g (34,6 mmol) kyanidu měďného. Získaná směs se zahřívá 18 hodin při teplotě zpětného toku za míchání, pak se ochladí a vlije se do 100 ml 10% (hmotn./obj.) KCN. Směs se pak extrahuje EtOAc (3 x 60 ml) a spojené extrakty se promyjí 150 ml vody a 150 ml solného roztoku. Tmavý roztok se vysuší Na2SO4, zpracuje se s uhlím pro odbarvení, zfíltruje se a získaný bezbarvý roztok se zahustí ve vakuu. Získaná světle žlutá tuhá hmota se rekrystalizuje z MeOH a získá se tak titulní sloučenina ve formě krémově zbarvené tuhé hmoty. ’Η-NMR (300 MHz, CDCh) δ 8,09 (d, 1H, J=1,4 Hz), 7,93 (d, 1H, J=1,4 Hz), a 3,93 (s, 3H). IR (film): 2235 a 1712 cm'1.
d) methyl-4-(aminothioxomethyl)thiofen-2-karboxylát
Roztok 1,32 g (7,89 mmol) methyl-4-kyanthiofen-2-karboxylátu (připraveného ve výše uvedeném stupni) v 200 ml MeOH reagenční čistoty se odplyňuje 10 minut dusíkem zaváděným trubicí pro dispergaci plynů opatřenou fritou. Pak se přidá triethylamin (5,50 ml, 39,5 mmol) a do roztoku se probubláváním zavádí za míchání sirovodík, nejprve intenzivně 5 minut a pak minimální rychlostí (měřenou bublinkovým olejovým průtokoměrem). Pak se zavádění plynu ukončí, nádobka se uzavře a obsah se míchá 19 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí ve vakuu na žlutou tuhou hmotu, která se pak suspenduje v 10 ml EtOH,
147
ochladí se na -20 °C a zfiltruje se za promývání 5 ml chladného (-20 °C) EtOH. Získaná tuhá hmota se vysuší za sání a potom ve vysokém vakuu a ve formě béžové hnědé tuhé hmoty se získá titulní sloučenina (1,31 g, 82 %). *H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,85 (br s, 1H), 9,51 (br s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=1,5 Hz),
8,28 (d, 1H, J=1,5 Hz), a 3,84 (s, 3H).
} e) methyl-4-(4-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)thiofen-2-karboxylát l
K roztoku 150 mg (0,745 mmol) methyl-4-(aminothioxo-methyl)-thiofen-2karboxylátu (připraveného v předcházejícím stupni) v 6 ml acetonu se přidá 148 mg (0,745 mmol) 2-bromacetofenonu. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se zahustí varem na objem asi 2 ml. Získaná směs se ochladí (-10 °C) a zfiltruje se s pomocí chladného acetonu (2 x 0,5 ml). Z matečného roztoku se získá druhý podíl a spojené podíly se vysuší a získá se tak ve formě béžové hnědé tuhé hmoty titulní sloučenina (202 mg, 90 %). ’HNMR 300 MHz, DMSO-dĎ) δ 8,56 (d, 1H, J=l,5 Hz), 8,25 (d, 1H, J=1,5 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, 2H, J=7 Hz), 7,48 (t, 2H, J=7 Hz), 7,38 (t, 1H, J=7 Hz), a 3,89 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, matrice kyseliny a-kyan-4hydroxyskořicové): pro C15H11NO2S2 vypočteno 302,0 (M+H), nalezeno 301,8.
f) 4-(4-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)thiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
Methyl-4-(4-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)thiofen-2-karboxylát (160 mg, 0,531 mmol, připravený v předcházejícím stupni) se zpracuje způsobem podle příkladu 10 stupně (b) s 284 mg (5,31 mmol) chloridu amonného v 2,6 ml toluenu a s 2,65 ml (5,30 mmol) roztoku 2 mol/1 trimethylaluminia v toluenu. Získaná světle žlutá tuhá hmota se zpracuje chromatografii na sloupci 10 g oxidu křemičitého SPE (Waters Sep-Pak) gradientovou elucí směsí 5-20 % MeOH-CH2C12· Získaná světlá jantarově zbarvená sklovitá hmota se trituruje s CH2CI2 a zahuštěním ve vakuu se získá ve formě béžové hnědé tuhé hmoty titulní sloučenina (68 mg, 45 %).*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (br s, 2H), 9,09 (br s, 2H), 8,71 (d, 1H, J=l,5 Hz), 8,61 (d, 1H, J=1,5 Hz), 8,21 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J=7 Hz), 7,50 (t, 2H, J=7 Hz), a 7,40 (t, 1H, J=7 Hz). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, matrice
• β ·
148
·· · ·« · « « · • · · « · · ♦ * · · ·
«.% ·♦
kyseliny a-kyan-4-hydroxy skořicové): pro C14H11N3S2 vypočteno 286,0 (M+H), nalezeno 286,3.
Příklad 83
5-methylthio-4-[4-benzyl-(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
a) brom-3-fenylaceton
K roztoku 132 ml (1,00 mmol) fenyiacetylchloridu v 1,0 ml bezvodého MeCN se přidá 1,05 ml (2,10 mmol) 2 M roztoku trimethylsilyldiazomethanu v hexanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se ochladí (0 °C) a po kapkách se přidá 30% (hmotn.) roztok HBr v kyselině octové (vývin plynu). Za 15 minut se směs zahustí ve vakuu rychlým chromatografickým zpracováním na sloupci 2 g oxidu křemičitého SPE (Waters Sep-Pak) s použitím směsi 50 % CH2C12-hexan se ve formě bledě žlutého oleje získá titulní sloučenina (201 mg, 94 %). 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,2-7,4 (m, 5H), 3,95 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).
b) 5-methylthio-4-[4-benzyl(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10 se s použitím 171 mg (0,690 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného způsobem podle příkladu 82, stupně (e)) ve 4 ml acetonu a 147 mg (0,690 mmol) l-brom-3-fenylacetonu (připraveného v předcházejícím stupni) se ve formě světlého tříslově zbarveného prášku získá titulní sloučenina (236 mg, 95 %). ’Η-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,11 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 4,11 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), a 2,72 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, matrice kyseliny a-kyan-4-hydroxyskořicové): pro C17H15NO2S3 vypočteno 362,0 (M+H), nalezeno 362,3.
c) 5-methylthio-4-[4-benzyl(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2—karboxamidin hydrochlorid
Methyl-5-methylthio-4-[4-benzyl-(l,3-thiazol-2-yl)J thiofen-2-karboxylát (60
149
mg, 0,166 mmol, připravený v předcházejícím stupni) se zpracuje způsobem podle příkladu 10 stupně (b) s použitím 88,8 mg (1,66 mmol) chloridu amonného v 0,5 ml toluenu a 0,830 ml (5,30 mmol) 2 M trimethylaluminia v toluenu, a triturací pomocí MeOH s Et20 se ve formě žluté tuhé hmoty získá titulní sloučenina (38,2 mg, 60 %). ’Η-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,43 (s, 1H), 7,16-
7,33 (m, 5H), 4,15 (s, 2H), a 2,75 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, matrice kyseliny a-kyan-4-hydroxyskořicové): pro C16H15N3S3 vypočteno 346,0 (M+H), nalezeno 346,0.
Příklad 84
5-methylthio-4-(4-fenyl-(l,3-oxazol-2-yl))thiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
a) methyl-4-[N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)karbamoyl]-5-methylthiothiofen-2karboxylát
K míchané suspenzi 1,23 g (5,29 mmol) 5- (methoxykarbonyl)-2methylthiothiofen-3-karboxylové kyseliny (připravené podle příkladu 79 stupně (a)) v 20 ml bezvodého CH2CI2 (pod sušící trubicí s CaSO4) se přidá 1,85 ml (21,2 mmol) oxalylchloridu a potom 30 ml bezvodého DMF. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu. Získaná tuhá žlutá hmota se rozpustí v 20 ml bezvodého CH2CI2, ochladí se na 0 °C, přidá se 1,85 ml N,Ndiisopropylethylaminu (10,6 mmol) a 1,02 g (7,41 mmol) fenylglycinolu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí na olej a rozdělí se mezi 200 ml EtOAc a 200 ml nasyceného NaHCCh. Organická fáze se promyje nasyceným NaHCO3 (200 ml), 10% (hmotn./obj.) a solným roztokem (200 ml) a vysuší se Na2SO4. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a chromatografii zbytku na sloupci 10 g oxidu křemičitého SPE (Waters Sep-Pak) s použitím gradientově eluce směsí 0-20 % EtOAc-CH2C12 se ve formě světle žluté tuhé hmoty získá titulní sloučenina (1,26 g, 68 %). ’Η-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 7,30-7,42 (m, 5H), 7,08 (d, 1H, >7,2 Hz), 5,26 (m, 1H), 3,99 (t, 2H, >5,4 Hz), 3,89 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), a 2,33 (t, 1H, >6,1 Hz). Hmotnostní spektrum (ionizace elektrospray): pro C16H17NO4S2 vypočteno 352,1 (M+H), nalezeno 352,0.
9 · · · 9
150 «V w w w - τT • · · · * *’ • · · · · · · ·· ···· · · 99 · t— 9 9.9^9 99 9.---99·
b) methyl-5-methylthio-4-[N-(2-oxo-l-fenylethyl)-karbamoyl]thiofen-2karboxylát
K roztoku 505 mg (1,44 mmol) methyl-4-[N-(2-hydroxy-lfenylethyl)karbamoyl]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného v předcházejícím stupni) v 20 ml bezvodého CH2CI2 se přidá 856 mg (2,02 mmol) Dess Martinova činidla (Omega Chemical Company, lne., Levis (Qc) Kanada). Reakčni směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti v otevřené baňce a pak se zahustí ve vakuu na asi 10% objem a rozdělí se mezi 50 ml EtOAc a 50 ml směsi nasycený NaHCO3-solný roztok (1:1). Organická fáze se promyje solným roztokem (200 ml), vysuší se Na2SO4 a zahustí se ve vakuu. Pak se znovu zahustí z CH2CI2 a potom ve vysokém vakuu a ve formě světle žluté pěny se tak získá titulní sloučenina (495 mg, 98 %) která se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. *H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,64 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, >5 Hz), 7,36-7,46 (m, 5H), 5,76 (d, 1H, J=5 Hz), 3,90 (s, 3H), a 2,62 (s, 3H).
c) methyl-5-methylthio-4-(4-fenyl-(l,3-oxazol-2-yl))thiofen-2-karboxylát
K ochlazenému roztoku (0 °C) 465 mg (1,33 mmol) methyl- 5-methylthio-4[N-(2-oxo-1 -fenylethyl)karbamoyl]thiofen-2-karboxylátu (připraveného v předcházejícím stupni) v 6 ml bezvodého DMF se přidá 186 ml (2,00 mmol) oxychloridu fosforu. Reakčni směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti, pak se zpracuje s 10 ml nasyceného NaHCCh a zahustí se do sucha za vysokého vakua. Získaný zbytek se rozdělí mezi 80 ml EtOAc a 60 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (2x10 ml) a spojené organické fáze se promyjí solným roztokem (60 ml) a vysuší se Na2SO4. Získá se 406 mg jantarově zbarvené tuhé hmoty ze které se rekrystalizací z CH2C12-EÍ2O odstraní ve formě krémově zbarvené tuhé hmoty hlavní podíl polární nečistoty. Zbylý matečný roztok se zpracuje chromatografii na sloupci 10 g oxidu křemičitého SPE (Waters Sep-Pak) s použitím gradientově eluce směsí 40-100 % CH2C12-hexan a získaný zbytek se trituruje s Et2O-hexanem (2:1) a získá se tak ve formě béžové tuhé hmoty titulní • 4 ·«·*
151
1 fc- Ě . sloučenina (114 mg, 26 %). 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,24 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), a 2,72 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI): pro CióH13NO3S2 vypočteno 332,0 (M+H), nalezeno 332,2.
1 t Ř d) 5-methylthio-4-(4-fenyl-(l,3-oxazol-2-yl))thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid Methyl-5-methylťnio-4-(4-fenyl-(l,3-oxazol-2-yl))thiofen-2-karboxylát (80,3 mg, 0,242 mmol, připravený v předcházejícím stupni) se zpracuje způsobem podle příkladu 10, stupně (b) s použitím 155 mg (2,90 mmol) chloridu amonného v 1,45 ml toluenu as 1,45 ml (2,90 mmol) roztoku 2 mol/1 trimethylaluminia
4 v toluenu. Získaná světle žlutá tuhá hmota se zpracuje chromatografii na sloupci 5 g oxidu křemičitého SPE (Waters Sep-Pak) s použitím směsi 10 % MeOHCH2CI2 a získá se světle žlutá pryskyřice. Krystalizací z 10% McOH-CH2C!2 (asi
1:3) se ve formě žluté tuhé hmoty získá titulní sloučenina (62,2 mg, 82 %). lH-
í '' |x NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (br s, 2H), 8,97 (br s, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,89 (d, 2H, J=7 Hz), 7,49 (t, 2H, J=7 Hz), 7,38 (t, 1H, J=7 Hz), a 2,80 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI): pro Ci5Hi3N3OS2 vypočteno 316,1 (M+H), nalezeno 316,2. Příklad 85 4-[4-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin hydrochlorid a) 4-(chlorkarbonyl)-2-methoxyfenylacetát K míchané suspenzi 1,00 g (4,76 mmol) 4-acetoxy-3-methoxybenzoové kyseliny (Pfaltz a Bauer, lne.) ve 4 ml bezvodého CH2CI2 (pod sušící trubicí s CaSCL) se přidá 4,15 ml (47,6 mmol) oxalylchloridu a potom 25 ml bezvodého DMF. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a zahuštěním ve vakuu se ve formě světležlutých krystalů získá titulní sloučenina (1,12 g, 103 %). !H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,81 (dd, 1H, J=8,4, 2,1 Hz), 7,66 (d, 1H, 2,1 Hz),
* li í - - .ž AtjMtHJL, X **Ί j 4
152
7,19 (d, ÍH, 8,4 Hz), 3,91 (s, 3H), a 2,35 (s, 3H).
b) 4-(2-bromacetyl)-2-methoxyfenylacetát
K roztoku 1,09 g (4,6 mmol) 4-(chlorkarbonyl)-2-methoxyfenyl-acetátu (připraveného v předcházejícím stupni) v 10,0 ml bezvodého CH2CI2 se přidá 10,0 ml (20,0 mmol) roztoku 2 mol/1 trimethylsilyldiazomethanu v hexanu. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs ochladí (0 °C) a po kapkách se přidá 3,20 ml (16,0 mmol) 30 % (hmotn.) HBr v kyselině octové (vývin plynu). Za 5 minut se směs zahustí ve vakuu a rychle se chromatografícky zpracuje na koloně 10 g oxidu křemičitého (Waters Sep-Pak) s použitím CH2CI2 a získá se ve formě světle žluté krystalické hmoty titulní sloučenina (1,28 g, 97 %). *H-NMR (300 MHz, CDCh) δ 7,63 (d, ÍH, 1,9 Hz), 7,59 (dd, ÍH, J=8,2, 1,9 Hz), 7,16 (d, ÍH, 8,2 Hz), 4,43 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), a 2,35 (s, 3H).
c) 2-methoxy-4-{2-[5-(methoxykarbonyl)-2-methylthio(3-thienyl)](l,3thiazol-4-
-yl)}fenyl-acetát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 82 stupni (e) se s použitím 1,00 g (4,04 mmol) methyl-4- (aminothioxomethyl)-5methylthiothiofen-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) v 15 ml acetonu reagenční čistoty a 1,16 g (4.04 mmol) 4-(2-bromacetyl)-2methoxyfenylacetátu (připraveného v předcházejícím stupni) získá 1,42 g titulní sloučeniny jako žluté tuhé hmoty, která podle 'H-NMR spektra obsahuje směs v poměru asi 1:1 titulní sloučeniny a odpovídající sloučeniny vzniklé z částečné ztráty acetonu. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, ÍH), 8,22 (s, ÍH), 8,19 (s, ÍH), 8,00 (s, ÍH), 7,78 (d, ÍH, 1,9 Hz), 7,67 (dd, ÍH, J=8,2, 1,9 Hz), 7,61 (d, ÍH, 1,9 Hz), 7,51 (dd, ÍH, J=8,2, 1,9 Hz), 7,19 (d, ÍH, 8,2 Hz), 6,86 (d, ÍH, 8,2 Hz), 8,87 (m, 12H), 2,76 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), a 2,28 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI): pro C19H17NO5S3 vypočteno 436,0 (M+H) a 394,1 (M+H), nalezeno 436,1 a 394,2. Tato směs se použije bez dalšího přečištění v následujícím stupni kde tvorba amidinu současně zahrnuje odstranění acetonu.
153 ·· ···· ♦ ·· ··, * · ♦ · Φ ♦ · t • · · · · · • ·* · · · · · ♦ · · · ♦ · ·
d) 4-(4-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-
-methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
Podíl směsi (500 mg, asi 1,21 mmol podle *H-NMR integrace) obsahující 2methoxy-4-[2-[5-(methoxykarbonyl)-2-methylthio (3-thienyl)](l,3-thiazol-4yl)}fenylacetát (připravený v předcházejícím stupni) se zpracuje způsobem podle příkladu 10 stupně (b) s použitím 610 mg (11,4 mmol) chloridu amonného v 5,7 ml toluenu a 5,70 ml (11,4 mmol) trimethylaluminia 2 mol/1 v toluenu. Získaný zbytek se zpracuje chromatografii na sloupci 10 g oxidu křemičitého SPE (Waters Sep-Pak) s použitím gradientově eluce směsí 5-20 % MeOH-CH2C12 a získá se žlutá sklovitá hmota jejíž rekrystalizací z MeOH-CH2C12 se získá titulní sloučenina ve formě bledě žluté tuhé hmoty (192 mg, 42 %). !H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (br s, 2H), 9,27 (s, 1H), 8,97 (br s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J=8,2 Hz), 3,87 (s, 3H), a 2,79 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI): pro C16H15N3O2S3 vypočteno 378,0 (M+H), nalezeno 378,1.
Příklad 86
4-(4-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin hydrochlorid
a) 3-acetyloxy-4-methoxybenzoová kyselina
K suspenzi 600 mg (3,57 mmol) 3-hydroxy-4-methoxybenzoové kyseliny (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) v 5 ml bezvodého CH2CI2 se přidá 1,31 ml (7,50 mmol) N, N,diisopropyl-ethylaminu a směs se míchá dokud není homogenní asi 5 minut). Pak se po kapkách během 2 minut přidá acetylchlorid (305 ml, 4,28 mmol) a potom 2,0 mg ((0,016 mmol) of 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se směs vlije do 50 ml EtOAc a promyje se HCI 1 mol/1 (3x25 ml). Organická fáze se extrahuje nasyceným NaHCO3 (6x15 ml) a spojené extrakty se nasytí tuhým NaCI a okyselí se na pH 2 koncentrovanou HCI. Získaná suspenze se extrahuje
154
EtOAc (3 x 20 ml) a spojené extrakty se vysuší Na2SC>4 a zahuštěním ve vakuu se ve formě světlého, béžové hnědého prášku získá titulní sloučenina (463 mg, 62
%). ’Η-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,00 (dd, 1H, J=8,7, 2,0 Hz), 7,79 (d, 1H, 2,0
Hz), 7,00 (d, 1H, 8,7 Hz), 3,91 (s, 3H), a 2,34 (s, 3H).
b) 3-(chlorkarbonyl)-ó-methoxyfenyl-acetát
Použije se způsob podle příkladu 85, stupně (a), podle kterého se 400 mg (1,90 mmol) 3-acetyloxy-4-meťnoxybenzoové kyseliny (připravené v předcházejícím stupni) zpracuje s 663 ml (7,60 mmol) oxalylchloridu a 25 ml bezvodého DMF s dobou zpracování 2 hodiny a po zpracování se tak získá ve formě béžové hnědé krystalické tuhé hmoty titulní sloučenina, která se použije v následujícím bez dalšího čištění.
c) 5-(2-Bromacetyl)-2-methoxyfenyl-acetát
Použije se způsob podle příkladu 85, stupně (b), podle kterého se vzorek
3-(chlorkarbonyl)-6-methoxyfenylacetátu (připraveného v předcházejícím stupni) v 5 ml bezvodého CH2C12 zpracuje s 2,09 ml (4,18 mmol) roztoku 2 mol/1 trimethylsilyldiazomethanu v hexanu a s 456 ml (2,28 mmol) 30% (hmotn.) HBr v kyselině octové. Chromatografii způsobem podle příkladu 85 stupně (b) a následnou rekrystalizací z CH2CI2 se ve formě slabě žlutě zbarvené tuhé hmoty získá titulní sloučenina (366 mg, 67 %). ’Η-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,79 (dd, 1H, J=8,6, 2,2 Hz), 7,70 (d, 1H, 2,2 Hz), 7,03 (d, 1H, 8,6 Hz), 4,38 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), a 2,34 (s, 3H).
d) 2-methoxy-5-{2-[5-(methoxykarbonyl)-2-methylthio(3-thienyl)](l,3thiazol-4-yl)}fenylacetát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 82, stupni (e), s použitím 282 mg (1,14 mmol) methyl 4- (aminothioxomethyl)-5methylthiothiofen-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Company, Comwall, UK) ve 4 ml acetonu a s použitím 3,27 mg (1,14 mmol) of 5-(2-bromacetyl)-2-
methoxyfenylacetátu (připraveného v předcházejícím stupni se získá žlutá tuhá hmota (374 mg) která obsahuje podle jH NMR spektra směs titulní sloučeniny a odpovídající sloučeniny s částečnou ztrátou acetátu v poměru 3:7. Hmotnostní spektrum (ESI): pro C19H17NO5S3 a C17H15NO3S3 vypočteno 436,0 (M+H) a
394,1 (M+H), nalezeno 436,0 a 394,0. Tato směs se použije následujícím stupni, kde tvorba amidinu současně zahrnuje odstranění acetátu, bez čištění.
e) 4-[4-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5- -methylthiothiofen2-karboxamidin-hydrochiorid
Podíl směsi (320 mg, asi 0,788 mmol podle výsledků ‘NMR-spektrometrie) obsahující 2-methoxy-5{2-[5-(methoxykarbonyl)-2-methylthio-(3-thienyl)](l,3thiazol-4-yl)}fenylacetát (připravený v předcházejícím stupni) se zpracuje způsobem podle příkladu 10, stupně (b) s použitím 415 mg (7,76 mmol) chloridu amonného v 3,5 ml toluenu a 3,88 ml (7,66 mmol) roztoku 2 mol/1 trimethylaluminia v toluenu. Chromatografii zbytku na lOg sloupci oxidu křemičitého SPE (Waters Sep Pak) s použitím směsi 10-40 % MeOH-C^Ch se získá světle žlutá tuhá hmota, která se rozpustí v 45 ml DMF a zfiltruje se aby se odstranil silikagel. Zahuštěním ve vysokém vakuu a rekrystalizací z MéOH-Et2O se získá titulní sloučenina ve formě světle hnědé tuhé hmoty (132 mg, 44 %). ]HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (br s, 2H), 9,16 (br s, 2H), 8,67 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,5 (překrytý m, 3H), 7,00 (překrytý d, 1H, J=8,3 Hz), 3,82 (s, 3H), a 2,79 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI): pro C16H15N3O2S3 vypočteno 378,0 (M+H), nalezeno 378,1.
Příklad 87 5-methylthio-4-(N-fenylkarbamoyl)thiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
a) 5-methylthio-4-(N-fenylkarbamoyl)thiofen-2-karboxylát
182 mg (0,785 mmol) 5-(methoxykarbonyl)-2-methylthiothiofen-3karboxylové kyseliny (připravené způsobem podle příkladu 95) ve 4 ml bezvodého CH2CI2 se podrobí zpracování po dobu hodin s 275 ml (3,15 mmol) .·· ·»··
156 oxalylchloridu a 6 ml bezvodého DMF způsobem obdobným způsobu podle příkladu 79, stupně (a); pak se reakční směs zpracuje s 206 ml (1,18 mmol) N,N diisopropylethylaminu a 85,9 ml (0,942 mmol) anilinu v 3 ml bezvodého CH2CI2 při době zpracování 20 minut. Získaná směs se pak vlije do 25 ml EtOAc a promyje se s HC1 1 mol/1, (2 x 25 ml), nasyceným NaHCO3 (2 x 25 ml), a solným roztokem (25 ml), a vysuší se Na2SO4. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se ve formě světle žluté tuhé hmoty získá titulní sloučenina (163 mg, 68 %). *H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,23 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J=7 Hz), 7,36 (t, 2H, J=7 Hz), 7,15 (t, 2H, J=7 Hz), 3,90 (s, 3H), a 2,64 (s, 3H).
b) 5-methylthio-4-(N-fenylkarbamoyl)thiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
Methyl-5-methylthio-4-(N-fenylkarbamoyl)thiofen-2-karboxylát (60,0 mg, 0,195 mmol, připravený v předcházejícím stupni) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10, stupni (b) s použitím 310 mg (5,80 mmol) chloridu amonného ve 2 ml toluenu a s 2,90 ml (5,80 mmol) roztoku 2 mol/1 trimethylaluminia v toluenu při době zpracování 6 hodin. Chromatografii získaného zbytku na 2g sloupci oxidu křemičitého SPE (Waters Sep-Pak) s použitím gradientově eluce směsí 5-20 % MeOH-CH2C12 a následnou krystalizaci z MeOH-Et2O se ve formě béžové hnědé tuhé hmoty získá titulní sloučenina (40,3 mg, 71 %). ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H),
9,34 (br s, 2H), 9,05 (br s, 2H), 8,75 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J=8 Hz), 7,36 (t, 2H, J=8 Hz), 7,11 (m, 1H), a 2,67 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI): pro C13H13N3OS2 vypočteno 292,1 (M+H), nalezeno 292,4.
Příklad 88 a 89
5-methylthio-4-[N-benzylkarbamoyl]thiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid a
4-{imino[benzylamino]methyl}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) methyl-5-methylthio-4-[N-benzylkarbamoyl]thiofen-2-karboxylát
Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jaký je popsaný v příkladu 87
157 • toft « • ·
stupni (a) s použitím 103 ml (0,942 mmol) benzylaminu a stejných množství ostatních reagenčních prostředků ve formě světle žluté tuhé hmoty (167 mg, 66 %). lH- NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,93 (s, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H), 6,58 (br s, 1H), 4,62 (s, 2H, J=5,7 Hz), 3,87 (s, 3H), a 2,60 (s, 3H).
b) 5-Methylthio-4-[N-benzylkarbamoyl]thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid a
4-{imino[benzylamino]methyl}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-5-methylthio-4-[N-benzylkarbamoyl]thiofen-2-karboxylát (62,7 mg, 0,195 mmol, připravený v předcházejícím stupni) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10 stupni (b) s použitím 310 mg (5,80 mmol) chloridu amonného ve 2 ml toluenu a 2,90 ml (5,80 mmol) roztoku 2 mol/1 trimethylaluminia v toluenu při době zpracování 6 hodin.
Chromatografii získaného zbytku na 2g koloně oxidu křemičitého SPE (Waters Sep-Pak) s použitím gradientově eluce směsí 5-20 % MeOH-CHjCh, a následnou krystalizací z MeOH-EtiO se získá ve formě béžové hnědé tuhé hmoty
5-methylthio-4-[N-benzylkarbamoyl]thiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid (21,1 mg, 35 %). ’Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (s, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H),
6,58 (br s, 1H), 4,62 (s, 2H, J=5,7 Hz), 3,87 (s, 3H), a 2,60 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI): pro C14H15N3OS2 vypočteno 306,1 (M+H), nalezeno 306,6.
Izolací a krystalizací z MeOH-Et2O se získá rovněž polárnější 4{imino[benzylamino]methyl}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid ve formě béžové hnědé tuhé hmoty (32,0 mg, 54 %). ’Η-NMR (300 MHz, DMSO-dó) je konzistentní s požadovaným produktem ve formě jeho různých rotamerů. Hmotnostní spektrum (ESI): pro C14H16N4S2 vypočteno 305,1 (M+H), nalezeno 305,8.
Příklad 90 a 91
4-[N-benzylkarbamoyl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid a
158 •9 9 9 · · ♦ *9· ♦
9 9 9 9 9 999
999 9 · 9· • 99* 9« 99 • 9 99 »99 9999 ·*9
4-{imino[methylbenzylamino]methyl}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) methyl-4-[N-methyl-N-benzylkarbamoyl]-5-methylthiofen-2-karboxylát
Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jaký je popsaný v příkladu 87 stupni (a) s použitím 122 ml (0,942 mmol) N-benzylmethylaminu a stejných množství ostatních reagenčních prostředků ve formě světle žluté tuhé hmoty (169 mg, 64 %). 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,68 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 4,6 (br m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,91 (m, 3H), a 2,60 (s, 3H).
b) 4- [N-methyl-N-benzylkarbamoy 1] -5 -methylthiothiofen-2 -karboxamidin hydrochlorid a
4-{imino[methylbenzylamino]methyl}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4-[N-methyl-N-benzylkarbamoyl]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (65,4 mg, 0,195 mmol, připravený v předcházejícím stupni) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10 stupni (a) s použitím 310 mg (5,80 mmol) chloridu amonného ve 2 ml toluenu a 2,90 ml (5,80 mmol) roztoku 2 mol/1 trimethylaluminia v toluenu při době zpracování 6 hodin.
Chromatografii získaného zbytku na 2g koloně oxidu křemičitého SPE (Waters Sep-Pak) s použitím gradientově eluce směsí 5-20 % MeOH-CH2C12, se získá ve formě jantarově zbarvené sklovité tuhé hmoty 4-[N-methyl-Nbenzylkarbamoyl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochlorid (34,3 mg, 55 %). ’Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (br s, 2H), 9,06 (br s, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,36 (m, 5H), 4,66 (m, 2H), a 2,88 (s, 3H) a 2,66 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI): pro C15H17N3OS2 vypočteno 320,1 (M+H), nalezeno 320,4.
Izolací a krystalizaci z MeOH-Et2O se získá rovněž polárnější 4{imino[methylbenzylamino]methyl}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidiní
159
·· ··*· 4 •
<· • • • 4 · Φ 3 • • ·
• • • • · • • •
4 • • · • · 4 · • 4
• • Φ · • · • 4 4
·· _ · 4 444 4444 . __ .. 4k«.
hydrochlorid ve formě béžové hnědé tuhé hmoty (19,8 mg, 32 %). lH-NMR (300 MHz, DMSO-dg) je konzistentní s požadovaným produktem ve formě jeho různých rotamerů. Hmotnostní spektrum (ESI): pro C15H18N4S2 vypočteno 319,1 (M+H), nalezeno 319,6.
Příklad 92 a 93
5-methylthio-4-[N-(2-fenylethyl)karbamoyl]thiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid a
4-{imino[(2-fenylethyl)ammo]meťnyl}-5-meťnyithiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) methyl-5-methylthio-4-[N-(2-fenylethyl)karbamoyl]thiofen-2-karboxylát
Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jaký je popsaný v příkladu 87 stupni (a) s použitím 118 ml (0,942 mmol) fenethylaminu a stejných množství ostatních reagenčních prostředků ve formě světle žluté tuhé hmoty (165 mg, 63 %). ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,86 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 5H), 6,44 (m, 1H),
3,87 (s, 3H), 3,70 (q, 2H, J=7 Hz), 2,93 (t, 2H, J=7 Hz) a 2,53 (s, 3H).
b) 5-methylthio-4-[N-(2-fenylethyl)karbamoyl]thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid a
4-{imino[(2-fenylethyl)amino]methyl}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4-methylthio-4-[N-(2-fenylethyl)karbamoyl]thiofen-2-karboxylát (65,4 mg, 0,195 mmol, připravený v předcházejícím stupni) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10 stupni (a) s použitím 310 mg (5,80 mmol) chloridu amonného ve 2 ml toluenu a 2,90 ml (5,80 mmol) roztoku 2 mol/1 trimethylaluminia v toluenu při době zpracování 6 hodin.
Chromatografii získaného zbytku na 2g koloně oxidu křemičitého SPE (Waters Sep-Pak) s použitím gradientově eluce směsí 5-20 % MeOH-CH2Cl2, a následnou krystalizací z MeOH-Et2O se získá ve formě béžové hnědé tuhé hmoty
160 t·
9 99 9
5-methylthio-4-[N-(2-fenylethyl)karbamoyl]thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid (17,4 mg, 28 %). ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,8-9,3 (br m, 4H), 8,48 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,26 (m, 5H), 3,44 (m, 2H), 2,82 (t, 3H, J=7,5 Hz), a 2,61 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI): pro C15H17N3OS2 vypočteno 320,1 (M+H), nalezeno 320,4.
Izolací a krystalizací z MeOH-Et2O se rovněž získá polárnější 4-{imino[(2fenylethyl)amino]methyl}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid ve formě béžové hnědé tuhé hmoty (19,1 mg, 31 %). ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,37 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 3,70 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,96 (t, 2H, J=7,6 Hz), a 2,71 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI): pro C15H18N4S2 vypočteno 319,1 (M+H), nalezeno 319,5.
( Example 94
I | 3-amino-2-aza-3-[5-methylthio-4-(4-fenyl-(l, 3-thiazol-2-yl))(2-thienyl)]prop-2t ennitril i
| Ke 100 mg (0,302 mmol) of 5-methylthio-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2yl))thiofen-2-karboxamidinu (připraveného způsobem podle příkladu 10, stupně (b) ve 3 ml EtOH se přidá 29,6 mg (0,604 mmol) kyanamidu ve formě roztoku v !0,3 ml vody. Získaná směs se zahřeje na teplotu a přidá se 0,302 ml (0,302 mmol) vodného KOH 1 mol/1. Po 3 hodinách se směs ochladí (0 °C) a zfiltruje se za promytí ledově chladným EtOH. Získaná tuhá hmota se vysuší ve vakuu a ve formě světle žlutého prášku se tak získá titulní sloučenina (78,4 mg, 73 %). ’HNMR (300 MHz. DMSO-d6) ób 9,31 (br s, 1H), 8,70 (br s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,09 (d, 2H, J=7 Hz), 7,49 (t, 2H, J=7 Hz), 7,39 (t, 1H, J=7 Hz), a 2,75 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, matrice a-kyan-4-hydroxyskořicové k
kyseliny): pro C16H12N4S3 vypočteno 357,0 (M+H), nalezeno 357,1.
Β || Příklad 95
B 5-(methoxykarbonyl)-2-methylthiothiofen-3-karboxylová kyselina
Methyl-4-kyan-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (2,20 g, 10,3 mmol, • · · · • · · ♦
161
Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) a kyselina tetrafluorftalová (2,45 g, 10,3 mmol) se společně zahřejí na 160 °C v 8ml tlakové uzavíratelné zkumavce (Ace Glass Company) za míchání magnetickou tyčkou. Roztavená směs se míchá 4 dny, pak se ochladí, tuhý zbytek se rozruší a extrahuje se pomocí 80 ml chloroformu při teplotě zpětného toku. Získaná směs se ochladí, odbarví se přídavkem aktivního uhlí (asi 0,5 g) a zfíltruje se (Celit). Získaný roztok se extrahuje nasyceným NaHCCh ( x 30 ml) a spojené vodné extrakty se okyselí na pH 1-2 koncentrovanou HCI a filtrací se získá světle hnědá tuhá hmota. Po rozpuštění tuhé hmoty v minimálním množství K2CO3 1 mol/1 (35-40 ml) a filtrací (s promýváním 10-20 ml vody) pro vyčeření roztoku se roztok pomalu okyselí na pH 6,5-7,0 za míchání a filtraci (Celit) se odstraní hnědá sraženina. Úprava pH a filtrace se opakuje a získaný roztok se nasytí tuhým NaCI a okyselí se na pH 1-2 koncentrovanou HCI. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou (3 x
ml) a vysušením ve vysokém vakuu se získá krémově zbarvený prášek (1,24 g,
%). !H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (br s, 1H), 7,89 (s, 1H), 3,82 (s,
3H) a 2,64 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, negativní způsob): pro C8H8O4S2 vypočteno 232,0 (M‘), nalezeno 231,7.
Příklad 96
5-ethylthio-4-(4-fenyI-(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) 4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-(methylsulfonyl)-thiofen-2-karboxylát
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 141, stupně (a) s použitím 600 mg (1,73 mmol) methyl 5-methylthio-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2yl))thiofen-2-karboxylátu připraveného podle příkladu 10, stupně (a) ve formě 642 mg (98 %) světle žlutého prášku. ’Η-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,93 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 3,98 (s, 3H) a 3,73 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C16H13NO4S3 vypočteno 380,0 (M+H), nalezeno 380,2.
b) 4-(4-fenyl)(l, 3-thiazol-2-yl))-5- (methylsulfonyl)-thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
162 • · · · · · « ·· • · · • ·♦ fc · ··
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 141 stupně (b) s použitím 560 mg (1,48 mmol) methyl-4-[4-(4-chlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5(methylsulfonyl)thiofen-2-karboxylátu připraveného v předcházejícím stupni, ve formě 392 mg (66 %) špinavě bílé tuhé hmoty. ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ
9,7 (br s, 2H), 9,4 (br s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J=7 Hz),
7,52 (t, 2H, J=7 Hz), 7,43 (t, 1H, J=7 Hz), a 3,90 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C15H13N3O2S3 vypočteno 364,0 (M+H), nalezeno 364,1.
c) 5-ethylthio-4-(4-fenyl(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Postupuje se podle příkladu 141 stupně (c) s použitím 23,1 mg (0,0578 mmol)
4- (4-fenyl)(l,3-thiazol-2-yl))-5- (methylsulfonyl)thiofen-2-karboxamidinhydrochloridu (připraveného v předcházejícím stupni), 64,1 ml (0,867 mmol) ethanthiolu (ve dvou podílech během 2 hodin), a 40,3 ml (0,231 mmol) DIEA ve 3 ml methanolu, kde uvedeným způsobem se připraví žlutá pryskyřice, ze která se chromatografii 2g sloupci oxidu křemičitého SPE column (Waters Sep-Pak) s použitím gradientově eluce směsí 0-15 % MeOH-CH2C12 a následnou triturací s CH2CI2 získá ve formě špinavě bílé tuhé hmoty titulní sloučenina (21,7 mg, 98 %). 'H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,45 (br s, 2H), 9,07 (br s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,09 (d, 2H, J=7 Hz), 7,51 (t, 2H, J=7 Hz), 7,40 (t, 1H, J=7 Hz), 3,23 (q, 2H, J=7 Hz) a 1,42 (t, 3H, J=7 Hz). Hmotnostní spektrum (ESI): pro C16H15N3S3 vypočteno 346,1 (M+H), nalezeno 346,2.
Příklad 97
5- methylthio-4-[4-(fenoxymethyl)(l,3-thiazol-2-yl)thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) 3-brom-l-fenoxyaceton
K roztoku 0,050 mmol fenoxyacetylchloridu v 250 ml bezvodého MeCN v nízké lahvičce pro 1-drachmu (3,7 ml ) (Wheaton Glass) se přidá 50 ml (0,100 • · * ·
mmol) roztoku 2 mol/1 trimethylsilyldíazomethanu v hexanu a lahvička se uzavře víčkem s PTFE vložkou. Reakční směs se míchá 1 hodinu na vířivé třepačce a směs se pak ochladí (0 °C) a po kapkách se přidá 21 ml (0,105 mmol) 30 % (hmotn.) HBr v kyselině octové (uvolnění plynu). Pak se směs mísí 10 minut na vortexu a zahuštěním ve vakuu na vakuové zahušťovací odstředivce (Speed-Vac, Savant Instruments, lne.) a získá se tak jantarově zbarvený olej, který se přímo použije v následujícím stupni.
b) methyl-5-meťnylťnio-4-[4-(fenoxymethyl)(l,3-thiazol-2-yl)thiofen-2karboxylát
K 3-brom-1-fenoxy acetonu (připravenému v předcházejícím stupni v lahvičce pro 1 dram) se přidá 14,8 mg (0.060 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5methylthiothiofen-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) ve formě 1,48 ml roztoku 10 mg/ml v acetonu. Pak se lahvička těsně uzavře a umístí se plochou vyhřívanou třepačku (Innova model 4080, New Brunswick Scientific Co., Iric.) promíchává se 4 hodiny při 55 °C a 250 ot/min. K získané suspenzi se přidá 50 mg (0,150 mmol) diethylaminomethyl-polystyrenové pryskyřice (Fluka Chemika-Biochemika, 3,0 mmol/g) ve formě 0,50 ml suspenze o koncentraci 100 mg/ml v acetonu a směs se trychle promísí. Pak se přidá chloracetylpolystyrenová pryskyřice (30 mg, 0,150 mmol, Advanced ChemTech lne., 5,0 mmol/g) a potom Nal (0,750 mg, 0,005 mmol) ve formě 100 ml roztoku o koncentraci 7,5 mg/ml v acetonu. Získaná směs se opět těsně uzavře a umístí se na plochou vyhřívanou třepačku a promíchává se 22 hodin při 55 °C a 250 ot/min. Pak se směs zfiltruje přes 2 ml kolonku opatřenou fritou (BioRad Biospin minikolona), promyje se acetonem (2 x 0,5 ml) a MeOH (2 x 0,5 ml) do lahvičky pro 2 dramy a zahuštěním ve vakuové odstředivce pro zahušťování se získá 21,0 mg titulní sloučeniny ve formě špinavě bílé tuhé hmoty. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,17 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,96 (m, 1H),
5,22 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), a 2,74 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, matrice a-kyan-4-hydroxyskořicové kyseliny): pro C17H15NO3S3 vypočteno 378,0, nalezeno 378,3.
164
• · • · · · 9 ·· ··
• ♦ • · » 9 '· • · · · • • ·
9 • · 9 · 9 · · • • 9 9
1 · 9 · • · • 9
• 9 • · • · · · · · · _ • · 9
c) 5-methylthio-4-[4-(fenoxymethyl)(l,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2karboxamidin-
-hydrochlorid
Methyl-5-methylthio-4- [4-(fenoxymethyl)( 1,3-thiazol-2-yl)]thiofen-2karboxylát (připravený v předcházejícím stupni) v nádobce pro množství 2 drachmy (7,4 ml) opatřené magnetickou mikrotyčinkou pro míchání se v atmosféře dusíku uzavře uzávěrem z fenolové hmoty opatřené otvorem uzavřeným PTFE šeptem. Pak se přidá roztok 1 mol/1 čerstvě připraveného reakčního činidla z trimethylaluminia a chloridu amonného v toluenu způsobem podle příkladu 10 stupně (b) (0,750 ml, 0,750 mmol) pomocí injekční stříkačky tak, že jedna jehla procházející šeptem slouží k odvádění vzniklých plynů a druhá jehla procházející šeptem slouží k nástřiku činidla. Pak se lahvička umístí v atmosféře dusíku na hliníkový vyhřívací blok (Fisher Scientific Dry Bath Incubator opatřený krytem s rozvodem dusíku vyrobeným na zakázku). Rozvod plynu se propláchne dusíkem a reakční směs velkým motorem pro magnetické míchání umístěným obráceně na horní ploše rozvaděče plynu. Pak se reakční směs zahřívá 4 hodiny při 100 °C a pak se ochladí během asi 2 hodin na teplotu místnosti. Reakce v lahvičce se pak opatrně přeruší přídavkem 0,5 g silikagelu ve 2 ml CH2CI2, nádobka se uzavře a obsah se protřepává až je homogenní. Získaná kaše se pak zfíltruje přes 4ml kolonu opatřenou fritou (mikrokolona Isolab) do lahvičky pro 2 dramy za promytí CH2CI2 (2 x 1 ml), CfLCh-MeOH (1:1, 1 x 1 ml) a MeOH (2x1 ml) a filtrát se zahustí ve vakuové odstředivce pro zahušťování na žlutou tuhou hmotu. Filtrací přes 500mg sloupec oxidu křemičitého SPE (Supelco LC-Si) s použitím 10 % MeOH-C^Ch se ve formě žluté tuhé hmoty získá titulní sloučenina (14,8 mg). ’Η-NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 9,45 (d, 2H, J=8,2 Hz), 9,11 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,97 (br s, 2H), 8,65 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 5H), 5,25 (s, 2H), a 2,79 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, matrice kyseliny gentisové): pro C17H15NO3S3 vypočteno 362,0 (M+H), nalezeno 361,7.
Příklady 98-126
Sloučeniny podle příkladů 98-104 se připraví způsobem podle příkladu 97 stupňů (b) a (c) s použitím reaktantu specifikovaného v tabulce. Sloučeniny podle příkladů 105-126 se připraví způsobem podle příkladu 97 stupňů (a), (b) a (c) s použitím 0,05 mmol reaktantu.
165
Hmotnostní spektrum ÍESI)
Příklad Reaktant Sloučenina Vzorec Vypočteno (M+H) Nalezeno
98 1 -brompinakolon 4-[4-(terc.butyl)(l,3thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochlorid C13Hl7N3S3 312,1 312,2
99 4-fluorfenacylbromid 4-[4-(4-fluorfenyl)( 1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxamidinhydrochlorid c15h12fn3s 3 350,2 350,2
100 4-kyanfenacylbromid 4-[4-(4-amidinofenyl)( 1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxamidinhydrochlorid C16H15N5S3 374,1 374,2
101 3-fluorfenacylbromid 4-[4-(3-fluorfenyl)( 1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidinhydrochlorid C15H12FN3S 3 350,0 350,2
102 4-(diethylamino)-fenacylbromid 4- {4-[4-(diethylamino)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)} - 5- methylthiothiofen-2- karboxamidinhydrochlorid C19H22N4S3 403,1 403,2
103 3-chlorfenacylbromid 4-[4-(3-chlorfenyl)(l,3- -thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxamidinhydrochlorid Ci5H12C1- N3S3 366,0 366,1
·· ····
166
-. - ·-·· Hmotnostní spektrum (ESI)
Příklad Reaktant Sloučenina Vzorec Vypočteno (M+H) Nalezeno
104 3,4-difluorfenacylbromid 4-(4-(3,4difluorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxamidinhydrochlorid Ci5HnF2- n3s3 368,0 368,2
105 2,6-difluorbenzoylchlorid 4-(4-(2,6difluorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)] -5 -methylthiothiofen-2- karboxamidinhydrochlorid C15H11F2- n3s3 368,0 368,2
106 4-ethoxybenzoylchlorid 4-[4-(4-ethoxyfenyl)(l ,3- -thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidinhydrochlorid Ci7Hi7N3OS 3 376,1 376,2
107 3-chlorfenoxyacetylchlorid 4-{4-[(4-chlorfenoxy)methyl](l,3-thiazol-2yi)}- -5-methylthiothiofen-2- karboxamidinhydrochlorid Ci6H14C1N3- OS3 396,0 396,1
108 cyklopentan -karbonylchlorid 4-(4-cyklopentyl- (1,3-thiazol-2-yl)) -5methylthiothiofen-2karboxamidinhydrochlorid Ci4Hi7N3S3 324,1 324,2
109 1-naftoylchlorid 5-methylthio-4-(4-naftyl(1,3-thiazol-2-yl))thiofen2- karboxamidinhydrochlorid Ci9H15N3S3 382,1 382,2
-¾ 1-4-Fía*· -·*41Χ' ·· ···· i’ ·· • · · · · · .· 167 ♦ · » · * á · · · · *
— .... — . ,= .... Hmotnostní spektrum (ESI)
Příklad Reaktant Sloučenina Vzorec Vypočteno (M+H) Nalezeno
110 3,5-dichlorbenzoylchlorid 4-(4-(3,5- dichlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2karboxamidinhydrochlorid CisHhCIj- N3S3 400,0 400,1
111 2,5-difiuorbenzoylchlorid 4-(4-(2,5- difluorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxamidinhydrochlorid C15HnF2- N3S3 368,0 368,2
112 9-fluorenon- -4-karbonylchlorid 5-methylthio-4-[4-(9oxofluoren-4-yl)(l,3thiazol-2-yl)thiofen-2- karboxamidinhydróchlorid C22H15N3OS 3 434,1 434,2
113 3-methoxyfenylacetylchlori d 4-{4-[3-methoxyfenyl)methyl] (l,3-thiazol-2yl)} -5-methylthiothiofen2- karboxamidinhydrochlorid C17H17N3OS 3 376,1 376,2
114 4-methylvaleroylchlorid 4-(4-(3-methylbutyl) (1,3-thiazol-2-yl)] -5-methylthiothiofen-2- karboxamidinhydrochlorid C14H19N3S3 326,1 326,2
115 3-(2-chlorfenyl)-5methylisoxazol-4karbonylchlorid 4-{4-[3-(2-chlorfenyl)-5- -methylisoxazol-4-yl](l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidinhydrochlorid Ci9H15C1- N4OS3 447,0 447,1
168 • · • · · *
Hmotnostní spektrum (ESI)
Příklad Reaktant Sloučenina Vzorec Vypočteno (M+H) Nalezeno
116 4-amyloxybenzoylchlorid 5-methylthio4-[4-(4pentyl-oxyfenyl)(l,3thiazol-2- -yl)]thiofen-2karboxamidinhydrochlorid C2oH23N3OS 3 418,1 418,2
117 l-(4-chlorfenyl)-lcyklopentan -karbonylchlorid 4-{4-[(4-chlorfenyl)cyklopentyl](l,3-thiazol-2-yl)} -5 -methy lthiothiofen-2 karboxamidinhydrochlorid c20h20ci- N3S3 434,1 434,3
118 4-(trifluormethoxy)benzoylchlorid 5 -methy lthio-4- {4- [4(trifluormethoxy)fenyl](l, 3—thiazol-2-yl)thiofen-2karboxamidinhydrochlorid C16H12F3N3- OS3 416,0 416,1
119 3-chlorbenzo[b]thiofen-2karbonylchlorid 4-[4-(3chlorbenzo[b]thiofen-2yl)- (l,3-thiazol-2-yl)J -5methy lthióthio fen-2 karboxamidinhydrochlorid c17h12ci- n3s4 422,0 422,1
120 3-(2-chlor6fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-karbonylchlorid 4-{4-[3-(6-chlor-2-fluorfenyl)-5-methylisoxazol- 4- yl] (l,3-thiazol-2-yl)} - 5- methy lthiothiofen-2 karboxamidinhydrochlorid Ci9Hi4NC1F -N4OS3 456,0 465,1
169
— -...... Hmotnostní spektrum (ESI) I
Příklad Reaktant Sloučenina Vzorec Vypočteno (M+H) Nalezeno
121 3-kyanbenzoylchlorid 4-[4-(3-amidinofenyl)(1,3- -thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2- karboxamidinhydrochlorid C16Hi5N5S3 374,1 374,7
122 4-methoxyfenylacetylchlori d 4-{4-[(4-methoxyfenyl)methyl] (1,3 -thiazol-2-yl)} -5-methylthiothiofen-2- karboxamidinhydrochlorid C17H17N3OS 3 376,1 376,2
123 3-(t-butyl)1benzylpyraz -ol-5-karbonylchlorid 4- {4-[3-(t-butyl)pyrazol- 5- -yl](l,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen-2- karboxamidinhydrochlorid C16H19N5S3 378,1 378,2
124 3-(4-chlorfenyl)-2,2dimethylpropanoylchlorid 5 -methy lthio-4- [4-( 1 -methylvinyl) (1,3-thiazol-2-yl)}thiofen-2- karboxamidinhydrochlorid C12H13N3S3 296,0 296,2
125 N-(lnaftalensulfonyl)-lfenylalanylchlorid 5-methylthio-4-(4-{ 1[(naftylsulfonyl)amino]-2-fenylethyl} (1,3 -thiazol-2-yl))thiofen-2- karboxamidinhydrochlorid C27H24N4- O2S4 565,1 565,1
126 2-brom-5methoxybenzoylchlorid 4- [4-(2-brom-5-methoxyfenyl) (l,3-thiazol-2-yl)J- 5- -methylthiothiofen-2- karboxamidinhydrochlorid CióHnBr- N3OS3 440,0 440,2
Příklad 127
a) 1 - [3,5-bis(trifluormethyl)feny 1-2 -bromethan-1 -on
Míchaná suspenze 1 g (3,9 mmol) 3,5-bis (trifluormethyl) acetofenonu (Lancaster, ·· ·«·*
170
Windham, NH, USA) v suchém methanolu (20 ml) a obsahující 1 g (15 mmol, 2,6 ekv.) — poiy-(4-vinyl- pyridiniumtribromidu)(Aldrich, Milwaukee, WI, USA) se chrání vůči vlhkosti suchým dusíkem a zahřívá se 70 minut při teplotě zpětného toku. Pak se polymer z ochlazeného roztoku odfiltruje, promyje se dvakrát methanolem a dvakrát dichlormethanem. Odstraněním rozpouštědel ve vakuu se získá 1 -[3,5bis(trifluormethyl)fenyl]-2-bromethan-l-on (1,2 g, 92 %). ’Η-NMR (DMSO-d6, 300
MHz) δ 8,43 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 4,46 (s, 3H).
b) methyl-{4-{4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}-5methylthiothiofen-2-karboxylát
Roztok 75 mg (0,3 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge, Comwall, UK) se nechá reagovat se 101 mg (0,3 mmol) 1[3,5-bis (trifluormethyl)fenyl]-2-bromethan-l-onu připraveným způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8, stupni (a) a získá se ve formě tuhé hmoty 4-{4-[3,5bis(trifluormethyl)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (7 mg, 5 %).
‘H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 8,73 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,13 (m, 1H),
3,87 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C18H11NO2S3F6 vypočteno 484,0 (M+H), nalezeno 484,0.
c) 4-{4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-[4-3,5-bis(trifluormethyl)fenyl](l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2karboxylát (7 mg, 14,5 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10, stupni(b), a získá se ve formě žluté tuhé hmoty 4-{4-[3,5-bis (trifluormethyl)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen- 2-karboxamidin (6 mg, 89 %). 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8,78 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 2,82 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C17H11N3S3F6 vypočteno 468,0 (M+H), nalezeno 468,0.
Příklad 128
Λ
171
• · ···♦ • ·· ··
• 9 • • · · • • <
• • • • • • !
• • • · • · • · ·
• • • · • · • *
• · • · ··· ··· • ··
I a) 2-brom-l-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]ethan-l-on
I Míchaná suspenze 1 g (4,5 mmol) 3-fluor-5- (trifluormethyl)acetofenonu (Lancaster,
I Windham, NH, USA) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu
I 127 stupni (a) a získá se tak směs 2-brom-l-[3-fluor-5- (trifluormethyl)fenyl]ethan-1 -on
I a jeho dibromovaného derivátu v poměru 1:1 (1,6 g, 100 %). ’H-NMR (DMSO-dó, 300
I MHz) δ 8,25-7,52 (m, 6H), 6,54 (s, 1H), 4,42 (s, 2H).
i b) methyi-4-{4-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}-5methylthiothiofen-2—karboxylát
Roztok 75 mg (0,3 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) se podrobí reakci s 86 mg (0,3 mmol) 2-bromIl-[3-fluor-5- (trifluormethyl)fenyl]ethan-l-onem způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8 stupni (a) a získá se ve formě tuhé hmoty 4-{4-[3-fluor-5(trifluormethyl)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (41 mg, 31 %). ’Η-ΝΜΚ (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,59 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 a ' 8,21 (m, 1H, poměr konformerů 1:1), 7,73 a 7,70 (m, 1H, poměr konformerů 1:1).
$ Hmotnostní spektrum (MALDI TOF, CHCA matrice, m/z): pro C17H11NO2S3F4 vypočteno 434,0 (M+H), nalezeno 434,0.
í
c) 4-{4-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen-2í -karboxamidin
Γ
Methyl-4-{4-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}-5methylthiothiofen-2-karboxylát (40 mg, 0,92 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10, stupni (b), a získá se tak ve formě žluté tuhé hmoty i 4-{4-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen-2B karboxamidin (31 mg, 81 %). ^-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 9,36 (br s, 2H), 9,01 (br
ř. s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,25 a 8,22 (m, 1H, poměr konformerů
H 1:1), 7,75 a 7,73 (m, 1H, poměr konformerů 1:1), 2,82 (s, 3H). Hmotnostní spektrum
E (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C16H11N3S3F4 vypočteno 418,5 (M+H), nalezeno 418,0.
··
172
Příklad 129
a) 2-brom-l-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]propan-l-on
Míchaná suspenze 1 g (4,5 mmol) l-[3-fluor-5- (trifluormethyl)fenyl]propan-l-onu (Lancaster, Windham, NH, USA) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 127, stupni (a) a získá se 2-brom-l-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]propan-l-
poměr konformerů 1:1), 7,57 a 7,55 (m, 1H, poměr konformerů 1:1), 5,20 (q, 1H, J=6,6 Hz), 1,93 (d, 3H, J=6,6 Hz).
b) methyl-4-{4-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]-5-methyl-(l,3-thiazol-2yl)}-5methylthiothiofen-2-karboxylát <1 '
J.
Ji ( Roztok 75 mg (0,3 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2| karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) se podrobí reakci s 90 mg (0,3 mmol) 2-brom-l/ [3-fluor-5- (trifluormethyl)fenyljpropan-l-onu způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8 stupni (a) a ve formě tuhé hmoty se tak připraví methyl-4-{4[3 -fluor-5-(trifluormethyl)fenyl] -5-methyl-( 1,3-thiazol-2-yl)} -5 -methylthiothiofen-2karboxylátu (31,9 mg, 24 %). ‘H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,17 (s, 1H), 7,98 (m,
1H), 7,95 a 7,92 (m, 1H, poměr konformerů 1:1), 7,77 a 7,74 (m, 1H, poměr konformerů [ 1:1), 3,87 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF,
CHCA matrice, m/z): pro CisH]3NO2S3F4 vypočteno 448,0 (M+H), nalezeno 448,0.
c) 4-{4-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]-5-methyl-(l,3-thiazol-2-yl)}-5methylthiothiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-{4-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]-5-methyl-(l,3-thiazol-2-yl)}-5methylthiothiofen-2-karboxylát (30 mg, 0,067 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10, stupni (b), a ve formě žluté tuhé hmoty se získá 4-{4[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]-5-methyl-(l,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin (32 mg, kvantitativní výtěžek). !H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 9,42 (br
173 ·· · ♦·♦ *·· ·· . *
9 9 9999 9 999 ·· · · · · *9
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99 ·· 99 9 99 9 99 9 '9 9 9 9 s, 2H), 9,03 (br s, 2H), 8,60 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,95 a 7,92 (m, 1H, poměr konformerů 1:1), 7,79 a 7,76 (m, 1H, poměr konformerů 1:1), 2,78 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C17H13N3S3F4 vypočteno
432,0 (M+H), nalezeno 432,6.
Příklad 130
a) 1 -[3,5 -bis(trifluormethyl)fenyl] -2-brompropan-1 -on
Míchaná suspenze 1 g (3,7 mmol) l-[3,5-bis (trifluormethyl)fenylj-propan-l-onu (Lancaster, Windham, NJ, USA) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 127, stupni (a) a připraví se tak 2-brom-l-[3-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]propan-l-on (1,1 g, 86 %). ^-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 8,46 (m, 2H), 8,09 (m, 1), 5,26 (q, 1H, J=6,6 Hz), 1,96 (d, 3H, J=6,5 Hz). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro CiiHjOBrFé vypočteno 349,0 (M+H), nalezeno 348,9.
b) methyl-4-{4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-5-methyl-(l,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Roztok 75 mg (0,3 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) se podrobí reakci se 105 mg 1 -[3,5bis(trifluormethyl)fenyl]-2-brompropan-l-onu způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8, stupni (a) a po přečištění preparativní chromatografii na tenké vrstvě se získá ve formě tuhé hmoty methyl-4-{4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-5-methyl-(l,3thiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (16,2 mg, 11 %). *H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 8,41 (m, 2H), 8,18 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C19H13NO2S3F6 vypočteno 498,0 (M+H), nalezeno 497,6.
c) 4-{4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-5-methyl-(l,3-thiazol-2-yl)}-5methylthiothiofen-2-karboxamidin
.. ιαΛ.
·· ····
·· ·· • · · · · • · · • · · · • · · ···· ·· ·
Methyl-4-{4-[3,5-bis(triíluormethyl)fenyl]-5-methyl-(l,3-thiazol-2-yl)}-5methylthiothiofen-2-karboxylát (15 mg, 0,031 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10, stupni (b), a ve formě žluté tuhé hmoty se získá 4- {4[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-5-methyl-(l,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin (13 mg, 88 %). *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,39 (br s, 2H), 8,94 (br s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,19 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C18H13N3S3F6 vypočteno 482,0 (M+H), nalezeno 482,5.
Příklad 131
a) 2-brom-l,2-difenylethan-l-on
Míchaná suspenze 0,2 g (1 mmol) deoxybenzoinu se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 127, stupni (a) a připraví se tak 2-brom-l,2difenylethan-l-one (270 mg, 98 %). ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,10-8,06 (m, 2H), 7,95-7,31 (m, 8H), 7,21 (s, 1H).
b) methyl-4-(4,5-difenyl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Roztok 75 mg (0,3 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge, Comwall, UK) se podrobí reakci s 92 mg (0,3 mmol) 2-brom1,2-difenylethan-l-onu způsobem obfodbným způsobu popsanému v příkladu 8, stupni (a) a po přečištění preparativní chromatografii na tenké vrstvě se ve formě tuhé hmoty získá methyl-4-(4,5-difenyl (l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (9 mg, 7 %). 'H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 8,94 (br s, 0,4H), 8,66 (s, 1H), 8,60 (br s, 0,3 H), 8,08 (s, 1H), 7,93 a 7,20 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 7,68 a 7,35 (AB kvartet, 2H, J=8,2 Hz), 2,77 (s, 3H),), 2,33 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C22H17NO2S3 vypočteno 424,0 (M+H), nalezeno 424,3.
c) 4-(4,5-difenyl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2 karboxamidin
Methyl-4-(4,5-difenyl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2- karboxylát (9 mg,
175
9'9 9999
0,021 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10 stupni (b) a ve formě hnědého oleje se tak připraví 4-(4,5-difenyl-(l,3-thiazol-2-yl))-5methylthiothiofen-2-karboxamidin (3 mg, 35 %). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C21H17N3S3 vypočteno 408,1 (M+H), nalezeno 408,0.
Příklad 132
a) methyl-4-(4-benzo[b]thiophen-2-yl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-
Roztok 75 mg (0,3 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu se podrobí reakci se 77 mg (0,3 mmol) 3-bromacetylbenzo[b]thiofenu (Maybridge, Cornwall, UK) způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8 stupni (a) a po přečištění preparativní chromatografii na tenké vrstvě se ve formě tuhé hmoty získá methyl-4-(4-benzo[b] thiophen-2-yl-(l,3-thiazol-2-yl))- 5methylthiothiofen-2-karboxylátu (28 mg, 23 %). ’Η-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 8,63 (d, 1H, >7,4 Hz), 8,30 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,78 (s, 3H).
b) 4-(4-benzo[b]thiofen-2-yl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-(4-benzo[b]thiofen-2-yl-(l,3-thiazol-2-yl))-5- methylthiothiofen-2karboxylát (28 mg, 0,69 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladě 10 stupni (b) a ve formě hnědé tuhé hmoty se tak získá 4-(4-benzo[b]thiofen2-yl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin (17 mg, 64 %). ’Η-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 9,22 (br s, 4H), 8,68 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, >7,6 Hz), 8,30 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, >7,3 Hz), 7,55-7,45 (m, 2H), 2,81 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, GA matrice, m/z): pro C17H13N3S4 vypočteno 388,0 (M+H), nalezeno 388,2.
Příklad 133
a) methyl-4-(4-benzo[d]benzo[3,4-b]furan-3-yl(l,3-thiazol—2-yl))- 5• · ··« «
176
-methylthiothiofen-2-karboxylát
Roztok 75 mg (0,3 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) se podrobí reakci 86 mg (0,3 mmol) 2(bromacetyl)-dibenzofuranu (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu á stupni (a) a po přečištění preparativní chromatografii na tenké vrstvě se ve formě tuhé hmoty získá methyl-4-(4,5-difenyl-(l,3-thiazol-2-yl))5-methylthiothiofen-2-karboxylát (45 mg, 36 %). ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ
O OO Π Λ Λ O ΊΠ 1 U\ O 0*7 í~ 1 U\ O OO /n OT=T\ A OA QTT\ TT__*___ ^111, /liy, ^3, lllj, 0,-4,/ ^3, 1 lij, J,OO ^3, Jllj, -ár,OV ^3, JlTLj. nmuuiusuii spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C22H15NO3S3 vypočteno 438,0 (M+H), nalezeno 438,5.
b) 4-4-benzo[d]benzo[3,4-b]furan-3-yl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2s -karboxamidin
Methyl-4-(4-benzo[d]benzo[3,4-b]furan-3-yl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofenÍ2-karboxylát (45 mg, 0,11 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10, stupni (b), a ve formě žluté tuhé hmoty se tak získá 4-4-benzo
I [d]benzo[3,4-b]furan-3-yl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthio-thiofen-2-karboxamidin (16,8 mg, 36 %). *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,72-9,10 (m, 3H), 8,84-7,31 (m,
I9H), 2,84 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C21H15N3OS3 vypočteno 422,0 (M+H), nalezeno 421,9.
Příklad 134 i·
a) methyl-4-(4-(4-nitrofenyl)(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2- karboxylát ! Roztok 1 g (4 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2
í.
y karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) se podrobí reakci s 987 mg (4 mmol) 2-bromL { 4'-nitroacetofenonu způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8, stupni (a) a i ve formě hnědé tuhé hmoty se tak získá methyl-4-(4-(4-nitrofenyl)(l,3-thiazol-2-yl))-5í' 1 * methylthiothiofen-2- karboxylát (1,7 g, kvantitativní výtěžek). H-NMR (DMSO-dó, 300 ) MHz) δ 8,57 (s, 1H), 8,34 (s, 4H), 8,25 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C16H12N2O4S3 vypočteno 393,0 (M+H), nalezeno 392,8.
b) methyl-4-(4-(4-aminofenyl)(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Methyl-4-(4-(4-nitrofenyl)(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen- 2-karboxylát (800 mg, 2 mmol) se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu a podrobí se zpracování po 1 hodinu s 20% roztokem chloridu titaničitého (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA, USA).
7ícVQn4 cthac ca wlíiA Hn rn7tnVn hv4rnvidn cnrlnÁTiA O'mn1/1 (1 ΛΠ mil a avtroknia co UlllVD UV 111JV XA W A X-Z Λ-i W AV V* lljVUVZXJUU kj VZ V*· A A 1X»Z 1111) VI VA11U11UJV OV dichlormethanem (4 x 50 ml). Spojené organické podíly se promyjí nasyceným solným roztokem a vysuší se bezvodým síranem sodným. Tuhý podíl se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získaný produkt se přečistí chromatografii na silikagelu (30 g) s použitím směsi dichlormethammethanol 98/2 (obj./obj.) jako elučního
prostředku, a získá se tak ve formě tuhé hmoty methyl-4-(4-(4-aminofenyl)(l,3-thiazol2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (500 mg, 69 %). *H-NMR (DMSO-dó, 300
MHz) δ 8,17 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 a 6,62 (AB kvartet, 2H, J=8,6 Hz), 5,35 (s, 2H),
3,86 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C16H14N2O2S3 vypočteno 363,0 (M+H), nalezeno 362,4.
c) methy 1-4-(4- {4-[(methylsulfonyl)aminojfenyl} (1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Methyl-4-(4-(4-aminofenyl)(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (200 mg, 0,55 mmol) se rozpustí v suchém dichlormethanu (20 ml). Pak se přidá Nmethylmorfolin (150 μΐ, 1,38 mmol) a dimethylaminopyridin (6,1 mg, 0,055 mmol), směs se ochladí v ledové lázni a pak se přidá po kapkách methansulfonylchlorid (43 μΐ, 0,55 mmol). Směs se pak míchá 8 dní při teplotě místnosti. Pak se směs rozdělí mezi nasycený hydrogenuhličitan sodný (50 ml) a dichlormethan (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml) a spojené organické podíly se promyjí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml), solným roztokem (2 x 20 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Chromatografii na sloupci silikagelu (100 g) s použitím směsi dichlormethammethanol 99/1 (obj./obj.) jako elučního prostředku se ve formě tuhé hmoty získá methyl- 4-(4-(41
178
• · · • · · · ·· · · • · · · ·· ·*·* ·· [(methylsulfonyl)amino]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (155 mg, 64 %). Ή-NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ 9,92 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (s, 1H),
8,40 a 6,90 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,76 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice m/z): pro C17H16N2O4S4 vypočteno 441,0 (M+H), nalezeno 441,2.
d) 4-(4-{4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5methylthiothiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-(4-{4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5methylthiothiofen-2-karboxylát (81 mg, 0,184 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10 stupni (b) a získá se tak ve formě světle hnědé tuhé hmoty 4-(4- {4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl} (1,3 -thiazol-2-yl))-5- methylthiothiofen2-karboxamidin (24,9 mg, 32 %). ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,0 (br s, 1H), 9,3 (br s, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98 a 7,5 (AB kvartet, 2H, J=8,6 Hz), 3,05 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C16H16N4O2S4 vypočteno 425,0 (M+H), nalezeno 425,1.
Příklad 135
a) methyl-4-(4- {4-[(fenylsulfonyl)aminoJfenyl} (1,3 —thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Methyl-4-(4-(4-aminofenyl)(l,3-thiazol-2- yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (100 mg, 0,28 mmol) se rozpustí v suchém dichlormethanu (10 ml). Pak se přidá Nmethyl-morfoline (46 μΐ, 0,42 mmol) a dimethylaminopyridin (3,4 mg, 0,028 mmol), směs se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá benzensulfonylchlorid (35 μΐ, 0,28 mmol). Získaná směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak zpracuje způsobem popsaným v příkladu 134 stupni (c). Triturací s dichlormethanem a methanolem se získá ve formě krystalické hmoty 4-(4-{4[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (44 mg, 31 %). ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,46 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05 (s, 1H),
7,91 a 7,19 (AB kvartet 2H, J=8,7 Hz), 7,81 (m, 2H), 7,64-7,54 (m, 3H) 3,85 (s, 3H),
2,74 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro
C22H18N2O4S4 vypočteno 504,2 (M+H), nalezeno 504,1.
li t i ,
179 • · · ·· • · « · • · · · « » · β · · ·· ·· ··
99 ·'·
• · • · ·
• • *
• • · ·
• • ·
···* ·· ·
b) 4-(4-{4-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-(4-{4-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen2-karboxylát (30 mg, 0,060 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobem popsanému v příkladu 10, stupni (b) a ve formě žluté tuhé hmoty se tak připraví 4-(4{4-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5- methylthiothiofen-2-karboxamidin (12,6 mg, 43 %). *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,13 (br s, 3H), 8,60 (s, 1H), 8,08 (s,
1H), 7,93 a 7,20 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 7,82-7,79 (m, 2H), 7,65-7,53 (m, 3H) 3,85 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C21H18N4O2S4 vypočteno 487,0 (M+H), nalezeno 487,7.
Příklad 136
a) Methyl-4-(4-{4[(trifluormethylsulfonyl)amino]fenyl}(l,3-thiazol-2 yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Methyl-4-(4-(4-aminofenyl)(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (200 mg, 0,55 mmol) se rozpustí v suchém pyridinu (20 ml). Pak se směs ochladí v ledové lázni a přidá se anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové kyseliny. Pak se směs míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Další zpracování se provede způsobem popsaným v příkladu 134 stupni (c). Chromatografii na sloupci silikagelu (30 g) s použitím směsi hexany:ethylacetát 7:3 (obj./obj.) a následnou preparativní chromatografii na tenké vrstvě s použitím směsi dichlormethan:methanol 99:1 (obj./obj.) se ve formě tuhé hmoty získá methyl-4-(4-{4-[(trifluorměthylsulfonyl)amino]fenyl} (l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (160 mg, 59 %). ’Η-ΝΜΚ (DMSOdó, 300 MHz) δ 8,48 a 7,87 (s, poměr konformerů 3/2, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,29 a 7,84 (AB kvartet, 2H, poměr konformerů 2/3, J=8,7 Hz), 8,10 a 7,37 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 3,87 a 3,86 (s, poměr konformerů 2/3, 3H), 2,77 a 2,76 (s, poměr konformerů 2/3, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrix, m/z): pro
180
*··♦ e o* «· •
a • t ·· « · • · • ·
a · • • · a · •
e • « · • · · • ·
• · • · • · • · •
·· ·· ··· ···· ·*·
- . -7 —- - .. —
C17H13N2O4S4F4 vypočteno 495,0 (M+H), nalezeno 495,6.
b) 4-(4-{4-[(trifluormethylsulfonyl)amino]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5-
-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-(4-{4-[(trifluormethylsulfonyl)amino]fenyl} (l,3-thiazol-2-yl))-5 methylthiothiofen-2-karboxylát (30 mg, 0,061 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10, stupni (b), a ve formě světle hnědé tuhé hmoty se tak získá 4-(4-{4-[(trifluormethylsulfonyl)amino]fenyl} (l,3-thiazol-2= yl))-5methylthiothiofen-2-karboxamidin (21,6 mg, 74 %). ’Η-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 9,39 (br s, 2H), 8,97 (br s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12 a 7,39 (AB kvartet, 2H, >8,7 Hz), 4,78 (br s, 1H), 2,79 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C16H13N4O2S4F3 vypočteno 479,0 (M+H), nalezeno 479,5.
Příklad 137
a) methyl-4-(4- {4-[(toluensulfonyl)amino]fenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Methyl-4-(4-(4-aminofenyl)(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (33 mg, 0,09 mmol)se rozpustí v suchém dichlormethanu (5 ml). Pak se přidá Nmethylmorfolin (10 μΐ, 0,09 mmol) a p-toluensulfonylchlorid (17 mg, 0,09 mmol) a směs se míchá 5 dní při teplotě místnosti. Další zpracování se provede způsobem podle příkladu 134, stupně (c). Triturací s dichlormethanem a methanolem se získá methyl-4(4- {4- [(toluensulfonyl)amino] fenyl} (1,3 -thiazol-2-yl))-5 -methylthiothiofen-2karboxylát(20 mg, 43 %) ve formě hnědé tuhé hmoty. *H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 10,39 (s, 1H), 8,19 (s, 1 H), 8,05 (s, 1H), 7,91 a 7,18 (AB kvartet, 2H, >8,7 Hz), 7,68 a
7,5 (AB kvartet, 2H, >8,2 Hz), 3,85 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C23H20N2O4S4 vypočteno 517,2 (M+H), nalezeno 517,0.
b) 4-(4-{4-[(toluensulfonyl)amino]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2
-karboxamidin
181
Methyl-4-(4- {4- [(toluensulfonyl)amino] fenyl} (1,3 -thiazol-2-yl))-5methylthiothiofen-2-karboxylát (15 mg, 0,029 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10, stupni (b), a získá se tak ve formě světle hnědé tuhé hmoty 4-(4-{4-[(toluensulfonyl)amino]fenyl}(l,3-thiazol-2-yl))-5- methylthiothiofen-2karboxamidin (17,9 mg, 81 %). !H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 8,94 (br s, 0,4H), 8,66 (s, 1H), 8,60 (br s, 0,3 H), 8,08 (s, 1H), 7,93 a 7,20 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 7,68 a
7,35 (AB kvartet, 2H, J=8,2 Hz), 2,77 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C22H20N4O2S4 vypočteno 501,1 (M+H), nalezeno 501,1.
Příklad 138
a) Methyl-4-[4-(4-chlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-(methylsulfonyl)thiofen-2karboxylát
K míchanému roztoku 764 mg (2 mmol) methyl-4-[4-(4-chlorfenyl)(l,3-thiazol-2yl)]-5-methylthiothiofen-2- karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) rozpuštěného v 1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropanolu (2,5 ml) se přidá 30% peroxid vodíku (0,45 ml, 4 mmol). Tento roztok se míchá 45 hodin při teplotě místnosti. Po dvou hodinách se přidá dichlormethan (10 ml). Po 4 hodinách a po 24 hodinách se přidá další peroxid vodíku (2 x 0,45 ml). Směs se pak zalije 10% siřičitanem sodným v solném roztoku (4 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Chromatografii na sloupci silikagelu (45 g) s použitím směsi dichlormethan:methanol 99:1 (obj./obj.) se získá ve formě tuhé hmoty methyl-4-[4-(4chlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5- (methylsulfinyl)thiofen-2-karboxylát (720 mg, 90 %). ’Η-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,37 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,05 a 7,52 (AB kvartet, 2H, J=8,6 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,16 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, GA matrice, m/z): pro C16H12NO3S3CI vypočteno 398,0 (M+H), nalezeno 397,8.
b) 4-(4-(4-chlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-(methylsulfinyl)thiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-[4-(4-chlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5- (methylsulfinyl)thiofen-2-karboxylát
182
• · • *· · 4 · · ··
• « · • · · • • • ·
• • · • • •
0 • · · • · • •
• · • · ·· · · · · •____ • · ·
(100 mg, 0,25 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10 stupni (b) a po přečištění preparativní chromatografii na tenké vrstvě s použitím směsi dichlormethan:methanol:kyselina octová 9:1:0,5 (obj./obj./obj.) jako elučního prostředku se ve formě tuhé hmoty získá 4-[4-(4-chlorfenyl)(l, 3-thiazol-2-yl)]-5(methylsulfinyl)thiofen-2-karboxamidin (18,2 mg, 19 %). 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 a 7,57 (AB kvartet, 2H, J=8,6 Hz), 3,12 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice m/z): pro C15H12N3OS3CI vypočteno 382,0 (M+H), nalezeno 382,1.
Příklad 139
a) Methyl-4-kyan-5-(methylsulfonyl)thiofen-2-karboxylát
Míchaný roztok získaný rozpuštěním (4,5 g, 21 mmol) methyl-4-kyan-5methylthiothiofen-2-karboxylátu (Maybridge, Comwall, UK) v dichlormethanu (250 ml) se zpracuje při teplotě místnosti s kyselinou m-chlorperbenzoovou (15,3 g, 90 mmol) při době zpracování 2,25 h. Pak se směs zfíltruje a tuhý podíl se promyje dichlormethanem (2 x 50 ml). Filtrát se promyje hydrogenuhličitanem sodným 2 x 100 ml), thiosíranem sodným (100 ml), hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), vodou (100 ml), solným roztokem (100 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá ve formě tuhé hmoty methyl-4-kyan-5(methylsulfonyl)thiofen-2-karboxylát (4,91 g, 95%). 'H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ
8,44 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,58 (s, 3H).
b) methyl-4-kyan-5-methoxythiofen-2-karboxylát
Methyl-4-kyan-5-(methylsulfonyl)thiofen-2-karboxylát (2 g, 8 mmol) se zahřívá 15 minut při teplotě zpětného toku s 0,5 M methoxidem sodným v methanolu (16 ml). Pak se roztok ochladí, vykrystalizovaný tuhý podíl se oddělí na Bůchnerově nálevce a promytím methanolem (50 ml) se získá ve formě tuhé hmoty methyl-4-kyan-5methoxythiofen-2-karboxylát (1,145 g, 73%). ’Η-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 8,87 (s, 1H) 4,19 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
183
c) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methoxythiofen-2-karboxylát:
Methyl-4-kyan-5-methoxythiofen-2-karboxylát (1 g, 5 mmol) se rozpustí v suchém methanolu (150 ml) a přidá se triethylamin (3,5 ml, 25,4 mmol). Po odplynění roztoku argonem po dobu 10 minut se roztokem probublává 5 hodin sirovodík. Roztok se pak míchá 18 hodin při teplotě místnosti pak se odplyní probubláváním argonem (6 h), zahustí se na 20 ml a přidá se aceton (20 ml). Tmavá tuhá hmota se oddělí na
Bůchnerově nálevce a promyje se acetonem. Rekrystalizací získané tuhé hmoty z horkého acetonu se ve formě hnědého oleje získá methyl-4-(aminothioxomethyl)-5 methoxythiofen-2-karboxylát (683 mg, 59 %). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF,
CHCA matrice, m/z): pro C8H9NO3S2 vypočteno 232,0 (M+H), nalezeno 232,4.
d) Methyl-5-methoxy-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxylát
Roztok 400 mg (1,73 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methoxythiofen-2karboxylátu se podrobí reakci s 345 mg (1,73 mmol) 2-bromacetofenonu (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8, stupni (a) a ve formě tuhé hmoty se tak získá methyl-5-methoxy-4-(4-fenyl(l,3-thiazol-2yl))thiofen-2-karboxylát (56 mg, 10 %). *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 4,26 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
e) 5-methoxy-4-(4-fenyl-(l, 3-thiazol 2 yl))thiofen-2-karboxamidin
Methyl-5-methoxy-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxylát (55 mg, 0,16 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10, stupni (b), a ve formě žluté tuhé hmoty se tak získá 5-methoxy-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))thiofen2-karboxamidin (36 mg, 69 %). ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,34 (br s, 2H), 8,94 (br s, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 4,32 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C15H13N3OS2 vypočteno 316,5 (M+H), nalezeno 316,1.
Příklad 140
• · • · · · • ··
• • • • · · · •
• • • • · •
• • • · 9 · •
·» • ·-- __β · · · · · ·
a) methyl-4-kyan-5-[(4-methoxyfenyl)methylthio]thiofen-2-karboxylát
K míchanému roztoku 2,5 g (10 mmol) methyl-4-kyan-5- (methylsulfonyl)thiofen-2karboxylátu (příklad 139, stupeň (a)) v suchém methanolu (15 ml) se přidá pmethoxybenzyl-merkaptan (3,8 ml, 28 mmol) a triethylamin (1,4 ml, 10 mmol). Roztok se pak zahřívá při teplotě zpětného toku 15 minut a potom se ochladí. Získaný tuhý podíl se pak oddělí na Buchnerově nálevce a promytím methanolem (2 x 25 ml) se získá ve formě tuhé hmoty methyl-4-kyan-5-[(4-methoxyfenyl) methylthio]thiofen-2karboxylát (2,84 g, 89 %).
b) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-[(4methoxyfenyl)-methylthio]thiofen-2~ karboxylát
Methyl-4-kyan-5-[(4-methoxyfenyl)methylthio]thiofen-2-karboxylát (2,5 g, 7,8 mmol) se zpracuje způsobem podle příkladu 139 stupně (c) a získá se tak ve formě tuhé hmoty methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-[(4-methoxyfenyl)methylthio] thiofen-2karboxylát (1,32 g, 48 %). 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,64 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,35 a 6,92 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 4,27 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
c) methyl-5-(methoxyfenylthio)-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxylát
Roztok 1,2 g (3,4 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-[ (4methoxyfenyl)methylthio]thiofen-2-karboxylátu se podrobí reakci s 676 mg (3,4 mmol) 2-bromacetofenonu (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) zpsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8 stupni (a) a ve formě tuhé hmoty se tak získá methyl-5(methoxy feny lthio)-4-(4-fenyl-( 1,3-thiazol- 2-yl)) thiofen-2-karboxylát (755 mg, 49 %). 'H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 8,26 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,33 a 6,89 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 4,40 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H).
d) 5-(methoxyfenylthio)-4-(4-fenyl-(l, 3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxamidin
185
Methyl-5-(methoxyfenylthio)-4-(4-fenyl-( 1,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxylát (100 mg, 0,22 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10, stupni (b), a ve formě oranžové tuhé hmoty se tak získá 5-methoxy-4-(4-fenyl-(l,3thiazol-2- yl))thiofen-2-karboxamidin (94 mg, 91 %). ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,49 (br s, 2H), 9,15 (br s, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,49 (m, 2H),
7,40 (m, 1H), 7,35 a 6,90 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 4,41 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C22H19N3OS3 vypočteno
438,5 (M+H), nalezeno 438,1.
Příklad 141
a) methyl-4-[4-(4-chlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-(methylsulfonyl)thiofen-2karboxylát
Míchaný roztok 1 g (2,6 mmol) methyl-4-[4-(4-chlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) v suchém dichlormethanu (50 ml) se zpracuje s kyselinou m-chlorperbenzoovou (1,94 g, 11,3 mmol) a míchá se při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Pak se roztok zfíltruje a tuhý podíl se promyje dichlormethanem. Filtrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml), roztokem thiosíranu sodného (20 ml), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), solným roztokem (20 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se ve formě světle hnědě zbarvené tuhé hmoty získá methyl-4-[4(4-chlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-(methylsulfonyl)thiofen-2-karboxylát (826 mg, 77 %). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrix, m/z): pro C16H12NO4S3CI vypočteno 414,0 (M+H), nalezeno 414,8.
b) 4-[4-(4-chlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-(methylsulfonyl)thiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-[4-(4-chlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5 (methylsulfonyl)thiofen-2-karboxylát (200 mg, 0,4 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10 stupni (b) a ve formě žluté hmoty se získá 4-[4-(4-chlorfenyl) (1,3-thiazol-2-yl)]-5(methylsulfonyl)-thiofen-2-karboxamidin (85 mg, 53 %).
186
c) 4-[4-(4-chlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-(fenylmethylthio)thiofen-2-karboxamidin
Míchaný roztok 80 mg (0,2 mmol) 4-[4-(4-chlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5(methylsulfonyl)thiofen-2-karboxamidinbenzyl merkaptan (115 μΐ, 0,980 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 140 stupni (a) a zpracováním na sloupci silikagelu (20 g) s použitím směsi dichlormethan:methanol:octová kyselina v poměru 9:1:0,5 (obj./obj./obj.) se ve formě bledě oranžové tuhé hmoty získá 4-[4-(4chlorfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-(fenylmethylthio)thiofen-2-karboxamidin (75 mg, 85 %). 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,44 (br s, 2H), 9,03 (br s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,08 a 7,56 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 7,54-7,17 (m, 5H), 4,45 (s, 2H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C21H16N3S3CI vypočteno 442,0 (M+H), nalezeno 442,7.
Příklad 142
a) 1 -[5-(terc.butyl)-2-methyl-(3-furyl)]-2-bromethan-1 -on
Roztok získaný rozpuštěním 1 g (5 mmol) 5-(terc.butyl)-2-methylfuran-3karbonylchloridu (Maybridge, Comwall, UK) v suchém acetonitrilu (4 ml) a 6,25 ml (12,5 mmol) 2 M trimethylsilyldiazomethanu v hexanech (Aldrich, Milwaukee, WI) se míchá 1,75 h při teplotě místnosti a pak se chladí 5 minut v ledové lázni. Potom se po kapkách během 10 minut přidá 30% bromovodík v kyselině octové (2 ml, 10 mmol). Získaná reakční směs se pak míchá dalších 10 minut v ledové lázni. Odpařením rozpouštědel se získá ve formě hnědého oleje l-[5-(terc.-butyl)-2-methyl-(3-furyl)]-2bromethan-1 -on 1 g, 77 %). 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6,50 (s, 1H), 4,57 (s, 2H),
2,52 (s, 1H), 1,24 (s, 9H). Hmotnostní spektrum (LCA, m/z): pro CnH]5O2Br vypočteno
259,1 a 261,1 (M+H), nalezeno 259,1 a 261,1.
b) methyl-4-{4-[5-(terc.butyl)-2-methyl-(3-furyl)](l,3-thiazol-2-yl)}-5methylthiothiofen-2-karboxylát
Roztok 955 mg (3,86 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2ί·
187
4' • 4 ·· ·,4 · « 4 ·4 ·4 •4
444 4*44 •♦ •· »·
4· • 4 karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) se nechá reagovat s 1 g (3,86 mmol) l-[5(terc.butyl)-2-methyl- (3-furyl)]-2-bromethan-l-on (1 g) způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8, stupni (a) a ve formě červeně hnědé tuhé hmoty se tak získá methyl-4-{4-[5-(terc.butyl)-2-methyl- (3-furyl)](l,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen2- karboxylát (999 mg, 64 %). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,14 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,27 (s, 9H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C19H21NO3S3 vypočteno 408,1 (M+H), nalezeno 408,0.
c) 4-{4-[5-(terc.-butyl)-2-methyl-(3-furyl)](l,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen-2-
Varknvqrni/lin
1YU1 L/VAUilllUlll
Methyl-4-{4-[5-(terc.butyl)-2-methyl-(3-furyl)](l,3-thiazol-2-yl)}-5methylthiothiofen-2-karboxylát (940 mg, 2,3 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10 stupni (b) a ve formě žluté tuhé hmoty se získá 4-{4[5-(terc.-butyl)-2-methyl-(3-furyl)](l,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin (930 mg, kvantitativní výtěžek). lH-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,42 (br s, 2H), 9,03 (br s, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,27 (s, 9H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C18H21N3OS3 vypočteno 392,1 (M+H), nalezeno 392,1.
Příklad 143
a) l-[3-(terc.butyl)-l-benzylpyrazol-5-ylj-2-bromethan-l-on
K roztoku 1 g (3,6 mmol) 3-(terc.butyl)-l-benzylpyrazole-5-karbonylchloridu (Maybridge, Cornwall, UK) v suchém acetonitrilu (4 ml) se přidá 4,5 ml (9 mmol) roztoku 2 mol/1 trimethylsilyldiazomethanu v hexanech (Aldrich, Milwaukee, WI, USA). Po míchání po dobu 1 h 20 minut při teplotě místnosti se směs chladí v ledové lázní 5 minut. Pak se po kapkách během 15 minut přidá 30% roztok bromovodíku v kyselině octové (2 ml, 10 mmol). Potom se reakční směs míchá dalších 15 minut v ledové lázni. Filtrací vy srážené tuhé hmoty a odpařením rozpouštědla se ve formě oranžové tuhé hmoty získá l-[3- (terc.butyl)-l-benzylpyrazol-5-yl]-2-bromethan-l-on (1,47 g,
O >1
188 kvantitativní výtěžek). 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,33-7,06 (m, 5H), 7,08 (s,
1H), 5,64 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 1,28 (s, 9H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro Ci6Hi9N2OBr vypočteno 335,1 a 337,1 (M+H), nalezeno 335,6 a 337,6.
b) methyl-4-{4-[3-(terc.butyl)-l-benzylpyrazol-5-yl](l,3-thiazol-2-yl)}-5methylthiothiofen-2-karboxylát
Roztok 823 mg (3,3 mmol methyi-4(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) se podrobí reakci s 1,36 g (3,3 mmol) l-[3(terc.-butyl)-l-benzylpyrazol-5-yl]-2-bromethan-l-onem způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8, stupni (a) a získá se tak ve formě krystalické tuhé hmoty methyl-4- {4-[3-(terc.butyl)-1 -benzylpyrazol-5-yl]( 1,3-thiazol-2-yl)} -5methylthiothiofen-2-karboxylát (1,25 g, 79 %). !H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,11 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,28-6,99 (m, 5H), 6,70 (s, 1H), 5,88 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,30 (s, 9H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C24H25N3O2S3, vypočteno 484,1 (M+H), nalezeno 483,9.
c) 4-{4-[3-(terc.-butyl)-l-benžylpyrazol-5-yl](l,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen2-karboxamidin
Methyl-4-{4-[3-(terc.-butyl)-l-benzylpyrazol-5-yl](l,3-thiazol-2-yl)}-5methylthiothiofen-2-karboxylát (1,2 mg, 2,6 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladě 10, stupni (b) a získá se tak ve formě žluté tuhé hmoty 4{4-[3-(terc.butyl)-l-benzylpyrazol-5-yl](l,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin (1,21 g, kvantitativní výtěžek). *H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 9,43 (br s, 1H), 9,07 (br s, 1H), 8,60 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,37-6,97 (m, 5H), 6,70 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,30 (s, 9H). Hmotností spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C23H25N5S3 vypočteno 468,1 (M+H), nalezeno 468,1.
Příklad 144
a) 4-brom-5-methylthiofen-2-karboxylová kyselina
189 ♦ · ·♦·· ·> ···· • · v '·· · · · ·'-· • · · · · ·· • · · · · · ·· ·· ·« ··· ·····*
Míchaný roztok 1 g (3,9 mmol) 2-methyl-3,5-dibromthiofenu (připraveného způsobem podle autorů Káno, S. a sp., Heterocycles 20 (10): 2035,1983) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se ochladí na -78 °C a během 3 minut se přidá 2 M roztok butyllithia v cyklohexanu (1,93 ml, 3,87 mmol). Reakční směs se míchá 3 minuty při 78 °C a pak se přidá k tetrahydrofuranu (100 ml) obsahujícím suspendovaný tuhý led. Získaná směs se za míchání nechá ohřát na teplotu místnosti. Pak se opatrně přidá kyselina chlorovodíková 6 mol/1 (50 ml). Potom se přidá voda (50 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (4 x 30 ml). Spojené organické podíly se promyjí vodou, solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu a získá se ve formě světle hnědé tuhé hmoty směs 4-brom-5methylthiofen-2-karboxylové kyseliny a 5-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny v poměru 85:15 (780 mg, 90 %). *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13,33 (br s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 a 7,34 (AB kvartet, 0,35H, >3,9 Hz), 2,41 (s, 3H). Plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (m/z): pro CóHsChSBr vypočteno 220,9 a
222,9 (M+H), nalezeno 221,3 a 223,3. Pro CjHsChSBr vypočteno 206,9 a 208,9 (M+H), nalezeno 207,3 a 209,3.
b) Methyl-4-brom-5-methylthiofen-2-karboxylát
Roztok 780 mg (3,5 mmol) směsi v poměru 85/15 4-brom-5-methylthiofen-2karboxylové kyseliny a 5-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny rozpuštěné v methanolu (50 ml) se zpracuje s 9 ml (18 mmol) roztoku 2 mol/1 trimethylsilyldiazomethanu v hexanech (Aldrich, Milwaukee, WI, USA). Odpařením rozpouštědel se ve formě hnědého oleje získá směs obsahující v poměru 8/2 methyl-4-brom-5-methylthiofen-2 karboxylát a methyl-5-bromthiofen-2-karboxylát (858 mg, kvantitativní výtěžek).
Plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (m/z): pro C?H7O2SBr vypočteno
234,9 a 236,9 (M+H), nalezeno 235,3 a 237,3. Pro C6H4O2SBr vypočteno 220,9 a 222,9 (M+H), nalezeno 221,3 a 223,3.
c) methyl-4-kyan-5-methylthiofen-2-karboxylát
Roztok připravený rozpuštěním směsi obsahující v poměru 8/2 823 mg (3,5 mmol)
190 *· ···♦ *J ·· ·· • · · · · · · · ť • « * · · · · methyl-4-brom-5-methylthiofen-2-karboxylát a methyl-5-bromthiofen-2-karboxylát v suchém dimethylformamidu (5 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku s kyanidem měďným (345 mg, 3,9 mmol) 7 hodin. Ochlazený roztok se vlije do vodného roztoku 0,1 mol/1 kyanidu sodného (200 ml) a extrahuje se diethyletherem (5 x 30 ml). Organické podíly se promyjí solným roztokem (2x30 ml), vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Získaná tuhá hnědá hmota se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexany :ethylacetát v poměru 9/1 (obj./obj.) a získá se tak ve formě žluté tuhé hmoty směs methyl-4-kyan-5-methylthiofen-2karboxylátu a methyl-5-methylthiofen-2-karboxylátu v poměru 95/5 (369 mg, 68 %). 'H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 8,06 (s, 1H), 8,05 a 7,90 (2H, 0,1 H, J=4,0 Hz, minoritní složka), 3,87 (s, 3H, minoritní složka), 3,84 (s, 3H) 2,68 (s, 3H).
d) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiofen-2-karboxylát
Míchaný roztok 804 mg (4,4 mmol) methyl-4-kyan-5-methylthiofen-2-karboxylátu se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 139, stupně (c), kde po frakční krystalizaci nezreagovaného výchozího nitril-ethanolu se ve formě hnědé tuhé hmoty získá směs methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiofen-2-karboxylátu a methyl-4-kyan-5-methylthiofen-2-karboxylátu (457 mg, 48 %) v poměru 2:3. rH-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,93 (br s, 1H, minoritní složka), 9,34 (br s, 1H, minoritní složka), 8,06 (s, 1H, hlavní složka), 7,77 (s, 1H, minoritní složka), 3,84 (s, 3H, minoritní složka), 3,81 (s, 3H, hlavní složka), 2,68 (s, 3H, hlavní složka), 2,61 (s, 2H, hlavní složka). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C8H9NO2S2 vypočteno 216,0 (M+H), nalezeno 216,4.
e) methyl-5-methyl-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxylát
Roztok 200 mg (0,93 mmol) methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiofen-2karboxylátu se nechá reagovat se 185 mg (0,93 mmol) 2-bromacetofenonu způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8 stupni (a) a po přečištění chromatografii na tenké vrstvě s použitím směsi hexany:ethylacetát 7/3 (obj./obj.) jako elučního prostředku se ve formě tuhé hmoty získá směs methyl-5-methyl-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl)) thiofen-2-karboxylátu a methyl-4-kyan-5-methylthiofen-2-karboxylátu (96 mg, 36 %).
191
f) 5-methyl-4-(4-fenyl (l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxylát (64 mg, 0,23 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10 stupni (b) a po zpracování preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii (kolona Dynamax Cl8, velikost pórů 300 Á, velikost částic 10 pm, 40% až 100% acetonitril v průběhu 30 minut v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové) se ve formě špinavě bílé tuhé hmoty získá 5-methyl-4-(4-fenyl-(l, 3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxamidin (0,6 mg, 0,9 %). ’ΗNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,44 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 2,96 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, 111/z): pro C15H13N3S2 vypočteno 300,1 (M+H), nalezeno 300,6.
g) 5-(4-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)thiofen-2-karboxamid
Ze směsi přečištěné metodou HPLC v předcházejícím stupni se izoluje ve formě špinavě bílé tuhé hmoty 5-(4-fenyl-l,3-thiazol-2- yl)thiofen-2-karboxamid (2 mg). *ΗNMR (methanol-d4, 300 MHz) δ 7,99 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,95 a 7,78 (AB kvartet, 2H, J=4,2 Hz), 7,48-7,35 (m, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C14H11N3S2 286,0 (M+H), nalezeno 286,2.
Příklad 145
a) meťnyl-4-[4-(3,4-dimethoxyfenyl)(l,3-ťniazol-2-yl)]-5-methylťniofen-2-karboxylát
Roztok 257 mg (0,48 mmol, vztažených na směs obsahující 60 % nitrilu) methyl-4(aminothioxomethyl)-5-methylthiofen-2-karboxylátu se podrobí reakci se 124 mg (0,48 mmol) 2-brom- (3',4'-dimethoxy)-acetofenonu (příklad 31, stupeň (a)) způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8, stupni (a) a ve formě tuhé hmoty se získá methyl-4-[4-(3,4-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiofen-2-karboxylát (95 mg, 53 %). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrix, m/z): pro C18H17NO4S2 vypočteno 376,1 (M+H), nalezeno 376,3.
192
·· • • • • • • • · · Φ • · ·· • ·
• • • •
• • • · • · • •
• · ·· ·· · ··· · • · '· ·
b) 4-(4-(3,4-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiofen-2-karboxamid
Methyl-4-(4-(3,4-dimethoxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5- methylthiofen-2-karboxylát (95 mg, 0,25 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10 stupni (b) a ve formě žluté tuhé hmoty se získá 4-[4- (3,4-dimethoxyfenyl) (1,3-thiazol2-yl)]-5- methylthiofen-2-karboxamid (8 mg, 9 %). ’Η-NMR (methanol-d4, 300 MHz) δ 8,42 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice, m/z): pro C17H17N3O2S2
360,1 (M+H), nalezeno 360,2.
Příklad 146
a) 4-Brom-5-methylthiofen-2-karboxylová kyselina
Roztok 27,65 g (108 mmol) 2-methyl-3,5-dibromthiofenu (připraveného způsobem popsaným v práci Káno, S. a sp., Heterocycles 20 (10): 2035,1983) připravený rozpuštěním uvedené složky s suchém tetrahydrofuranu (280 ml), ochladí se na -78 °C a během 10 minut se přidá 2 M butyllithium v cyklohexanu (54 ml, 108 mmol). Reakční směs se míchá 20 minut při -78 °C a pak se za současného ohřevu ná teplotu místnosti zavádí do roztoku 1,5 hodiny suchý oxid uhličitý. Pak se opatrně přidá kyselina chlorovodíková 5 mol/1 (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (4 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědel ve vakuu se ve formě špinavě bílé tuhé hmoty získá 4-brom-5 methylthiofen-2-karboxylová kyselina (22,4 g, 94 %). 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 13,34 (br s, 1H), 7,61 (s, 1H), 2,41 (s, 3H).
b) isopropyl-4-brom-5-methylthiofen-2-karboxylát
Roztok 5 g (22,6 mmol) 4-brom-5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny v suchém dichlormethanu (200 ml) se podrobí reakcí s oxalylchloridem (2 ml, 22,6 mmol) a dimethylformamidem (100 μΐ) za míchání na ledové lázni po 30 minut a potom 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu a zbytek se převede přes sloupec silikagelu s použitím směsi hexany:ethylacetát 7/3 (obj./obj.), ethylacetátu
ί.
193 a dichlormethanu jako elučního prostředku. Pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu a získaný olej se rozpustí v suchém dichlormethanu (100 ml). Získaný roztok se nechá reagovat se suchým pyridinem (9 ml, 113 mmol) a suchým isopropanolem (40 ml, 522 mmol) po 88 hodin. Pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi hydrogenuhličitan sodný (150 ml) a dichlormethan (75 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí hydrogenuhličitanem sodným (30 ml), solným roztokem (30 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Zbytek se přečistí chromatografii na sloupci s použitím směsi hexany:ethylacetát 9/1 (obj./obj.) a získá se tak ve formě bledě žlutého oleje isopropyl4-brom-5-methylthiofen-2-karboxylát (1,91 g, 32 %). ’Η-NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 7,66 (s, 1H), 5,07 (septet, 1H, J=6,2 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J=6,2 Hz). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro CgHnC^SBr 264,2 (M+H), nalezeno 264,8.
c) isopropyl 4-kyan-5-methylthiofen-2-karboxylát
Íí
I· i
I I
Míchaný roztok 1,9 g (7,3 mmol) isopropyl-4-brom-5-methylthiofen-2-karboxylátu, připravený rozpuštěním v suchém dimethylformamidu (30 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku s kyanidem měďným (785 mg, 8,8 mmol) 16 hodin. Ochlazený roztok se pak vlije do 0,1 M vodného roztoku kyanidu sodného (300 ml) a extrahuje se diethyletherem (4 x 40 ml). Organické podíly se promyjí solným roztokem (2 x 40 ml), vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se odstraní ve vakuu.
Chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexany:ethylacetát 9/1 (obj./obj.) se získá ve formě žluté krystalické hmoty isopropyl-4-kyan-5-methylthiofen-2VíM-bovwlát ίΌΑΠ mcr ΑΧ ο/Λ 'Τ-Τ-ΝΤΜΟ ínMCO-H, Qnn K/TtT-A X S O1 (e Ii-Τ'! 5 Ω9 ( O + ivui u \ji\ j iuv vv v í u ) » x x x ixtxxv yx>XTXkJ w ivxx xZj ) V U,V 1 VU l, V
1H, J=6,2 Hz), 2,67 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J=6,2 Hz).
d) isopropyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiofen-2-karboxylát
Míchaný roztok 960 mg (4,59 mmol) isopropyl-4-kyan-5-methylthiofen-2karboxylátu se zpracuje způsobem obdobným jako je způsob popsaný v příkladu 139, k j stupni (c) a po krystalizaci z diethyletheru se ve formě tuhé hmoty získá isopropyl-4; (aminothioxomethyl)-5-methylthiofen-2-karboxylát (623 mg, 56 %). ’Η-NMR (DMSOJ d6, 300 MHz) δ 9,93 (br s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,07 (septet, 1H, J=6,2
«)
š
194
Hz), 2,60 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J=6,2 Hz). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, GA matrice, m/z): pro C10H13NO2S2 vypočteno 244,0 (M+H), nalezeno 243,8.
e) isopropyl-5-methyl-4-(4-fenyl-( 1,3-thiazol-2-yl)thiofen-2-karboxylát
Roztok 375 mg (1,54 mmol) isopropyl-4-(aminothioxo-methyl)-5-methylthiofen-2karboxylát se podrobí reakci s 307 mg (1,54 mmol) 2-bromacetofenonu (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) způsobem podobným jako je způsob popsaný v příkladu 8, stupni (a) a po krystalizaci z methanolu se ve formě světle hnědých jehliček získá isopropyl-5methyl-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxylát (347 mg, 66%). ’Η-ΝΜΚ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,23 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 5,13 (septet, 1H, J=6,2 Hz), 2,86 (s, 3H), 1,33 (d, 6H, J=6,2 Hz). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C18H17NO2S2 vypočteno 344,1 (M+H), nalezeno 344,1.
f) 5-methyl-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxamidin
Isopropyl-5-methyl-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl)) thiofen-2-karboxylát (340 mg, 0,99 mmol) se zpracuje způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 10, stupni (b) a ve formě žluté tuhé hmoty se získá 5-methyl-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2karboxamidin (360 mg, kvantitativní výtěžek). Získaný produkt se rozpustí v suchém methanolu (20 ml) a zpracuje se s HCl(g) 1 mol/1 v diethyletheru. Odpařením rozpouštědel ve vakuu a rekrystalizací z methanolu se získá ve formě světlehnědé krystalické tuhé hmoty hydrochloridová sůl 5-methyl-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2yl))thiofen-2-karboxamidinu (252 mg, 76 %). ’Η-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 9,45 (br s, 2H), 9,10 (br s, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 2,93 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C15H13N3S2 vypočteno 300,1 (M+H), nalezeno 300,2.
. Příklad 147
I* a) 2-methyl-5-[(methylethyl)oxykarbonyl]thiofen-3-karboxylová kyselina i
195
Míchaná směs 500 mg (2,39 mmol) isopropyl-2-methyl-3-kyanthiofen-5-karboxylátu tetrafluorftalové kyseliny (570 mg, 2,39 mmol) se zahřívá ve skleněné tlakové lahvi 66 hodin při 160 °C. Ochlazený zbytek se trituruje s horkým chloroformem (30 ml), zpracuje se s noritem a zfíltruje se přes celit. Potom se celit promyje horkým chloroformem (30 ml). Ochlazené chloroformové extrakty se zfiltrují a extrahují se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (4x10 ml). Bazické extrakty se promyjí chloroformem, zfiltrují se přes celit a okyselí se na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Tuhý podíl se odfiltruje a promytím vodou (3x10 ml) se ve formě světle hnědé tuhé hmoty získá 2-rnetnyl-5-[(methylethyl)oxykarbonyl] thiofen-3 karboxylové kyseliny (288 mg, 53 %). ’Η-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 13,03 (br s,
ÍH), 7,85 (s, ÍH), 5,08 (septet, ÍH, J=6,2 Hz), 2,71 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J=6,2 Hz). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C10H12O4S vypočteno 229,1 (M+H), nalezeno 228,8.
b) isopropyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiofen-2-karboxylát
Míchaný roztok 300 mg (1,3 mmol) 2-methyl-5-[ (methyl-ethyl)oxykarbonyljthiofen3-karboxylové kyseliny v suchém dichlormethanu (10 ml) se zpracuje s oxalylchloridem (174 μΐ, 2 mmol) a dimethylformamidem (50 μΐ). Získaná směs se míchá 1,25 hodiny při teplotě místnosti, pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu a zbytek se nechá projít přes vrstvu silikagelu ( výška 2,54 cm (1) v 60 ml Bůchnerově nálevce s fritou ze sklinutého skla) s pomocí dichlormethanu jako elučního prostředku (150 ml). Získaný materiál se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 142, stupni (a) a získá se tak ve formě tuhé hmoty isopropyl-4- (2-bromacetyl)-5-methylthiofen-2-karboxylát (266 mg, 67 %).
c) isopropyl-4-(2-amino-(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiofen-2-karboxylát
Roztok 260 mg (0,85 mmol) isopropyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiofen-2karboxylát se podrobí reakci s 65 mg (0,85 mmol) thiomočoviny způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8, stupni (a) a ve formě bílé tuhé hmoty se tak získá 4(2-amino-(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiofen-2-karboxylát (257 mg, kvantitativní výtěžek). 'H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 7,90 (s, ÍH), 6,93 (s, ÍH), 5,09 (septet, ÍH, <3»
196
J-6,2 Hz), 2,61 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J=6,2 Hz). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C12H14N2O2S2 vypočteno 283,1 (M+H), nalezeno 283,1.
d) 4-(2-amino-(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiofen-2-karboxamidin
Isopropyl-4-(2-amino-(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiofen-2-karboxylát (240 mg, 0,85 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10 stupni (b) a ve formě tuhé hmoty se tak získá 4-(2-amino-(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiofen-210 %). ’Η NMR (DMSO-de,
300 TvíHz): δ 9,30 (br s, 2H), 8,99 (bs, 2H), 8,28 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 2.71 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C9H10N4S2 vypočteno 238,8 (M+H), nalezeno 239,2.
$
Příklad 148
a) 4-brom-5-ethylthiofen-2-karboxylová kyselina
Míchaný roztok 10 g (35 mmol) of 4,5-dibromthiofen-2-karboxylové kyseliny (Lancaster, Windham, NH, USA) v suchém THF (100 ml) se ochladí na -78 °C. Pak se přidá po kapkách během 15 minut 35 ml (70 mmol) 2,0 M butyllithia v cyklohexanu (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) a reakčni směs se míchá 15 minut při -78 °C. Potom se reakčni směs zalije ethyljodidem (2,8 ml, 35 mmol) a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Směs se potom opatrně vlije do kyseliny chlorovodíkové 6 mol/1 (100 ml) a extrahuje se diethyletherem (4 x 50 ml). Organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 50 ml), solným roztokem (50 ml), a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě tmavé tuhé hmoty získá 2-ethyl-3-brom-thiofen-5karboxylát (7 g, 85 %). ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13,25 (br s, 1H), 7,62 (s, 1H), 2,80 (q, 2H, J=7,5 Hz), 1,23 (t, 3H, J=7,5 Hz).
b) isopropyl 4-brom-5-ethylthiofen-2-karboxylát
Roztok 7 g (30 mmol) 4-brom-5-ethylthiofen-2-karboxylové kyseliny v suchém dichlormethanu (200 ml) se zpracuje s oxalylchloridem (3,2 ml, 36 mmol) a dimethylformamidem (0,5 ml) při době zpracování 18,5 h. Pak se rozpouštědla odstraní
197
( ve vakuu a zbylý hnědý olej se nechá projít vrstvou silikagelu (5,08 cm (2) v 350 ml
Buchnerově nálevce se skleněnou fritou) s použitím 700 ml směsi hexany:ethylacetát 9/1 (obj./obj.) jako elučního prostředku. Eluát se zahustí ve vakuu a olej se rozpustí v suchém dichlormethanu (200 ml). Získaný roztok se podrobí zpracování s pyridinem (12 ml, 150 mmol) a suchým isopropanolem (60 ml, 750 mmol) probíhající 4 h při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (200 ml). Vodné vrstvy se pak extrahují dichlormethanem (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se pak extrahují hvdmcTRniiblíeitíinAm cnrlnx/m /9 v τηΐλ cnlnvm rn7tnlzprn mlA a uwn3i c-o lij VI VVtllVÁÍi LIVW41JXU 4* —'V kJVllljlll IVÍ-iVVlYVÁll y*/ Μ kll.1 J V* V JOUJl OV bezvodým síranem sodným. Pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Přečištěním chromatografii na sloupci silikagelu (250 g) s použitím směsi hexany:ethylacetát 95/5 (obj./obj.) jako elučního prostředku se ve formě žlutého oleje získá isopropyl- 2-ethyl-3brom-thiofen-5-karboxylát (4 g, 48 %). ’Η-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 7,66 (s, 1 H), 5,89 (septet, 1H, >6,2 Hz), 2,80 (q, 2H, J=7,5 Hz), 1,29 (d, 6H, J=6,0 Hz), 1,24 (t, 3H, ; >7,5 Hz).
c) isopropyl-4-kyan-5-ethylthiofen-2-karboxylát
Míchaný roztok 4 g (14,4 mmol) isopropyl 4-brom-5-ethylthiofen-2-karboxylátu v suchém dimethylformamidu (50 ml) se zahřívá s kyanidem měďným (1,94 g, 22 mmol) 8 hodin při teplotě zpětného toku. Ochlazené směs se pak vlije do 0,1 M roztoku kyanidu měďného (500 ml) a extrahuje se diethyletherem (4 x 50 ml). Organické vrstvy se dvakrát promyjí solným roztokem (50 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Chromatografii na sloupci silikagelu (400 g) s použitím směsi hexany:ethylacetát 9/1 (obj./obj.) jako elučního prostředku se ve formě bledě žlutého oleje získá isopropyl-2-ethyl-3-kyan-thiofen-5-karboxylát (1,7 g, 53 %). ’Η-NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 8,03 (s, 1H), 5,10 (septet, 1H, J=6,2 Hz), 3,04 (q, 2H, >7,5 Hz), 1,31 (t, 3H, >7,5 Hz), 1,30 (d, 6H, >6,2 Hz). Hmotnostní spektrum (ESI m/z): pro C11H13NO2S vypočteno 224,1 (M+H), nalezeno 224,0.
d) isopropyl-4-(aminothioxomethyl)-5-ethylthiofen-2-karboxylát
Míchaný roztok 1,7 g (7,6 mmol) isopropyl-4-kyan-5-ethylthiofen-2-karboxylátu se
198 »· ···« zpracuje způsobem popsaným v příkladu 139, stupni (c) a ve formě žluté tuhé hmoty se tak získá isopropyl-5-ethyl-4-(aminothioxomethyl)-5-ethylthiofen-2-karboxylát (1,45 g, 74 %). 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,93 (br s, 1H), 9,39 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 5,08 (septet, 1H, J=6,2 Hz), 3,08 (q, 2H, >7,5 Hz), 1,29 (d, 6H, >6,2 Hz), 1,24 (t, 3H, >7,5 Hz).
e) isopropyl-5-ethyl-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))-thiofen-2-karboxylát:
Roztok 450 mg (1,75 mmol) isopropyl-5-eťnyl-4- (aminothioxomeťnyl)-5ethylthiofen-2-karboxylátu se podrobí reakci s 348 mg (1,75 mmol) 2-bromacetofenonu (Aldrich, Milaukee, WI, USA) způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8, stupni (a) a ve formě špinavě bílé tuhé hmoty se získá isopropyl-5-ethyl-4-(4-fenyl-(l,3thiazol-2-yl)) thiofen-2-karboxylát (303 mg, 49%). 1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ
8,22 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 5,13 (septet, 1H, >6,2 Hz), 3,34 (q, 2H, >7,4 Hz), 1,39 (t, 3H, >7,4 Hz), 1,33 (d, 6H, >6,2 Hz). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C19H19NO2S2 vypočteno 358,1 (M+H), nalezeno 358,1.
f) 5-ethyl-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl)thiofen-2-karboxamidin
Isopropyl-5-ethyl-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))thiofen-2-karboxylát (250 mg, 0,70 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10, stupni (b), a ve formě žluté tuhé hmoty se tak získá 5-ethyl-4-(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl)) thiofen-2karboxamidin (148 mg, 67 %). *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,44 (br s, 2H), 9,07 (br s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 3,44 (q, 2H, >7,4 Hz), 1,42 (t, 3H, >7,4 Hz). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C16H15N3S2 vypočteno 314,1 (M+H), nalezeno 314,2.
Příklad 149
a) isopropyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiofen-2-karboxylát
Roztok 1,97 g (8,1 mmol) isopropyl-4-(aminothioxomethyl)- 5-methylthiofen-2-
·< ···· * 1» ·· 9
199 • · · • · · • · · · • · • · • · 9 9 9
• · · · • » • · · 9
• · · · • · • · 9
·· ·· »·· ·«·· • · 9 9'9
karboxylátu se podrobí reakci s 1,74 g (8,1 mmol) 3'-hydroxy-2-bromacetofenonu (příklad 40, stupeň (a)) způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8, stupni (a) a po zpracování chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan:ethylacetát 7/3 (obj./obj.) jako elučního prostředku, krystalizaci z acetonitrilu a rekrystalizaci z hexanů, se ve formě hnědé tuhé hmoty získá isopropyl-4-[4-(3hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiofen-2-karboxylát (1,4 g, 48 %). *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,57 (br s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,12 (septet, 1H, J=6,2 Hz), 2,85 (s, 3H), 1,33 (d, 6H, J=6,2 Hz) Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C18H17NO3S2 vypočteno 360,1 (M+H), nalezeno 360,1.
b) 4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiofen-2-karboxamid
Isopropyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiofen-2-karboxylát (1,4 g, 3,89 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 10 stupni (b) a ve formě hnědé tuhé hmoty se tak získá 4-[4-(3-hydroxyfenyl)( 1,3-thiazol2-yl)]-5-methylthiofen-2-karboxamid (360 mg, 31 %). lH-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 9,62 (br s, 1H), 9,45 (br s, 1H), 9,09 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,47 (m, 2H),
7,27 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 2,93 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C15H13N3OS2 vypočteno 316,1 (M+H), nalezeno 316,2.
Příklad 150
a) (terc.-butoxy)-N-({4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methyl-(2-thienyl)} iminomethyl)karboxamid
Míchaný roztok 320 mg (1 mmol) 4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l, 3-thiazol-2-yl)]-5methylthiofen-2-karboxamidu v suchém dimethylformamidu (50 ml) se zpracuje s 262 mg (1,2 mmol) di-terc.butyl-dikarbonátu (Acros, Pittsburgh, PA, USA) a s diisopropylethylaminem (261 μΐ, 1,5 mmol) při teplotě místnosti a době zpracování 64 hodin. Získaná směs se vlije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahuje se dichlormethanem (6 x 30 ml). Organické extrakty se dvakrát promyjí
I solným roztokem (50 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Pak se rozpouštědla ' odstraní ve vakuu a chromatografii na sloupci silikagelu (100 g) s použitím směsi dichlormethan: methanol 95/5 (obj./obj.) se ve formě žlutého oleje získá (terc.-butoxy)-
···· e ·· ·· *
200 • · • · • • • · · · « · • · · · « v •
• · • · • · · · · •
• · • · • · · · •
·· ·· · ···· ·· • e·
N-({4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methyl-(2thienyl)}iminomethyl)karboxamid (247 mg, 59 %). ’Η-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 9,56 (s, 1H), 9,12 (br s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C20H21N3O3S2 vypočteno 416,1 (M+H), nalezeno 415,7.
b) Methyl-2- {3-[2-(5 - {[(terc.-butoxy)karbonylamino]iminomethyl} -2-methy 1-3thienyl)-!,3 -thiazol-4-yl] fenoxy} -acetát i Míchaný roztok 247 mg (0,595 mmol) (terc.butoxy)-N-({4- [4-(3-hydroxyfenyl)( 1,3thiazol-2-yl)]-5-methyl-(2-thienyl)} iminomethyl)karboxamidu v suchém * dimethylformamidu (4 ml) se zpracuje s uhličitanem česným (291 mg, 0,89 mmol) a methylbromacetátem (136 mg, 0,89 mmol) při 60 °C při době zpracování 3 hodiny. Pak se směs vlije do vody (50 ml) a extrahuje se dichlormethanem (9x10 ml). Organické extrakty se promyjí solným roztokem (10 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným.
i Pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu a chromatografii na sloupci silikagelu (50 g) ? s použitím směsi dichlormethan:methanol 98/2 (obj./obj.) se ve formě oleje získá t methyl-2-{3-[2-(5-{[(terč.-butoxy)karbonylamino] iminomethyl }-2-methyl-3-thienyl)-l,
B 3-thiazol-4-yl]fenoxy} acetát (178 mg, 61 %). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro
C23H25N3O5S2 vypočteno 488,1 (M+H), 388,1 ((M-BOC)+H), nalezeno 487,8, 388,2.
I c) methyl-2- {3-[2-(5-amidino-2-methyl-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-y 1]fenoxy}acetát
Methyl-2- {3 - [2 - (5 - {[(terc.butoxy)karbonylamino]-iminomethyl} -yl] fenoxy} acetát (15 mg, 0,031 mmol) se zpracuje se směsí dichlormethamtrifluoroctová kyselina 1/1 (obj./obj.) s 2,5 % vody při době zpracování 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě hnědé tuhé hmoty získá methyl-2-{3[2-(5-amidino-2-methyl-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy}acetát (8,1 mg, 52 %). ’HNMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,38 (br s, 2H), 8,94 (br s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,92 (s, 3H).
k i«
K
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C18H17N3O3S2 vypočteno 388,1 (M+H), nalezeno
-f.
201
Příklad 151
a) 2-{3-(2-(5-{[(terc.-butoxy)karbonylaminojiminomethyl}-2-methyl-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy}octová kyselina
Míchaný roztok 50 mg (0,11 mmol) methyl-2-{3-(2-(5-{[ (tere.butoxy) karbonylamino]iminomethyl} -2-methyl-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]fenoxy} acetátu v tetrahydrofuranu (10 ml) se zpracuje s 2 M vodným roztokem hydroxidu sodného (2 ml) při teplotě místnosti a po 1 hodinu 10 minut. Pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Přečištěním zbytku průchodem přes vrstvu silikagelu (2,54 cm (1) v 60 ml Bůchnerově nálevce se skleněným sintrem) s použitím směsi dichlormethan:methanol 8/2 (obj./obj.) jako elučního prostředku se ve formě žluté tuhé hmoty získá 2-{3-[2-(5-{[(terc.butoxy)karbonylamino] iminomethyl}-2-methyl-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl]fenoxy} octové kyseliny (44 mg, 88 %). ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,38 (br s, 2H), 8,94 (br s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,92 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C22H23N3O5S2 vypočteno 474,1 (M+H), 374,1 ((M-BOC) +H), nalezeno 374,2, 473,7.
b) 2- {3-[2-(5-amidino-2-methyl-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]fenoxy} octová kyselina
Methyl 2-{3-(2-(5-{[(terc.-butoxy)karbonylamino]iminomethyl}-2-methyl-3thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]fenoxy}-acetát (4 mg, 0,0084 mmol) se zpracuje se směsí dichlormethan:trifluoroctová kyselina 1/1 (obj./obj.) s přídavkem 2,5 % vody při teplotě místnosti s dobou zpracování 2 h 35 min. Odstraněním rozpouštědel ve vakuu se ve formě tuhé hmoty získá 2-{3-(2-(5-amidino-2-methyl-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl] fenoxy}octové kyseliny (2,9 mg, 71 %). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro Cj7H]5N3O3S2 vypočteno 373,1 (M+H), nalezeno 374,2.
c) terč.-butyl-4-(2-{3-(2-(5-{[(terč.-butoxy)(karbonylamino]iminomethyl}-2-methyl3 -thienyl)-1,3 -thiazoM-yljfenoxy } acetyl)piperazinkarboxylát
·.· · ižv
Ví-r »e-·. >,.
ť
Míchaný roztok 40 mg (0,084 mmol) 2-{3-(2-(5-{[(terč.-butoxy)karbony lamino] iminomethyl}-2-methyl-3-thienyl)-l,3-thiazol-4-yl] fenoxy}octové kyseliny v suchém dimethylformamidu (5 ml) se zpracuje s hydroxybenzotriazolem (23 mg, 0,17 mmol), s 32 mg (0,17 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-piperazinu (Lancaster, Windham, NH, USA), 65 mg (0,17 mmol) O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N, N, Ν',Ν'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HATU) při teplotě místnosti po 20 hodin. Pak se směs rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a solný roztok (50 ml). Vodné vrstvy se extrahují dvakrát dichlormethanem (50 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (50 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Přečištěním preparativní chromatografii na tenké vrstvě s použitím směsi dichlormethan:methanol 95/5 (obj./obj.) se ve formě bílé tuhé hmoty získá terc.butyl-4(2-{3-(2-(5-{[(terč.-butoxy )karbonylamino]iminomethyl}-2-methyl-3-thienyl)-1,3thiazol-4-yl]fenoxy}acetyl) piperazinkarboxylát (25 mg, 46%). ’Η-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 9,13 (br s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,47-3,34 (m, 8H), 2,82 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,42 (s, 9H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C31H39N5O6S2 vypočteno 642,3 (M+H), 542,3 ((M-BOC)+H), 442,3 ( (M-2 BOC)+H), nalezeno 642,0, 542,2, 442,3.
d) 5-methyl-4-{4-(3-(2-oxo-2-piperazinylethoxy)fenyl](l, 3-thiazol-2-yl)}thiofen-2karboxamidin
Terc.-butyl-4-(2-{3-(2-(5-{((terc.butoxy)karbonylamino] iminomethyl}-2-methyl-3thienyl)-l,3-thiazol-4-yl] fenoxy} acetyl)piperazinkarboxylát (25 mg, 0,039 mmol) se zpracuje se směsí dichlormethan:trifluoroctová kyselina 1/1 (obj./obj.) s 2,5 % vody, při době zpracování 2 h. Odstraněním rozpouštědel ve vakuu se získá ve formě špinavě bílé tuhé hmoty 5-methyl-4- {4-[3-(2-oxo-2-piperazinylethoxy)fenyl](l,3-thiazol-2-yl)} thiofen-2-karboxamidin (27,4 mg, kvantitativní výtěžek). ’Η-NMR (methanol-d4, 300 MHz) δ 8,41 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,88 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,95 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C21H23N5O2S2 vypočteno 442,1 (M+H), nalezeno 442,4.
Příklad 152
203 • · • ·
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
K míchané směsi 2-methylthio-(5-karbomethoxy)-thiofen-3-karboxylové kyseliny (2,0 g, 8,61 mmol) v 28 ml CH2CI2 obsahující 0,8 ml DMF se při 0 °C v atmosféře dusíku přidá pomalu injekční stříkačkou oxalylchlorid (1,9 ekv., 16,3 mmol). Za jednu hodinu se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se míchá další 1 hodinu.
Pak se reakční směs zfíltruje přes 20 cm vysokou vrstvu silikagelu zvlhčeného směsí 50 % athylacetát:hexan v 30 ml nálevce se dnem ze slinutého skla a stejnou soustavou rozpouštědel se provádá eluce tak dlouho až uTV zářením není možné detegovat žádný produkt. Pak se rozpouštědlo zahustí ve vakuu, azeotropně se oddestiluje s toluenem (1
x) a vysušením ve vakuu se získá chlorid kyseliny (1,52) jako světle žlutá tuhá hmota.
Získaný chlorid kyseliny se pak rozpustí v 20 ml CH3CN, ochladí se na 0 °C a po kapkách, pomocí injekční stříkačky se zpracuje s TMSCHN3 (2,1 ekv., 6,3 ml, roztok 2 mol/1 v hexanech). Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti (0,5 h), ochladí se znovu na 5 °C a ihned se zpracuje s 30% HBr v kyselině octové (0,66 ml), který se přidá po kapkách přidávací nálevkou. Po 15 minutách při 0 °C se reakční směs zředí 20 ml etheru, zfíltruje se a důkladně se promyje etherem (3 x 20 ml). Žluté tuhé podíly se vysuší ve vakuu a ve formě žlutého prášku se tak získá methyl-4-(2-bromacetyl)-5methylthiothiofen-2-karboxylát (1,0 g, 37% výtěžek). !H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 8,29 (s, 1H).
Příklad 153
Isopropyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiofen-2-karboxylát
K míchané kaši 2-methyl-(5-karboisopropoxy)-thiofen-3-karboxylové kyseliny (0,40 g, 1,75 mmol) v 15 ml CH2CI2 obsahující 0,8 ml DMF se při 0 °C v atmosféře dusíku přidá pomalu injekční stříkačkou oxalylchlorid (1,9 ekv., 3,32 mmol). Za jednu hodinu se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se míchá další 1 hodinu. Pak se rozpouštědlo zahustí ve vakuu, azeotropně se oddestiluje s toluenem (1 x) a vysušením ve vakuu se získá chlorid kyseliny (0,397 g, 1,60 mmol) jako světle žlutá tuhá hmota. Získaný chlorid kyseliny se pak rozpustí v 7 ml CH3CN, ochladí se na 0 °C a po kapkách, pomocí injekční stříkačky se zpracuje s TMSCHN3 (2,1 ekv., 1,68 ml, roztok 2 mol/1 v hexanech). Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti (0,5 h), ochladí + f-
204
se znovu na 5 °C a ihned se zpracuje s 30% HBr v kyselině octové (0,5 ml), který se přidá po kapkách přidávací nálevkou. Po 15 minutách při 0 °C se reakční směs zfiltruje přes 10 cm vysokou vrstvu silikagelu zvlhčeného směsí 50 % ethylacetát-hexany v nálevce s dnem ze slinutého skla a provede se eluce stejnou soustavou až do vymizení detekce produktu UV zářením. Pak se rozpouštědlo zahustí ve vakuu a získá se tak isopropyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiofen-2-karboxylát (0,329 g, 61% výtěžek) ve formě oleje který stáním tuhne na světle tříslově hnědý produkt. ’Η-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 1,31 (d, 6H, J=6,3 Hz), 2,71 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 5,09 (m, 1H), 8,08 (s, 1H).
Příklad 154
a) methyl-5-methylthio-4-[2-(fenylamino)-(l,3-thiazol-4-yl)]-thiofen-2-karboxylát-hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (60,5 mg, 0,19 mmol) se uvede do kaše ve 4 ml acetonu s fenylthiomočovinou (1 ekv., 30 mg) a zahřívá se při 70 °C. Za 3 hodiny se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti, zfiltruje se a vysušením ve vakuu se získá 62,5 mg (69% výtěžek) methyl-5-methylthio-4-[2(fenylamino)-(l,3-thiazol-4-yl)]-thiofen-2-karboxyláthydrobromidu. lH NMR (DMSOd6,300 MHz) δ 2,65 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 4H), 7,67 (d, 1H, J= 1,4, 7,7 Hz), 8,06 (s, 1H), 10,54 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C16H14N2O2S3 vypočteno 362,49 (M+H), nalezeno 363,7.
b) 5-methylthio-4-[2-(fenylamino)(l,3-thiazol-4-yl)-thiofen-2-karboxamidinhydrochlorid
Do baňky vysušené plamenem obsahující 57,8 mg (8 ekv., 1,08 mmol) NH4CI v atmosféře N2 se vnese 1,3 ml toluenu. K vzniklé míchané kaši se během 3 minut přidá po kapkách AlMe3 (8 ekv., 2M/hexany, 0,54 ml) a směs se nechá míchat dalších 5 minut. Pak se rychle v jedné dávce přidá methyl-5-methylthio-4-[2(fenylamino)-(l,3thiazol-4-yl)]-thiofen-2-karboxyláthydrobromid (1 ekv., 60 mg, 0,135 mmol) a získaná směs se umístí do olejové lázně o teplotě 120 °C. Po 2 hodinách a 10 minutách při ř-:
v
205
• · ···· • 4 · 4 ·
• · • • · 4 · • ·
• 4 • • · • ·
’· · • · • 4 • ·
• · • · • 44 4444 • ·
uvedené teplotě již nelze pomocí TLC (silikagel 60 F254, Měrek KGaA, Darmstadt, SRN, eluční prostředek CH2CÍ2-MeOH-AcOH v poměru 9:1:0,5) zjistit eluent) výchozí složku což indikuje konec reakce. Pak se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a pipetou se přidá míchaná kaše 1,3 g S1O2 v 20 ml CHC13. Zbytek v baňce se promyje 4 ml MeOH, krátce se zpracuje ultrazvukem a přidá se ke kaši SÍO2. Kaše se pak míchá 10 minut a pak se zfiltruje přes 15ml skleněnou nálevku s fritou obsahující 20 g SÍO2 v 50 % CHClj-MeOH. Oddělí se žlutá frakce, zatímco předkap se odstraní. Pomocí TLC lze zjistit v podstatě čistý produkt. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje směsí 10 % MeOH-CH2C12. Tuhé podíly se odstraní filtrací. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá ve formě červeno-hnědého prášku 30,1 mg (66% výtěžek) 5-methylthio-4-[2- (fenylamino)-(l,3-thiazol-4-yl)]thÍofen-2karboxamidinhydrochloridu. 'H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,73 (s, 3H), (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,78 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,49 (s, 1H), 8,87 (bs, 2H), 9,31 (bs, 2H), 10,38 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C15H14N4S3 vypočteno 346,50 (M+H), nalezeno 347,2.
Příklad 155
a) methyl-4-{2-[(2-chlorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát-hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (50 mg) se podrobí reakci s 2-chlorfenylthiomočovinou (26,7 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) za výtěžku 58 mg (75%) methyl-4-{2-[(2-chlorfenyl) amino]-(l,3-thiazol-4yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromidu. 'H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,04 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H, J= 1,4, 8,7 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,56 (dd, 1H, J=1,4, 8,3 Hz), 9,75 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C16H13CIN2O2S3 vypočteno 396,94 (M+H), nalezeno 397,1.
b) 4-{2-[(2-chlorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yI)}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4- {2-[(2-chlorfenyl)amino] -(1,3 -thiazol-4-yl)} -5 -methylthiothiofen-2-
206 ^*'ί;
karboxyláthydrobromid (40 mg, 0,08 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154 stupni (b) za výtěžku 24 mg (71,8 %) 4-{2-[(2-chlorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl))5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. 'H-NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ
2,71 (s, 3H), 7,04 (td, 1H, J=1,4, 7,8 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, J=8,5 Hz), 8,42 (s, 1H), 8,57 (dd, 1H, J=1,3, 8,3 Hz), 8,80 (bs, 2H), 9,26 (bs, 2H), 9,79 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C15H14N4S3CI vypočteno 380,94 (M+H), nalezeno 381,1.
B?
Jř
Příklad 156
a) methyl-4-(2-amino-(l,3-thiazol-4-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (50 mg, 0,16 mmol) se podrobí reakci s thiomočovinou (12 mg) způsobem popsaným v příkladu 154 stupni (a) za výtěžku 54 mg (70% výtěžek) methyl-4-(2-amino-(l,3-thiazol-4-yl))-5methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromidu. ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C10H10O2S3N2 vypočteno 286,41 (M+H), nalezeno 287,1.
b) 4-(2-amino-(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4-(2-amino-(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromid (110 mg, 0,29 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b). Získaný amidin (74 mg) se míchá ve 3 ml suchého methanolu v atmosféře N2 a zpracuje se s asi 1 ml etheru nasyceného suchých plynným HC1. Pak se přidá suchý ether (1,5 ml), ponechá se 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se filtrací získá 40 mg (45% výtěžek) 4-(2-amino-(l,3-thiazoI-4-yl))-5- methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochloridu. ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,20, 9,42 (s, 4H, NH). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C9H10N4S3 vypočteno 270,4 (M+H), nalezeno 271,2.
Příklad 157
- t
207
a) methyl-4-{2-[(2,5-dimethoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (49,4 mg, 0,15 mmol) se nechá reagovat s 2,5-dimethoxyfenylthiomočovinou (37,2 mg) způsobem popsaným v příkladu 154 stupni (a) za výtěžku 65,5 mg (87 %) methyl-4- {2-((2,5dimethoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxyláthydrobromidu. 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),
3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H, J=3,0, 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,26 (s,
1H), 8,17 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J=3,1 Hz), 9,70 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C18H18N2O4S3 vypočteno 422,54 (M+H), nalezeno 423,1.
b) 4-{2-[(2,5-dimethoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiófen-2-karboxamidin r, h
; MethyI-4-{2-[(2,5-dimethoxyfenyl)amino]-(l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2 k karboxyláthydrobromid (45,5 mg, 0,09 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154 stupni (b) a následnou preparativní chromatografii na tenké vrstvě (deska 500 mm silikagel, J.T.Baker, Phillipsburg, NJ, 10 % methanol-CH2CI2, eluční prostředek nasycený NH3) se získá 9,9 mg (27% výtěžek) 4-{2-((2,5dimethoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinu. ’HI NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,60 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H, | J=3,l, 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,5 (bs, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,34 (d, ; 1H, J=l,0 Hz), 9,6 (bs, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C17H18N4O2S3 vypočteno 406,55 (M+H), nalezeno 407,1.
Příklad 158
a) methyl-4-{2-[(3-methoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl- 4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (53,3 mg, 0,17 mmol) se podrobí reakci s 2-methoxyfenylthiomočovinou (34,5 mg) způsobem popsaným
208 •9 9 99 9
99 v příkladu 154, stupni a s výtěžkem 61 mg (76 %) methyl-4-{2- [(3metnoxyfenyi)amino](1,3-thíazol-4-yl)} -5- methylthio-thiofen-2karboxyláthydrobromidu. ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,53 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,29 (s, 3H), 7,59 (m, 1H), 8,16 (s, 3H), 10,32 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z; pro C17H16N2O3S3 vypočteno
392,52 (M+H), nalezeno 393,2.
b) 4- {2-((3-methoxyfenyl)amino]( 1,3-thiazol-4-yl)} -5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid řfi
Methyl-4-{2-[(3-methoxyfenyl)amino]-(l-3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxyláthydrobromid (54,6 mg, 0,11 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154 stupni (b) s výtěžkem 25,2 mg (56 %) 4-{2-[(3-methoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5- methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,71 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,54 (m, 1H), 7,15 (s, 3H), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,86 (bs, 2H), 9,28 (bs, 2H), 10,36 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C16H16N4OS3 vypočteno 376,52 (M+H), nalezeno
377,2
Příklad 159 í
p-1
a) methyl-4-{2-[(4-methoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5 methylthiothiofen-2-karboxylát (41,3 mg, 0,13 mmol) se podrobí reakci s 5-methoxyfenylthiomočovinou (26,8 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem 25 mg (41 %) methyl-4- {2-((4methoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxyláthydrobromidu. !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,64, 2,68 (s, 3H rotamer), 3,72, 3,73 (s, 3H rotamer), 3,83 (s, 3H), 6,91 (dd, 2H, J=6,7, 8,8 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,67 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,05, 8,13 (s, 1H rotamer), 10,16, 10,34 (bs, 1H, rotamer). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C17H16N2O2S3 vypočteno 392,52 (M+H), nalezeno 393,1.
$ • · · · · · • ·
b) 4-{2-[(4-meťnoxyfenyl)amino](l,3-ťniazol-4-yl)}-5-meťnylthiothiofen-21'
209
-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4-{2-[(4-methoxyfenyl)amino]-(l, 3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxyláthydrobromid (22 mg, 0,046 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 11,5 mg (61 %) 4-{2-[(4-methoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5- methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. ’Η-NMR
7AA X O ΊΟ O 21Γ1 Q ΊΊ (<. A O1 (A TU T—Ω A TJrA 7 AO („ 1 (Uiviovuó, j\j\j Avxxxz-y v z., t z. zn, j—y 9\j nxý,
7,69 (d, 2H, J=9,1 Hz), 8,44 (s, ÍH), 8,83 (bs, 2H), 9,28 (bs, 2H), 10,15 (s, ÍH).
Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C16H16N4OS3 vypočteno 376,52 (M+H), nalezeno
377,1.
Příklad 160
a) 4-(2-{[4-(dimethylamino)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4—yl)-5-methylthiothiofen -2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (50 mg, 0,16 mmol) se podrobí reakci s 4-N,N-dimethylaminofenylthiomočovinou (31,5 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a), s výtěžkem 53,2 mg (75 %) methyl- 4-(2-{[4(dimethylamino)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2karboxyláthydrobromid. 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 3,15 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 7,36 (s, ÍH), 7,55 (bs, 2H), 7,88 (d, 2H, J=8,3 Hz), 8,16 (s, ÍH), 10,56 (bs, ÍH). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C18H19N3O2S3 vypočteno 405,56 (M+H), nalezeno 406,1.
b) 4-(2-{[4-(dimethylamino)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4—yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4-(2-{[4-(dimethylamino)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromid (50 mg, 0,10 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154 stupni (b) s výtěžkem 9,4 mg (22 %) 4-{2-[(4210 • · · · · · ·“ · · · · ..
• · · ♦ t · · · · · • · · · · · · methoxyfenyl)amino] (l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxamidinhydrochloridu. !H-NMR (DMŠO-d6, 300 MHz) 2,70 (s, 3H), 2,84 (s, 6H),
6,75 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,00 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J=9,l Hz), 8,31 (s, 1H), 8,68 (bs, 3H), 9,92 (bs, 1H).
Příklad 161
a) methyl-4- {2-[4-chlor-2-methylfenyl)amino]( 1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (50 mg, 0,16 mmol) se podrobí reakci s 2-methyl-4-chlorfenyl-thiomočovinou (32,1 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni a s výtěžkem 62,2 mg (79 %) methyl-4-{2-[(4-chlor-2methylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromidu. *H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,28, 2,29 (s, 3H rotamer), 2,62, 2,66 (s, 3H rotamer), 3,82 (s, 3H), 7,21-7,29 (m, 3H), 8,04, 8,11 (s, 1H rotamer), 8,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,30 (d, 1H, J=8,4 Hz), 9,44 (s, 1H), 9,59 (s, 1H). Hmotnostní spektrometrie (ESI) m/z: pro C17H15CIN2O2S3 vypočteno 410,96 (M+H), nalezeno 411,1.
b) 4-{2-[(4-chlor-2-methylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4-{2-[(4-chlor-2-methylfenyl)amino]-(l,3-thiazol-4-yl)}-5methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromid (55 mg, 0,17 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 16 mg (22 %) 4-{2-[(4-chlor-2methylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothÍofen-2-karboxamidin hydrochloridu. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,30 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,44 (s, 1H), 8,86 (bs, 2H), 9,29 (bs, 2H), 9,47 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C16H15CIN4S3 vypočteno 394,97 (M+H), nalezeno 395,1.
Příklad 162
211
a) methyí-4-{2-[(difenylmethyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-
-5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (50 mg, 0,16 mmol) se podrobí reakci s difenylmethanthiomočovinou (38 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a), s výtěžkem 145 mg (100 %) methyl-4-{2[(difenylmethyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthio-thiofen-2-karboxylát hydrobromidu po odstranění rozpouštědla ve vakuu. !H-NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 2,50 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 6,13, 6,18 (d, 1H rotamer, J=7,9 Hz), 7,23-7,41 (m, 11H), 8,00, 8,02 (s, 1H rotamer), 8,73, 8,86 (d, 1H, rotamer, J-8,0 Hz). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C23H20N2O2S3 vypočteno 452,62, nalezeno 453,0.
b) 4-{2-[(difenylmethyl)amino](l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2karboxamidin
Methyl-4-{2-[(difenylmethyl) amino]( 1,3-thiazol-4-yl)} -5- methylthiothiofen-2karboxyláthydrobromide (96,3 mg, 0,18 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladě 154 stupni (b) s výtěžkem 16 mg (20 %) 4-{2[(difenylmethyl)amino](l,3thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. ^-NMR (DMSO-dg, 300 MHz), 2,59 (s, 3H),6,23 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,84 (s, 1H), 7,22-7,40 (m, 10H), 8,09 (bs, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,68 (d, 1H, J=8,4 Hz). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C22H20N4S3 vypočteno 436,62 (M+H), nalezeno 437,1.
Příklad 163
a) methyl-5-methylthio-4-{2-[(3-fenylpropyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (131 mg, 0,42 mmol) se podrobí reakci s propylfenylthiomočovinou (82,3 mg) v DMF způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) reakční směs se pak zfiltruje přes 5 cm vrstvu silikagelu v 15
Λ L
212
♦ · ···· ·· ·«
• · · • · · « • 4
Φ · · • · 4 ·
• · · · • · • ·
• · · · ··· ···· • 4 • ·
I ml nálevce se skleněnou fritou s použitím směsi 10 % methanol-CHCh. Zahuštěním i’ rozpouštědla ve vakuu se získá 203 mg (100% výtěžek) methyl-5-methylthio-4-{2-[(3fenylpropyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxyláthydrobromidu. lH NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 1,89 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,63-2,71 (m, 2H), 3,27-3,39 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,97 (s, 1H), 7,15-7,31 (m, 5H), 8,06 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C19H20N2O2S3 vypočteno 404,57 (M+H), nalezeno 405,1.
r b) 5-methylthio-4-{2-[(3-fenylpropyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-5-methylthio-4-{2-[(3-fenylpropyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}Lhiofen-2karboxyláthydrobromid (112 mg, 0,23 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154 stupni (b) s výtěžkem 16 mg (16 %) 5-methylthio-4-{2[(3fenylpropyl)amino]-(l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxamidin hydrochloridu, který se dále přečistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě s použitím směsi 20 % ·
I methanol-CHaCh-nasycené amoniakem jako elučního prostředku. 'H-NMR (DMSO-dó, | 300 MHz) δ 1,89 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,66 (at, 2H, J=7,3 Hz), 3,31 (m, 2H), 6,69 (bs, f 3H), 6,76 (s, 1H), 7,15-7,31 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 7,84 (s, 1H). Hmotnostní spektrum |'l (ESI) m/z: pro C18H20N4S3 vypočteno 388,58 (M+H), nalezeno 389,2.
I Příklad 164
a) methyl-5-methylthio-4- {2-((2,4,5-trimethylfenyl)£ amino](l,3-thiazol-4-yl}thiofen-2-karboxylát nydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (60 mg, 0,21 mmol) se podrobí reakci s 2,4,5-trimethylfenylthiomočovinou způsobem popsaným v příkladu 154 stupni (a) s výtěžkem 42,3 mg (41 %) methyl-5-methylthio-4- {2-((2,4,5i trimethylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxyláthydrobromidu. ’Η-NMR í (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,82 (s, ' 3H), 6,97 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,29 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C19H20N2O2S3 vypočteno 404,57 (M+H), nalezeno 405,1.
b) 5-methylthio-4-{2-[2,4,5-trimethylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-5-methylthio-4-{2-((2,4,5-trimethylfenyl)-amino](l,3-thiazol-4-yl}thiofen-2karboxyláthydrobromid (37,3 mg, 0,07 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154 stupni (b) s výtěžkem 28,3 mg (95 %) 5-methylthio-4-{2-((2, 4,5trimethylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxamidinhydrochlorid. ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,26 (bs, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C18H20N4S3 vypočteno 388,58 (M+H), nalezeno 389,2.
Example 165
a) methyl-4-{2-((2-fluorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) se podrobí reakci s 2-fluorfenylthiomočovinou způsobem popsaným v příkladu 154 stupni (a) s výtěžkem 55,6 mg (70 %) methyl-4-{2-((2-fluorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromidu. ^-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,68 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,96-7,04 (m, 1H), 7,14-7,29 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,06, 8,14 (s, 1H rotamer), 8,61 (td, 1H rotamer, J=1,5 8,5 Hz), 10,14, 10,30 (s, 1H rotamer). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C16H13FN2O2S3 vypočteno 380,48 (M+H), found 381,1.
b) 4-{2-[(2-fluorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4- {2-((2-fluorfenyl)amino]( 1,3-thiazol-4-yl)} -5-methylthiothiofen-2karboxyláthydrobromid (55,6 mg, 0,13 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b), s výtěžkem 12,4 mg (24 %) 4-{2-[(2- fluorfenyl)amino](l,3thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. ’Η-NMR (DMSO-dó,
214
·· *«·· • · · • · · 9 ·· • · · · • · · • · · · • · ·
• · · · ·♦ ·· • · • · · · · · · « · · • Φ 99 9
300 MHz): δ 2,72 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 6,97-7,08 (m, 1H), 7,18-7,36 (m, 4H), 8,49 (s, 1H), 8,70 (td, 1H, 1,4, 8,4 Hz), 8,92 (bs, 2H), 9,32 (bs, 2H), 10,18 (d, 1H, >1,6 Hz). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C15H13FN4S3 vypočteno 364,49 (M+H), nalezeno 365,1.
Příklad 166
a) methyl-4-{2-[(3-chlor-2-methylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) se podrobí reakci s 2-methyl-3-chlorfenylthiomočovinou (39 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem 61,8 mg (66 %) methyl-4-{2-[(3-chlor-2methylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromidu. Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C17H15CIN2O2S3 vypočteno 410,96 (M+H), nalezeno 411,1.
b) 4-{2-[(3-chlor-2-methylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4-{2-[(3-chlor-2-methylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen2-karboxyláthydrobromid (61,8 mg, 0,12 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154 stupni (b) s výtěžkem 46,7 mg (90 %) 4-{2-[(3-chlor-2-methylfenyl) aminojíl,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,34 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 8,12 (d, 1H, >7,9 Hz), 8,41 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,27 (bs, 2H), 9,61 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C16H15CIN4S3 vypočteno 394,97 (M+H), nalezeno 395,1.
Příklad 167
a) methyl-4-(2- {[2-(methylethyl)fenyl]amino} (1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromid
215
·· ···· • ·· ··
• • • ·· · · • • • ·
to • • • · • •
• • • . · • · • •
·> ·· .··· · ·· · • · • ·
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) se podrobí reakci s 2-isopropylfenylthiomočovinou (40 mg) způsobem popsaným v příkaldu 154, stupni (a), s výtěžkem 33,1 mg (36 % methyl-4- (2-{[2(methylethyl)fenylj amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2karboxyláthydrobromidu. ]H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,17 (d, 6H, J=6,7 Hz), 2,60, 2,65 (s, 3H rotamer), 3,27 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,14-7,25 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,99, 8,08 (s, 1H rotamer), 9,52, 9,61 (bs, 1H rotamer). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C19H20N2O2S3 404,57 (M+H), nalezeno 405,1.
b) 4-(2- {[2-(methylethyl)fenyl]amino} (1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4-(2-{(2-{[2-(methylethyl)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromid (33,1 mg, 0,06 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b), s výtěžkem 22,4 mg (88 %) 4-(2-{[2(methylethyl)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2karboxamidinhydrochloridu. ’Η-ΝΜΕ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,19 (d, 6H, J=6,8 Hz),
2,70 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,14-7,25 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H, J=1,4, 7,5 Hz), 7,86 (dd, 1H, J=1,4, 7,9 Hz), 8,37 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C18H20N4S3 vypočteno 388,58 (M+H), nalezeno 389,2.
Příklad 168
a) methyl-5-methylthio-4-(2- |[4-(fenylmethoxy)fenyl]-amino}(l ,3-thiazol-4yl))thiofen-2-karboxylát
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2- karboxylát (336,3 mg, 1,08 mmol) se podrobí reakci s 4-benzyloxyfenylthiomočovinou (279 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem 450 mg (76 %) methyl-4- (2-{[4fenylmethoxyfenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5- methylthiothiofen-2karboxyláthydrobromidu. Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C23H20N2O3S3 468,61 (M+H), nalezeno 469,2.
V Μ 9999 9 99 99 9 • « 9 9 9 9 «···
• · · • · · 99 9 9 9 « • 9 9 · • ·
• 9 9 9 • · • ·
99 99 ··· ··«· ·· • ·
b) 5-methylthio-4-(2- {[4-(fenylmethoxy)fenyl]amino} (1,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4-(2-{[4-fenylmethoxyfenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen2-karboxyláthydrobromid (100 mg, 0,18 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni(b), s výtěžkem 23,9 mg (27 %) 5-methylthio-4-(2-{[4(fenylmethoxy)fenyl]-amino}(l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. •H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,73 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 7,00 (d, 2H, >8,2 Hz), 7,09 (s, 1H), 7,31-7,47 (m, 5H), 7,70 (d, 2H, >8,0 Hz), 8,47 (s, 1H), 8,88 (bs, 2H), 9,30 (bs, 2H), 10,20 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C22H20N4OS3 vypočteno 452,62 (M+H), nalezeno 453,1.
Příklad 169
a) methyl-4-{2-[(2-bromfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) se podrobí reakci s 2-bromfenylthiomočovinou (44 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a), s výtěžkem 63,1 mg (64 %) methyl-4-{2-[(2-bromfenyl)amino](l,3thiazol-4-yl)}-5- methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromidu. 'H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,65 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,64 (dd, 1H, >1,4, 7,9 Hz), 8,04, 8,11 (s, 1H rotamer), 8,27, 8,37 (dd, 1H), 9,60, 9,80 (bs, 1H rotamer, >1,5, 8,2 Hz). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro CióHjsBrlS^C^Ss vypočteno 441,39 (M+H), nalezeno 441,1.
b) 4-{2-[(2-bromfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl4-{2-[(2-bromfenyl)amino](l,3-thiazol4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxyláthydrobromid (63,1 mg, 0,12 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b), s výtěžkem 47,9 mg (86 %) 4-{2-[(2-bromfenyl)amino](l,3thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. 'H-NMR (DMSO-dó, v i. P
99·#
217 : : ,· • ·9
9 99
9999 • 99 9<· • 9 · 9 9 · 99 • 9 · 9 · • * 9 » 9 ♦· • · 9 ·9 *«Α·Η ···
300 MHz) δ 2,70 (s, 3Η), 7,01 (m 1H), 7,20 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H, >1,5, 8,0), 8,38 (dd, 1H, >1,5, 8,3 Hz), 8,44 (s, 1H), 8,89 (bs, 2H), 9,30 (bs, 2H), 9,62 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro Ci5Hi3BrN4S3 vypočteno 425,39 (M+H), nalezeno 425,1.
Příklad 170
a) methyl-4-{2-((2,6-dichlorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen- 2-karboxylát hydrobrornid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) se podrobí reakci s 2,6-dichlorfenylthiomočovinou (42 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a), s výtěžkem 63,1 mg (65 %) methyl-4-{2-((2,6-dichlorfenyl)amino](l,3thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromidu. ’Η-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,59 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,97 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C16H12CI2N2O2S3 vypočteno 431,38 (M+H), nalezeno 431,0.
b) 4-{2-((2,6-dichlorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4-{2-((2,6-dichlorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxyláthydrobromid (43 mg, 0,08 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b), s výtěžkem 14,5 mg (40 %) 4-{2-[(2,6-dichlorfenyl)amino](l,3-thiazol4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochloridu. ’Η-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 8,13 (d, 1H, >7,5 Hz), 8,41 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,27 (bs, 2H), 9,61 (bs, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C15H12CI2N4S3 vypočteno 415,39 (M+H), nalezeno 415,1.
Příklad 171
a) methyl-4- {2-((2-brom-4-methylfenyl)amino]( 1,3-thiazol-4-yl)} -5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobrornid
218 • · · · ·· ·· • · · · ······· ·· ·
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) se podrobí reakci s 2brom-4-methylfenylthiomočovinou (47 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a), s výtěžkem 62 mg (61 %) methyl-4-{2-[(2-brom-4methylfenyl)amino](l,3-thiazol-4- yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromidu. *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,28 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,48 (m, 1 H), 8,14, 8,17 (s, 1H rotamer), 9,52, 9,72 (bs, 1H rotamer). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro CnHisBrlS^ChSs vypočteno 455,42 (M+H), nalezeno 455,0.
b) 4-{2-[(2-brom-4-meťnylfenyÍ)aminoJ(l,3-thiazol-4-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4-{2-[(2-brom-4-methylpheny)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromid (62 mg, 0,11 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b), s výtěžkem 26 mg (50 %) 4-{2-[(2-brom-4inethylfenyl) amino](l,3-thiazol-4- yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochloridu. ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,28 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,14 (s, 1H),
7,21 (dd, 1H, >1,6, 8,5 Hz), 7,49 (d, 1H, >1,5 Hz), 8,16 (d, 1H, 8,3 Hz), 8,41 (s, 1H), 8,85 (bs, 2H), 9,28 (bs, 2H), 9,53 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro Ci6Hi5BrN4S3 vypočteno 439,42 (M+H), nalezeno 439,1.
Příklad 172
a) Methyl-5-methylthio-4- {2-[(2-morfolin-4-ylethyl)amino]-(l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (100 mg, 0,32 mmol), se podrobí reakci s 1-ethylmorfolinothiomočovinou (61,2 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem 120,8 mg (79 %) methyl-5-methylthio-4-{2-[(2morfolin-4-ylethyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxyláthydrobromidu. ’HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,64 (s, 3H), 3,43-3,52 (m, 5H), 3,83-3,86 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C16H21N3O3S3 vypočteno 399,55 (M+H), nalezeno 400,1.
219
b) 5-meethylthio-4-{2-[(2-morfolin-4-ylethyl)amino](l,3-
-thiazol-4yl)}thiofen-2-karboxylát hydrochlorid
Methyl-5-methylthio-4-{2-[(2-morfolin-4-ylethyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen2-karboxyláthydrobromid (62 mg, 0,12 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 26 mg (52 %) 5-methylthio-4-{2-[(2-morfolin-4ylethyl)amino](l,3-thiazol-4- yl)}thiofen-2-karboxyláthydrochloridu. 'H-NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 3,16-3,95 (m, 15H), 6,96 (s, 1H), 8,01 (bs, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,28 (bs, 2H), 10,49 (bs, 1H). Hmotnostní spektrometrie (ESI) m/z: pro C15H21N5OS3 vypočteno 383,56 (M+H), nalezeno 384,2.
Příklad 173
a) methyl-4-{2-((2,3-dichlorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) se podrobí reakci s 2,3-dichlorfenylthiomočovinou (42 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem 60,5 mg (62 %) methyl-4-{2-[(2,3-dichlorfenyl)amino](l,3thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromidu. 1 H-NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,27 (dd, 1H, >1,5, 6,5 Hz), 7,36 (d, 1H, >8,2 Hz), 7,43 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H, >1,5, 8,4 Hz), 9,95 (bs, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C16H12CI2N2O2S3 vypočteno 431,38 (M+H), nalezeno 431,1.
b) 4-{2-[2,3-dichlorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
|.
Methyl-4-{2-((2,3-dichlorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxyláthydrobromid (60,5 mg, 0,11 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b), s výtěžkem 15 mg (30 %) 4-{2-((2,3-dichlorfenyl)amino] (1,3 -thiazol-4-y 1)} -5 -methy lthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. 1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,71 (s, 3H), 7,27-7,28-7,41 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,63 (dd, 1H, >1,5, 8,4 Hz), 8,84 (bs, 2H), 9,29 (bs, 2H), 9,99 (s, 1H). Hmotnostní spektrum
220 •· •♦ •· •· · • · »· · •· •· •· • · · · · (ESI) m/z: pro C15H12CI2N4S3 vypočteno 415,34 (M+H), nalezeno 415,1
Příklad 174
a) Methyl-5-methylthio-4-{2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) se nechá reagovat s 2,3,4-trimethoxyfenylthiomočovinou (46 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem 61,8 mg (63 %) methyl-5-methylthio-4-{2-((3,4,5trimethoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxyláthydrobromidu. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 7,11 (s, 2H),
7,25 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,25 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C18H20N4O3S3 vypočteno 436,56 (M+H), nalezeno 437,1.
b) 5-methylthio-4-{2-((3,4,5-trimethoxyfenyl)aminol](l,3-thiazol-4-yl)thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-5-methylthio-4-{2-((3, {2-((3,4,5-trimethoxyfenyl) amino](l,3-thiazol-4yl)}thiofen-2-karboxyláthydrobromid (61,8 mg, 0,11 mmol) se zpracuje způsobem podle příkladu 154, stupně (b) s výtěžkem 14 mg (27 %) 5-methylthio-4-{2-((3,4,5trimethoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4- yl)}thiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. *HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 7,08 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,26 (bs, 2H), 10,29 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C18H20N4O3S3 vypočteno 436,56 (M+H), nalezeno 437,1.
Příklad 175
a) Methyl-5-methylthio-4-{2-((2-piperidyletyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxy lát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (100 mg, 0,32 mmol) se nechá reagovat s N-methylpiperidylthiomočovinou (60,6 mg) způsobem popsaným
221 v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem 90 mg (59 %) methyl-5-methylthio-4-{2-[(2piperidylethyl)aminoJ(l,3-thiazol-4-yl)} thiofen-2-karboxylát hydrobromidu. !H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,41 (m, 2H), 1,70-1,79 (m, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,95 (m, 2H),
3,52 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,96 (at, 1H, J=5,3 Hz), 8,09 (s, 1H), 9,40 (bs, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C17H23N3O2S3 vypočteno 397,6 (M+H), nalezeno 398,1.
b) 5-methylthio-4-{2-[(2-piperidylethyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2karboxamidin hydrochlorid
Methyl-5-methylthio-4-{2-[(2-piperidylethyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2karboxyláthydrobromid (72 mg, 0,15 mmol) se zpracuje způsobem podle příkladu 154, stupně (b), s výtěžkem 26,8 mg (43 %) 5-methylthio-4-{2-[(2-iperidylethyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxamidinydrochloridu. ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ
1,40 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 6H), 2,69 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 6,97 (s,lH), 8,08 (t, 1H, J=5,5 Hz), 8,60 (s, 1H), 8,95 (bs, 1H), 9,35 (bs, 2H), 10,25 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C16H23N5S3 vypočteno 381,1 (M+H), nalezeno 382,2.
Příklad 176
a) methyl-4-(2- {[(4-methylfenyl)methyl]amino} (1,3-thiazol-4-yl))-5methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5- methylthiothiofen-2-karboxylát (111 mg, 0,35 mmol) se nechá reagovat s 4-methylfenylmethylthiomočovinou způsobem podle příkladu 154, stupně (a) s výtěžkem 125 mg (81 %) methyl-4-(2-{[(4-methylfenyl)methyl]amino}(l,3thiazol-4-yl))-5- methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromidi. Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C18H18N2O2S2 vypočteno 358,5 (M+H), nalezeno 359,1.
b) 4-(2- {[(4-methylfenyl)methyl]amino} (1,3-thiazol-4-y 1))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
222
Methyl-4-(2-{[(4-methylfenyl)methyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen2-karboxyÍáthydrobromid (118 mg, 0,26 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 58,2 mg (54 %) 4-(2-{[(4-methylfenyl)methyl] amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,27 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,49 (d, 2H, J=5,7 Hz), 6,88 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, >7,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J=8,0 Hz), 8,20 (t, 1H, >5,8 Hz), 8,42 (s, 1H), 8,90 (bs, 2H), 9,27 (bs, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C17H18N4S3 vypočteno 374,55 (M+H), nalezeno 375,2.
Příklad 177
a) amino {[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]amino}methan-1 -thion
Pokud není uvedeno jinak, všechny thiomočoviny, isothiokyanáty, thioamidy a aminy se získají od firmy Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U. K.), Transworld Chemical Co. (Rockville, MD), nebo Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI). i). 4amino-4'-chlordifenylether (TCI America, Portland OR, 520 mg, 2,03 mmol) se uvede do kaše v 10 ml etheru a zpracuje se s asi 1 ml etheru nasyceného plynným HCI. Za 5 minut se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Potom se k dvoufázovému roztoku uvedené amin-HCl soli v 20 ml směsi CHCh-nasycený NaHCO3 (1:1 obj./obj.) o teplotě místnosti přidá po kapkách přidávací nálevkou thiofosgen (1,2 ekv., 2,4 mmol) v 5 ml CHCI3. Reakční směs se pak intenzivně míchá 1 hodinu (TLC, 50 % ethylacetát-hexany indikuje dokonalou konverzi projevující se skvrnou o vyšším Rf), potom se vrstvy oddělí, vodná vrstva se extrahuje CHCI3 (1 x 20 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (1 x 20 ml) a vysuší se (Na2SO4). Zahuštěním ve vakuu se získá surový 4-(4-chlorfenoxy)-fenylisothiokyanát (414 mg), ii) Získaný 4-(4chlorfenoxy)-fenylisothiokyanát se převede do Ace-skleněné tlakové zkumavky opatřené magnetickou míchací tyčinkou potaženou teflonem a zpracuje se 2,0 M roztokem NH3 v 5 ml methanolu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)). Pak se zkumavka uzavře a ponoří se do olejové lázně o teplotě 80 °C. Za 2 hodiny se reakční směs ochladí na 0 °C v ledové lázni. Vy srážené podíly se odfiltruj a vysušením ve vakuu se získá amino {[4(4-chlorfenoxy)fenyl]amino}methane-l-thion (328 mg, 79 %). ’Η-NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 7,02 (m, 4H), 7,41 (m, 4H), 9,65 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro * &
9j' H.r Α
223 ·♦··
C13H11CIN2OS vypočteno 278,8 (M+H), nalezeno 279,4,
b) methyl-4-(2-{[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (309 mg, 1,0 mmol) se nechá reagovat s amino {[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]amino}methan- 1-thionem (297 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem 410 mg (72 %) methyl-4-(2{[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]amino}(l,
-thiazol-4-yl))-5-metný lthiotniofen-2karboxyláthydrobromidu. Hmotnostní spetrum (ESI) m/z: pro C22H17CIN2O3S3 vypočteno 489,1 (M+H), nalezeno 489,1.
c) 4-(2-{[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4| -yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
J
Methyl-4-(2-{[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromid (300 mg, 0,52 mmol) se zpracuje způsobem | ' popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 129,9 mg (49 %) 4-(2-{[4-(4| chlorfenoxy)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2karboxamidinhydrochloridu. ’Η-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 6,97 (m, | 2H), 7,07 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,82 (bs, 2H), | 9,27 (bs, 2H), 10,43 (bss, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C21H17CIN4OS3
K vypočteno 473,1 (M+H), nalezeno 473,2, 475,1.
I Příklad 178 k a) methyl-5-methylthio-4-[2-({4-[5-(trifluormethyl)í (2-pyridyloxy)]fenyl}amino)(l,3-thiazol-4-yl)]thifen-2-karboxylát
I ť Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (70 mg, 0,23 mmol) se
I. .
nechá reagovat s 4-[5-(trifluormethyl) pyrid-2-yloxy]thiobenzamidem (50 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a), s výtěžkem 115 mg (98 %) methyl-5’ methylthio-4-[2-({4[5-(trifluormethyl)(2-pyridyloxy)]fenyl} amino)(l,3-thiazol-4224 •J · · yl)]thiofen-2-karboxylátu. *H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,38 (m, 3H), 8,10 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H, >2,7, 8,8 Hz), 8,32 (s, 1H), 8,60 (m, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C22H15F3N2O3S3 vypočteno 508,56 (M+H), nalezeno 509,2.
b) 5-methylthio-4-[2-({4-[5-(trifluormethyl)(2-
-pyridyloxy)]fenyl}amino)(l,3-thiazol-4-yl)thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
1-^-niv Lii ji um 111 uvi 111c uiyi 7^- pjiiuyiVAy jjicny ijčuuiiiu 7^1,^thiazol-4-yl)]thiofen-2-karboxylát (95 mg, 0,18 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 30,3 mg (32 %) 5-methylthio-4-[2-({4-[5 (trifluormethyl)(2-pyridyloxy)]fenyl} amino)( 1,3-thiazol-4-yl)]thiofen-2karboxamidinhydrochloridu. ’Η-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, >8,7 Hz), 7,41 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,10-8,14 (m, 2H), 8,29 (dd, 1H, >2,5, 8,4 Hz),
8,60 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,91 (bs, 2H), 9,31 (bs, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C21H15F3N4OS3 vypočteno 492,6 (M+H), nalezeno 493,1.
Příklad 179
a) methyl-4-(2-{[4-fenoxyfenyl]amino}( 1,3-thiazol-4-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (200 mg, 0,64 mmol) se nechá reagovat s 4-fenoxyfenylthiomočovinou (158 mg) způsobem popsaným v příkladu 154 stupni (a) s výtěžkem 300 mg (88 %) methyl-4-(2-{[4-fenoxyfenyl]amino}(l,3thiazol-4-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromidu. Hmotnostní spektrum (ESI) m/c: pro C22H18N2O3S3 vypočteno 454,6 (M+H), nalezeno 455,2.
b) 4-(2 - {[4-fenoxyfeny 1] amino} (1,3 -thiazol-4-y 1)-
-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4-(2-{[4-fenoxyfenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl)-5-methylthiothiofen-2X -Λ.— , x* x -Lift u . t .í W U.» >5*^, JU , ί íí
225
karboxyláthydrobromid (230 mg, 0,42 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) a přečištěním preparativní chromatografii na tenké vrstvě ( 20 % methanol-CřLCh-nasyceno NH3, deska silikagelu 500 mm, J.T.Baker, Phillipsburg, NJ) se získá 86 mg (47% výtěžek) produktu. Podíl produktu o hmotnosti 46 mg se rozpustí v 1 ml methanolu, zpracuje se s třemi kapkami etheru nasyceného plynným HCI a zahuštěním ve vakuu s přídavkem toluenu (2x5 ml) se získá 42,3 mg (21% výtěžek) 4-(2-{[4-fenoxyfenyl]amino}-(l,3-thiazol-4-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,71 (s,3H), 6,97-7,11 (m, 4H), 7,15 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,72, 7,85 (d, 2H rotamer), J=8,7 Hz), 8,36, 8,55 (s, 1H rotamer),
9,00 (bs, 2H), 9,35 (bs, 2H), 10,49 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro
C21H18N4OS3 vypočteno 438,6 (M+H), nalezeno 439,2.
í Příklad 180
I;
I:
Γ j a) amino{[4-(fenylamino)fenyl]amino}methane- 1-thion i
’ 4-aminodifenylamin (500 mg, 2,71 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 177, stupni (a) a rekrystalizací z toluenu se získá 350 mg (53% výtěžek) amino{(4-(fenylamino) fenyl]amino}methane-1-thionu. 'H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 6,80 (m, 1H), 7,01-7,24 (m, 8H), 8,15 (s, 1H), 9,45 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: vypočteno pro C13H13N3S 243,33 (M+H), nalezeno 244,2.
b) methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5- methylthiothiofen-2-karboxylát (90 mg, 0,28 mmol) se nechá reagovat s amino{(4-(fenylamino) fenyl]amino}methane-1-thionem (70,8 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) a získá se tak 71 mg (47% výtěžek) methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2karboxyláthydrobromidu. 'H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,82 (s, 3H),
6,73 (m, 1H), 6,96-7,24 (m, 9H), 7,63 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,12 (s, 1H), 10,13 (bs, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C22H19N3O2S3 vypočteno 453,60 (M+H), nalezeno
454,2.
226
c) 5-Methylthio-4-(2- {[4-(ťenylamÍno)fényl] amino} (1,3—thiazol-4-yl))thiofen-2-
-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(fenylamino)fenyl]amino} (l,3-thiazol-4-yl))thiofen-
2-karboxyláthydrobromid (71 mg, 0,13 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 23,3 mg (38 %) 5-methylthio-4-(2-{[4(fenylamino)fenyl] amino} (1,3 -thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. 1H-
NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 6,74 (t, 1H, J=7,3 Hz), 6,98 (d, 1H, J=7,6
Hz), 7,08 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,66 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,03 (bs, 4H), 10,17 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C21H19N5S3 vypočteno 437,59 (M+H), nalezeno 438,2.
Příklad 181
a) amino-{[4-benzylfenyl]amino}methan- 1-thion (500 mg, 2,73 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 177 stupni (a) s výtěžkem 410 mg (62 %) amino {[4benzylfenyl]amino}methan-l-thionu. *H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 3,89 (s, 2H), 7,14-7,28 (m, 9H), 9,59 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C14H14N2S3 vypočteno 242,1 (M+H), nalezeno 243,2.
b) methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-benzylfenyl]amino}(l,3—thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5- methylthiothiofen-2-karboxylát (90 mg, 0,28 mmol) se nechá reagovat s amino{[4-benzylfenyl] amino}methan-1-thionem (70,5 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem 70,1 (47 %) methyl 5-methylthio-4-(2{[4-benzylfenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxyláthydrobromidu. ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 7,14-7,30 (m, 8H), 7,66 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,12 (s, 1H), 10,23 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C22H19N3O2S3 vypočteno 453,6 (M+H), nalezeno 454,2.
c) 5-methylthio-4-(2- {[4-benzylfenyl]amino} (1,3-thiazol—4-yl))thiofen-2-
h.
9· ····
227
-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-5 -methylthio-4-(2- {[4-benzylfenyl] amino} (1,3 -thiazol-4-yl))thiofen-2karboxyláthydrobromid (82,2 mg, 0,15 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154 stupni (b) s výtěžkem 33,4 mg (47 %) 5-methylthio-4-(2-{[4benzylfenyl] amino} (l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxamidinhydrochlorid. 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,16-7,29 (m, 7H), 7,69 (d, 2H, J=8,6 Hz), 8,43 (s, 1H), 9,02 (bs, 4H), 10,28 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) iii/r,. piv ^22-^21)-^4^ 3 ν^ρννινιιν tjv,u (ivinij, naicz^liv 'tj /,2,.
Příklad 182 i'
4-aminofenylsulfonylpiperidin (500 mg, 2,08 mol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 177, stupni (a), s výtěžkem 382 mg (61 %) ({4[(aminothioxomethyl)amino]fenyl} sulfonyl)piperidinu. ’Η-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 1,34 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 2,85 (m, 4H), 7,62 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 10,10 (bs, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C12H17N3O2S2 vypočteno 299,4 (M+H), nalezeno
300,2.
b) methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(piperidylsulfonyl)-fenyl]amino](l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxylát hydrobromid h‘
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5- methylthiothiofen-2-karboxylát (90 mg, 0,28 mmol) se nechá reagovat s ({4-[(aminothioxo-methyl)amino]fenyl}sulfonyl)piperidinem (87,1 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem 105 mg (63 %) methyl5-methylthio-4-(2-{[4-(piperidyIsulfonyl)fenyl]amino} (l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2karboxyláthydrobromidu. ’Η-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,33 (m, 2H), 1,52 (m, 4H),
2.69 (s, 3H), 2,84 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,98 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 10,85 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C21H23N3O4S4 vypočteno
509.69 (M+H), nalezeno 510,2.
Au -ž ····
228
c) 5-methyithio-4-(2-{[4-(piperidyisuifonyl)fenyi]-amino}(l,3-thiazoi-4-yl)thiofen-
-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(piperidylsulfonyl)fenyl] amino}(1,3-thiazol-4 yl))thiofen-2-karboxyláthydrobromid (105 mg, 0,17 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 30,3 mg (34 %) 5-methylthio-4-(2-{[4 (piperidylsulfonyl)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxamidinhydrochloridu.
'w.NTKAD /πακο-Λ, 700 x 1 lA/m om 1 sa í™ zim o 7 a (< 7m o ca í™
11-111TA1V XJ XJ XVXXXXjy XJ \X119 A.XXy5 + T V1A1> ~TA·1·/? U U X X y 9 ^1X1,
4H), 7,30 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,03 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,51 (s, 1H), 8,84 (bs,
2H), 9,28 (bs, 2H), 10,94 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C20H23N5O2S5 vypočteno 493,69 (M+H), nalezeno 494,2.
Příklad 183
a) amino(3-chinolylamino)methan-l-thion
3-aminochinolin (500 mg, 3,46 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 177, stupni (a), s výtěžkem 285 mg (41 %) amino(3-chinolylamino)methan-l-thionu. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,57 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 8,41 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,85 (d, 1H, J=2,5 Hz), 10,03 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C10H9N3S vypočteno 203,3 (M+H), nalezeno 204,1.
b) methyl-5-methylthio-4-[2-(3-chinolylamino)( 1,3-thiazol-4-yl)]thiofen-2karboxylát
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (90 mg, 0,28 mmol) se nechá reagovat s amino(3-chinolylamino) methan-1-thionem (59,1 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni(a), s výtěžkem 107,5 mg (78 %) methyl-5-methylthio-
4- [2-(3-chinolylamino)(l,3-thiazol-4-yl)]thiofen-2-karboxyláthydrobromidu. *H-NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,92-8,05 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 9,22 (m, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C19H15N3O2S3 vypočteno 413,54 (M+H), nalezeno 414,1.
·· ····
229
c) 5-methylthio-4-[2-(3-chinolylamino)(l,3-thiazol-4-yl)-thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-5-methylthio-4-[2-(3-chinolylamino)(l,3-thiazol-4-yl)]thiofen-2karboxyláthydrobromid (107,5 mg, 0,21 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b), s výtěžkem 4,5 mg (4,9 %) 5-methylthio-4-[2-(3chinolylamino) (l,3-thiazol-4-yl)]thiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. !H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,80 (s, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,89 (bs, 2H), 8,91 (m, 1H), 9,16 (m, 1H), 9,29 (bs, 2H), 10,97 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C18H15N5S3 vypočteno 397,5 (M+H), nalezeno 398,1.
Příklad 184
a) methyl-5-methylthio-4-[2-(2-naftylamino)(l,3-thiazol—4-yl)thiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2- karboxylát (65 mg, 0,21 mmol) se nechá reagovat 2-napthylthiomočovinou (42,4 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a), s výtěžkem 82,5 mg (80 %) methyl-5-methylthio-4-[2-(2-naftylamino)(l,3thiazol-4-yl)]thiofen-2-karboxyláthydrobromidu. *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,50-7,67 (m, 4H), 7,93 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,31-
8,35 (m, 1H), 8,46 (d, 1H, J=7,6), 10,22 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C20H16N2O2S3 vypočteno 412,6 (M+H), nalezeno 413,1.
c) 5-methylthio-4-[2-(2-naftylamino)(l,3-thiazol-4—yl)]thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-5-methylthio-4-[2-(2-naftylamino)(l,3-thiazol-4-yl)]thiofen-2-karboxylát hydrobromid (42,7 mg, 0,086 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 5,8 mg (16 %) 5-methylthio-4-[2-(2-naftylamino)(l, 3-thiazol-4yl)j thiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. *H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 7,12-7,27 (m, 3H), 7,50-7,68 (m, 3H), 7,94 (m, 1H), 8,32-8,35 (m, m, 1H), 8,51 (s,
230
1H), 8,97 (bs, 2H), 9,34 (bs, 2H), 10,26 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C19H16N4S3 vypočteno 396,6 (M+H), nalezeno 397,2.
Příklad 185
a) methyl-4-[2-(2H-benzo[3,4-dj 1,3-dioxolan-5 — ylamino)( 1,3-thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobrornid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (65 mg, 0,21 mmol) se nechá reagovat s 2,3-methylendioxyfenyl-thiomočovinou (41,2 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a), s výtěžkem 51 mg (50 %) methyl-4-[2-(2H-benzo [3,4-d]-l,3-dioxolan-5-ylamino)(l,3- thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxyláthydrobromidu. ’Η-NMR (DMSO dó, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,98 (s, 2H), 6,84-6,89 (m, 1H), 6,96, 7,04 (dd, 1H rotamer, >2,2, 8,5 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,46, 7,60 (d, 1H rotamer, >2,1 Hz), 8,05, 8,13 (s, 1H rotamer), 10,19, 10,34 (s, 1H, rotamer). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C17H14N2O4S3 vypočteno 406,5 (M+H), nalezeno 407,1.
b) 4-[2-(2H-benzo[3,4-d]l,3-dioxolan-5-ylamino)-(l,3-thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4-[2-(2H-benzo[3,4-d]l,3-dioxolan-5-ylamino) (l,3-thiazol-4-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxyláthydrobromid (51 mg, 0,10 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 16,6 mg (39 %) 4-[2-(2H-benzo[3,4-dJ1,3-dioxolan-5-ylamino)( 1,3-thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochloridu. ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,71 (s, 3H), 5,98 (s, 2H), 6,87 (d, 1H, >8,2 Hz), 7,09-7,13 (m, 2H), 7,67 (d, 1H, >2,4 Hz), 8,50 (s, 1H), 8,95 (bs, 2H), 9,33 (bs, 2H), 10,30 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C16H14N4O2S3 vypočteno 390,51 (M+H), nalezeno 391,2.
Příklad 186
a) amino[(7-bromfluoren-2-yl)amino]methan-l-thion
231
« · • ·· 99
4 · • ·· · · 9 9 9
• · • • · 9 9
• 9 « * • a 9 9 9
• 9 • a • · 9 «
99 • 4 999 9999 a
2-amino-7-bromfluoren (500 mg, 1,90 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 177, stupni (a), s výtěžkem 128 mg (21 %) amino[(7-bromfluoren-2yl)amino]methan-l-thionu. ’Η-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,35 (s, 2H), 7,35 (d, ÍH, J=8,3 Hz), 7,54 (d, ÍH, J=8,Ó Hz), 7,66 (s, ÍH), 7,77-7,87 (m, 3H), 9,80 (s, ÍH). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro Ci4HnBrN2S vypočteno 319,2 (M+H), nalezeno 320,1,321,1.
b) methyl-4-{2-[(7-bromfluoren-2-yl)amÍno](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (90 mg, 0,28 mmol) se nechá reagovat s amino[(7-bromfluoren-2-yl)amino]methane-l-thionem (92,8 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem 141 mg (82 %) methyl-4- {2[(7-bromfluoren-2-yl)amino] (1,3 -thiazol-4-yl)} -5-methylthiothiofen-2karboxyláthydrobromidu. 'H-NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 7,33 (s, ÍH), 7,51 (dd, ÍH, J=l,9, 8,0 Hz), 7,65 (dd, ÍH, J=2,0, 8,4 Hz),
7,74 (ad, 2H, J=8,3 Hz), 7,83 (ad, ÍH, J=8,4 Hz), 8,18 (s, ÍH), 8,23 (d, ÍH, J=1,4 Hz),
10,47 (s, ÍH).
c) 4-{2-[(7-bromfluoren-2-yl)amino](l,3-thiazoM-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4-{2-[(7-bromfluoren-2-yl)amino] (1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxyláthydrobromid (100 mg, 0,15 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 3,3 mg (4 %) 4-{2-[(7-bromfluoren-2-yl) amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,76 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 7,18 (s, ÍH), 7,54 (dd, ÍH, J=l,8, 10,0 Hz), 7,67-7,76 (m, 3H), 7,85 (d, ÍH, J=8,2 Hz), 8,23 (s, ÍH), 8,50 (s, ÍH), 10,53 (s, ÍH). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C22Hi7BrN4S3 vypočteno 513,5 (M+H), nalezeno 513,1, 515,1.
Příklad 187
232
• ·· 99
* · 9 9 · 9 9
• · · 9 9 9 ·
e · · « • 99 • <
• · · · • 9 • ·
·· ·· ···9 999 99 ·< 9
a) methyl-4-{2-[(4-cyklohexylfenyl)amino](l,3-thiazol-4—yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5- methylthiothiofen-2-karboxylát (65 mg, 0,21 mmol) se nechá reagovat s 4-cyklohexylfenyl-thiomočovinou (49,2 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem 45 mg (41 %) methyl-4-{2-((4cyklohexylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5- methylthiothiofen-2-karboxylát hydrobromidu. *Η NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 1,23-1,39 (m, 5H), 1,71-1,79 (m, 5H), 2,68 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,16 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, >8,7 Hz), 8,14 (s, 1H), 10,19 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C22H24Ň2O2S3 vypočteno 444,64 (M+H), nalezeno 445,2.
b) 4-{2-[(4-cyklohexylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4- {2-[(4-cyklohexylfenyl)amino](l ,3-thiazol-4-yl)} -5-methylthiothiofen-2karboxyláthydrobromid (31,1 mg, 0,059 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b), S výtěžkem 12,8 mg (47 %)4-{2-[(4-cyklohexylfenyl) aminů](l,3-thiazol-4- yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. *H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ l,33H,40 (m, 5H), 1,68-1,79 (m, 5H), 2,44 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,18 (d, 2H, >8,7 Hz), 7,68 (d, 2H, >8,7 Hz), 8,47 (s, 1H), 8,85 (bs, 2H), 9,32 (bs, 2H), 10,28 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C21H24N4S3 vypočteno 428,64 (M+H), nalezeno 429,2.
Příklad 188
a) amino-4- [4-(fenyldiazenyl)feny 1] amino} methan-1 -thion
4- fenylazofenylisothiokyanát (314 mg, 1,30 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 177, stupni (a), části (ii), s výtěžkem 295 mg (88 %) amino {[4(fenyldiazenyl)fenylj amino}methan-1-thionu. 'H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 6,84 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,85-7,89 (m, 4H), 10,04 (s, 1H). Hmotnostní tt ra υ·
233 « 9 9 ·· • · · · ·9
9 9 99 9 ·· · · ······· spektrum (ESI) m/z^pro C13H12N4S vypočteno 256,3 (M+H), nalezeno 257,2.
b) methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(fenyldiazenyl)-fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (65 mg, 0,21 mmol) se nechá reagovat s amino {[4-(fenyldiazenyl)fenyl] amino} methan-1-thi oněm (53,8 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem 80,6 mg (70 %) methyl-5methylthio-4-(2-{[4-(fenyldiazenyl)fenyljamino}(l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2karboxyláthydrobromidu. !H-NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,49-7,61 (m, 3H), 7,84 (m, 2H), 7,91-8,02 (m, 4H), 8,20 (s, 1H), 10,83 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C22H18N4O2S3 vypočteno 466,6 (M+H), nalezeno 467,1.
c) 5-methylthio-4-(2- {[4-(fenyldiazenyl)fenyl]amino} (1,3 —thiazol-4yl))thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(fenyldiazenyl)fenyl]amino} (l,3-thiazol-4yl))thiofen-2-karboxyláthydrobromid (47,7 mg, 0,087 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 32,8 mg (77 %) 5-methylthio-4-(2-{[4(fenyldiazenyl)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. ’Η-NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 2,78 (s, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,49-7,63 (m, 3H), 7,66-
7,74 (m, 3H), 7,84-8,08 (m, 3H), 8,60 (s, 1H), 11,02 (bs, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C21H1.8N6S3 vypočteno 450,6 (M+H), nalezeno 451,1.
Příklad 189
a) {3-[(aminothioxomethyl)aminojfenyl }methan-1 -ol
3-aminobenzylalkohol (550 mg, 4,46 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 177, stupni (a) s výtěžkem 618 mg (76 %) {3-[(aminothioxomethyl)aminoJ fenyl}methan-l-olu. ’Η-NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 4,47 (d, 2H, J=5,6 Hz), 5,19 (t, 1H, >5,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J=6,2 Hz), 7,18-7,30 (m, 3H), 9,73 (s, 1H).
234
b) Methyl-5-methylthio-4-(2-{[3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-thiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (1,01 g, 3,26 mmol) se nechá reagovat s {3-[(aminothioxo-methyl)amino]fenyl}methan-l-olem způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a), s výtěžkem 1,42 g (92 %) methyl-5-methylthio-4(2- {[3 (hydroxymethyl)fenyl] amino} (1,3 -thiazol-4-yl))-thiofen-2-karboxylát hydrobromidu. !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,81 (bs, 1H), 8,17 (s, 1H), 10,29 (bs, 1H).
c) 5-methylthio-4-(2-{[3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}(l,3—thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-5-methylthio-4-(2-{[3-(hydroxymethyl)fenyl]amino} (l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxyláthydrobromid (700 mg, 1,47 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s použitím směsi methanol-CHaCh-DMF v poměru 1:9:1 jako elučního prostředku se získá 195 mg (32% výtěžek) 5-methylthio-4-(2-{[3(hydroxymethyl)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-thiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. ‘H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 82,71 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,93 (d, 1H, >7,6 Hz), 7,15 (s, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,38 (bs, 1H), 7,65 (d, 1H, >8,1 Hz), 7,80 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,94 (bs, 2H), 9,32 (bs, 2H), 10,37 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C16H16N4OS3 vypočteno 376,5 (M+H), nalezeno 377,2.
Příklad 190
a) (terc.-butoxy)-N-[(4-{2-[(3-hydroxymethylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthio-(2-thienyl)iminomethyl]-karboxamid
5-methylthio-4-(2-{[3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-thiofen-2karboxamidin (103 mg, 0,27 mmol) se uvede do kaše s THF (4 ml) a zpracuje se s 0,5 ml 0,5 N NaOH. Pak se v jedné dávce přidá terc.butyldikarbonát (0,40 mmol) a získaná
235 směs se míchá přes noc. Pak se reakční směs rozdělí mezi CH2CI2 a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se solným roztokem (1 x 20 ml) a vysuší se (Na2SO4). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu a následným přečištěním preparativní chromatografii na tenké vrstvě (500 mm silikagel, J. T. Baker, Phillipsburg, NJ, 1% methanol-CH2C12) se získá 45 mg (35% výtěžek) ((terc.-butoxy)-N-[(4-{2-((3hydroxymethylfenyl) amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthio-(2-thienyl)) iminomethyl]karboxamidu. *H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 1,44 (s, 9H), 2,66 (s, 3H), 4,49 (d, 2H, J=5,7 Hz), 5,15 (t, 1H, J=5,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,96 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,66-7,75 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,98 (bs, 2H), 10,24 (s, 1H).
b) (terc.-butoxy)-N-(imino-{4-(2-( {3-{(3-methylpiperidyl)- methyl] fenyl} amino)( 1,3 -thiazol-4-yl)]-5-methylthio-(2-thienyl)} methyl)karboxamid
K míchanému roztoku ((terc.butoxy)-N-[(4-{2-[(3- hydroxymethylfenyl)amino](l,3thiazol-4-yl)}-5-methylthio-(2-thienyl))iminomethyl]karboxamidu (45 mg, 0,094 mmol) v atomsféře N2 se přidá triethylamin (2 ekv., 26,3 μΐ), a potom methansulfonylchlorid (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, 0,13 mmol, 10,2 μΐ). Reakční směs se míchá 1 hodinu a pák se rozdělí mezi CH2C12-vodu. Organická vrstva se promyje solným roztokem (20 ml), zfíltruje se přes 5cm vrstvu silikagelu ve skleněné nálevce opatřené fritou a vysuší se (Na2SO4). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá surový mesylát (44 mg), který se ihned použije bez dalšího čištění,. K 25,3 mg (0,045 mmol) mesylátu v 0,5 ml DMF se přidá 3-methylpiperidin (0,18 mmol, 21,4 μΐ) a získaná reakční směs se zahřívá 4 hodiny na olejové lázni o teplotě 65 °C. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a přečištěním zbytku preparativní chromatografii na tenké vrstvě (250 mm silikagel, 10 % methanol-CH2C12, J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) a získá se tak 8,2 mg (32% výtěžek) (terč.-butoxy)-N-(imino {4-[2-( {3-[(3- methylpiperidyl)methyl]fenyl}amino)( 1,3-thiazol-
4-yl)]-5-methylthio-(2-thienyl)}methyl)karboxamidu. Hmotnostní spetkrum (ESI) m/z: pro C27H35N5O2S3 vypočteno 557,8 (M+H), nalezeno 557,9, 458,2 (-C(O)OC(CH3)3).
c) 4-[2-({3-((3-methylpiperidyl)methyl]fenyl}amino)( 1,3—thiazol-4-yl)] -5-
- methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid (Terc.butoxy)-N-(imino {4-(2-( {3-[(3-methylpiperidyl) methyl]fenyl} amino)( 1,3-
236 •· ···· · ·· ·* • · · · · · ♦ · ·thiazol-4-yl)]-5-methylthio-(2-thienyl)}methyl)karboxamid (8,2 mg, 0,014 mmol) se míchá 30 minut při O °C s 2 ml roztoku obsahujícího 10 % HC1 (3 mol/l)-ethylacetát, pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a získá se tak 8 mg (100% výtěžek) 4-[2-({3-[(3methylpiperidyl)methyl] fenyl}amino)(l,3-thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxamidinhydrochloridu. ^-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 0,83 (d, 3H, J=5,6 Hz), 1,54-2,48 (m, 5H), 2,52-2,63 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 4,23 (d, 2H, J=4,8 Hz), 7.15-7,23 (m, 2H), 7,41 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,86-7,92 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,01 (bs, 2H), 9,42 (bs, 2H), 10,63 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C22H27N5S3 vypočteno 457,7 (M+H), nalezeno 458,2.
Příklad 191
a) methyl-5-methylthio-4-{2-[(3-hydroxyfenyl)amino](l,3—thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxylát hydrobromid
Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) se nechá reagovat s 3-hydroxyfenylthiomočovinou (32,6 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a), s výtěžkem 80,2 mg (92 %) methyl-5-methylthio-4-{2-[(3hydroxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-thiofen-2-karboxyláthydrobromid. !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,38 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,20-7,29 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).
b) 4-{2-[(3-hydroxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin hydrochlorid
Methyl-5-methylthio-4-{2-[(3-hydroxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-thiofen-2karboxyláthydrobromid (460 mg, 1,0 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 215 mg (54 %) 4-{2-[(3-hydroxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4yl)}-5- methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C15H14N4OS3 vypočteno 362,5 (M+H), nalezeno 363,2.
c) (terč.-butoxy)-N-[(4- {2-[(4-hydroxyfenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5 methylthio(2-thienyl))iminomethyl]karboxamid
Λ..
237
K míchanému roztoku 4-{2-[(3-hydroxyfenyl)amino](l,3thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu (215 mg, 0,48 mmol) ve 4 ml směsi CH2CI2-DMF (3:1, obj./obj.) se přidá diisopropylethylamin (1,2 ekv.). Pak se po kapkách přidávací nálevkou přidá di-terc.butyldikarbonát (1,2 ekv., 127 mg, Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) v 1 ml CH2CI2. Pak se reakční směs míchá přes noc, rozdělí se mezi CH2CI2-H2O a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se vysuší (Na2SO4) a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografii (1% /''TJ . /Ί . \ nz-* i-ri r-ilz-A £Γ\ ·»-ν» /*» /O ^70/. τ r-xS+NT Γ (A í Ο Γ (Λ iiiCLiiaiiviVzii2V/i27 ζ,ιοινα w mg 1 /u v y Lvzjvrxy (tví v.-uuvuaj y-χι- |A”r“ íx'“IA”r“ hydroxyfenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)} -5-methylthio (2-thienyl))iminomethyl]karboxamid. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,44 (s, 9H), 2,72 (s, 3H), 6,38 (m, 1H),
6,96 (s, 1H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,00 (bs, 2H), 9,28 (s, 1H),
10,11 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C20H22N4O3S3 vypočteno 462,6 (M+H), nalezeno 462,7, 363,2 [-C(O)OC(CH3)3].
d) (terc.-butoxy)-N- {[4-(2- {[3-(karbamoylmethoxy)fenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-
5-methylthio-(2-thienyl)]iminomethyl}karboxamid
K míchanému roztoku (terc.-butoxy)-N-[(4-{2-[(4-hydroxyfenyl)amino](l,3-thiazol4-yl)}-5methylthio (2-thienyl))iminomethyl]karboxamidu (65 mg, 0,14 mmol) v 1,5 ml DMF se postupně přidá CS2CO3 (1,5 ekv., 60,1 mg, Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI), bromacetamid (1,2 ekv., 20,4 mg, Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI), a katalytické množství KI. Reakční směs se ohřeje na 58 °C v olejové lázni, míchá se 48 hodin a pak se přidá dalších 0,6 ekvivalentu bromacetamidu. Reakční směs se míchá dalších 24 hodin a potom se reakční směs zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku preparativní chromatografii na tenké vrstvě (50 % ethylacetat-hexany) se získá 9 mg (12% výtěžek) (terc.-butoxy)-N-{[4-(2-{ [3-(karbamoylmethoxy)fenyl]amino}(l,3thiazol-4-yl))-5-methylthio(2-thienyl)]iminomethyl}karboxamidu. Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C22H25N5O4S3 vypočteno 519,7 (M+H), nalezeno 519,7, 420,7 [-C(O)OC(CH3)3].
e) 4-(2-{[4-(karbamoylmethoxy)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5- methylthiothiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát
238 .: ί ♦ · • · i Κ míchané suspenzi (terč.-butoxy)[4-(2-{[3-(karbamoylmethoxy)fenyl]amino}(l,3I thiazol-4-yl))-5-methylthio-(2-thienyl)]iminomethyl}karboxamidu (asi 4 mg, 0,007
I mmol) v CH2CI2-DMF (4 ml, 3:1 obj./obj.) se při 0 °C přidá 1 ml kyseliny
I trifluoroctové. Homogenní roztok se pak dále míchá 40 minut při výše uvedené teplotě,
I ohřeje se během 30 minut na teplotu místnosti a zahuštěním ve vakuu se získají 4 mg
I (100% výtěžek) 4-(2-{[4-(karbamoylmethoxy)fenyl]-amino}(l,3-thiazol-4—yl))-5Γ methylthiothiofen-2-karboxamidintrifluoracetátu. *H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,75
I (s, 3H), 4,21 (d, 2H, J=5,7 Hz), 6,64 (dd, 1H, J=2,4, 8,2 Hz), 6,97 (dd, 1H, J=1,1, 8,2
Hz), 7,16 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,88 (t, 1H, J=2,l
I Hz), 8,42 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C17H17N5O2S3 vypočteno 419,6 (M+H), nalezeno 420,1.
| Příklad 192 ( a) isopropyl-5-methyl-4- {2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)-amino](1,3-thiazol-4-yl)}! thiofen-2-karboxylát hydrobromid
Isopropyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiofen-2-karboxylát (84 mg, 0,27 mmol) se nechá reagovat s 3,4,5-trimethoxyfenylthiomočovinou (66,5 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem 68 mg (48 %) isopropyl- 5-methyl-4-{2-[(3,4,5trimethoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxyláthydrobromidu.
Íí Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C21H24N2O5S2 vypočteno 448,56 (M+H), nalezeno ř 449,0.
b) 5-methyl-4-{2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino](l,3—thiazol-4-yl)thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid fc l Isopropyl-5-methyl-4-{2-((3,4,5-trimethoxyfenyl)amino] (l,3-thiazol-4-yl)}thiofen2-karboxyláthydrobromid (59 mg, 0,11 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 24,4 mg (50 %) 5-methyl-4-{2-((3,4,5W i; trimethoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. *H l NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,81 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 7,04 (s, 2H), 7,09
239 • · ··· ·
(s, 1H), 8,40 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C18H20N4O3S2 vypočteno
404,5 (M+H), nalezeno 405,2.
Příklad 193
a) isopropyl-5-methyl-4- {2-[(4-fenoxyfenyl)amino](1,3—thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxylát hydrobromid
Isopropyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiofen-2-karboxyiát (91 mg, 0,29 mmol) se nechá reagovat s 4-fenoxyfenylthiomočovinou (72,6 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem 115 mg (75 %) isopropyl- 5-methyl-4-{2-[(4fenoxyfenyl) amino](l,3-thiazol-4-yl)} thiofen-2-karboxyláthydrobromidu. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,28 (d, 6H, J=6,2 Hz), 2,70 (s, 3H), 6,06 (kvintet, 1H, J=6,2 Hz), 6,92-7,09 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,56-7,70 (m, 2H), 7,98 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C24H22N2O3S2 vypočteno 450,6 (M+H), nalezeno 451,2, 409,2 [-CH(CH3)2J.
b) 5-methyl-4-{2-[4-fenoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Isopropyl-5 -methyl-4- {2-[(4-fenoxyfenyl)amino]( 1,3 -thiazol-4-yl)} thiofen-2karboxyláthydrobromid (95,5 mg, 0,17 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 23,8 mg (32 %) 5-methyl-4-[2-[(4-fenoxyfenyl) amino](l,3-thiazol-4yl)}thiofen-2-karboxamidinhydrochlorid. ’HNMR (DMSO-d*, 300 MHz) δ 2,76 (s, 3H), 6,95-7,12 (m, 6H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,72-7,78 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,98 (bs, 3H), 10,29 (bs, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C21H18N4O2S3 vypočteno 406,5 (M+H), nalezeno 407,2.
Příklad 194
a) Isopropyl-5-methyl-4-[2-(fenylamino)( 1,3-thiazol-4-yl)]-thiofen-2-karboxylát-hydrobromid
240
Isopropyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiofen-2-karboxylát (64 mg, 0,21 mmol) se nechá reagovat s fenylthiomočovinou (32,1 mg) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem 80 mg (87 %) isopropyl-5-methyl-4-[2-(fenylamino) (1,3-thiazol4-yl)]-thiofen-2-karboxyláthydrobromidu. Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C18H18N2O2S2 vypočteno 358,5 (M+H), nalezeno 359,2.
b) 5-methyl-4-[2-(fenylamino)(l,3-thiazol-4-yl)]-thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid ξ Isopropyl-5-methyl-4-[2-(fenylamino)(l,3-thiazol-4-yl)]-thiofen-2-karboxylát hydrobrornid (74 mg, 0,16 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu stupni (b) s fenylthiomočovinou (24,3 mg) s výtěžkem 15 mg (28 %) 5-methyl-4-[2-(fenylamino) | (l,3-thiazol-4-yl)]thiofen-2-karboxamidin hydrochloridu, který se dále přečistí
I rekrystalizací z methanolu-vody. ’H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,79 (s, 3H), 6,96 (t,
I 1H, >7,2 Hz), 7,09 (s, 1H), 7,33 (t, 2H, >7,5 Hz), 7,71 (d, 2H, J=7,7 Hz), 8,39 (s, 1H),
I 8,95 (bs, 2H), 9,33 (bs, 2H), 10,37 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro ; C15H14N4S3 vypočteno 314,4 (M+H), nalezeno 315,2.
Příklad 195
a) methyl-4-(4-isoxazol-5-yl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (872 mg, 2,51 mmol) se nechá reagovat s 2-brom-l-isoxazol-5-ylethan-l-onem (737 mg, připraveným z isoxazole-5-karbonylchloridu [Maybridge Chemicals, Comwall, UK] způsobem popsaným v příkladu 177, stupni(a)) způsobem podle příkladu 154, stupně (a), s výtěžkem 704 mg (83 %) methyl-4-(4-isoxazol-5-yl-(l,3-thiazol-2-yl))-5i methylthiothiofen-2-karboxylátu. ’H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 3,85 (s,
P 3H), 6,93 (d, 1H, >1,8 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, >1,8 Hz).
b) 4-(4-isoxazol-5 yl-(l, 3-thiazol-2 yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin í hydrochlorid ► -- Ar , 4
241
• · ·· ··
Methyl-4-(4-isoxazol-5-yl-(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (350 mg, 1,03 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 290 mg (78 %) 4-(4-isoxazol-5-yl-(l,3-thiazol-2- yl))-5-methylthiothiofen-2karboxamidinhydrochloridu, jehož podíl se dále přečistí rekrystalizací ze směsi methanol-isopropanol-voda (3:1:0,2 obj./obj./obj.). !H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,79 (s, 3H), 6,93 (d, 1H, J=l,9 Hz), 8,45 (s, 1H), 8,74 (m, 2H), 9,23 (bs, 2H), 9,53 (bs, 2H). Hmotnostní spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrice) m/z: pro C12H10N4OS3 vypočteno 322,4 (M+H), nalezeno 323,3.
Příklad 196
a) methyl-4-[4-(2-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (808 mg, 3,26 mmol) se nechá reagovat s 2-(2-bromacetyl)hydroxybenzene (925 mg, připraveným z 2(chlorkarbonyl)fenylacetátu [Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI] způsobem popsaným v příkladu 177, stupni (a)) způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (a) s výtěžkem
433 mg (37 %) methyl-4-[4-(2-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2- yl)]-5-methylthiothiofen-2karboxylátu. ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,77 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,91-7,00 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 8,14-8,19 (m, 2H), 8,24 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C16H13NO3S3 vypočteno 363,48 (M+H), nalezeno 364,2.
b) 4-[4-(2-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Methyl-4-[4-(2-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5- methylthiothiofen-2-karboxylát (400 mg, 1,1 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 154, stupni (b) s výtěžkem 173 mg (41 %) 4-[4-(2-hydroxyfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu. 'H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,81 (s, 3H), 6,92-7,02 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 8,20 (dd, 1H, J=l,7, 7,8 Hz), 8,27 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,00 (bs, 2H), 9,41 (bs, 2H), 10,58 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI) m/z: pro C15H13N3OS3 vypočteno 347,48 (M+H), nalezeno 348,2.
...
>
A > i V&.s
242 • · · · · · · ♦ · - · · ' · * ·' · · · .· f Λί· fi • · - * '· · ·· ······♦·· K »· >> ··· ···· ····« ; Příklad 197
5-methylthio-4-(6-chinolylamino)thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) methyl-5-methylthio-4-(6-chinolylamino)thiofen-2-karboxylát
Do skleněné lahvičky vysušené v sušárně opatřené míchací tyčkou se vnese směs
65,2 mg (0,244 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2karboxylátu (připraveného způsobem podle příkladu 241, stupně (a)), 5,2 mg (9,5 % mol.) octanu palladnatého, aa Λ / 1 4 z' n Z 1 . 1/1. . η Λ f 1. ’ / JI 1 J?_ _ 1\ 1 1 t 1_ · _ 1 /ΤΊ TX T A T5\ zz,z mg (ιη,ό 7o moi.) racemiCKeno z,z -dis (uuenyiiDsnnu)-i,i -Dinaityiu
125 mg (0,384 mmol) uhličitanu česného a 50,3 mg (0,349 mmol) 6-aminochinolinu. Pak se lahvička vloží do vaku s přívody, promyje se suchým argonem a přidá se bezvodý toluen (488 μΐ). Pak se lahvička uzavře šroubovací čepičkou s teflonovou vložkou a zahřívá se 48hodin při 100 °C. K ochlazené suspenzi se přidá ethylacetát (2x2 ml), směs se zfíltruje (celit) pak se promyje ethylacetátem (2x2 ml), a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Přečištěním získaného zbytku na lOg silikagelové koloně SPE s použitím gradientově eluce směsí 5-12 % ethylacetát-CEhCh se ve formě bledě žluté pryskyřice získá 53,3 mg (66 %) titulní sloučeniny. ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,77 (dd, 1H, J =4,2, 1,6 Hz), 8,04 (d, 1H, >9,4 Hz), 8,02 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,90 (s, 1H),
7,41 (dd, 1H, >9,0, 2,6 Hz), 7,36 (dd, 1H, >8,3, 4,2 Hz), 7,27 (d, 1H, >2,6 Hz), 3,92 (s, 3H) a 2,45 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C16H15N2O2S2 vypočteno 331,1 (M+H), nalezeno 331,2.
b) 5-methylthio-4-(6-chinolylamino)thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
K suspenzi chloridu amonného (85,6 mg, 1,60 mmol) v bezvodém toluenu (0,76 ml) se v atmosféře argonu při 0 °C přidá po kapkách trimethylaluminium (2,0 mol/l v toluenu, 0,76 ml, 1,52 mmol). Získaná směs se míchá 30 minut při 25 °C a pak se přidá 50,2 mg (0,152 mmol) methyl-5-methylthio-4-(6-chinolylamino)thiofen-2karboxylátu (připraveného v předcházejícím stupni). Tato směs se pomalu zahřeje na 100 °C a míchá se 4 hodiny. Ochlazená se přidá k intenzivně míchané kaši silikagelu (3 g) in chloroformu (15 ml). Suspenze se pak zfíltruje (celit), promyje se směsí 25 % MeOH-CH2Cl2 (2x5 ml), 50 % MeOH-CH2C12 (2x5 ml) a 75 % MeOH-CH2C12 (2x5 ml). Spojené promývací roztoky se zahustí a přečištěním zbytku na 5g sloupci oxidu J ” rLrf’’1'· £ li i tiL t i, .1 •· ···· · ·· ·· • « · · · · · · ♦: · • · · · 9 · 9
243 křemičitého SPE s použitím gradientové eluce směsí 10-15 % MeOH-Cl-UCh se ve formě žluté tuhé hmoty získá 42,2 mg (79 %) titulní sloučeniny. ’H-NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 9,39 (br s, 2H), 9,12 (br s, 2H), 8,63 (dd, 1H, >4,2, 1,6 Hz), 8,44 (s, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,89 (d, 1H, >8,5 Hz), 7,54 (dd, 1H, >9,1, 2,6 Hz), 7,39 (dd, 1H, >8,3,
4,2 Hz), 7,20 (d, 1H, >2,5 Hz) a 2,55 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C15H14N4S2 vypočteno 315,1 (M+H), nalezeno 315,2.
Příklad 198
5-methylthio-4-[(3-fenylfényr)aminothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) methyl-5-methylthio-4-[(3-fenylfenyl)amino]thiofen-2.-karboxylát
Použije se stejný způsob jaký je popsaný v příkladu 197 stupni (a) s použitím 62,2 mg (0,233 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného způsobem podle příkladu 241, stupně (a)), 4,7 mg (9,0 % mol.) octanu palladnatého, 20,0 mg (13,8 % mol.) racemického BINAP, 140 mg (0,430 mmol) uhličitanu česného,
48,2 mg (0,285 mmol) 3-aminobifenylu á 466 μΐ toluenu, a chromatografii jak je popsaná výše s použitím směsi 20-40 % CH2CI2 se získá 52,3 mg (63 %) titulní sloučeniny ve formě žluté pryskyřice. ’H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 7,81 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): Pro C19H17NO2S2 vypočteno 356,1 (M+H), nalezeno 356,2.
b) 5-methylthio-4-[(3-fenylfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Stejným způsobem jaký je popsaný v příkladu 197, stupni (b) s použitím 46,4 mg (0,131 mmol) methyl-5-methylthio-4-[ (3-fenylfenyl)amino]thiofen-2-karboxylátu (připraveného v předcházejícím stupni), 0,76 ml trimethylaluminia (2,0 mol/1 v toluenu, 1,57 mmol), 87,7 mg chloridu amonného (1,64 mmol) a 0,79 ml toluenu, a přečištěním na 5g koloně oxidu křemičitého SPE s použitím směsi 5-10 % MeOH-CH2C12 se získá
46,8 mg (95 %) titulní sloučeniny ve formě žluté pěny. ’Η-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,04 (br s, 4H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, >1,9 Hz), 7,12 (d, 1H, >8,2 Hz), 6,95 (dd, 1H, >7,8, 1,9 Hz), 2,53 (s, 3H) if
244
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C18H17N3S2 vypočteno 340,1 (M+H), nalezeno
340,2.
Příklad 199
5-methylthio-4-(3-chinolylamino)thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) methyl-5-methylthio-4-(3-chinolylamino)thiofen-2-karboxylát
Stejným způsobem jaký je popsaný v příkladu 197, stupni (a) s použitím 104 mg (0,389 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného podle příkladu 241, stupně (a)), 7,1 mg (8,1 % mol.) octanu palladnatého, 29,3 mg (12,1 %
mol.) racemického BINAP, 192 mg (0,589 mmol) uhličitanu česného, 70,5 mg (0,489 mmol) 3-aminochinolinu a 778 μΐ toluenu, a chromatografii popsanou výše s použitím směsi 3-8 % ethylacetát-CH2C12 se ve formě žluté pryskyřice získá 34,4 mg (27 %) titulní sloučeniny. ’Η-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,73 (d, 1H, J=2,5 Hz), 8,04 (d, 1H,
J=8,2 Hz), 7,85 (d, 1H, J=4,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,62 (m, 1H), 7,56 (m, 2H),
6,34 (s, 1H), 3,93 (s, 3H) a 2,46 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C16H14N2O2S2 331,1 (M+H), nalezeno 331,3.
b) 5-methylthio-4-(3-chinolylamino)thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Stejným způsobem jaký je popsaný v příkladu 197, stupni (b) s použitím 32,3 mg (0,0977 mmol) methyl-5-methylthio-4- (3-chinolylamino)thiofen-2-karboxylátu f (připraveného v předcházejícím stupni), 0,586 ml trimethylaluminia (2,0 mol/1 v toluenu, 1,17 mmol), 65,8 mg chloridu amonného (1,26 mmol) a 0,59 ml toluenu, a přečištěním na 5g koloně oxidu křemičitého SPE s použitím směsi 5-12 % MeOHCH2CI2 se získá po zahuštění z MeOH-MeCN (1:1) 17,3 mg (51 %) titulní sloučeniny ve formě světlé tříslově hnědé tuhé hmoty. ’Η-NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 9,09 (br s,
4H), 8,79 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), š 7,50 (m, 2H) a 2,55 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C15H14N4S2 vypočteno 315,1 (M+H), nalezeno 315,4.
Příklad 200 i
·· ···· * · • · ·
245
5-methylthio-4-(pyrimidin-2-ylamino)thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) methyl-5-methylthio-4-(pyrimidin-2-ylamino)thiofen-2- karboxylát
Stejným způsobem jaký je popsaný v příkladu 197, stupni (a) s použitím 50,9 mg (0,191 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného podle příkladu 241 stupně (a)), 2,7 mg (6,3 % mol.) octanu palladnatého, 11,3 mg (9,5 % mol.) racemického BINAP, 101 mg (0,310 mmol) uhličitanu česného, 25,9 mg (0,270 mmol)
2-aminopyridinu a 381 μΐ dioxanu, a chromatografii popsanou výše použitím směsi 510 % ethylacetát-hexan se ve formě krystalické tuhé hmoty získá 16,7 mg (31 %) titulní sloučeniny. !H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,72 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J=4,8 Hz), 6,80 (t,
i.·' h ř
I i
1H, J=4,8 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) a 1,28 (br s, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C11H11N3O2S2 vypočteno 282,0 (M+H), nalezeno 282,3.
b) 5-methylthio-4-(pyrimidin-2-ylamino)thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Stejným způsobem jaký je popsaný v příkladu 197, stupni (b) s použitím 15,2 mg (0,0540 mmol) methyl-5-methylthio-4- (pyrimidin-2-ylamino)thiofen-2-karboxylátu (připraveného v předcházejícím stupni), 0,324 ml trimethylaluminia (2,0 mol/1 v toluenu, 0,648 mmol), 36,4 mg chloridu amonného (0,680 mmol) a 0,32 ml toluenu, a přečištěním na 2g koloně oxidu křemičitého SPE s použitím směsi 5-15 % MeOHCH2C12 se získá po zahuštění z MeOH-MeCN (1:10) 11,4 mg (70 %) titulní sloučeniny ve formě světle žluté krystalické hmoty. *H-NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 9,24 (br s, 2H), 8,85 (br s, 2H), 8,45 (d, 1H, J=4,8 Hz), 8,25 (s, 1H), 6,87 (t, 1H, J=4,8 Hz) a 2,53 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C10H11N5S2 vypočteno 266,1 (M+H), nalezeno 266,2.
Příklad 201 i 4-[(4-cyklohexylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid k
a) methyl-4-[(4-cyklohexylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát í Stejným způsobem jaký je popsaný v příkladu 197, stupni (a) s použitím 122 mg
246
·· ···· • 4 · 9 9 9 9 ě« ·· · 9 9 '9 ·· • < · * «
9 9 9 9 9 9 9 9 9 · ··· ···· • · • · ·
(0,457 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného podle příkladu 241 stupně (a)), 9,9 mg (9,7 % mol.) octanu palladnatého, 42,3 mg (14,9 % mol.) racemického BINAP, 206 mg (0,632 mmol) uhličitanu česného, 102 mg (0,582 mmol) 4-cyklohexylanilinu a 913 μΐ toluenu, a chromatografii popsanou výše s použitím směsi 20-40 % Cl^Ch-hexan se ve formě světle zelené pryskyřice získá
73,8 mg (45 %) titulní sloučeniny. 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,74 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,12 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 1,76 (br d, 1H, J=12,5 Hz), 1,41 (m, 4H) a 1,28 (m, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C19H23NO2S2 vypočteno 362,1 (M+H), nalezeno 362,4.
b) 4-[(4-cyklohexylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Stejným způsobem jaký je popsaný v příkladu 197, stupni (b) s použitím 70,2 mg (0,194 mmol) methyl-4-[(4-cyklohexylfenyl)amino)-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného v předcházejícím stupni), 0,970 ml trimethylaluminia (2,0 mol/1 v toluenu, 1,94 mmol), 109 mg chloridu amonného (2,04 mmol) a 0,97 ml toluenu, a přečištěním na lOg koloně oxidu křemičitého SPE s použitím směsi 4-8 % MeOHCH2CI2 se získá 57,7 mg (78 %) titulní sloučeniny ve formě žluté pěny. *H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,45 (br s, 4H), 7,97 (s,lH), 7,86 (s, 1H), 7,08 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,92 (d, 2H, J=8,5 Hz), 2,48 (s, 3H), 1,65-1,85 (m, 5H) a 1,35 (m, 5H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C18H23N3S2 vypočteno 346,1 (M+H), nalezeno 346,4.
Příklad 202 Methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Do tlakové zkumavky (Ace Glass, Vineland, NJ) obsahující 1,0 g (4,30 mmol) 5(methoxykarbonyl)-2-methylthiothiofen-3-karboxylové kyseliny (připravené způsobem podle příkladu 95), 1,01 ml (1,1 ekv., 4.73 mmol) difenylfosforylazidu, a 1,57 ml (2,1 ekv., 9,03 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu se vnese 7 ml terč.-butanolu. Získaná směs se uzavře a zahřívá se 6 hodin při 80 °C v olejové lázni. Tmavě zbarvená reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Surový olej se rozpustí v 3 ml CH2CI2 a pak se zpracuje se směsí CH2C12-trifluoroctová kyselina v poměru 1:1a potom s 0,5 ml H2O. Za 6 hodin se směs zahustí ve vakuu, rozpustí se v 50 ml CH2CI2, í··. - «áíř-ΓΛ. ř: V, ‘ i'Za « Ί
247 promyje se nasyceným NaHCCb, vysuší se (Na2SO4) a převede se přes vrstvu silikagelu s použitím směsi 50 % ethylacetát-hexany jako elučního prostředku. Rozpouštědlo se zahustí ve vakuu a surový produkt se přečistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě (20% ethylacetát-hexany, 2000 pm, silikagel) s výtěžkem 210 mg (24 %) methyl4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu ve formě oleje barvy medu. ’Η-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,28 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 5,36 (bs, 2H), 7,24 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C7H9NO2S2 vypočteno 204,02 (M+H), nalezeno 204,0.
Příklad 203
Methyl-4-[(aminothioxomethyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
K míchané dvoufázové směsi C^Ch-NaHCCh (1:1, obj./obj.) o objemu 5 ml obsahující 98 mg (0,48 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu se přidá 43 μΐ (1,2 ekv., 0,57 mmol) thiofosgenu (Aldrich Chemical, Milwaukee, WI). Reakční směs se intenzivně míchá přes noc, zředí se CH2CI2 (50 ml), a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje NaHCO3 (1x15 ml), solným roztokem (1 x 15 ml), a vysuší se (Na2SO4). Zahuštěním ve vakuu se získá surový isothiokyanát, který se rozpustí v 5 ml 2 M NH3 v MeOH a míchá se přes noc. pak se reakční směs zahustí na 1/2 objemu a zfiltruje se. Odfiltrované tuhé podíly se promyjí acetonem a vysuší se a ve výtěžku 79,8 % (64,3 %) se ve formě světlé, tříslově hnědé tuhé hmoty získá methyl-4[(aminothioxomethyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát. !H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 2,51 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,41 (bs, 2H), 8,03 (s, 1H) a 9,27 (bs, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C8H10N2O2S3 vypočteno 263,00 (M+H), nalezeno
263,2.
l Příklad 204
5-methylthio-4-[(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))amino]thiofen-2-karboxamidin
1' 'íí a) methyl-5-methylthio-4-[(4-fenyl-(l,3-thiazol-2- yl)amino]thiofen-2-karboxylát
Do baňky s kulovým dnem objemu 25 ml obsahující 40 mg (0,15 mmol) methyl-4í [(aminothioxomethyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu a 30,3 mg (1 ekv., 0,15
248 • · 9 9 9'9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 9 9 4 9 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 • 99 9999 99 9
mmol) bromacetofenonu se přidají 2 ml acetonu, a získaná směs se zahřívá 18 hodin při teplotě zpětného toku. Pak reakční směs ochladí na teplotu místnosti a filtrací se získá 50 mg (92 %) methyl-5-methylthio-4-[(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))amino] thiofen-2karboxylátu, který se dále použije bez Čištění. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,49 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,09 (s, ÍH), 7,26-7,48 (m, 3H), 7,85 (m, 2H), 8,63 (s, ÍH), 10,06 (bs, ÍH). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C16H14N2O2S3 vypočteno 363,03 (M+H), nalezeno 363,4.
b) 5-methylthio-4-[(4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl)amino]thiofen-2-karboxamidin
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 154, stupni (b) se 47 mg (0,13 mmol) methyl-5-methylthio-4-[(4-fenyl-(l,3-thiazol-2yl))amino]thiofen-2-karboxylátu nechá reagovat s 0,5 ml (8 ekv., 1,04 mmol) činidla AlMe3/NH4Cl a přečištěním preparativní chromatografii na tenké vrstvě (20 % MeOH-CHCh-nasyceno NH3, 500 pm deska silikagelu) se získá 19 mg (42 %) 5-methylthio-4-[(4-fenyl-(l,3-thiazol-2yl))amino] thiofen-2-karboxamidinu ve formě žluté tuhé hmoty. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,43 (s, 3H), 7,27-7,42 (m, 4H), 7,90 (d, 2H, J=7,l Hz), 8,41 (s, ÍH). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C15H14N4S3 vypočteno 347,05 (M+H), nalezeno 347,1.
Příklad 205 5-methylthio-4-{[4-(4-fenylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]amino}thiofen-2-karboxamidin
a) methyl-5-methylthio-4-{[4-(4-fenylfenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]amino}íhiofen-2karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 204, stupni (a), se 53 mg (0,2 mmol) methyl-4-[(aminothioxomethyl) amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu nechá reagovat s 55,6 mg (0,2 mmol) 4-fenyl-bromacetofenonu po 3 hodiny a získá se tak 57 mg (65 %) methyl-5-methylthio-4-{[4-(4-fenylfenyl) (l,3-thiazol-2-yl)]amino}thiofen2-karboxylátu. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,51 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,93 (s, ÍH rotamer), 7,10 (s, ÍH rotamer), 7,27 (s, ÍH rotamer), 7,37-7,50 (m, 3H rotamer), 7,72-
7,76 (m, 4H rotamer), 8,4 (d, 2H, 8,4 Hz), 8,66 (s, ÍH rotamer), 10,10 (bs, ÍH).
• · ····
249 • · · · · · · ·· « • · · · · ·· • · ·· · · ·· ·· ···· · · ·· ·· 99 '999 9999 999
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C22H18N2O2S3 vypočteno 439,06 (M+H), nalezeno
439,2.
b) 5-methylthio-4- {[4-(4-fenylfenyl( 1,3-thiazol-2yl)J amino}thiofen-2-karboxamidin
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 154, stupni (b) se 57 mg (0,12 mmol) methyl-5-methylthio-4- {[4-(4-fenylfenyl)( 1,3-thiazol-2-yl)] amino}thiofen-2karboxylátu nechá reagovat s 6,7 ekvivalenty (0,87 mmol) činidla AlMe3/NH4Cl a přečištěním preparativní chromatografii na tenké vrstvě (20 % MeOH-CHCh-nasyceno NH3, 500 pm deska silikagelu) se získá 20,7 mg (40,7 %) 5-methylthio-4-{[4-(4fenylfenyl) (l,3-thiazol-2-yl)]amino}thiofen-2-karboxamidinu. 'H NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 2,51 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,35-7,50 (m, 4H), 7,72-
7,76 (m, 4H), 7,94-7,96 (m, 2H), 8,66 (s, 1H), 10,11 (bs, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): Pro C21H18N4S3 vypočteno 423,08 (M+H), nalezeno 423,2.
Příklad 206 4-[(5-methyl-4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))amino]-5-methyl-thiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-[(5-methyl-4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl)amino]-5-methylthiothiofen-2karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 204, stupni (a) se 51 mg (0,19 mmol) methyl-4-[(aminothioxomethyl) amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu nechá reagovat s 41,4 mg (0,38 mmol) 2-brompropiofenonu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) po 4 hodiny ve 2 ml DMF. Zahuštěním reakční směsi ve vakuu se získá 73 mg (100 %) methyl-4-[(5-methyl-4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))amino]-5methylthiothiofen-2-karboxylátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C17H16N2O2S3 vypočteno 377,05 (M+H), nalezeno 377,2.
b) 4-[(5-methyl-4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))amino]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 204, stupni (b) se 73 mg (0,19 •4 ·!··
250 mmol) methyl-4-[(5-methyl-4-fenyl- (1,3-thiazol-2-yl))aminol-5-methylthiothiofen-2karboxylátu nechá reagovat s 8 ekvivalenty (1,5 mmol) AlMe3/NH4Cl a přečištěním preparativní chromatografii na tenké vrstvě (20 % MeoH-CHCl3-nasyceno NH3, deska S1O2 500 pm) se získá 17,9 mg (26 %) 4-[(5-methyl-4-fenyl-(l,3-thiazol-2-yl))amino]5-methylthiothiofen-2-karboxamidin. 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 2,40 (s, 3H), 2,51 (s, 3H rotamer), 2,73 (s, 3H rotamer), 7,29-7,44 (m, 2H rotamer), 7,64-7,73 (m, 3H rotamer), 7,95 (s, 1H rotamer), 8,06 (s, 1H rotamer). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro CiéHi6N4S3 vypočteno 361,06 (M+H), nalezeno 361,2.
Příklad 207
4-{[4-hydroxy-4-(trifluormethyl)(l53-thiazolin-2-yl)]amino}-5 methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-{[4-hydroxy-4-(trifluormethyl)(l,3-thiazolin-2-yl)]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 204, stupni (a) se 56 mg (0,21 mmol) methyl-4-[(aminothioxomethyl) amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu nechá reagovat s 40 mg (0,21 mmol) bromtrifluoracetonu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) a získá se 40,3 mg (54 %) methyl-4-{[4- hydroxy-4-(trifluormethyl)(l,3-thiazolin2-yl)]amino}-5- methylthiothiofen-2-karboxylátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro CiiHhF3N2O3S3 vypočteno 373,00 (M+H), nalezeno 373,0.
b) 4-{[4-hydroxy-4-(trifluormethyl)(l,3-thiazolin-2-yl)]amino}5-methylthiothiofen2-karboxamidin
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 204, stupni (b) se 40 mg (0,11 mmol) methyl-4-{[4-hydroxy-4- (trifluormethyl)(l, 3-thiazolin-2-yl)]amino}-5methylthiothiofen-2-karboxylátu nechá reagovat s 8 ekvivalenty (0,89 mmol) AlMe3/NH4Cl a přečištěním preparativní chromatografii na tenké vrstvě (20 % MeoHCHCl3-nasyceno NH3, deska S1O2 500 pm) se získá 11 mg (28 %) 4-{[4-hydroxy-4(trifluormethyl)(l,3-thiazolin-2-yl)] amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinu ve formě směsi tautomemího cyklizovaného aminalu a otevřeného iminu v poměru 1:1. *H
251
NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,73 (s, 3H tautomer), 2,89 (s, 3H tautomer), 3,36 (d, 2H, J=6,5 Hz), 3,62 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,95 (s, 1H), 8,36 (bs, 2H), 9,79 (bs, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C10H11F3N4OS3 vypočteno 357,01 (M+H), nalezeno 357,2.
Příklad 208
5-methylthio-4-(2-naftylamino)thiofen-2-karboxamidin
a) 5-methylthio-4-(2-naftylamino)-thiofen-2-karboxylát
Do baňky s kulovým dnem vysušené v sušárně opatřené míchací tyčinkou potaženou teflonem a pryžovým šeptem se vnese 190 mg (0,93 mmol) methyl-4-amino-5methylthiothiofen-2-karboxylátu, 320 mg (2 ekv., 1,86 mmol) 2-naftalen-borité kyseliny (Lancaster Synthesis, Windham, NH), a 168 mg (1 ekv., 0,93 mmol) Cu(OAc)2 (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI). Baňka se propláchne argonem a pak se vnesou 4 ml CH2CI2 a potom 259 μΐ (2 ekv., 1,86 mmol) NEt3. Získaná směs se intenzivně míchá 48 hodin a pak se zfiltruje přes nízkou vrstvu SiO2 s použitím směsi 50 % ethylacetáthexany jako elučního prostředku. Zahuštěním rozpouštědla ve vakuu a přečištěním zbytku preparativní chromatografii na tenké vrstvě (25 % ethylacetát-hexany, deska S1O2 1000 pm) se získá 170 mg (55 %) methyl-5-methylthio-4-(2-naftylamino)thiofen-2-karboxylátu a 54 mg (28 %) vstupního methyl-4-amino-5-methylthiothiofen2-karboxylátu. 'H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,43 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,29 (s, 1H),
7,21 (dd, 1H, J=2,35, 8,7 Hz), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,71 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,78 (m, 2H), 7,88 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C17H15NO2S2 vypočteno 330,06 (M+H), nalezeno 330,1.
b) 5-methylthio-4-(2-naftylamino)thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 154, stupni (b) se 730 mg (2,21 mmol) methyl-5-methylthio-4- (2-naftylamino)-thiofen-2-karboxylátu nechá reagovat s 8 ekvivalenty (17,7 mmol) činidla AlMe3/NH4Cl a přečištěním preparativní chromatografii na tenké vrstvě (20 % MeOH-CHCl3-nasyceno NH3, 1000 pm deska silikagelu) se získá 5-methylthio-4-(2-naftylamino)-thiofen-2-karboxamidin, který se rozpustí ve 4 ml suchého MeOH, ochladí se na 0 °C a opatrně se zpracuje s 1,6 ml (1,5
252 ekvivalentu, 3,31 mmol) HCI (2 mol/1) v etheru. Reakčni směs se nechá přes noc při teplotě 5 °C a potom se zahustí ve vakuu s toluenem (3x10 ml) a potom s hexany (2 x 10 ml). Žlutá tuhá hmota se pak vysuší ve vakuu a získá se 415 mg (53,6 % ) 5methylthio-4-(2-naftylamino)-thiofen-2-karboxamidin hydrochloridu. !H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ 2,53 (s, 3H), 7,20 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,69 (d, 1H, 8,1 Hz), 7,75-7,79 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,06 (bs, 2H), 9,33 (bs, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C16H15N3S2 vypočteno 314,08 (M+H), nalezeno 314,5.
Příklad 209
4-[(4-chlorfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) 4-[(4-chlorfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 208, stupni (a) se 66,6 mg (0,32 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu nechá reagovat se 100 mg (2 ekv., 0,64 mmol) 4-chlorfenylborité kyseliny s výtěžkem 11,8 mg (11,7 %) methyl-4-[(4-chlorfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu a 21 mg (31,5 %) nezreagované vstupní suroviny. *H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,41 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,09 (bs, 1 H), 6,94 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,70 (s, 1 H).
b) 4-[(4-chlorfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 154, stupni (b) se 11,8 mg (0,037 mmol) methyl-4-[(4-chlorfenyl) amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu nechá reagovat s 8 ekvivalenty (2,96 mmol) činidla AlMe3/NH4Cl s výtěžkem 13 mg (100 %) 4-[(4 chlorfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinu. 'H NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 2,41 (s, 3H), 6,91-6,95 (m, 2H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,67 (bs, 2H), 9,11 (bs, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C12H12CIN3S2 vypočteno 298,02 (M+H), nalezeno 298,1.
Příklad 210
253
♦ · • • • · • · • ·· ·· · · • · ·« • • • < •
•w ' 9^9 9 ' •
• · • · ··· ···· ·· •
4-[(3-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) 4-[(3-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2- karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 208, stupni (a) se 55,7 mg (0,27 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu podrobí reakci se 73,4 mg (2 ekv., 0,54 mmol) 3-methylfenylborité kyseliny s výtěžkem 29,2 mg (36,8 %) methyl-4-[(3-methyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu. lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,11 (bs, 1H), 6,80-6,86 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,77 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C14H15NO2S2 vypočteno 294,06 (M+H), nalezeno 294,1.
b) 4-(3-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 154, stupni (b) se 29,2 mg (0,098 mmol) methyl-4-[(3-methyl) amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu podrobí reakci s 8 ekvivalenty (0,78 mmol) činidla AlMe3/NH4Cl a přečištěním preparativní chromatografii na tenké vrstvě (20 % MeOH-CHCl3-nasyceno NH3, 500 pm deska silikagelu) se získá 27 mg (100 %) 4-[(3-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2karboxamidinu. !H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,24 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,65 (d, 1H, >7,3 Hz), 6,74-6,76 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 9,07 (bs, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C13H15N3S2 vypočteno 278,08 (M+H), nalezeno
278,2.
Příklad 211
4-[(3-methoxyfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-[(3-methoxyfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 208, stupni (a) se 73,2 mg (0,35 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu nechá reagovat se 109 mg (2 ekv., 0,70 mmol) 3-methoxyfenylborité kyseliny s výtěžkem 25,2 mg (23 %) methyl-4-[(3-methoxyfenyl)amino]5-methylthiothiofen-2-karboxylátu. *H NMR (CDCI3,
254
400 MHz) δ 2,40 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,12 (s, 1H), 6,43-6,63 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,78 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C14H15NO3S2 vypočteno 310,06 (M+H), nalezeno 310,1.
b) 4-(3-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin hydrochlorid
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 154, stupni (b) se 25,2 mg (0,081 mmol) methyl-4-[(3-methyl) amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu nechá reagovat s 8 ekvivalenty (0,64 mmol) AlMe3/NH4Cl činidla s výtěžkem 27 mg (100 %) 4-[(3methoxyfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinu. !H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2,49 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H, tJ=2.1, 8,0 Hz), 6,49 (m, 1H), 6,506,54 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,88 (bs, 2H), 9,23 (bs, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C13H15N3OS2 vypočteno 294,07 (M+H), nalezeno 294,1.
Příklad 212 4-{[3-(methylethyl)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-{[3-(methylethyl)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 208, stupni (a) se 74,4 mg (0,36 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu nechá reagovat se 118 mg (2 ekv., 0,72 mmol) 3-isopropylfenylborité kyseliny s výtěžkem 22,6 mg (19,5 %) methyl-4-[(3-methylethylfenyl)aminol-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu. ]H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,27 (d, 6H, J=6,9 Hz), 2,40 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,86-6,89 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,77 (s, 1H).
b) 4-{[3-(methylethyl)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 154, stupni (b) se 22,6 mg (0,07 mmol) methyl-4-{[3-(methylethyl) fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2karboxylátu podrobí reakci s 8 ekvivalenty (0,56 mmol) AlMe3/NH4Cl činidla s výtěžkem 18,9 mg (78,8 %) 4-{[3-(methylethyl)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2 i
Lí.ř*”i · . .ášfeifet íijásat- 255 ·« *··· • ©· ·· ·· · · · ·I • · ·· • · » ♦· “· · ·· karboxamidinu. *Η NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,18 (d, 6H, J=9,2 Hz), 2,51 (s, 3H),—
2,81 (m, 1H), 6,71-6,77 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,32 (s, 1H),
8,88 (bs, 2H), 9,23 (bs, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C15H19N3S2 vypočteno 306,11 (M+H), nalezeno 306,2.
Příklad 213
5-methylthio-4-[(3-nitrofenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin
a) methyl-5-methyithio-4-(3-nitrofenyl)amino]thiofen-2- karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 154, stupni (b) se 74,4 mg (0,36 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu nechá reagovat se 120 mg (2 ekv., 0,72 mmol) 3-nitrofenylborité kyseliny s výtěžkem 14,5 mg (12.4 %) methyl-5-methyIthio-4-[(3-nitrofenyl)amino] thiofen-2-karboxylátu. *H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,45 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,21 (s, 1H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,73-7,78 (m, 3H).
b) 5-methylthio-4-[(3-nitrofenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 154, stupni (b) se 14,5 mg (0,04 mmol) methyl-5-methylthio-4-[(3-nitrofenyl)amino]thiofen-2-karboxylátu nechá reagovat s 8 ekvivalenty (0,35 mmol) AlMe3/NH4Cl činidla s výtěžkem 4,3 mg (34,8 %) 5-methylthio-4-[(3nitrofenyl)amino]thiofen-2-karboxamidinu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z):
Pro C12H12N4O2S2 vypočteno 309,05 (M+H), nalezeno 309,2.
Příklad 214
4-{[4-(methylethyl)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-{[4-(methylethyl)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 208, stupni (a) se 74,4 mg (0,36 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu nechá reagovat se 118 r .'.v. .
256 i
mg (2 ekv., 0,72 mmol) 4-isopropylfenylborité kyseliny s výtěžkem 14,5 mg (12,5 %) methyl-4-[(4-methylethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu. *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1,26 (d, 6H, J=6,2 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,98-7,01 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,73 (s, 1H).
| b) 4- {[4-(methylethyl)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin ( Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 154, stupni (b) se 14,5 mg
H· : - -- (0,045 mmol) methyl-4-{(4-(methylethyl) íěnyl]amino}-5-methylthiothiofen-2I
B karboxylátu nechá reagovat s 8 ekvivalenty (0,36 mmol) AlMe3/NH4Cl činidla s výtěžkem 11,4 mg (74 %) 4-{[4-(methylethyl)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2k karboxamidinu. *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,17 (d, 6H, 5=9,2 Hz), 2,51 (s, 3H),
I 2,81 (m, 1H), 6,92 (d, 2H, J=11,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J=11,2 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,96 (s, || 1H), 8,89 (bs, 2H), 9,22 (bs, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C15H19N3S2
K vypočteno 306,11 (M+H), nalezeno 306,2.
Ei
I Příklad 215 | 4-[(3,4-dimethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-[(3,4-dimethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 208, stupni (a) se 74,4 mg (0,36 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu podrobí reakci se 108 mg (2 ekv., 0,72 mmol) 3,4-dimethylfenylborité kyseliny s výtěžkem 135,9 rng (32,4 %) methyl-4-[(3,4-dimethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu. ’H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,24 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,11 (bs, 1H), 6,80-6,84 (m, 2H), 7,07 (d, 1H, >7,9 Hz), 7,71 (s, 1H).
b) 4-[(3,4-dimethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 154, stupni (b) se 35,6 mg (0,116 mmol) methyl-4-[(3,4-dimethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu se podrobí reakci s 8 ekvivalenty (0,93 mmol) AlMe3/NH4Cl činidla s výtěžkem 26,1
4»*.· 'ί*#*, SK .·-· · .·Ά >*».« •X. -Ms» .*
257 mg (68,5 %) 4-((3,4-dimethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinu. ‘H NMR (ÓMSO-dó, 400 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,51 (s,3H), 6,69-6,78 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, >10,8 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,82 (bs, 2H), 9,17 (bs, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C14H17N3S2 vypočteno 292,09 (M+H), nalezeno
292,2.
Příklad 216
5-methylthio-4-[(4-fenylfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin
a) methyl-5-methylthio-4-[(4-fenylfenyl)amino]thiofen-2- karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 208, stupni (a) se 74,4 mg (0,36 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu se nechá reagovat se
142,5 mg (2 ekv., 0,72 mmol) 4-fenylfenylborité kyseliny s výtěžkem 24,5 mg (19,1 %) methyl-4-((4-fenylfenyl)amino]5-methylthiothiofen-2-karboxylátu. ’H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,45 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,38 (bs, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,54-7,60 (m, 4H), 7,82 (s, 1H).
b) 5-methylthio-4-[(4-fenylfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 154, stupni (b) se 24,5 mg (0,07 mmol) methyl-4-[(4-fenylfenyl) amino]-5-methylthiothiofen-2 karboxylát se nechá reagovat s 8 ekvivalenty (0,56 mmol) AlMe3/NH4Cl činidla s výtěžkem 16,9 mg (64,1 %) 5-methylthio-4-[(4-fenylfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidinu. *H NMR. (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,51 (s, 3H), 7,03 (d, 2H, >8,6 Hz), 7,26-7,61 (m, 7H), 8,04 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,88 (bs, 2H), 9,25 (bs, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C18H17N3S2 vypočteno 340,09 (M+H), nalezeno 340,2.
Příklad 217
4-((3-fluor-4-fenylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin
a) methyl 4-((3-fluor-4-fenylfenyl)aminol-5- methylthiothiofen-2-karboxylát
<4.
258 ·· · • ·· · • 9· • _i____·· ·· € · · ····
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 208, stupni (a) se 74,4 mg (0,36 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu nechá reagovat se
155,5 mg (2 ekv., 0,72 mmol) 3-fluor-4-fenylfenylborité kyseliny s výtěžkem 50,6 mg (41,6 %) methyl-4-[(3-fluor-4-fenylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu. *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,44 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,19 (s, 1H), 6,78-6,86 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,73-7,47 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, >6,9 Hz), 7,82 (s, 1H).
b) 4-[(3-fluor-4-fenylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 154, stupni (b) se 50,6 mg (0,13 mmol) methyl-4-[(3-fluor-4-fenylfenyl) amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu se nechá reagovat s 8 ekvivalenty (1,08 mmol) AlMe3/NH4Cl činidla s výtěžkem 39 mg (76,1 %) 4-[(3-fluor-4-fenylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinu. *H NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 2,51 (s, 3H), 6,75-6,87 (m, 2H), 7,30-7,50 (m, 6H), 8,06 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,90 (bs, 2H), 9,27 (bs, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C18H16FN3S2 vypočteno 358,08 (M+H), nalezeno 358,2.
Příklad 218 4-(2H-benzo[d]-l,3-dioxolen-5-ylamino)-5-methyltlziothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-(2H-benzo[d]-l,3-dioxolen-5-ylamino)-5-methylthiothifen-2-karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 208, stupni (a) se 74,4 mg (0,36 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu nechá reagovat se 119,4 mg (2 ekv., 0,72 mmol) 3,4-methylendioxyfenylborité kyseliny s výtěžkem 24,4 mg (20,9 %) methyl-4-(2H-benzo[d]-l,3-dioxolen-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu.
’H NMR (CDCh, 400 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,00 (bs, 1H),
6,52 (dd, 1H, >2,3, 8,3 Hz), 6,63 (d, 1H, >2,2 Hz), 6,76 (d, 1H, >8,3 Hz), 7,59 (s, 1H).
b) 4-(2H-benzo[d]-l,3-dioxolen-5-ylamino)-5- methylthiothiofen-2-karboxamidin
L «· Ul*·• · ····
259 ··♦· ·
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 154, stupni (b) se 24,4 mg (0,075 mmol) methyl-4-(2H-benzo[d]-l,3-dioxolen-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2karboxylátu se nechá reagovat s 8 ekvivalenty (0,6 mmol) AlMe3/NH4Cl činidla za výtěžku 7,7 mg (29,7 %) 4-(2H-benzo[d]-l,3-dioxolen-5-ylamino)-5-methylthiothiofen2 karboxamidinu. 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,51 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,46 (dd, 1H, >3,0, 11,2 Hz), 6,65 (d, 1H, >2,8 Hz), 6,79 (d, 1H, >11,0 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,91 (bs, 2H), 9,24 (bs, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro Ci3Hi3N3O2S2 vypočteno 308,05 (M+H), nalezeno 308,2.
Příklad 219
4-[(4-butylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-[(4-butylfeňyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 208, stupni (a) se 74,4 mg (0,36 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu nechá reagovat se 128 mg (2 ekv., 0,72 mmol) 4-butylfenylborité kyseliny s výtěžkem 22,2 mg (18,3 %) methyl- 4[(4-butylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu. JH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0,97 (t, 2H, >7,4 Hz), 1,38 (m, 2H), 1,59 (m, 2H překrytý pikem vody), 2,39 (s, 3H),
2,58 (t, 2H, >7,6 Hz), 3,90 (s, 3H), 6,12 (bs, 1H), 6,97 (d, 2H, >8,2 Hz), 7.12 (d, 2H, >8,4 Hz), 7,73 (s, 1H).
b) 4-(4-butylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 154, stupni (b) se 22,2 mg (0,06 mmol) methyl-4-[(4-butylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu nechá reagovat s 8 ekvivalenty (0,52 mmol) AlMe3/NH4Cl činidla za výtěžku 18,9 mg (88 %) 4-[ (4-butylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinu. ’H NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 0,89 (t, 2H, >9,7 Hz), 1,23-1,33 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 2,47-2,50 (m, 2H překrytý DMSO-d6), 2,51 (s, 3H), 6,90 (d, 2H, >11,3 Hz), 7,05 (d, 2H, >11,2 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,78 (bs, 2H), 9,21 (bs, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C16H21N3S2 vypočteno 320,13 (M+H), nalezeno 320,2.
__ ______ _____ . _______ ____·——í— --e- — ®- —e— - - · —--------------------------- - ’.......... ' · · 4 4 4444444 44 444
Příklad 220
5-methylthio-4-[benzylamino]thiofen-2-karboxamidin
a) methyl-5-methylthio-4-[benzylamino]thiofen-2- karboxylát
Do lahvičky vhodné velikosti (pro 2 dramy) opatřené míchací tyčinkou a šeptem se odváží 60 mg (0,29 mmol) methyl- 4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu a 30,7 mg (0,29 mmol) benzaldehydu. Do lahvičky se pak vnese 1 ml směsi CH2CI2-DMF (2:1 obj./obj.) a 135 mg (2,2 ekv., 0,63 mmol) NaHB(OAc)3. Pak se reakční směs propláchne Ar a míchá se 48 hodin. Potom se přidají 2 ml CH3OH a reakční směs se míchá dalších 15 minut a potom se zředí 20 ml CH2CI2. Organická vrstva se pak promyje vodou (2 x 20 ml), vysuší se (Na2SO4) a zahustí se ve vakuu v sušárně vysušení lahvičce vhodné velikosti (2 dramy) za výtěžku surového methyl-5-methylthio-4-[benzylamino]thiofen-2karboxylátu společně s nezreagovaným iminem. Surová reakční směs se pak převede na amidin bez dalšího čištění. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C14H15NO2S2 vypočteno 294,06 (M+H), nalezeno 292,2 (imin), 294,2.
b) 5-methylthio-4-[benzylamino]thiofen-2-karboxamidin
Do lahvičky vhodné velikosti (2-dramové, 7,4 ml)) opatřené míchací tyčinkou a methyl-5-methylthio-4-[benzylamino]thiofen-2-karboxylát (předpokládané množství 0,29 mmol) se přidají 2 ml toluenu a potom 8 ekvivalentů (2,32 mmol) AlMe3/NH4Cl činidla. Vzniklá žlutá směs se zahřívá 3 hodiny při 110 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a pak se přidá kaše připravené pomocí 1 g S1O2 a 10 ml CHCI3. Směs se míchá 15 minut a pak se kaše vnese do nálevky s filtrem ze slinutého skla objemu 15 ml obsahující vrstvu silikagelu a eluuje se směsí rozpouštědel 50 % CHCI3-CH3OH. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá surový produkt který přečištěním preparativní chromatografii na tenké vrstvě (S1O2 500 pm, 20 % CH3OH-CHCI3nasyceno NH3) poskytne 14,8 mg (18,3 % vzhledem k methyl-4-amino-5methylthiothiofen-2-karboxylátu) 5-methylthio-4-[benzylamino] thiofen-2karboxamidinu. ’H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 2,49 (s, 3H), 4,35 (d, 2H, J=6,7 Hz), 5,91 (t, 1H, J=6,8 Hz), 7,20-7,38 (m, 6H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C13H15N3S2 vypočteno 278,08 (M+H), nalezeno 278,3.
261
Příklad 221
4-(indan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-(indan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 220, stupni (a) se nechá reagovat 60 mg (0,29 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu, 42,3 mg (0,29 mmol) 5-indankarboxaldehydu, a 135 mg (2,2 ekv., 0,63 mmol) NaHB(OAc)3 s výtěžkem methyl-4-(indan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro Ci7Hi9NO2S2 vypočteno 334,09 (M+H), nalezeno 332,3 (imin), 333,4.
b) 4-(indan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
S použitím způsobu popsaného v příkladu 220 stupni (b) se získá 22,0 mg (27,3 % z methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu) 4-(indan-5-ylamino)-5methylthiothiofen-2-karboxamidinu. *H NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 1,94-2,01 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,77-2,82 (m, 4H), 4,29 (d, 2H, J=5,6 Hz), 5,78 (t, 1H, J=8,1 Hz), 7,08 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,23 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C16H19N3S2 vypočteno 318,11 (M+H), nalezeno 318,3.
Příklad 222 4-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 220, stupni (a) se nechá reagovat 60 mg (0,29 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu, 49,9 mg (0,29 mmol) 2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-karboxaldehydu, a 135 mg (2,2 ekv., 0,63 mmol) NaHB(OAc)3 za výtěžku methyl-4-(2,3-dihydrobenzo [b]furan-5-ylamino)-5methylthiothiofen-2-karboxylátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C16H17NO3S2 vypočteno 336,07 (M+H), nalezeno 334,3 (imin), 335,3.
262 ·* ·
b) 4-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 220, stupni (b) se získá 21,8 mg (23,5 % z methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu) 4-(2,3dihydrobenzo[b] furan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinu. *H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,49 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J=8,7 Hz), 4,24 (d, 2H, J=6,6 Hz), 4,48 (t, 2H, >8,7 Hz), 5,69 (t, 1H, >6,7 Hz), 6,68 (d, 1H, >12,4 Hz), 7,06 (d, 1H, τ_η λ TT~x *7 n 1 1 ττχ n nr 1 ττχ tt____χ________i_a....... /τ?ητ /_x...... γλ tt -xt j—/,μ· nz), /.,zi (s, inj, /,ζυ (s, inj. nniuuiusím spcKiruin (doi, m/z); pro vi5ni7iN3Vó2 vypočteno 320,09 (M+H), nalezeno 320,3.
Příklad 223
I5-methylthio-4-[(2-fenylimidazol-4-yl)amino)thiofen-2-karboxamidin
a) methyl-5-methylthio-4-[(2-fenylimidazol-4-yl)amino]thiofen-2-karboxylát : Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 220, stupni (a) se nechá reagovat 60 mg (0,29 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu, 49,9 mg (0,29 mmol) 4-formyl-2-fenylimidazolu a 135 mg (2,2 ekv., 0,63 mmol) NaHB(OAc)3 za výtěžku methyl-5-4-[(fenylimidazol-4-yl)amino]thiofen-2-karboxylátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C17H17NO3S2 vypočteno 360,08 (M+H), nalezeno i 360,0.
b) 5-methylthio-4-[(2-fenylimidazol-4-yl)amino)-thiofen-2-karboxamidin
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 220, stupni (b) se získá 30,9 i mg (30 % z methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu) 5-methylthio-4-[(2'i fenylimidazol-4-yl)amino)-thiofen-2-karboxamidinu. *H NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ r 2,49 (s, 3H), 4,30-4,38 (m, 3H), 7,09 (bs, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,90-
7,95 (m, 3H), 8,43 (bs, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C16H17N5S2 r vypočteno 344,10 (M+H), nalezeno 344,2.
1
263 • · φ « · · φ ♦ · ΦΦΦ *ι ·» Φ· 9 • Φ Φ * Φ · Ι · Φ • · · * ·
• · φ φ φ φ · φ • · Φ · Φ ΦΦΦΦΦΦΦ Φ ♦ ΦΦΦ
Příklad 224
5-methylthio-4-[(2-chinolylmethyl)amino]thiofen-2-karboxamidin
a) methyl-5-methylthio-4-[(2-chinolylmethyl)amino]-thiofen-2-karboxylát i Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 220, stupni (a) se nechá ji;
| reagovat 60 mg (0,29 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (0,29
f mmol) 45,5 mg (0,29 mmol) 2-chinolinkarboxaldehydu, a 135 mg (2,2 ekv., 0,63 mmol)
NaHB(OAc)3 s výtěžkem methyl-5-methylthio-4-[(2-chinolylmethyl) amino]thiofen-2karboxylátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C]7Hj6N2O2S2 vypočteno 345,07 (M+H), nalezeno 343,3.
b) 5-methylthio-4-[(2-chinolylmethyl)amino]thiofen-2-karboxamidin
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 220, stupni (b) se získá 2,5 mg (2,6 % z methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu) 5-methylthio-4-[(2chinolylmethyl)amino]thiofen-2-karboxamidinu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C16H16N4S2 vypočteno 329,09 (M+H), nalezeno 329,3.
Příklad 225 4-{[(3-hydroxyfenyl)methyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methy 1-4- {[(3 -hydroxyfenyl)methyl] amino} -5 -methylthiothiofen-2-karboxylát
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 220, stupni (a) se nechá reagovat 61,6 mg (0,30 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu, 49,5 mg (0,30 mmol) 3-acetoxybenzaldehydu, a 135 mg (2,2 ekv., 0,63 mmol) NaHB(OAc)3 s výtěžkem methyl-4-{[(3-hydroxyfenyl)methyl] amino}-5-methylthiothiofen-2karboxylátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C14H16NO3S2 352,07 (M+H), nalezeno 350,2 (imin), 352,1.
l· b) methyl-4-{[(3-hydroxyfenyl)methyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát k
264
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 220, stupni (b) se získá 7,9 mg (8,9 % z methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu) methyl-4-{[(3hydroxyfenyl) methyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro Ci3Hi5N3OS2 294,07 (M+H), nalezeno 294,3.
Příklad 226
5-methylthio-4-(fenylkarbonylamino)thiofen-2-karboxamidin
a) methyl-5-methylthio-4-(fenylkarbonylamino)thiofen-2- karboxylát
K míchanému roztoku 114 mg (0,55 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2karboxylátu ve 4 ml CH2CI2 se při 0 °C přidá injekční stříkačkou 142 μΐ (1,5 ekv., 0,82 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu a potom 71,3 μΐ (1,1 ekv., 0,61 mmol) benzoylchloridu. Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se míchá další 4 hodiny. Pak se reakčni směs rozdělí ve směsi 40 ml CH2CI2: nasycený NaHCO3 1:1 (obj./obj.), organická vrstva se oddělí, promyje se 20 ml solného roztoku, vysuší se (Na2SO4) a zahuštěním ve vakuu se získá 113 mg (66,8 %) methyl-5-methylthio-4(fenylkarbonyl-amino)thiofen-2-karboxylátu který se použije bez dalšího čištění. *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,55 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,93-7,99 (m, 2H), 10,12 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro Ci4Hi3NO3S2 vypočteno 308,04 (M+H), nalezeno 308,2.
b) 5-methylthio-4-(fenylkarbonylamino)thiofen-2- karboxamidin
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 154, stupni (b) se 100 mg (0,32 mmol) methyl-4- {[4-(methylethyl) fenyl] amino} -5-methylthiothiofen-2-karboxylátu nechá reagovat s 8 ekvivalenty (2,58 mmol) AlMe3/NH4Cl s výtěžkem 95,4 mg (100 %) 5-methylthio-4-(fenylkarbonylamino)thiofen-2-karboxamidinu. ’H NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 2,59 (s, 3H), 7,30-7,64 (m, 3H), 7,98-8,00 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 9,19 (bs, 2H), 9,41 (bs, 2H), 10,35 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro Ci3Hi4N3OS2 vypočteno 292,06 (M+H), nalezeno 292,2.
Příklad 227 až 240
265
• · · · · · «ί» ♦ · ·· . • · 4 · · · · '· 4 • « * · 4 '· ·
-í--------------- ¢------- φ ·· ·* ι·4 4 4 44» 4 0 ·
o jednotlivých lahviček pro objem 2 drachmy (7,4 ml) opatřených míchací tyčkou a teflonovým šeptem se přidá po 0,3 až 0,6 mmol příslušného chloridu kyseliny (1 ekv.) a potom 1 ekvivalent methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu ve formě roztoku 1 mol/1 v CH2CI2. Pak se přidají další 2 ml CH2CI2 a potom 1,5 ekvivalentu Ν,Ν-diisopropylaminu. Pak se do každé lahvičky zavede atmosféra argonu a obsah se míchá 3 hodiny. Pak se přidají 4 ml nasyceného NaHCCh a obsah se míchá dalších 5 minut. Vodná vrstva se odstraní pipetou a do každé lahvičky se pipetou přidá Na2SO4. Pak se lahvičky ponechají přes noc a pak se jejich obsahy zpracují na 5g kolonkách silikagelu (SPE) s použitím směsi 0,5 % MeOH-CPLCh jako elučního prostředku. Potom se získané amidy zahustí ve vakuu v předem zvážených lahvičkách pro objem 2 drachmy (7,4 ml) opatřených míchací tyčinkou a teflonovým šeptem pro následnou amidinační reakci. Do lahviček se zavede atmosféra argonu, vnesou se 2 ml toluenu a potom 8 ekvivalentů AlMej/NřUCl činidla ve formě roztoku 1 mol/1 v toluenu. Reakční směsi se pak zahřívají 3 hodiny v ohřevném bloku při 110 °C. Pak se ochladí na teplotu místnosti a obsah každé lahvičky se převede pipetou do kaše připravené z 1,5 g silikagelu v 15 ml CH2CI2. Jednotlivé kaše se intenzivně mísí 15 minut načež se zfiltrují přes skleněnou nálevku s filtrem ze slinutého skla pro objem 15 ml obsahující 20 cm vysokou vrstvu silikagelu s použitím směsi 50 % CHCh-MeOH. Žluté frakce se spojí a zahustí se ve vakuu. Tuhé složky se triturují směsí 10 % MeOH-CHCl3 a zfiltrují se. Zahuštěním ve vakuu se získají surové amidiny jejichž přečištěním preparativní chromatografii na tenké vrstvě (20 % MeOH - CHCI3 - nasyceno NH3, 500 pm SiO2) se získají příslušné amidiny ve jako jejich odpovídající volné baze.
266
9· « Φ *
příklad chlorid kyseliny Amidinový produkt výtěžek3
227 cinnamoyl-chlorid 4-((2E)-3-fenylprop-2-enoylamino)-5-methyl- thiothiofen-2-karboxamidin 15,3 %
228 4-chlorbenzoyl- -chlorid 4-[(4-chlorfenyl)karbonylamino]-5-methylthio- thifen-2-karboxamidin 44,6 %
229 cyklohexoylchlorid 4-(cyklohexylkarbonylamino)-5- -methylthiothiofen-2-karboxamidin 17,8%
230 3-nitro-4-methylbenzoyl-chlorid methyl-4-[(4-methyl-3-nitrofenyl)karbonyl- amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát 8,8 %
231 2-furoyl-chlorid 4-(2-furylkarbonylamino)-5-methylthiothiofen- -2-karboxamidin 13,3 %
232 2,2-dimethylpropanoyl-chlorid 4-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5-methyl- thiothiofen-2-karboxamidin 8,5 %
233 5-(3,5-dichlorfenoxy)furan-2karbonyl-chlorid 4-{[5-(3,5-dichlorfenoxy)(2-furyl)]karbonylamino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin 22,9 %
234 1 -naftoyl-chlorid 5-methylthio-4-(naftylkarbonylamino)thiofen- -2-karboxamidin 3,1 %
235 2-chinolyl-chlorid 5-methylthio-4-(2-chinolylkarbonylamino)- thiofen-2-karboxamidin 6,8 %
236 3-methoxybenzoyl- -chlorid 4-[(3-methoxyfenyl)karbonylamino]-5- -methylthiothiofen-2-karbo.xamidin 6,8 %
237 2-(2,5-dimethoxyfenyl)acetylchlorid 4- [2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)acetylamino]- 5- -methylthithiofen-2-karboxamidin 18,3 %
238 4-ethoxybenzoyl- -chlorid 4-[(4-ethoxy fenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin 34%
239 2-fenoxyacetyl-chlorid 5-methylthio-4-(2-fenoxyacetylamino)-thiofen- -2-karboxamidin 10%
240 3 -methylbenzoyl-chlorid 4-[(3-methylfenyl)karbonylamino]-5- -methylthiothiofen-2-karboxamidin 21,1 %
3 Výtěžek je vztažen na výchozí methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylát.
• · · · · · ·
Příklad 227
4-((2E)-3-fenylprop-2-enoylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl 4-((2E)-3-fenylprop-2-enoylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Výtěžek: 100%. *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,49 (s, 3H), 3,83 (s, 3H),
7,12 (d, 1H, J=15,7 Hz), 7,41-7,66 (m, 6H), 8,24 (s, 1H), 9,92 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro Ci6Hi5NO3S2 vypočteno 334,06 (M+H),
334,1.
b) 4-((2E)-3-fenylprop-2-enoylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin ’H NMR (DMSO-dé, 400 MHz) δ 2,54 (s, 3H), 7,13 (d, 1H, J=15,7 Hz), 7,417,51 (m, 3H), 7,59-7,66 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,81 (bs, 3H), 10,02 (bs, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C15H15N3OS2 vypočteno 318,07 (M+H),
318,2.
Příklad 228
4-[(4-chlorfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-[(4-chlorfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Výtěžek: 53 %. *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,55 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,62 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J=8,5 Hz), 10,21 (s, 1H).
b) 4-[(4-chlorfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,59 (s, 3H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,98-8,01 (m,
2H), 8,99 (bs, 2H), 9,33 (bs, 2H), 10,39 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C13H12CIN3OS2 vypočteno 326,02 (M+H), nalezeno 326,2.
Příklad 229 4-(cyklohexylkarbonylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-(cyklohexylkarbonylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát Výtěžek: 69,9 %. *H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 1,22-1,81 (m, 11H), 2,51 (s, · · · · · · • · · ·· ♦ ♦ · ·; · · • ♦ · * · · · » • · < · ·····»» » · Λ 9 9
268
3Η), 3,82 (s, 3Η), 7,97 (s, 1H), 9,55 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (EST, m/z): pro C14H19NO3S2 vypočteno 314,09 (M+H), nalezeno 314,2.
b) 4-(Cyklohexylkarbonylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin ’NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,59 (s, 3H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,98-8,01 (m, 2H), 8,99 (bs, 2H), 9,33 (bs, 2H), 10,39 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C13H20N3OS2 vypočteno 298,10 (M+H), nalezeno 298,2.
Β x ilKlau xju
I Methyl-4-[(4-methyl-3-nitrofenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
I a) methyl-4-[(4-methyl-3-nitrofenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2I karboxylát
Výtěžek: 80%. *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,56 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,70 (d, 1H, >8,1 Hz), 7,86 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H, >1,7, 8,0 Hz), 8,56 (d, I 1H, >1,7 Hz), 10,41 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C15H14N2O5S2 vypočteno 367,42 (M+H), 367,2.
b) methyl-4-[(4-methyl-3-nitrofenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2karboxylát 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,47 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,12 (bs, 3H), 7,697,73 (m, 2H), 8,20 (dd, 1H, >1,6, 7,9 Hz), 8,57 (d, 1H, >1,6 Hz). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C14H14N4O3S2 vypočteno 351,06 (M+H), nalezeno 351,2.
I Příklad 231 i 4-(2-furylkarbonylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin ' a) 4-(2-furylkarbonylamino)-5-methylthiothiofen-2- karboxylát ! Výtěžek: 100%. ’H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,54 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,71
J (dd, 1H, >1,8, 3,4 Hz), 7,33 (d, 1H, >3,5 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 9,93 (s,
1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C12H11NO4S2 vypočteno 298,02 (M+H), nalezeno 298,3.
b) 4-(2-furylkarbonylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
269 ·· ···· · ·· ··φ • ·’ * φ· · · · ’· >· φ φ φ ·> φ φ '· ·· !Η NMR (DMS0-Ú6, 400 MHz) δ 2,51 (s, 3Η), 6,71 (dd, 1Η, >1,8, 3,5 Hz), 7,18 (bs, 3H), 7,32 (d, 1H, >3,4 Hz), 7,79 (s, 1 H), 7,96 (m, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C11H11N3O2S2 vypočteno 282,04 (M+H), nalezeno 282,2.
Příklad 232 4-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5-methylthiothifen-2-karboxamidin
a) ivIethyl-4-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát Výtěžek: 93,4 %. *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,23 (s, 9H), 2,51 (s, 3H),
3,81 (s, 3H), 7,74 (s, 1H), 9,04 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C12H17NO3S2 vypočteno 288,07 (M+H), nalezeno 288,1.
b) 4-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,24 (s, 9H), 2,55 (s, 3H), 8,05 (s, 1H), 9,0 (bs, 3H), 9,1 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C11H17N3OS2 vypočteno 272,09 (M+H), nalezeno 272,2.
Příklad 233
4-{[5-(3,5-dichlorfenoxy)(2-furyl)]karbonylamino}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin
a) methyl-4-{[5-(3,5-dichlorfenoxy)(2-furyl)]karbonylamino}-5methylthiothiofen-2-karboxylát'
Výtěžek: 96,9 %. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C18H13C12NO5S2 vypočteno 457,97 (M+H), nalezeno 457,9.
b) 4-{[5-(3,5-dichlorfenoxy)(2-furyl)]karbonylamino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin *H NMR (DMSO-dé, 400 MHz) δ 2,53 (s, 3H), 6,12-6,17 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, >1,8 Hz), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,92 (bs, 2H), 9,21 (bs, 1H), 10,06 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C17H14CI2N3O3S2 vypočteno 441,99 (M+H), nalezeno 442,2.
270 ···· 4 ·· ··* φ · · 4 4 4 4 44 4
4 4 4 · ·4' • · > · 4 ··
4 ··»···· 44· φ 4 ~ Příklad 234
5-methylthio-4-(naftylkarbonylamino)thiofen-2-karboxamidin
a) methyl-5-methylthio-4-(naftylkarbonylamino)thiofen-2- karboxylát
Výtěžek: 80.8 %. ’H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,59-7,67 (m, 3H), 7,80 (d, 1H, >6,8 Hz), 8,02-8,34 (m, 4H), 10,38 (s, 1H).
b) 5-methylthio-4-(nauylkarbonylamino)thiofěn-2-karboxamidin lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,50 (s, 3H), 7,60 (m, 3H), 7,76 (d, 1H, >6,7 Hz), 7,94 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, >6,8 Hz), 8,09 (d, 1H, 8,3 Hz), 8,30 (d, 1H, >8,8 Hz). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro Ci7H15N3OS2 vypočteno 342,07 (M+H), nalezeno
342,2.
η |r
Příklad 235
5-methylthio-4-(2-chinolylkarbonylamino)thiofen-2-karboxamidin
a) methyl-5-methylthio-4-(2-chinolylkarbonylamino)-thiofen-2-karboxylát
Výtěžek: 80.9 %. ’H NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 2,59 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 8,038,06 (m, 3H), 8,24-8,29 (m, 3H), 9,58 (s, 1H), 10,63 (s, 1H).
b) 5-methylthio-4-(2-chinolylkarbonylamino)thiofen-2-karboxamidin 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,53 (s, 3H), 7,21 (bs, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H), 8,19-8,22 (m, 4H), 9,77 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C16H14N4OS2 vypočteno 343,45 (M+H), nalezeno 343,1.
Příklad 236
4-[(3-methoxyfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin &;
a) methyl-4-[(3-methoxyfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Výtěžek: 90.3 %. ’H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,55 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,39-7,59 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 10,09 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C15H15NO4S2 vypočteno 338,05 (M+H), nalezeno 338,3.
271
b) 4-((3-methoxyfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin 'Η NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,58 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,19 (dd, 1H, >2,1, 8,1
Hz), 7,45-7,57 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 9,11 (bs, 4H), 10,32 (bs, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro Ci4Hi5N3O2S2 vypočteno 322,07 (M+H), nalezeno 322,2.
Příklad 237
4-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)acetylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)acetylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát 'H NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 2,47 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,81 (dd, 1H, 1=3,0, 8,8 Hz), 6,87 (d, 1H, >3,0 Hz), 6,93 (d, 1H, >8,9 Hz), 8,04 (s, 1H), 9,62 (s, 1H) ;
b) 4-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)acetylamino]-methylthiothiofen-2-karboxamidin lH NMR (DMSO-de, 400 MHz), δ 2,38 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,81 (dd, 1H, >3,3, 8,0 Hz), 6,88-6,94 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 9,42 (bs, 1H). Příklad 238 4-[(4-ethoxyfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) 4-[(4-ethoxyfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát ’H NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 1,36 (t, 3H, >7,0 Hz), 2,54 (s, 3H), 3,83 (s, 3H),
9,93 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C16H17NO4S2 vypočteno 352,07 (M+H), nalezeno 352,2.
b) 4-[(4-ethoxyfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin *H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 1,36 (t, 3H, >7,0 Hz), 2,55 (s, 3H), 4,13 (q, 2H, >7,0 Hz), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,94-7,97 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,73 (bs, 3H), 10,01 (bs, 1H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C15H17N3O2S2 vypočteno 336,08 (M+H), nalezeno 336,2.
272 ·♦···· ♦ ·· ·· · • · · · · ♦ a · ·· · ·«· · · · ·· • · φ '♦ · · · · ··
-·---- . — 9----S- .....----9« ·♦ ·· ······» ♦© φφφ
Příklad 239
5-methylthio-4-(2-fenoxyacetylamino)thiofen-2-karboxamidin
a) methyl-5-methylthio-4-(2-fenoxyacetylamino)thiofen-2-karboxylát
Výtěžek: 79 %. ]H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 2,48 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,78 (s,
2H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 9,80 (s, 1H).
b) 5-methylthio-4-(2-fenoxyacetylamino)thiofen-2- arboxamidin !H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,52 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 6,97-7,04 (m, 3H), 7,31-
7,35 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,84 (bs, 4H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro
C14H15N3O2S2 vypočteno 322,43 (M+H), nalezeno 322,2.
Příklad 240
4-[(3-methylfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) methyl-4-[(3-methylfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Výtěžek: 79 %. *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,83 (s,
3H), 4,78 (s, 2H), 7,42-7,43 (m, 2H), 7,47-7,77 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C15H15NO3S2 vypočteno 322,06 (M+H), nalezeno
322,2.
b) 4-[(3-methylfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 7,43-7,44 (m, 2H), 7,757,78 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,52 (bs, 3H), 10,12 (bs, 1H). Hmotnostní spektrum (ESl, m/z): pro C14H15N3OS2 vypočteno 306,07 (M+H), nalezeno 306,2.
Příklad 241
a) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
K míchanému roztoku 4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylové kyseliny (87 mmol) připravené způsobem podle autorů Kleemann, a sp., EP 0676395A2, v suchém methanolu (750 ml) se po kapkách přidá thionylchlorid (7 ml, 96 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a pak se roztok za míchání zahřívá při teplotě • · • · • ·
273 ·· ·♦ · • · · · · • · · φ
-------------—------ ’φ<,' ΦΦΦ ·«·· ·· «·· zpětného toku 7,5 hodiny. Potom se roztok ochladí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Získaná tuhá hmota se rozpustí v dichlormethanu (1500 ml), promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 300 ml), vodou (300 ml), nasyceným solným roztokem (300 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Získaný tuhý podíl se potom dvakrát rekrystalizuje z hexanu/ethylacetátu a získá se tak methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (4,4 g, 19 %). *H NMR (CDC13, 400 MHz), δ 7,66 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
b) methyl-5-methylthio-4-{[3-(fenylmethoxy)fényl]amino}thiofen-2-karboxylát
Do lahvičky objemu 1 drachmy (3,7 ml) vysušené v sušárně se vnese suchá směs obsahující 60 mg (0,225 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylové kyseliny připravené v předcházejícím stupni, 3,0 mg (6 % molámích ) palladium (II)acetátu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI), 12,6 mg (9 % mol.) racemického 2,2'bis(difenylfosfíno)-l,l'-binaftylu (Strem, Newburyport, MA), 110 mg (0,34 mmol, 1,5 ekv.) uhličitanu česného (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI), a 54 mg (0,29 mmol, 1,3 ekv.) 3-benzyloxyanilinu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI). Lahvička se pak propláchne v rukávovém krytu suchým argonem, přidá se suchý toluen (450 μΐ, 0,5 mol/1) a systém se zahřívá 36 hodin při 100 °C. K ochlazené suspenzi se přidá ethylacetát (4 ml) směs se nechá projít přes vrstvu celitu o výšce 1 palce (2,54 cm), promyje se ethylacetátem (2x4 ml) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Přečištěním preparativní chromatografii na tenké vrstvě (dichlormethan:hexany, 1:1) še získá 13 mg (15 %) titulní sloučeniny ve formě bledě žluté tuhé hmoty. *H-NMR CDCI3, 400 MHz) δ
7,77 (s, 1H), 7,47-6,59 (m, 9H), 6,11 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C20H19NO3S2 vypočteno 386,1 (M+H), nalezeno
386,3.
c) 5-methylthio-4- {[3-(fenylmethoxy)fenyl]amino}thiofen-2-karboxamidin £· i; K suspenzi chloridu amonného (216 mg) v toluenu (2 ml) se zamíchání v atmosféře 'i suchého dusíku při 0 °C přidá po kapkách během 10 minut trimethylaluminium (roztok f 2,0 mol/1 v toluenu, 2 ml). Směs se míchá při 25 °C po 30 minut, kdy většina tuhých slůožek se rozpustí, a pak se odebere injekční stříkačkou a přidá se k 13 mg (0,03 mmol) i
r
274 • ·♦
9-9 9 methyl-5-methylthio-4-{[3-(fenylmethoxy)fenyl]amino}thiofen-2-karboxylátu. Pak se reakční směs postupně zahřeje na teplotu zpětného toku a míchá se 2 hodiny a 10 minut. Ochlazená směs se vlije do intenzivně míchané kaše silikagelu (2 g) v chloroformu (20 ml). K získané suspenzi se přidá methanol (50 ml) a směs se nechá projít v Buchnerově nálevce s filtrem ze slinutého skla vrstvou silikagelu o výšce 1 palce (2,54 cm), promyje se methanolem (50 ml) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Surový produkt se přečistí na sloupci 5 g silikagelu SPE, kde nejprve se provede promytí dichlormethanem a potom eluce produktu pomocí 10% methanolu v dichlormethanu. Produkt se pak dále přečistí preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) s použitím kolony Dynamax Cl8, velikost pórů 60 Á, velikost částic 10 μΜ, 40 - 100 % methanolu v 0,1% kyselině trifluoroctové, s výtěžkem 5,4 mg titulní sloučeniny (45 %) ve formě žluté tuhé hmoty. ’Η-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,84 (s, 1H), 7,44-6,60 (m, 9H), 5,08 (s, 2H), 2,48 (s, 3H). Hmotnostní spketrum (ESI, m/z): pro Ci9Hi9N3OS2 vypočteno 370,1 (M+H), nalezeno 370,2.
Příklad 242
a) methyl-5-methylthio-4-[(3-fenoxyfenyl)amino]thiofen-2-karboxylát
Míchaná suspenze obsahující 80 mg (0,299 mmol) methyl-4-brom-5methylthiothiofen-2-karboxylátu a 72 mg (0,389 mmol, 1,3 ekv.) 3-fenoxyanilinu (Aldrich, Milwaukee, WI) se zpracuje způsobem podle příkladu 241, stupně (b). Dalším přečištěním produktu preparativní chromatografii na tenké vrstvě s použitím 10 % ethylacetátů v hexanu se získá 36 mg titulní sloučeniny (32 ?/0) ve formě žlutého oleje. 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,40-6,65 (m, 9H), 6,26 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro Ci9Hi7NO3S2 vypočteno 372,1 (M+H), nalezeno 372,2.
b) 5-methylthio-4-[(3-fenoxyfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin
Methyl-5-methylthio-4-[(3-fenoxyfenyl)amino]thiofen-2-karboxylát (36 mg, 0,097 mmol) se zpracuje způsobem podle příkladu 241, stupně (c) s tím, že bez přečištění metodou HPLC se získá 30 mg titulní sloučeniny (86 %) ve formě oranžové sklovité
·« *·«·
275
hmoty. ’Η-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9,28 (s, 2H), 8,11 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,34-6,50 (m, 9H), 6,29 (s, 1H), 2,35 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C18H17N3OS2 vypočteno 356,1 (M+H), nalezeno 356,2.
Příklad 243
a) 5-methylthio-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]thiofen-2- karboxamidin
Míchaná suspenze 80 mg (0,299 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2karboxylátu a 72 mg (0,389 mmol, 1,3 ekv.) 4-fenoxyanilinu (Aldrich, Milwaukee, WI) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 241, stupni (b). Dalším přečištěním produktu preparativní chromatografii na tenké vrstvě s použitím 10 % ethylacetátu v hexanu se získá 53 mg titulní sloučeniny (48 %) ve formě žlutého oleje. !H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,70 (s, 1H), 7,34-7,00 (m, 9H), 6,11 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C19H17NO3S2 vypočteno 372,1 (M+H), nalezeno 372,1.
b) 5-methylthio-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin
Methyl-5-methylthio-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]thiofen-2-karboxylát (53 mg, 0,14 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 241, stupni (c) s tím, že se neprovede přečištění metodou HPLC, s výtěžkem 58 mg titulní sloučeniny (kvantitativní výtěžek) ve formě oranžové sklovité hmoty. lH-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,89 (s, 2H), 8,59 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,25-6,87 (m, 9H), 6,20 (s, 1H), 2,27 (s, 3H). Hmotnostní spketrum (ESI, m/z): pro C18H17N3OS2 vypočteno 356,1 (M+H), nalezeno 356,2.
Příklad 244
a) methyl-4-[(2-methoxyfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Míchaná suspenze 103 mg (0,386 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2karboxylátu a 57 mg (0,46 mmol, 1,2 ekv.) 2-methoxyanilinu (Aldrich, Milwaukee, WI) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 241, stupni (b)
276
···· ·· •
• • • ·· · · 9 · • ·
• • • • · 9 9 •
• • • ♦ • ·. . 9____·_ ____Λ
·« ··* ···· • · 99
s výtěžkem 78 mg titulní sloučeniny (65 %) ve formě žlutého oleje. ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,82 (s, 1H), 7,12-6,52 (m,4H), 6,52 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C14H15NO3S2 vypočteno 310,1 (M+H), nalezeno 310,2.
b) 4-[(2-methoxyfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin
Methyl-4-[(2-methoxyfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (78 mg, 0,25 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 241, stupni (c) ale bez čištění metodou HPLC s výtěžkem 75 mg titulní sloučeniny (kvantitativní výtěžek) ve formě oranžové sklovité hmoty. ^-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ 7,91 (s, 1H), 7,15-6,93 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). Hmotnostní spketrum (ESI, m/z)): pro C13H15N3OS2 vypočteno 294,1 (M+H), nalezeno 294,2.
Příklad 245
a) methyl-4-[(2-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Do lahvičky objemu 1 drachmy (3,7 ml) vysušené v sušárně se vnese suchá směs obsahující 100 mg (0,374 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu, 51 mg (14,9 % mol.) tris(dibenzylidenaceton)dipalladia (Lancaster, Pelham, NH), 52 mg (22,3 % mol.) racemického 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftylu (Strem, Newburyport, MA), 183 mg (0,56 mmol, 1,5 ekv.) uhličitanu česného (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI), a 71 μΐ (0,49 mmol, 1,3 ekv,) 2-methylanilinu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI). Lahvička se pak propláchne v rukávovém krytu suchým argonem, přidá se suchý toluen (750 μΐ, 0,5 mol/1) a systém se zahřívá 40 hodin při 100 °C. K ochlazené suspenzi se přidá ethylacetát (4 ml) směs se nechá projít přes vrstvu celitu o výšce 1 palce (2,54 cm), promyje se ethylacetátem (2x4 ml) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Přečištěním preparativní chromatografii na tenké vrstvě (dichlormethamhexany, 1:1) se získá 67 mg titulní sloučeniny (61 %) ve formě žlutého oleje. ^-NMR CDC13, 400 MHz) δ 7,64 (s, 1H), 7,23-6,94 (m, 4H), 5,91 (br s, 1H),
3,88 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro
277
• 4 4 ·· 4·
• • 4 44 4 * 4 • 4
• · • • 4 • 4
• • • · 4 4 4 •
A Λ. ___·.· ___*
C14H15NO2S2 vypočteno 294,1 (M+H), nalezeno 294,2.
b)4-[(2-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-[(2-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (67 mg, 0,23 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 241, stupni (c) ale bez čištění metodou HPLC s výtěžkem 20 mg titulní sloučeniny (30 %) ve formě žluté sklovité hmoty. ’Η-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,56 (s, ÍH), 7,24-6,99 (m, 4H), 2,49 (s, 3H),
2,29 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C13H15N3S2 vypočteno 278,1 (Iví+H), nalezeno 278,2.
Příklad 246
a) methyl-4-[(3-chlorfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2- karboxylát
Míchaná suspenze 80 mg (0,299 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2karboxylátu a 41 pL (0,389 mol, 1,3 ekv.) 3-chloranilinu (Aldrich, Milwaukee, WI) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v v příkladu 241, stupni (b) s výtěžkem 47 mg titulní sloučeniny (50 %) ve formě žlutého oleje. ’Η-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,75 (s, ÍH), 7,23-6,89 (m, 4H), 6,10 (s, ÍH), 3,89 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C13H12NO2S2CI vypočteno 314,0 (M+H), nalezeno 314,1.
b)4-[(3-chlorfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-[(3-chlorfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (47 mg, 0,15 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 241, stupni (c) s výtěžkem 33 mg titulní sloučeniny (75 %) ve formě světle žluté tuhé hmoty. ’Η-NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 9,22 (s, 2H), 8,81 (s, 2H), 8,22 (s, 1 H), 7,99 (s, ÍH), 7,24-6,82 (m, 4H), 2,53 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C12H12N3S2CI vypočteno 298,0 (M+H), nalezeno 298,3.
Příklad 247
278
·· «··· • «· 0·
9 • • ·· • · * · ·
9 • r • 9 · ·
• • • 9 • 9 9 · ·
• • • · 9 • « ·
—
a) methyl-4-(methylfénylamino)-5-methylthiothiofen-2- karboxylát
Míchaná suspenze 100 mg (0,374 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2karboxylátu a 72 μΐ (0,487 mmol, 1,3 ekv.) N-methylanilinu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 245, stupni (a) s výtěžkem 23 mg titulní sloučeniny (21 %) ve formě žlutého oleje. ’Η-NMR (CDCh, 400 MHz) δ 7,61 (s, 1 H), 7,26-6,68 (m, 5H), 3,89 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C14H15NO2S2 vypočteno 294,1 (M+H), nalezeno 294,3.
b) 4-(methylfenylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-[(2-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (23 mg, 0,078 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 241, stupni (c), ale bez přečištění metodou HPLC, s výtěžkem 5,6 mg titulní sloučeniny (26 %) ve formě žluté sklovité hmoty. ’Η-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,83 (s, 1H), 7,24-6,71 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C13H15N3S2 vypočteno 278,1 (M+H), nalezeno 278,3.
Příklad 248
a) Methyl- 5 -methyl -4-(fenylamino)thiofen-2 -karboxylát
Míchaná suspenze 400 mg (1,7 mmol) methyl-5-methyl-4-brom-thiofen-2-karboxylát a 192 μΐ (2,1 mmol, 1,25 ekv.) anilinu (Aldrich, Milwaukee, WI) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 241, stupni (b) s výtěžkem 66 mg titulní sloučeniny ve formě hnědé sklovité hmoty (16 %). ’Η-NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ
7,70 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,72 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (MALDI, matrice kyseliny gentisové, m/z): pro C13H13NO2S vypočteno 248,1 (M+H), nalezeno 247,5.
b) 5-methyl-4-(fenylamino)thiofen-2-karboxamidin
279 • ·· · ' Methyl-4-(methylfenylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (66 mg, 0,27 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 241, stupni (c) ale bez přečištění metodou HPLC, s výtěžkem 57 mg titulní sloučeniny (91 %) ve formě hnědé sklovité hmoty. ’Ηf NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,17 (s, 2H), 8,85 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), ť;'
I 7,21-6,73 (m, 5H), 2,39 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): Pro C12H13N3S
I vypočteno 232,1 (M+H), nalezeno 232,2.
F
a) methyl-4-{[4-(dimethylamino)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Míchaná suspenze 100 mg (0,267 mmol) methyl-5-methyl-4-brom-thiofen-2karboxylátu a 66 mg (0,35 mmol, 1,3 ekv.) 4-amino-N,N-dimethylanilinu (Fluka, Milwaukee, WI) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 241, stupni (b), ale s použitím směsi ethylacetát/hexan ve stupni čištění preparativní chromatografii na tenké vrstvě, s výtěžkem 86 mg titulní sloučeniny (kvantitativní výtěžek) ve formě oranžové sklovité hmoty. *H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,53 (s, 1H), 7,16 a 6,62 (AB kvartet, 4H, J=8,9 Hz), 5,99 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 2,39 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C15H18N2O2S2 vypočteno 323,1 (M+H), nalezeno 323,3.
b) 4-{[4-(dimethylamino)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Methyl-4-(methylfenylamino)-5-methylthiothiofen-2- karboxylát (86 mg, 0,267 mmol) se zpracuje způsobem podle příkladu 241, stupně (c), ale bez přečištění metodou HPLC. Získaný produkt se přečistí přes průchodem přes vrstvu o tloušťce 2,54 cm (1” ) bazického oxidu hlinitého s použitím 10% methanolu v dichlormethanu (15 ml) s výtěžkem 62 mg titulní sloučeniny (76 %) ve formě hnědé sklovité hmoty. !H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 8,95 (s, 4H), 7,75 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,97 a 6,72 (AB kvartet, 4H, J=8,9 Hz), 2,83 (s, 6H), 2,44 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C14H18N4S2 vypočteno 307,1 (M+H), nalezeno 307,3.
280
Příklad 250
4-[(4-ethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
a) methyl 4-[(4-ethylfenyl)aminol-5-methylthiothiofen-2- karboxylát
Do lahvičky vysušené v sušárně se vnese směs obsahující 100 mg (0,374 mmol) methyl-4-brom-5-methylthíothiofen-2-karboxylátu (připraveného v příkladu 241, stupni (a)), 5,8 mg (6,9 % mol.) pallladium(II)-acetátu, 21,7 mg (9,3 % mol.) racemického 2,2' bis(difenylfbsfino)-l,l'-binaftylu, 171,5 rng (0,526 mmol) uhličitanu česného a 59 mg (0,487 mmol) 4-ethylanilinu. (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI). Lahvička se pak propláchne v rukávovém krytu suchým argonem, přidá se bezvodý toluen (749 μΐ).
Lahvička se uzavře šroubovací zátkou s teflonovou vložkou a zahřívá se 48 hodin při
100 °C. Ochlazená suspenze se zfiltruje (Celit), promyje se ethylacetátem (2x2 ml) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě oxidu křemičitého o tloušťce vrstvy 1 mm s použitím směsi 40 % dichlormethan-hexany s výtěžkem 14 mg (12 %) methyl-4-[(4-ethylfenyl) amino]-5methylthiothiofen-2-karboxylátu ve formě bledě žluté pryskyřice, která se přímo použije v dalším stupni.
b) 4-[(4-ethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin hydrochlorid
K suspenzi chloridu amonného (19 mg, 0,363 mmol) v bezvodém toluenu (1 ml) se v atmosféře argonu přidá po kapkách při teplotě 0 °C trimethylaluminium (2,0 mol/1 v toluenu, 0,182 ml, 0,363 mmol). Směs se míchá 30 minut při 25 °C a pak se přidá 14 mg (0,036 mmol) methyl-4-[(4-ethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (připraveného v předcházejícím stupni). Pak se reakční směs pomalu zahřeje na 100 °C a míchá se 4 hodiny. Ochlazená směs se vnese do intenzivně míchané kaše silikagelu (1,3 g) v chloroformu (20 ml). Získaná suspenze se zfiltruje (oxid křemičitý) za promytí směsí 50 % MeOH-CFhCL (2 x 50). Eluáty se zahustí a získaný zbytek se přečistí na preparativní vrstvě oxidu křemičitého 0,5 mm s použitím směsi 10 % MeOH-CtLCh s výtěžkem 8 mg (67 %) 4-[(4-ethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidinhydrochloridu ve formě žlutého oleje. *H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,84 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, 8 Hz), 7,01 (d, 2H, 8 Hz), 2,55 (q, 2H, 65,5 Hz), 2,48 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, 15,2 • · · ·
281
Hz). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C14H17N3S2 vypočteno 292,1 (M+H), nalezeno 292,5.
Příklad 251
5-methylthio-4-{[4-(fenylmethoxy)fenyl]amino}thiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
a) methyl-5-methylthio-4-{[4-(fenylmethoxy)fenyl] amino}thiofen-2-karboxylát
Způsobem podle příkladu 250 stupně (a) s použitím 100 mg (0,374 mmol) methyl-4 brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného v příkladu 241, stupni (a)), 5,5 mg (6,5 % mol.) pallladium(II)-acetátu, 23,6 mg (10,1 % mol.) racemického 2,2' bis(difenylfosfíno)-l,r-binaftylu, 194 mg (0,595 mmol) uhličitanu česného a 97,3 mg (0,488 mmol) 4-benzyloxyanilinu a 749 μΐ toluenu a chromatografii jak je uvedena výše s použitím směsi 40 % CH2C12-hexan se získá 7 mg (5 %) methyl-5-methylthio-4-{[4(fenylmethoxy)fenyl]amino}thiofen-2-karboxylátu ve formě žluté pryskyřice, která se přímo použije v následujícím stupni.
b) 5-methylthio-4-[{4-(fenylmethoxy)fenyl]amino}thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Způsobem popsaným v příkladu 250 stupni(b) s použitím 7 mg (0,018 mmol) methyl5-methylthio-4-{[4-(fenylmethoxy)-fenyl]amino}thiofen-2-karboxylátu (připraveného v předcházejícím stupni), 0,091 ml trimethylaluminia (2,0 mol/1 v toluenu, 0,182 mmol), 10 mg chloridu amonného (0,182 mmol) a 1 ml toluenu, a přečištěním na vrstvě oxidu křemičitého 0,5 mm pro preparaci a směsi 10 % MeOH-CTLCh jako elučního prostředku se získají 3 mg (41 %) 5-methylthio-4-{[4(fenylmethoxy)fenyl] amino}thiofen-2-karboxamidin-hydrochloridu ve formě žlutého oleje. 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,72 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, 7Hz), 7,39 (t, 2H, 9 Hz), 7,37 (d, 1H, 12 Hz), 7,06 (d, 2H, 12Hz), 6,97 (d, 2H, 12Hz), 5,08 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C19H19N3OS2 vypočteno 370,1 (M+H), nalezeno 370,3.
Příklad 252
5-methylthio-4-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
282 a ·
a) 5-methylthio-4-{[4-(fénylamino)fenyl]amino} thiofen-2-karboxylát
Způsobem podle příkladu 250 stupně (a) s použitím 100 mg (0,374 mmol) methyl-4brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného podle příkladu 241, stupně (a)),
5,5 mg (6,5 % mol.) pallladium(II)-acetátu, 21,6 mg (9,3 % mol.) racemického 2,2' bis(difenylfosfíno)-l,l'-binaftylu, 173,7 mg (0,533 mmol) uhličitanu česného a 92,3 mg (0,500 mmol) N-fenyl-l,4-fenylendiaminu a 749 μΐ toluenu a chromatografii jak je použitím směsi 40 % Cí^ch-hexan se získá 58 mg methyl-5-methylthio4-{[4(fenylamino)fenyl]amino}thiofen-2-karboxylátu ve formě hnědé tuhé hmoty. *HNMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 7,85 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,14 (t, 2H, 16 Hz), 6,99 (d, 2H, 16 Hz), 6,90 (q, 4H, 44 Hz), 6,70 (t, 2H, 4 Hz), 3,77 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
b) 5-methylthio-4-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}thiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Způsobem popsaným v příkladu 250 stupni (b) s použitím 58 mg (0,156 mmol) methyl-5-methylthio-4-{[4-(fenylamino)-fenyl]amino}thiofen-2-karboxylátu (připraveného v předcházejícím stupni), 0,783 ml trimethylaluminia (2,0 mol/1 v toluenu, 1,56 mmol), 84 mg chloridu amonného (1,56 mmol) a 10 ml toluenu, a přečištěním na vrstvě oxidu křemičitého s použitím směsi 50 % MeOH-C^Ch jako elučního prostředku se získá 50 mg (75 %) 5-methylthio-4-{[4(fenylamino)fenyljamino}thiofen-2-karboxamidin hydrochloridu ve formě hnědé tuhé hmoty. ’Η-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,91 (d, 2H, 12 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,20 (t, 3H, 12 Hz), 7,04-6,94 (m, 5H), 6,71 (m, 1H), 2,47 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C18H18N4S2 vypočteno 355,1 (M+H), nalezeno 355,4.
Příklad 253
4-[(4-methoxyfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
a) methyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino]-5-methylthiothiofen- 2-karboxylát
s.
ř
Do skleněné lahvičky vysušené v sušárně opatřené míchací tyčkou se vnese směs 120 mg (0,449 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného způsobem podle příkladu 241, stupně (a)), 7,1 mg (7 % mol.) palladium(II)-acetátu, 29,4 mg (10,5 % mol.) racemického 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftylu, 205 mg (0,629 mmol) uhličitanu česného a 69,1 mg (0,561 mmol) p-anisidinu. Pak se lahvička převede do rukávového krytu a promyje se argonem a přidá se bezvodý toluen (0,9 ml). Pak se lahvička uzavře šroubovací zátkou s teflonovou vložkou a zahřívá se 48 hodin při 100 °C. K ochlazené suspenzi se přidá ethylacetát (4 ml), směs se zfiltruje (Celit), promyje se ethylacetátem (2x2 ml) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Přečištěním zbytku preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (40 % CH2CI2 v hexanu) se získá 83 mg (60 %) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje. JH-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,03 (s, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,58 (s, 1H).
b) 4-[(4-methoxyfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-hydrochlorid
K suspenzi chloridu amonného (216 mg, 4 mmoí) v bezvodém toluenu (1 ml) v atmosféře argonu se za teploty místnosti přidá po kapkách trimethylaluminium (2,0 mol/1 v toluenu, 2 ml, 4 mmol). Směs se míchá 30 minut při 25 °C a pak se přidá 80 mg (0,259 mmol) methyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného v předcházejícím stupni) v bezvodém toluenu (1 ml). Pak se reakční směs pomalu ohřeje na 100 °C a míchá se 2,5 h. Ochlazená směs se vnese do intenzivně míchané kaše silikagelu (3 g) v chloroformu (20 ml). Pak se suspenze zfiltruje za promytí MeOH (4x5 ml) a směsi 50 % MeOH-CH2C12 (4 x 5 ml). Spojené eluáty se zahustí a získaný zbytek se přečistí na 2g kolonce oxidu křemičitého SPE a s použitím směsi 5 % MeOH-CH2C12 se získá 50 mg (59 %) titulní sloučeniny ve formě tuhé oranžové hmoty. *H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,44 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 6,84 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 9,01 (br s, 2H), 9,24 (br s, 2H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C13H15N3OS2 vypočteno 294,1 (M+H), nalezeno 294,2.
Příklad 254
284
-·' -4” ' · · · '· · ·· ······· · · · · ·
4-[(3-fluor-4-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin
a) methyl-4-[(3-fluor-4-methylfenyl)aminol-5- methylthiothiofen-2-karboxylát
Do skleněné lahvičky vysušené v sušárně opatřené míchací tyčkou se vnese směs 120 mg (0,449 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného způsobem podle příkladu 241, stupně (a)), 41 mg (10 % mol.) tris(dibenzylidenaceton)palladia, 42 mg (15 % mol.) racemického 2,2'bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftylu, 205 mg (0,629 mmol) uhličitanu česného a 70 mg (0,56 mmol) 3-fluor-4-methylanilinu. Pak se lahvička převede do rukávového krytu a promyje se argonem a přidá se bezvodý toluen (0,9 ml). Pak se lahvička uzavře šroubovací zátkou s teflonovou vložkou a zahřívá se 48 hodin při 100 °C. K ochlazené suspenzi se přidá ethylacetát (4 ml), směs se zfiltruje (Celit), promyje se ethylacetátem (2x2 ml) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Přečištěním zbytku preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (10 % Et2O v hexanu) se získá 103 mg (70 %) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje. ’Η-NMR (CDCh, 400 MHz) δ 2,22 (d, 3H, >1,6 Hz), 2,40 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,09 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,72 (s, 1H).
b) 4-[(3-fluor-4-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
Způsobem popsaným v příkladu 253 stupni (b) se s použitím 103 mg (0,349 mmol) methyl-4-[(3-fluor-4-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát (připraveného v předcházejícím stupni), 2 ml trimethylaluminia (2,0 mol/1 v toluenu, 4 mmol), 216 mg chloridu amonného (4 mmol) a 2 ml toluenu, a přečištěním na 2g kolonce oxidu křemičitého SPE s použitím směsi 5 % MeOH-C^Ch jako elučního prostředku se získá 45 mg (44 %) titulní sloučeniny ve formě žluté pěny. 'H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,16 (br s, 4H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C13H14FN3S2 vypočteno 296,1 (M+H), nalezeno 296,2.
Příklad 255
4-(indan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
X
285
a) methyl-4-(indan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Stejným způsobem jaký je popsaný v příkladu 254 stupni (a) s použitím 120 mg (0,449 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného způsobem podle příkladu 241, stupně (a)), 41 mg (10 % mol.) tris(dibenzylidenaceton)palladia, 42 mg (15 % mol.) racemického 2,2'bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftylu, 205 mg (0,629 mmol) uhličitanu česného a 74,8 mg (0,56 mmol) 5-aminoindanu v 900 μΐ toluenu, a chromatografii uvedenou výše s použitím směsi 40 % CH2Cl2-hexan se připraví 100 mg (73 %) titulní sloučeniny ve formě žluté pryskyřice. 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,05-2,12 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,09 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,93 (s, 1 H), 7,14 (d, 1H, >8,0 Hz), 7,70 (s, 1 H).
b) 4-(indan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin
Způsobem popsaným v příkladu 253 stupni (b) se s použitím 100 mg (0,33 mmol) methyl-4-(indan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného v předcházejícím stupni), 2 ml trimethylaluminia (2,0 mol/1 v toluenu, 4 mmol), 216 mg chloridu amonného (4 mmol) a 2 ml toluenu, a přečištěním na 2g kolonce oxidu křemičitého SPE s použitím směsi 5 % MeOH-CH2Cl2 jako elučního prostředku se získá 65 mg (65 %) titulní sloučeniny ve formě žluté pěny. ’Η-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,99 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,78 (m, 4H), 6,77 (dd, 1H, >8,0, 1,78 Hz), 6,86 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, >8,1 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 9,13 (br s, 4H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C15H17N3S2 vypočteno 304,1 (M+H), nalezeno 304,3.
Příklad 256
4-[(9-ethylkarbazol-3-yl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
a) Methyl 4-[(9-ethylkarbazol-3-yl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Stejným způsobem jaký je popsaný v příkladu 254 stupni (a) s použitím 120 mg (0,449 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného
286 způsobem podle příkladu 241, stupně (a)), 41 mg (10 % mol.) ~tris(dibenzylidenaceton)palladia, 42 mg (15 % mol.) racemického 2,2'bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftylu, 205 mg (0,629 mmol) uhličitanu česného a 118 mg (0,56 mmol) 3-amino-9-ethylkarbazolu v 900 μΐ toluenu, a chromatografii uvedenou výše s použitím směsi 40 % CH2C12-hexan se připraví 80 mg (47 %) titulní sloučeniny ve formě žluté pryskyřice. ’Η-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1,46 (t, 3H, J=7,2 Hz), 2,44 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,39 (q, 2H, >7,2 Hz), 6,25 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, >2,1 Hz), 8,06 (d, 1H, >7,8 Hz).
b) 4-(9-ethylkarbazol-3-yl)amino]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin
Způsobem popsaným v příkladu 253 stupni (b) se s použitím 80 mg (0,21 mmol) methyl-4-[(9-ethylkarbazol-3-yl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného v předcházejícím stupni), 2 ml trimethylaluminia (2,0 mol/1 v toluenu, 4 mmol), 216 mg chloridu amonného (4 mmol) a 2 ml toluenu, a přečištěním na 2g kolonce oxidu křemičitého SPE s použitím směsi 5 % MeOH-CH2C12 jako elučního prostředku se získá 56 mg (70 %) titulní sloučeniny ve formě žluté pěny. ’Η-NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 1,31 (t, 3H, >7,0 Hz), 2,50 (s, 3H), 4,42 (q, 2H, >7,0 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H, >8,7, 2,1 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, >2,0 Hz), 7,87 (s, lH), 7,92 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, >7,7 Hz), 9,11 (br s, 4H). Hmotnostní spketrum (ESI, m/z): pro C20H20N4S2 vypočteno 381,1 (M+H), nalezeno 381,3.
Příklad 257 a 258 5-methylthio-4-{[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}thiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát
4-{bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin-trifluoracetát
a) methyl-5-methylthio-4-[(fenylsulfonyl)amino]thiofen-2- karboxylát a methyl-4{bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxylát
Do v sušárně vysušené baňky s kulovým dnem opatřené míchací tyčinkou se vnese
287
Η ___...___—— - ----- · - - · —-φ——- » · · · * ♦
.. ---------------- ------- ' : - ' Β φ φ « ····*·· »· ···
I směs 50 mg (0,24 mmol) methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu ’ (připraveného podle příkladu 202), 68 mg (0,27 mmol) 4-bifenylsulfonylchloridu a 50
I mg (0,49 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Pak se baňka propláchne suchým argonem a
I přidá se bezvodý acetonitril (3 ml). Potom se reakční směs zahřívá 3 hodiny při teplotě
I zpětného toku a pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Surová reakční směs se
I extrahuje ethylacetátem (2 x 25 ml) HCI 1 mol/1 (50 ml). Organická vrstva se oddělí,
I vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá pěna, která po
I zpracování chromatografii na oxidu křemičitém s použitím směsi 30 % ethylether-hexan
I . poskytne 143 mg směsi methyl-5-methyithio-4-[(fenylsulfonyr)amino]thiofen-2I karboxylátu a methyl-4-{bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2I karboxylátu. Získaná směs se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. Hmotnostní
I spektrum (ESI, m/z): pro C19H17NO4S3 vypočteno 420,0 (M+H), nalezeno 419,7.
I b) 5-methylthio-4-{[(fenylfenyl)sulfonyl]amino}thiofen-2-karboxamidinI trifluoracetát a 4-{bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]-amino}-5-methylthiothiofen-2I karboxamidin-trifluoracetát
I K suspenzi chloridu amonného (155 mg, 2,89 mmol) v bezvodém toluenu (2,0 ml) se při 0 °C v atmosféře argonu přidá po kapkách trimethylaluminium (2,0 mol/1 v toluenu,
1,36 ml, 2,72 mmol). Směs se míchá při 25 °C 30 minut a pak se přidá 143 mg směsi methyl-5-methylthio-4-[(fenylsulfonyl) amino]thiofen-2-karboxylátu a methyl-4{bis[(4-fenylfenyl) sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připravené v předchozím stupni) v bezvodém toluenu (2,0 ml). Reakční směs se pak pomalu zahřeje í na 100 °C a míchá se 4 hodiny. Ochlazená směs se vnese do intenzivně míchané kaše ř tvořené silikagelem (2 g) v chloroformu (15 ml). Pak se suspenze zfiltruje (Celit) za promývání směsmi 25 % MeOH-CH2Cl2 (2 x 5 ml), 50 % MeOH-CH2Cl2 (2x5 ml) a 75 % MeOH-CH2Cl2 (2x5 ml). Spojené eluáty se zahustí a získaný zbytek se přečistí na
II Og silikagelové kolonce SPE s použitím gradientově eluce pomocí směsí 10-15 % MeOH-CH2C12 nasycených amoniakem a získání 66 mg směsi titulních sloučenin ve formě žluté tuhé hmoty. Chromatografii směsi preparativní HPLC na reverzní fázi s použitím systému Rainin SD-1 Dynamax systém a 2-palcové kolony s reverzní fází Cl8 Dynamax 60A a gradientově eluce 30 % MeOH/0,1% TFA ve vodě až 100 % ί MeOH a při použití průtokové rychlosti 50 ml/min se získá 15 mg 5-methylthio-4-{[(4288 .· ·· ·· · • · · « · »Ί · ·
fenylfenyl)sulfonyl] amino} thiofen-2-karboxamidin- trifluoracetátu; hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C18H17N3O2S3 vypočteno 404,0 (M+H), nalezeno 404,1; a 11 mg 4-{bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}-5- methylthiothiofen-2karboxamidin-trifluoracetatu; hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C30H25N3O4S4 vypočteno 619,8 (M+H), nalezeno 620,2.
Příklad 259 až 282
K přípravě dále uvedených sloučenin se použijí způsoby popsané v příkladech 257 a
258:
hmotn. spektr. ESI, m/z
příklad reaktant sloučenina vzorec vyp. M+H nalez. M+H
259 1 -naftalensulfonylchlorid 5-methylthio-4-[(2-naftylsulfonyl)amino]thiofen-2-karboxamidin C16H15N3O2S3 378,0 378,1
260 1 -naftalensulfonylchlorid 4-[bis(2-naftylsulfonyl)amino]-5-methylthiothiofen -2-karboxamidin C26H21N3O4S4 568,0 568,1
261 7-bromnaftalensulfonylchlorid 4- {[(6-brom-(2-naftyl)sulfonyljamino} -5-methylthiothiofen-2-karboxamidin. CióHuBr - N3O2S3 455,9 *
262 7-bromnaftalensulfonylchlorid 4- {bis[(6-brom-(2-naftyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin C2óHi9Br2 - N3O4S4 723,9 *
263 2-naftalensulfonylchlorid 5-methylthio-4-[naftylsulfonyl)amino]thiofen-2-karboxamidin C16H15N3O2S3 378,0 378,1
264 2-naftalensulfonylchlorid 4- (bis(naftylsulfonyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin C26H21N3O4S4 568,7 568,3
265 o-toluensulfonylchlorid 4-{[(2methylfenyl)sulfonyl]amino}-5methylthiothiofen-2-karboxamidin C13HI5N3O2S3 342,4 342,1
266 o-toluensulfonylchlorid 4- {bis[(2-methylfenyl)sul fony l)amino} -5 -methy 1thiothiofen-2-karboxamidin C20H21N3O4S4 496,6 496,1
289 *·.*.· * ·· ·* . • « · ·· · · · ·• · · · · · !
• · · · ·_____ * · .·__.·____ » —rí ~ -s · · · • · »· ····»·· ·· ·
267 m-toluensuifonylchlorid 4- {[(3 -methylfenyl)sulfonyljamino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin C13H15N3O2S3 342,0 342,1
268 m-toluensulfonylchlorid 4-{bis[(3-methylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin C20H21N3O4S4 496,6 496,0
269 p-toluensulfonylchlorid 4- {[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino} -5 -methyl thiothiofen-2-karboxamidin C13H15N3O2S3 342,0 342,1
270 p-toluensulfonylchlorid 4- {bis[(4-methylfenyl)sulfony 1] amino} thiofen-2-karboxamidin C2oH21N304S4 496,6 496,1
271 a-toluensulfonylchlorid 5-methylthio-4- {[benzensulfonyl] amino} thiofen-2-karboxamidin C13H15N3O2S3 342,0 342,1
hmotn.spektr. ESI, m/z
příklad reaktant sloučenina vzorec vyp. M+H nalez. M+H
272 4-methoxybenzensulfonylchlorid 4- {[(4-methoxyfenyl)sulfonyl)amino} -5-methylthiothiofen-2-karboxamidin C13H15N3O3S3 358,0 358,1
273 4-methoxybenzensulfonylchlorid 4-{bis[(4-methoxyfenyl)sulfony 1] amino} - 5 -methylthiothiofen-2-karboxamidin C20H21N3O6S4 528,0 528,0
274 4-jodbenzensulfonylchlorid 4-{[(4-jodfenyl)sulfonyl]amino} -5-methylthiothiofen-2-karboxamidin C12H12N3O2S3 453,9 454,0
275 3,4-dimethoxybenzensulfonylchlorid 4-{((3,4-dimethoxy feny 1)sulfony 1] amino} -5 -methylthiothiofen-2-karboxamidin C14H17N3O4S3 388,0 388,1
276 3,4-dimethoxybenzensulfonylchlorid 4-{bis[(3,4dirnethoxyfenyl)sulfony 1] amino} -5 -thiothiofen-2-karboxamidin C22H25N3O8S4 588,0 588,1
277 2-chlorbenzensulfonylchlorid 4- {[(2-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin Ci2H12C1n3o2s3 361,9 362,1
hmotn. spektr. ESI, m/z
příklad reaktant sloučenina vzorec vyp. M+H nalez. M+H
278 3-chlorbenzen- 4- {[(3-chlorfenyl)- CI2HI2C1- 361,9 362,1
290
• · • • • · · ♦ • • ·« ·· · · ·· • ·’ ·
• • • • · • •
• • • · • · • · · __
·' • · ”F ·' • •
«· ·♦ ·«« ···· ·· •
sulfonylchlorid sulfonyl)amino} -5-methylthiothiofen-2-karboxamidin N3O2S3
279 3-chlorbenzensulfonylchlorid 4-{bis[(3-chlorfenyl)sulfonyl] amino} -5 -methylthiothiofen-2-karboxamidin c18h15ci2- N3O4S4 535,9 537,9
280 4-chlorbenzensulfonylchlorid 4- {[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin C12H12C1- N3O2S3 361,9 362,1
281 4-chlorbenzensulfonylchlorid 4-{bis[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin C18H15C12- N3O4S 535,9 *
282 benzensulfonylchlorid 5 -methylthio-4-[(fenylsulfonyl] amino] -5 -thiofen2-karboxamidin C12H13N3O2S3 328,0 328,1
hmotn.spektr. ESI, m/z
příklad reaktant sloučenina vzorec vyp. M+H nalez. M+H
283 benzensulfonylchlorid 4-[bis(fenylsulfonyl)amino] - 5 -methy lthi ofen-2 karboxamidin C18H17N3O4S4 468,0 467,9
284 4-terc.butylbenzensulfonylchlorid 4-({[4-(terc.butyl)fenyl]sulfonyl} amino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin C16H21N3O2S3 384,0 384,2
285 4-terc.butylbenzensulfonylchlorid 4-(bis{[4-(terc.butyl)fenyl)sulfony 1] amino} -5 -methy 1thiothiofen-2-karboxamidin C26H33N3O4S4 580,1 580,2
286 trans-P-styrensulfonylchlorid 4-{[((lE)-2-fenylvinyl)sulfonyl]amino} -5-methylthiothiofen-2-karboxamidin C14H15N3O2S3 354,0 *
287 4-benzensulfonylthiofen-2sulfonylchlorid 5 -methylthio-4-( {[4-(fenylsulfonyl)(2-thienyl)]sulfonyl} amino)-thiofen-2karboxamidin C16H15N3O4S5 473,9 474,1
* neprůkazné výsledky hmotnostní spektrometrie 'v .
iliJki* v·* - -i - 4 / fl’is ·&
291
Příklad 288
5-methylthio-4-fenoxythiofen-2-karboxamidin-trifluorácetát
I a) methyl-5-methylthio-4-fenoxythiofen-2-karboxylát
I Do baňky s kulovým dnem vysušené v sušárně opatřené míchací tyčinkou se vnese
I směs 100 mg (0,37 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu
I (připraveného podle příkladu 241), 20 mg Cu(0)(Brewster, R. Q. a Groening T., Organic i “ Syntneses, Vol. II, Notě 1, str. 445-446) a 42 mg (0,46 mmol) fenolu. Pak se baňka propláchne suchým argonem a přidá se bezvodý tetrahydrofuran (5 ml). Potom se reakční směs zahřívá 48 hodin při teplotě zpětného toku a pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Získaný zbytek se přečistí na lOg koloně oxidu křemičitého SPE s použitím gradientově eluce směsí 50-100 % CEhCh-hexan s výtěžkem 48 mg methyl-5methylthio-4-fenoxythiofen-2-karboxylátu (37 %). 'Η-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,39 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, >8,4 Hz), 3,86 (s, 3H) a 2,49 (s, 3H).
Γ ϊ b) 5-methylthio-4-fenoxythiofen-2-karboxamidin- trifluoracetát ’ Použije se způsob popsaný v příkladu 257 stupni (b) s použitím 48,0 mg (0,17 mmol) methyl-5-methylthio-4-fenoxythiofen-2-karboxylátu (připraveného i v předcházejícím stupni), 78 mg chloridu amonného (1,5 mmol), 0,68 ml
I trimethylaluminia (2,0 mol/1 v toluenu, 1,3 mmol) a 3 ml bezvodého toluenu a pomocí
I výše uvedeného chromatografícké separace na reverzní fázi s použitím systému Rainin
SD-1 Dynamax a kolony 2-in. s reverzní fází C 18 Dynamax 60A a gradientově eluce směsí 30 % MeOH/0,1% TFA ve vodě až 100 % MeOH při průtokové rychlosti 50 ml/min. ’Η-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,66 (s, 1H), 7,39 (t, 2H, >7,5 Hz), 7,17 (t, 2H, >7,4 Hz), 7,02 (d, 1H, >7,7Hz) a 2,58 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C12H12N2OS2 vypočteno 265,0 (M+H), nalezeno 262,2.
í
Ě; Příklad 289 | 5-methylthio-4-(fenylsulfonyl)thiofen-2-karboxamidin- trifluoracetát
a) 4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylová kyselina • φ
292 • Φ ·ΦφΦ 9··.
φ Φ · ♦ ·· • · · ·’ I * • φ Φ 9 · · ·· Φ _ ___> .e— 4- «ΚΦ- 'φφ- φφφ φφφφ ····· ’Κ 1,0 g (3,7 mmol) methyl-4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylátu (připraveného podle příkladu 241, stupně (a)) rozpuštěného v 25 ml MeOH se přidá 450 mg NaOH rozpuštěného v 10 ml H2O. Reakční směs se pak míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (ě x 50 ml) a HC1 1 mol/1. Organická vrstva se oddělí, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá 833 mg (89 %) 4-brom-5methylthiothiofen-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé tuhé hmoty.
b) 5-methylthio-4-(fenylsulfonyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Do baňky s kulovým dnem vysušené v sušárně opatřené míchací tyčinkou se vnese 100 mg (0,39 mmol) 4-brom-5-methylthiothiofen-2-karboxylové kyseliny (připravené v předcházejícím stupni). Pak se baňka propláchne suchým argonem a přidá se bezvodý tetrahydrofuran (3 ml). Pak se roztok ochladí na -78 °C načež se přidá 511 μΐ terc.butyllithia (0,87 mmol, 1,7 mol/1 v tetrahydrofuranu). Získaná směs se míchá 45 minut a pak se přidá 77 mg benzensulfonylfluoridu (0,39 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Pak se reakční směs míchá 12 hodin a pak se opatrně zalije H2O. Potom se rozpouštědla odstraní ve vakuu a zbytek se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a HC1 (1 mol/1). Organická vrstva se oddělí, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá 130 mg tuhé hmoty. Získaný tuhý produkt se použije v následujícím stupni bez dalšího Čištění.
c) methyl-5-methylthio-4-(fenylsulfonyl)thiofen-2-karboxylát
K roztoku 25 mg směsi získané v předcházejícím stupni v 3 ml MeOH se přidá po kapkách 397 μΐ trimethylsilyldiazomethanu (0,79 mmol, roztok 2 mol/1 v hexanech) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Potom se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Získaný zbytek se přečistí na lOg kolonce oxidu křemičitého SPE gradientovou elucí směsí 50100 % ethylacetát-hexan s výtěžkem 13,8 mg methyl-5-methylthio-4(fenylsulfonyl)thiofen-2-karboxylátu. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C13H12O4S3 vypočteno 329,0 (M+H), nalezeno 329,0.
293
d) 5-methylthio-4-(fenylsulfonyl)thiofen-2-karboxamidin- trifluoracetát
Způsobem popsaným v příkladu 257, stupni (b) se s použitím 13,8 mg (0,044 mmol) methyl-5-methylthio-4-(fenylsulfonyl)thiofen-2-karboxylátu (připraveného v předchozím stupni), 20 mg chloridu amonného (0,376 mmol), 0,176 ml trimethylaluminia (roztok (2,0 mol/1) v toluenu, 0,353 mmol) a 3 ml bezvodého toluenu a chromatografii provedenou jak je popsané výše s použitím systému Rainin SD-1 Dynamax a kolony 2-in. s reverzní fází C 18 Dynamax 60A a gradientově eluce směsí 30 % MeOH/0,1% TFA ve vodě až 100 % MeOH při průtokové rychlosti 50 ml/min se získá 2,3 mg 5-methylthio-4-(fenylsulfonyl)thiofen-2-karboxamidinu. 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,42 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,62 (m, 1H) a 2,70 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (ESI, m/z): pro C12H12N2O2S3 vypočteno 313,0 (M+H), nalezeno 313,2.
Example 290 Příprava tablet
Tablety o obsahu následující níže uvedené účinné sloučeniny s obsahem 25,0, 50,0, a 100,0 mg, se připraví níže uvedeným způsobem:
a. 4-(4-methylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin;
b. 4-[4-(4-fenylfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin.
Tablety obsahující účinnou sloučeninu o obsahu 25 až 100 mg.
účinná sloučenina obsah v mg
25,0 50,0 100,00 mikrokrystalická celulosa
37,25 100,0 200,0 potravinářský kukuřičný škrob 37,25
4,25
8,5 stearan hořečnatý
0,50 0,75 1,5
Veškerá účinná sloučenina, celulosa a část kukuřičného škrobu se smísí a granuluje r
__________1 'Λ ÍMkÁ. A. -.ku ‘ > ír-
294
9_ * jurr&r—-·______ • · · · · ♦ ·· ···· ·· íee tak, aby vznikla pasta s obsahem kukuřičného škrobu 10 %. Získaný granulát se pak proseje, vysuší a smísí se zbytkem kukuřičného škrobu a stearanem hořečnatým. Vzniklý granulát se pak lisuje do tablet o obsahu 25,0, 50,0, a 100,0 mg, účinné složky v jedné tabletě.
Příklad 291
Roztok pro intravenózní podání
Léková forma obsahující výše uvedené účinné sloučeniny pro intravenózní podání se připraví následujícím způsobem:
účinná sloučenina citrát sodný citrónová kyselina chlorid sodný voda pro inj. (USP)
0,5-10,0 mg
5-50 mg
1-15 mg
1-8 mg
q.s. 1 ml
S použitím výše uvedených množství se účinná sloučenina rozpustí v předem připraveném roztoku chloridu sodného, kyseliny citrónové, a natrium-citrátu ve vodě pro injekci (USP, str. 1636 United States Pharmacopeia/National Formulary 1995, vydané United States Pharmacopeial Convention, lne., Rockville, Maryland (1994).
Příklad 292
Inhibice přečištěných enzymů in vitro
Reagenční prostředky: veškeré tlumivé sole byly získané u firmy Sigma Chemical Company (St.Louis, MO), a byly v nejvyšší dosažitelné čistotě. Substráty pro enzymy, N-benzoyl-Phe-Val-Arg-p-nitroanilid (Sigma B7632), N-benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilid-hydrochlorid (Sigma B2291), N-p-tosyl-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilid (Sigma T6140), N-sukcinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid (Sigma S7388) a N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilid (Sigma C7271) byly získané u firmy. N-sukcinylAla-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilid (BACHEM L-1720) a N-sukcinyl-Ala-Ala-Pro-Val-p295 nitroanilid (BACHEM L-1770) byly získané u firmy BACHEM (King of Prussia, PA).
Lidský α-thrombin, lidský faktor Xa a lidský plasmin byly získané u firmy Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana). Hovězí α-chymotrypsin (Sigma C4129), hovězí trypsin (Sigma T8642) a lidská urokinasa z buněk ledvin (Sigma U5004) byly získané u firmy Sigma. Lidská leukocytová elastasa byla získaná u firmy Elastin Products (Pacific, MO).
Stanovení K;: veškerá stanovení jsou založená na schopnosti hodnocené sloučeniny inhibovat enzymem katalyzovanou hydrolýzu peptidového p-nitroanilidového substrátu. V obvyklém provedení stanovení K; se použije substrát v DMSO který se ředí do pufru pro stanovení obsahujícího 50 mM HEPES, 200 mM NaCI, pH 7,5. Konečné koncentrace každého substrátu jsou takové jak je uvedené níže. Obecně jsou koncentrace substrátu nižší než jsou koncentrace zjištěné pro stanovení hodnoty Km. Hodnocené sloučeniny se zpracují do formy roztoků o koncentraci 1,0 mg/ml v DMSO. Provede se ředění do DMSO, kde se připraví 8 konečných koncentrací zahrnujících 200násobné koncetrační rozmezí. Roztoky enzymů se připraví v pufru pro stanovení v koncentracích uvedených níže.
Při obvyklém stanovení hodnoty K, se do každé jamky 96-jamkové destičky odpipětuje po 280 μΐ roztoku substrátu, 10 μΐ roztoku hodnocené sloučeniny a destička se uvede do tepelné rovnováhy při 37 °C v zařízení pro vyhodnocování desek Molecular Devices po dobu > 15 minut. Reakce se zahájí přídavkem 10 μΐ podílu enzymu a zvýšení absorbance při 205 nm se zaznamenává 15 minut. Pro hodnocení se použijí výsledky odpovídající nejméně 10% zvýšení celkové hydrolýzy substrátu. Poměr rychlosti (rychlosti změny absorbance v závislosti na času) vzorku bez hodnocené sloučeniny k rychlosti vzorku obsahujícího hodnocenou sloučeninu se vynese jako funkce koncentrace hodnocené sloučeniny. Výsledky se vyhodnotí metodou lineární regrese a vypočte se strmost křivky. Inverzní hodnota strmosti odpovídá pokusně zjištěné hodnotě Ki.
Trombin: aktivita trombinu se hodnotí schopností hydrolyzovat substrát, N-sukcínylAla-Ala-ro-Arg-p-nitroanilid. připraví se roztoky substrátu o koncentraci 32 μΜ (32 μΜ t
296 < < Km = 180 μΜ) v pufru pro stanovení. Konečná koncentrace DMSO je 4,3 %. Přečištěný lidský α-trombin se zředí do pufru pro stanovení na koncentraci 15 nM. Konečná koncentraci v reakci je : [trombin] = 0,5 nM, [substrát N-sukcinyl-Ala-AlaPro-Arg-p-nitroanilid] = 32 μΜ.
Faktor X [FXa]: aktivita FXa se hodnotí schopností hydrolyzovat substrát, Nbenzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilid-hydrochlorid. Připraví se roztoky substrátu o koncentraci 51 μΜ (51 « Km = 1,3 mM) v pufru pro stanovení. Konečná koncentrace DMSO je 4,3 %. Přečištěný aktivovaný lidský faktor X se zředí v pufru pro stanovení na koncentraci 300 nM. Konečná koncentraci v reakci je : [FXa] = 10 nM, [ N-benzoyl-IleGlu-Gly-Arg-p-nitroanilid-hydrochlorid] - 51 μΜ.
Plasmin: aktivita plasminu se stanoví jeho schopností hydrolyzovat substrát, N-p-TosylGly-Pro-Lys-p-nitroanilid. Připraví se roztoky substrátu o koncentraci 37 μΜ (37 μΜ « Km = 243 μΜ) v pufru pro stanovení. Konečná koncentrace DMSO je 4,3 %. Přečištěný aktivovaný lidský plasmin se zředí v pufru pro stanovení na koncentraci 240 nM. Konečná koncentraci v reakci je : [plasmin] = 8 nM, [ N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-pnitroanilid] = 37 μΜ.
Chymotrypsin: aktivita chymotrypsinu se stanoví jeho schopností hydrolyzovat Nsukcinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid. Připraví se roztoky substrátu o koncentraci 14 μΜ (14 μΜ « Km = 62 μΜ) v pufru pro stanovení. Konečná koncentrace DMSO je 4,3 %. Přečištěný hovězí chymotrypsin se zředí v pufru pro stanovení na koncentraci 81 nM. Konečná koncentraci v reakci je : [chymotrypsin] = 2,7 nM, [ N-sukcinyl-Ala-AlaPro-Phe-p-nitroanilid] = 14 μΜ.
Trypsin: aktivita trypsinu se stanoví jeho schopností hydrolyzovat N-benzoyl-PheVal-Arg-p-nitroanilid. Připraví se roztoky substrátu o koncentraci 13 μΜ (13 μΜ « Km = 291 μΜ) v pufru pro stanovení. Konečná koncentrace DMSO je 4,3 %. Přečištěný hovězí trypsin se zředí v pufru pro stanovení na koncentraci 120 nM. Konečná koncentraci v reakci je : [trypsin] = 4 nM, [ N-benzoyl-Phe-Val-Arg-p-nitroanilid] = 13
297
• to • · • · • · · to • • • ·· ·· · to '· · • to • · • · • • · • •
• · _ • to • · • · • · • ccg
μΜ.
Elastasa: aktivity elastasy se stanoví její schopností hydrolyzovat N-sukcinyl-AlaAla-Pro-Val-p-nitroanilid. Připraví se roztoky substrátu o koncentraci 19 μΜ (19 μΜ « Km = 89 μΜ) v pufru pro stanovení. Konečná koncentrace DMSO je 4,3 %. Přečištěná lidská leukocytová elastasa se zředí v pufru pro stanovení na koncentraci 750 nM. Konečná koncentraci v reakci je : [elastasa] = 25 nM, [ N-sukcinyl-Ala-Ala-Pro-Val-pnitroanilid] = 19 μΜ.
Urokinase: aktivita urokinasy se hodnotí její schopností hydrolyzovat N-CBZ-ValGly-Arg-p-nitroanilid. Připraví se roztoky substrátu o koncentraci 100 μΜ (100 μΜ « Km = 1,2 mM μΜ) v pufru pro stanovení. Konečná koncentrace DMSO je 4,3 %. Přečištěná lidská urokinasa z ledvin se zředí v pufru pro stanovení na koncentraci 1,2 μΜ. Konečná koncentraci v reakci je: [urokinasa] - 40 nM, [ N-CBZ-Val-Gly-Arg-pnitroanilid] = 100 mM.
Výsledky příkladů stanovení aktivity jsou uvedené v níže v tabulce.
Inhibice proteasy
Proteasa
Kj (mikromol)
Příklad č.
trypsin 0,858 8
trypsin 0,474 52
faktor Xa 2,73 94
faktor Xa 3,00 119
chymotrypsin 4,90 11
tPA 9,49 1
plasmin 7,31 12
CIS 0,940 283
·· · ·· ·
Kromě toho následující sloučeniny měly hodnoty K; v rozmezí mikromolárních koncentrací od 0,016 do 3,5 pro uPA:
298
Příklad č. 28, 40, 53, 79, 84, 89, 131, 138, 139, 140, 143, 145, 172, 187, 200, 204, 206, 208, 213, 220, 222, 223, 227, 233, 235, 239, 260, 281 a 288.
Z uvedených výsledků vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory proteas, včetně urokinasy.
Pracovníkům v oboru bude z předcházejícího popisu vynálezu zřejmé, že existují ekvivalentní podmínky, formulace a další parametry které nijak neovlivňují rozsah vynálezu nebo některého jeho provedení. Veškeré citované patenty a publikace jsou v celém rozsahu včleněné do popisu odkazem.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sloučenina obecného vzorce (I):
nebo její solvát, hydrát nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
kde
X znamená O, S nebo NR7, kde R7 znamená vodík, alkyl, aralkyl, hydroxy(C24)alkyl, nebo alkoxy(C2.4)alkyl;
Y znamená přímou kovalentní vazbu, CH2 nebo NH;
Z znamená NR5R6, vodík nebo alkylovou skupinu s výhradou, že když Y znamená NH tak Z znamená vodík nebo alkylovou skupinu;
R1 znamená vodík, amino, hydroxy, halogen, kyan, Ci-4alkyl nebo -CH2R, kde R znamená hydroxy, amino nebo Cj.3alkoxy skupinu;
R a R každý nezávisle znamená:
i. vodík;
ii. halogen;
iii. hydroxy;
iv. nitro;
v. kyan;
vi. amino, monoalkylamino, dialkylamino, monoarylamino, diarylamino,
300
Μ» «··· · ·· *· · > · * »· e · ···· ··« · ·· ·· • · ·· · ····· monoalkylmonoarylamino, monoaralkylamino, diaralkylamino, monoalkylmonoaralkylamino, monoheterocykloamino, diheterocykloamino, monoalkylmonoheterocykloamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, aralkenylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, di(aralkylsulfonyl)amino, di(aralkenylsulfonyl)amino, di(arylsulfonyl)amino, nebo di(heteroarylsulfonyl)amino, formylamino, alkanoylamino, alkenoylamino, alkynoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, aralkenoylamino, heteroaroylamino, heteroaralkanoylamino, H(S)CNH-, nebo thioacylamino, kde každá aryl- nebo heteroaryl- obsahující skupina může být případně substituovaná v aromatickém kruhu a každá skupina obsahující heterocyklickou skupinu může být případně substituovaná v kruhové části;
vii. aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, acyl, aminoacyl, monoarylaminokarbonyl, diarylaminokarbonyl nebo monoalky Imonoary laminokarbony 1;
viii. aminothiokarbonyl, monoalkylaminothiokarbonyl, dialkylaminothiokarbonyl, thioacyl nebo aminothioacyl;
ix. aminokarbonylamino, mono- a dialkylaminokarbonylamino, mono- a diarylaminokarbonylamino, nebo mono- a diaralkylaminokarbonylamino;
x. aminokarbonyloxy, mono- a dialkylaminokarbonyloxy, mono- a diarylaminokarbonyloxy, mono- a diaralkylaminokarbonyloxy;
xi. aminosulfonyl, mono- a dialkylaminosulfonyl, mono- a diarylaminosulfonyl, nebo mono- a diaralkylaminosulfonyl;
xii. alkoxy, nebo alkylthio, kde alkylová část může být případně substituovaná;
xiii. aralkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkylthio, arylthio, nebo heteroarylthio, kde arylová část každé skupiny může být případně substituovaná;
xiv. alkylsulfonyl, kde alkylová část může být případně substituovaná;
xv. aralkylsulfonyl, aralkenylsulfonyl, arylsulfonyl nebo heteroarylsulfonyl, kde arylová část každé z uvedených skupin může být případně substituovaná;
xvi. alkenyl nebo alkynyl;
xvii. případně substituovaný aryl;
xviii. případně substituovaný alkyl;
301 xix. případně substituovaný aralkyl;
xx. případně substituovaný heterocyklus; nebo xxi. případně substituovaný cykloalkyl; a
R4, R5 a R6 každý nezávisle znamená vodík, C].4alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylamino(C2-io)alkyl, dialkyiamino(C2-io)alkyl, karboxyalkyl, kyan, amino, alkoxy, nebo hydroxy, nebo
-CO2Rw, kde
Rw znamená alkyl, cykloalkyl, fenyl, benzyl, nebo ° R. I kde Rd a Re každý nezávisle znamená vodík, Ci-ealkyl, Ci-óalkenyl nebo fenyl,
R znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci ealkyl, C2-6alkenyl nebo fenyl,
Re znamená vodík, Ci-óalkyl, C2-6alkenyl nebo fenyl a
Rh znamená aralkylovou nebo Ci-óalkylovou skupinu;
s výhradou že nejméně jeden ze substituentů Rz nebo RJ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující:
l,
a) případně substituovanou alkylovou skupinu, výhodně Ci^alkyl, ještě výhodněji Ci.3alkyl;
b) alkoxy, aryloxy, alkylthio nebo arylthio, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná;
c) případně substituovaný Có-uaryl, nebo případně substituovaný aralkyl, s výhradou, že R3 neznamená nitrofenylovou nebo aminofenylovou skupinu když R1 a R2 oba
302
• · · · · · • · · • · · • · · • · · · • · • · • · • · • « · © • · · · © · sace»·a • · —9 -S •
znamenají vodík nebo methylovou skupinu;
d) případně substituovaný heterocyklus; a
e) případně substituovaný cykloalkyl.
2-chlorfenylsulfonylamino, di(2-chlorfenylsulfonyl)amino, 3-chlorfénylsulfonylamino,
I di(3-chlorfenylsulfonyl)amino, 4-chlorfenylsulfony lamino, di(4chlorfenylsulfonyl)amino, fenylsulfonylamino, di(fenylsulfonyl)amino, 4-terc.butylfenylsulfonylamino, di(4-terc.-butylfenylsulfonyl)amino, 2-fenylethenyl-sulfonylamino nebo 4-(fenylsulfonyl)thien-2-ylsulfonylamino.
o
58. Sloučenina podle nároku 1, kde R znamená skupinu ze skupiny zahrnující amino, mono (Ci.6)alkylamino, di(Ci^alkylamino, mono(C6-io)arylamino, di(C6-io)arylamino, mono(C i.6)alkylmono(C6-io)arylamino, monoar(C i.éjaíkylamino, difCň-io)ar(Ci. 6)alkylamino, mono(Ci-6)alkylmono(C6-io)ar(Ci.6)alkylamino, monoheteroarylamino, diheteroarylamino, mono(Ci-6)alkylmonoheteroarylamino, kde každá ze skupin obsahujících aryl nebo heteroaryl je případně substituovaná v aromatickém kruhu.
59. Sloučenina podle nároku 58, kde R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující mono(C6-io) arylamino, mono(Ci-6)alkylmono(C6-io)arylamino, mono(C6.io)ar(Cj. 3)alkylamino, mono(Ci_6)alkylmono(C6-io)ar(Ci.3)alkylamino, monoheteroarylamino nebo mono(C i .6)alky lmonoheteroary lamino.
60. Sloučenina podle nároku 59, kde R znamená skupinu ze skupiny zahrnující 1,3thiazol-2-ylamino, imidazol-4-ylamino, chinolin-2-ylamino a chinolin-6-ylamino.
61. Sloučenina podle nároku 58, kde R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující anilino, naftalen-2ylamino, naftalen-1 -ylamino, 4-(bifenyl)thiazol-2-ylamino, ·· ····
327
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 nebo R3 znamená alkyl, cykloalkyl, alkoxy, alkylthio nebo alkylsulfonyl, a alkylová část uvedené alkylové, cykloalkylové, alkoxy-, alkylthio- nebo alkylsulfonylové skupiny je případně substituovaná 1-4 skupinami ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, thiol, amino, monoalkylamino, dialkylamino, fnrmvlaminn. acvlamino. aminoacvl. mnnnalkvlaminokarbonvl. dialkvlaminokarbonvl. thiokarbonylamino, thioacylamino, aminothiokarbonyl, alkoxy, aryloxy, aminokarbonyloxy, monoalkylaminokarbonyloxy, dialkylaminokarbonyloxy, monoarylaminokarbonyloxy, diarylaminokarbonyloxy, monoaralkylaminokarbonyloxy, diaralkylaminokarbonyloxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, monoalkylaminothiokarbonyl, dialkylaminothiokarbonyl, aralkoxy, karboxy, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, nitro, kyan, trifluormethyl, alkylthio a arylthio.
3-hydroxyfenylkarbonylamino, 2-fenylethenyIkarbonylamino, fenylkarbonylamino, cyklohexylkarbonylamino, 4-methyl-3-nitrofenylkarbonylamino, furan-2-
·) · ylkarbonylamino, terc-butylkarbonylamino, 5-(3,5-dichlorfenoxy)furan-2ylkarbonylamino, naftalen-1-ylkarbonylamino, chinolin-2-ylkarbonylamino, 4ethoxyfenylkarbonylamino, fenoxymethylkarbonylamino a 3methylfenylkarbonylamino.
66. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Cóloaryloxy, C6-ioar(Ci-6)alkoxy,, C6-ioarylsulfonyl, C6-ioar(Ci.6)alkylsulfonyl a C6-ioar(C2-6)alkenylsulfonyl, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná „v aromatickém kruhu.
67. Sloučenina podle nároku 66, kde R znamená skupinu ze skupiny zahrnující Cóloaryloxy a Có-ioarylsulfonyl.
68. Sloučenina podle nároku 67, kde R znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenoxy, naftyloxy, fenylsulfonyl a naftylsulfonyl.
69. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina ze skupiny zahrnující:
5-methylthio-4-(6-chinolylamino)thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-[(3-fenylfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-(3-chinolylamino)thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-(pyrimidin-2-ylamino)thiofen-2-karboxamidin,
3- fenoxyfenylamino, 4-fenoxyfenylamino, 3-benzyloxy feny lamino, 4benzyloxyfenylamino, chinolin-6-ylamino, chinolin-3-ylamino, 4(fenylamino)fenylamino,
3,4-dimethylfenylamino, 3-chlorfenylamino, 4-chlorfenylamino,
3- methoxyfenylamino, 2-methoxyfenylamino, 2-methylfenylamino, 3methylfenylamino,
3-fluor-4-fenylfenylamino, 3,4-methylendioxyfenylamino, butylfenylamino, N-methyl-N-(2-methylfenyl)amino, 3-nitrofenylamino, 4-methoxyfenylamino,
3,4-dimethoxyfenylsulfonylamino, bis(3,4-dimethoxy-fenylsulfonyl)amino,
3,4-methylendioxy, 3,4-ethylendioxy, 3,4-propylendioxy nebo amino.
54. Sloučenina podle nároku 52, kde uvedená případná substituční skupina, kterou je thienyl, je dále substituovaná jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny zahrnující chlor, amino, methyl, methoxy nebo hydroxy.
f
55. Sloučenina podle nároku 1, kde R znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-6alkylsulfonylamino, C6-ioar(Ci-6)alkylsulfonylamino, C6.i0ar(C2. 6)alkenylsulfonylamino, C6-ioarylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, di(C6ioar(Ci-6)alkylsulfonyI)amino, di(Có-ioar(C2-6)alkenylsulfonyl)amino, di(C6-ioarylsulfonyl)amino nebo di(heteroarylsulfonyl)amino, kde každá z uvedených skupin obsahujících aryl nebo heteroaryl je případně na aromatickém kruhu substituovaná.
56. Sloučenina podle nároku 55, kde R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Có-ioarylsulfonylamino, di(Ce-1oarylsulfonyl)amino, Ce-1 oar(Ci.3)alkylsulfonylamino, di(C6-ioar(Ci.3)alkylsulfonyl)amino nebo thienylsulfonylamino, kde každá z uvedených ze skupin obsahujících aryl nebo thienyl je případně dále substituovaná.
57. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 znamená bifenylsulfonylamino, bis(bifenylsulfonyl)amino, naftalen-2-ylsulfonylamino, di(naftalen-2ylsulfonyl)amino,
6-bromnaftalen-2-ylsulfonylamino, di(6-bromnaftalen-2yl-sulfonyl)amino, naftalen-1 I
326 ____________ _____ ._______________ ří..·-^ *·· '·'·♦ ylsulfonylamino, di(naftalen-l-ylsulfonyl)amino, 2-methylfenylRulfnnylamino, di(2methylfenylsulfonyl)amino, 3-methylfenylsulfonylamino, di(3-methylfenylsulfonyl)amino, 4-methylfenylsulfonylamino, di(4methylfenylsulfonyl)amino, benzylsulfonylamino, 4-methoxyfenylsulfonylamino, di(4-methoxyfenylsulfonyl)amino, 4-jodfenylsulfonylamino, di (4jodfenylsulfonyl)amino,
3,4-methylendioxy, 3,4-ethylendioxy, 3,4-propylendioxy, amino, mono(Ci-6)alkylamino, di(Ci-6)alkylamino, mono(C6.io)arylamino, di(C6-io)arylamino, Ci-6alkylsulfonylamino, C6-ioarylsulfonylamino, Ci.gacylamino, Ci-salkoxykarbonyl, Ci.6 alkanoylamino, Č6-i4aroylamino, Ci-óhydroxyalkyl, methylsulfonyl, fenylsulfonyl, thienyl a tetrazol.
53. Sloučenina podle nároku 52, kde každá ze skupin zahrnujících Có-ioaryl, C6. loaryloxy,
Có-ioarylmethoxy je dále substituovaná jednou nebo dvěma skupinami zahrnuícími chlor, halogen, Ci_6alkyl, Ci-óalkoxy, fenyl, hydroxy, nitro, trifluormethyl, karboxy,
3,4-propylendioxy, arylsulfonamido, alkylsulfonamido a aryloxy, přičemž každá z uvedených 1 až 3 substitučních skupin může být dále případně substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkoxy, halogenalkyl, • · · · halogen, alkyl, amino, acetyl, hydroxy, dialkylamino, dialkylaminoacyl, monoalkylaminoacyl,-SO2-heteroaryl, -SO2-aryl, nebo aryl;
307
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující -SO2-alkyl, trifluormethyl, S(O)-alkyl, vodík, alkoxy, alkylthio, alkyl, aralkylthio; a | R4, R5, R6 znamenají vodík.
I
12. Sloučenina podle nároku 11, kde Ar znamená thiazolylovou skupinu a nejméně jeden »«7 i o z R a R znamená fenylovou skupinu.
13. Sloučenina podle nároku 11 nebo 12, kde uvedená thiazolylová skupina znamená thiazol-2-yl.
|
14. Sloučenina podle nároku 13, kde R2 znamená 4-fenylthiazol-2-ylovou skupinu kde [ uvedená fenylová skupina je případně dále substituovaná.
í
15. Sloučenina podle nároku 11 nebo 12, kde uvedená thiazolylová skupina znamená thiazol-4-yl.
16. Sloučenina podle nároku 15, kde R znamená 2-aminothiazol-4-ylovou skupinu.
17. Sloučenina podle nároku 11, kde uvedená oxazolylová skupina znamená oxazol-2-yl.
18. Sloučenina podle nároku 11, kde uvedená oxazolylová skupina znamená oxazol-4-yl.
19. Sloučenina podle nároku 11, kde R3 methylthioskupinu.
20. Sloučenina obecného vzorce (I)
X
308 ·· nebo její solvát, hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl, kde
X znamená síru;
Y znamená kovalentní vazbu;
Z znamená NR5R6;
R1 znamená vodík;
R znamená skupinu obecného vzorce (II) kde
II
Ar znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, thiazolyl nebo oxazolyl;
R a R každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a Có-ioaryl, případně substituovanou 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující chlor, hydroxy, Ci-4alkyl, Ci,4alkoxy, fenyl, 3,4-ethylendioxy, 3,4methylendioxy, a 3,4-propylendioxy;
R3 znamená methylthioskupinu; a
R4, R5, R6 znamenají vodík.
21. Sloučenina obecného vzorce (I) ,2
NR‘ nebo její solvát, hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl, kde X znamená síru;
I ·' ·
309
Y znamená kovalentní vazbu; .
R1 znamená vodík;
R2 znamená skupinu obecného vzorce (II)
II kde
Ar znamená thiazolylovou skupinu;
8 9
R a R každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a Có loaryl substituovaný sulfonamidovou skupinou;
R znamená methylthioskupinu; a
R4, R5, R6 znamenají vodík.
22. Sloučenina podle nároku 21, kde uvedená sulfonamidová skupina je skupina ze skupiny zahrnující C6-ioarylsulfonamid, alkylsulfonamid, alkoxysulfonamid a heteroarylsulfonamid.
23. Sloučenina podle nároku 22, kde uvedená sulfonamidová skupina znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 4-methylfenylsulfonamid, methylsulfonamid, fenylsulfonamid, trifluormethylsulfonamid, 4-fluorfenylsulfonamid, 4chlorfenylsulfonamid, 3-chlorfenylsulfonamid, 4-methoxysulfonamid, 2,4difluorfenylsulfonamid, 2-(thiofen) sulfonamid, 2-(5-chlorthiofen)sulfonamid, butylsulfonamid, a isopropylsulfonamid.
24. Sloučenina obecného vzorce (I)
310 »· nebo její solvát, hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl, kde
X znamená síru;
Y znamená kovalentní vazbu;
Z znamená NR5R6;
R1 znamená vodík;
R znamená skupinu obecného vzorce (II)
R8
Ar “ T?9 kde
Ar znamená thiazolylovou skupinu;
8 9
R a R každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a Có-ioaryl, případně substituovanou skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny -CH2C(O)alkoxy, -OCH2C(O)-amino, -OCH2C(O)-NH-alkyl a -OCH2C(O)-N(alkyl)2;
O
R znamená methylthioskupinu; a
R4, R5, R6 znamenají vodík.
• · ·
311 nebo její sůl, kde
A znamená methylthioskupinu nebo methylovou skupinu;
G' znamená -O-,-S-,-NH-, nebo kovalentní vazbu;
n znamená celé číslo 1 až 10;
m znamená celé číslo 0 až 1; a
R' a R každý znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl nebo aralkyl, nebo R' a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojené, tvoří 3 až 8 členný heterocyklický kruh případně obsahující další atom O, N nebo S.
26. Sloučenina podle nároku 25, ve které uvedený 3-8členný heterocyklický kruh obsahuje další atom N, a tento další atom dusíku je případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující vodík, Ci-4alkyl, C6-ioaryl, C6-ioar(Ci.4)alkyl, Cj.óalkoxy, alkoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl.
27. Sloučenina podle nároku 25, ve které uvedený 3-8členný heterocyklický kruh znamená kruh ze skupiny zahrnující piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinyl, který je případně dále substituovaný 1 až 4 substitučními skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, formylamino, acylamino, aminoacyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, thiokarbonylamino, thioacylamino, aminothiokarbonyl, alkoxy, aryloxy, aminokarbonyloxy, monoalkylaminokarbonyloxy, dialkylaminokarbonyloxy, l monoarylaminokarbonyloxy, diarylaminokarbonyloxy, monoaralkylaminokarbonyloxy, diaralkylaminokarbonyloxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, í alkylsulfonylamino, arylsulfbnylamino, aralkylsulfbnylamino, alkoxykarbonylamino,
I aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, monoalkylaminothiokarbonyl, h dialkylaminothiokarbonyl, aralkoxy, karboxy, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl,
I alkoxykarbonylalkyl, nitro, kyan, trifluormethyl, alkylthio a arylthio.
i
28. Sloučenina podle nároku 11, ve které
Ar znamená thiazolylovou skupinu; a
312 jeden z R8 a R9 znamená vodík, a druhý z R8 a R9 znamená aminoskupinu, kde uvedená aminoskupinu je případně substituovaná halogenem, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, formylamino, acylamino, aminoacyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, thiokarbonylamino, thioacylamino, aminothiokarbonyl, alkoxy, aryloxy, aminokarbonyloxy, monoalkylaminokarbonyloxy, dialkylaminokarbonyloxy, monoarylaminokarbonyloxy, diarylaminokarbonyloxy, monoaralkylaminokarbonyloxy, diaralkylaminokarbonyloxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, monoalkylaminothiokarbonyl, dialkylaminothiokarbonyl, aralkoxy, karboxy, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, nitro, kyan, trifluormethyl, alkylthio a arylthio.
29. Sloučenina obecného vzorce (IV):
kde
R
I
IV
A znamená methylthioskupinu nebo methylovou skupinu; a
R' znamená vodík, Có-uaryl, C].6alkyl, alkoxy(C6-i4)aryl, amino(Có-i4)aryl, monoalkylamino(C6-i4)aryl, dialkylamino(C6-i4)aryl, C6-ioar(Ci-6)alkyl, Ci-6alk(C6-i4)aryl, amino(Ci.6)alkyl, mono(Ci-6)alkylamino(Ci-6)alkyl, dialkylamino(Ci.6)alkyl, hydroxy(C6-i4)aryl, hydroxy(Ci-6)alkyl, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná 1-4 substitučními skupinami které neznamenají vodík, zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, formylamino, acylamino, aminoacyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl,
313 · · · 9*
9 9 9 9 9-99 9 • · ·· · ♦ <. J» • 9 9 99
999 9999 99·99'9 thiokarbonylamino, thioacylamino, aminothiokarbonyl, alkoxy, aryloxy, aminokarbonyloxy, mono- nebo di(Ci-6)alkylaminokarbonyloxy, mono- nebo diarylaminokarbonyloxy, mono- nebo diaralkylaminokarbonyloxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, mono- nebo dialkylaminothiokarbonyl, aralkoxy, karboxy, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, nitro, kyan, trifluormethyl, alkylthio, a arylthio.
30. Sloučenina podle nároku 29, kterou je sloučenina ze skupiny zahrnující:
3,4-propylendioxy; a
R4, R5, R6 nezávisle znamenají vodík, Ci^alkyl, amino, Cj^alkoxy a hydroxy.
10. Sloučenina podle nároku 9 kde
X znamená síru;
Y znamená kovalentní vazbu;
Z znamená NR5R6;
R1 znamená vodík;
R2 znamená skupinu obecného vzorce (II),
R8
II kde
Ar znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, nebo imidazolyl;
R8 a R9 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík a Cóoarylovou skupinu, případně substituovanou jednou až třemi skupinami nezávisle ί·
I·.' [F
Ρ·
306 ·· ♦ • · < ·· • · ·· e · ·· zvolenými ze skupiny zahrnující chlor, hydroxy, Ci.4alkyl, C3.6cykloalkyl, Ci.4alkoxy, amino, karboxy, fenyl, naftyl, bifenyl, hydroxyfenyl, methoxyfenyl, chlorfenyl, dichlorfenyl, aminofenyl, karboxyfenyl, nitrofenyl, 3,4-ethylendioxy, 3,4methylendioxy, a 3,4-propylendioxy.
R3 znamená methylthioskupinu nebo methylovou skupinu;
R4, R5 a R6 všechny znamenají vodík.
11. Sloučenina podle nároku 1, kde
X znamená síru;
Y znamená přímou kovaientní vazbu;
Z znamená NR5R6;
R* znamená vodík;
R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, ar(alkyl), alkylsulfonyl,-SO2-alkyl, amido, amidino, nebo
R8
II ,9 kde
Ar znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl a pyridyl;
R a R každý znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, karboxy, fenyl, naftyl, alkyl, pyridyl, oxazolyl, furyl, cykloalkyl a amino, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, alkyl, halogenalkyl, alkaryl, heteroaryl, fenyl, naftyl, alkoxy, aryloxy, hydroxy, amino, nitro, thiofenyl, benzothiofenyl, fluorenyl, 3,4ethylendioxy, 3,4-methylendioxy,
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R znamená případně substituovanou skupinu ze skupiny zahrnující alkyl nebo alkylthio.
4-{bis[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5 -methy lthio-4- {[benzylsulfonyljamino} -thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-fenoxythiofen-2-karboxamidin,
4-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-{bis[(3-methylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {[(3-methylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {bis[(2-iiiethylfeiiyl)sulfonyljaiiHno}
-5-meťnyiťnioťniofen-2-karboxamidin,
4-{[(2-methylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[bis(naftylsulfonyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {bis[(6-brom(2-naftyl))sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-[(naftylsulfonyl)-amino]thiofen-2-karboxamidin,
4-{[(6-brom(2-naftyl))sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[bis(2-naftylsulfonyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-[(2-naftylsulfonyl)-amino]thiofen-2—karboxamidin,
4-(indan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, < 4-[(9-ethylkarbazol-3-yl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5 -methylthio-4- {[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino} thiofen-2-karboxamidin,
99 ····
335 • · ·· · • · · ♦ Φ · Φ · ·♦· φ Φ Φ Φ····
Φ Φ ΦΦ · Φ Φ · ·· ___________________________Φ Φ Φ · · , Φ .. . _Φ__Φ._____Λ— ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ ®· ΦΦΦ
4-[(3-fluor-4-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(4-methoxyfenyl) amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- [(4-ethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-{[4-(fenylmethoxy)fenyl]amino}thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}thiofen-2-karboxamidin,
4-{[4-(dimethylamino)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- (methylfenylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methyl-4-(fenylamino)thiofen-2-karboxamidin, _ _ ......
4-[(3-chlorfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(2-mcthylfcnyl)amino]-5-mcthylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(2-methoxyfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- [(3-methylfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4- {[3 -(fenylmethoxy)fenyl] amino} thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-[(3-fenoxyfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
4- [(4-ethoxyfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-(2-fenoxyacetylamino)-thiofen-2-karboxamidin,
4-[2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)acetylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(3-methoxyfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {[5-(3,5-dichlorfenoxy)(2-furyl)]karbonylamino}-5-methylthiothiofen-2- ' _, karboxamidin,
5- methylthio-4-(naftylkarbonylamino)-thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-(2-chinolylkarbonyl-amino)thiofen-2-karboxamidin,
4-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
4-(cyklohexylkarbonylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, methyl-4-[(4-methyl-3-nitrofenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát, 4-(2-furylkarbonylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(4-chlorfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-((2E)-3-fenylprop-2-enoylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-{[(3-hydroxyfenyl)methyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, <*
334
5-methylthio-4-(fenylkarbonylamino)thiofen-2-karboxamidin,
4-[(4-butylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2 -karboxamidin, i 5-methylthio-4-[benzylamino]thiofen-2-karboxamidin, ( 4-(indan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
Í4-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-[(2-fenylimidazol-4-yl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-[(2-chinolylmethyl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
4-(2H-benzo[d]l,3-dioxolen-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(3-fluor-4-fenylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {[3-(methylethyl)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, — 5-methyTthio-4-[(3-nitrofenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin, í'
7 4-{[4-(methylethyl)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, j 4-[(3,4-dimethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-[(4-fenylfenyl)amino]thiofen-2-karboxamídin,
4-[(3-methoxyfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(4-chlorfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, 1 4-[(3-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- [(5-methyl-4-fenyl(l,3-thiazol-2-yl))amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, ΐ 4-{[4-hydroxy-4-(trifluormethyl)(l,3-thiazolin-2-yl)]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-(2-naftylamino)thiofen-2-karboxamidin,
4- [(4-cyklohexylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, ‘__________... , _ methyl-4-amino-5-methylthiothioferi-2-karboxyiát, methyl-4-[(aminothioxomethyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát,
5- methylthio-4-[(4-fenyl(l,3-thiazol-2-yl))amino]thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-{[4-(4-fenylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]amino}thiofen-2-karboxamidin,
4- {bis[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4- {[benzylsulfonyl] amino} -thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-fenoxythiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-(fenylsulfonyl)thiofen-2-karboxamidin, nebo její sůl, solvát, hydrát nebo proléčivo.
331 • ·
70. Sloučenina obecného vzorce (I):
. nebo její solvát, hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
X znamená kyslík nebo síru;
Y znamená kovalentní vazbu nebo -NH-.
Z znamená NR5R6;
R1 znamená vodík, aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo halogen;
R2 znamená alkylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, aralkenylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, di(aralkylsulfonyl)amino, di(aralkenylsulfonyl)amino, di(arylsulfonyl)amino, nebo di(heteroarylsulfonyl)amino, kde každá aryl nebo heteroaryl obsahující skupina může být případně substituovaná na aromatickém kruhu; nebo amino, monoalkylamino, dialkylamino, monoarylamino, diarylamino, monoalkylmonoarylamino, monoaralkylamino, diaralkylamino, monoalkylmonoaralkylamino, monoheterocyklylamino, diheterocyklylamino, monoalkylmonoheterocyklylamino, kde každá aryl nebo heterocyklus obsahující skupina je případně substituovaná na aromatickém kruhu; nebo alkanoylamino, alkenoylamino, alkynoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, aralkenoylamino, heteroaroylamino, heteroarylalkanoylamino, kde každá z uvedených skupin může být případně substituovaná na aromatickém kruhu; nebo alkoxy, alkylthio, aryloxy, aralkoxy, arylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, aralkenylsulfonyl, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná; nebo alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, kde každá aryl obsahující skupina je případně na aromatickém kruhu substituovaná; nebo formylamino, H(S)CNH-, nebo thioacylamino;
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci^alkyl, Ci^alkyl případně substituovaný OH, NH2, COOH, aminokarbonylovou skupinou nebo Ci-4alkoxy.
71. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 70 nebo její farmaceuticky přijatelný ester, sůl nebo ether, a farmaceuticky přijatelný nosič.
72. Farmaceutická kompozice podle nároku 71,vyznačující se tím, že obsah uvedené sloučeniny v kompozici je v rozmezí 0,01 až 100 mg.
73. Způsob inhibice proteasy zvolené ze skupiny zahrnující leukocytovou neutrofílní elastasu, chymotrypsin, trypsin, pankreatickou elastasu, kathepsin G, trombin, urokinasu, faktor Xa, plasmin, thermolysin, C-l esterasu, C-3 konvertasu, akrosin, trombin, kalikreiny a pepsin, vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje uvedení uvedené proteasy do styku se sloučeninou podle nároku 70.
74. Způsob podle nároku 73, vyznačuj ící se t í m , že uvedená proteasa je trypsin, chymotrypsin, plasmin nebo urokinasa.
75. Způsob léčby syndromu dechové tísně dospělých, hojení ran, dny, revmatoidní | artritidy, reperfuzního poškození, aterosklerózy, restenózy, neoplasie, metastáz, | emfyzému, Alzheimerovy choroby, pankreatitidy, benigní hypertrofíe prostaty,
I karcinomu prostaty, psoriázy nebo Parkinsonovy choroby, vyznačující se tím, t že pacientovi, kterého je potřebné léčit se podává účinné množství sloučeniny podle | nároku 70.
333
76. Sloučenina podle nároku 70, kterou je sloučenina ze skupiny zahrnující:
5-methylthio-4-(6-chinolylamino)thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-[(3-fenylfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-(3-chinolylamino)thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-(pyrimidin-2-ylamino)thiofen-2-karboxamidin,
4-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-{bis[(3-methylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-{[(3-methylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-{bis[(2-methylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methy]thiothiofen-2-karboxamidin,
4- {[(2-methylfenyl)sulfonyl] amino} - 5 -methy lthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[bis(naftylsulfonyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {bis[(6-brom(2-naftyl))sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin,
5- methylthio-4-[(naftylsulfonyl)-amino]thiofen-2-karboxamidin,
4-{[(6-brom(2-naftyl))sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[bis(2-naftylsulfonyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-[(2-naftylsulfonyl)-amino]thiofen-2-karboxamidin,
4- [(9-ethylkarbazol-3-yl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-{[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}thiofen-2-karboxamidin,
4-(indan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(3-fluor-4-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(4-methoxyfenyl) amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- [(4-ethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
- 5-methylthio=4-{[4-(fenyIrneíhoxy)fenyijamino}thiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}thiofen-2-karboxamidin,
4- {[4-(dimethylamino)fenyl]amino} -5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- (methylfenylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methyl-4-(fenylamino)thiofen-2-karboxamidin,
4-[(3-chlorfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(2-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(2-methoxyfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- [(3-methylfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methy lthio-4- {[3 -(feny lmethoxy) fenyl] amino } thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-[(3-fenoxyfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
I
330
5-methylthio-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
4- [(4-ethoxyfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-(2-fenoxyacetylamino)-thiofen-2-karboxamidin,
4-[2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)acetylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(3-methoxyfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {[5-(3,5-dichlorfenoxy)(2-furyl)]karbonylamino}-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin, _ ........ _____________ 5 -methylthio-4-(nafty lkarbony iamino)-thiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-(2-chinolylkarbonyl-amino)thiofen-2-karboxamidin,
4-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
4-(cyklohexylkarbonylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, methyl-4-[(4-methyl-3-nitrofenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát, 4-(2-furylkarbonylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(4-chlorfenyl)karbonylamino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-((2E)-3-fenylprop-2-enoylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {[(3-hydroxyfenyl)methyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-(fenylkarbonylamino)thiofen-2-karboxamidin,
4- (2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-[(2-fenylimidazol-4-yl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-[(2-chinoIylmethyl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
4-(indan-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin>
4- [(4-butylfenyl)amino]-5-meíhylíhiothiofen-2 -karboxamidin,
5- methylthio-4-[benzylamino]thiofen-2-karboxamidin,
4-(2H-benzo[d]l,3-dioxolen-5-ylamino)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(3-fluor-4-fenylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- [(3,4-dimethylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-[(4-fenylfenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
4-{[4-(methylethyl)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {[3-(methylethyl)fenyl]amino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-[(3-nitrofenyl)amino]thiofen-2-karboxamidin,
4-[(3-methoxyfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-[(3-methylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, • · ♦·· ·
329 ·· • *J s «
·.
··
4-[(4-chlorfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {[4-hydroxy-4-(trifluormethyl)( 1,3-thiazolin-2-yl)Jamino}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-(2-naftylamino)thiofen-2-karboxamidin,
4-[(5-methyl-4-fenyl(l,3-thiazol-2-yl))amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- [(4-cyklohexylfenyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, methyl-4-amino-5-methylthiothiofen-2-karboxylát, methyl-4-[(aminothioxomethyl)amino]-5-methylthiothiofen-2-karboxylát,
5- methylthio-4-[(4-fenyl(l,3-thiazol-2-yl))amino]thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-{[4-(4-fenylfenyl)(l,3-thiazol-2-yl)]amino}thiofen-2-karboxamidin,
4-(9-ethylcarbazol-3-yl)amino, 4- (terc.-butyl)fenylamino a 4-methylthiofenylamino.
A
62. Sloučenina podle nároku 1, kde R znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkanoylamino, alkenoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, aralkenoylamino, heteroaroylamino, nebo heteroarylalkanoylamino, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná na aromatickém kruhu.
63. Sloučenina podle nároku 62, kde R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Có-i o)arylkarbonylamino, Có-ioar(Ci.3)alkyl-karbonylamino, C6-ioar(C2-3)alkenylkarbonylamino, C6-ioaryloxy(C].3)alkylkarbonylamino, C3.8cykloalkylkarbonylamino, Ci-6alkylkarbonylamino a heteroarylkarbonylamino.
64. Sloučenina podle nároku 63, kde R znamená skupinu ze skupiny zahrnující furanylkarbonylamino a chinolinylkarbonylamino.
65. Sloučenina podle nároku 63, kde R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující
4- (4-ethylfenyl)fenylamino, 4-(dimethylamino)fenylamino, 4-cyklohexylfenylamino,
4- (3-fluor-4-methylfenyl)amino, 4-(indan-5-yl)amino, benzylamino, indanylmethylamino, 2,3-dihydrobenzofuranylmethylamino, 2-fenylimidazol-5-ylamino, 3 -hydro xybenzy lamino,
4-(fenyl)thiazol-2-ylamino, 4-fenyl-5-methylthiazol-2-ylamino, 4-hydroxy-4-trifluormethylthiazol-2-ylamino, 3-fenylfenylamino, pyrimidin-2-ylamino, 4-isopropylfenylamino, 3-isopropylfenylamino, 4-fenylfenylamino,
4*4 ·4.444
9 9 9 9 _·___ + ' __4 44 —·· *“4-4 >44 4444 ···Φ
R a R každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující:
i. vodík;
ii. halogen;
iii. hydroxy;
i v. nitro;
v. kyan;
vi. amino, monoalkylamino, dialkylamino, monoarylamino, diarylamino, monoalkylmonoarylamino, monoaralkylamino, diaralkylamino, alkarylamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, formylamino, acylamino, H(S)CNH-, nebo thioacylamino;
vii. aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, acyl, arylaminokarbonyl, nebo aminoacyl;
viii. aminothiokarbonyl, monoalkylaminothiokarbonyl, dialkylaminothiokarbonyl, thioacyl nebo aminothioacyl;
ix. aminokarbonylamino, monoalkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino, monoarylaminokarbonylamino, diarylaminokarbonylamino, monoaralkylaminokarbonylamino nebo diaralkylaminokarbonylamino;
x. aminokarbonyloxy, monoalkylaminokarbonyloxy, dialkylaminokarbonyloxy, monoarylaminokarbonyloxy, diarylaminokarbonyloxy, monoaralkylaminokarbonyloxy, diaralkylaminokarbonyloxy;
xi. aminosulfonyl, monoalkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, monoarylaminosulfonyl, diarylaminosulfonyl, nebo monoaralkylaminosulfonyl, nebo diaralkylaminosulfonyl;
xii. alkoxy, nebo alkylthio, kde alkylová část uvedené alkoxyskupiny nebo alkylthioskupiny může být případně substituovaná;
xiii. aralkoxy, aryloxy, aralkylthio nebo arylthio, kde arylová část uvedené aralkoxy-, aryloxy-, aralkylthio- nebo arylthio-skupiny může být případně substituovaná;
xiv. alkylsulfonyl, kde alkylová část může být případně substituovaná;
xv. aralkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, kde arylová část každé z uvedených skupin může být případně substituovaná;
xvi. alkenyl nebo alkynyl;
320 xvii. případně substituovaný aryl; xviii. případně substituovaný alkyl;
xix. případně substituovaný aralkyl;
xx. případně substituovaný heterocyklus; nebo xxi. případně substituovaný cykloalkyl; a
R4, R5 a R6 každý nezávisle znamená vodík, Ci.4alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylamino(C2-io)alkyl, dialkylamino(C2-io)alkyl, karboxyalkyl, kyan, amino, alkoxy, nebo hydroxy.
34. Způsob léčby podle nároku 33, vyznačující se tím, že uvedené účinné množství je v rozmezí mezi asi 0,01 až asi 50 miligramy na kilogram a den.
35. Způsob léčby podle nároku 33,vyznačující se tím, že uvedené účinné množství je v rozmezí mezi asi 0,1 až asi 20 miligramy na kilogram a den.
36. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo nároku 11, nebo její farmaceuticky přijatelný ester, sůl nebo ether, a farmaceuticky přijatelný nosič.
37. Farmaceutická kompozice podle nároku 36, v y z n a č u j í c í s e t í m , že obsah uvedené sloučeniny v kompozici je mezi 0,01 až 100 mg.
38. Způsob inhibice proteasy zvolené ze skupiny zahrnující leukocytovou neutrofilní elastasu, chymotrypsin, trypsin, pankreatickou elastasu, kathepsin G, trombin, urokinasu, faktor Xa, plasmin, thermolysin, C-l esterasu, C-3 konvertasu, akrosin, trombin, kalikreiny a pepsin, vyznačující se tím, že zahrnuje uvedení uvedené proteasy do styku se sloučeninou podle nároku 1 nebo nároku 11.
39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že uvedená proteasa je trypsin, chymotrypsin, plasmin nebo urokinasa.
321
·· ·«<· • ·♦ ·· » • * · • · Φ φ -· • • · • • « • · • • • • Λ f - A_ __· • · » · ··· »U« • *
40. Způsob léčby syndromu dechové tísně dospělých, hojení ran, dny, revmatoidní artritidy, reperfúzního poškození, aterosklerózy, restenózy, neoplasie, metastáz, emfyzému, Alzheimerovy choroby, pankreatitidy, benigní hypertrofie prostaty, karcinomu prostaty, psoriázy nebo Parkinsonovy choroby, vyznačující se tím, že pacientovi kterého je potřebné léčit se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo nároku 11.
41. Farmaceutická kompozice podle nároku 36, vyznačující se t í m , že je vhodná pro parenterální, orální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, transdermální, bukální nebo oční podání.
42. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její solvátu, hydrátu nebo její farmaceuticky přijatelné sole, kde
X znamená kyslík, síru nebo NR7;
R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aralkyl, hydroxy(C2-4)alkyl, nebo alkoxy(C2-4)alkyl;
Y znamená přímou kovalentní vazbu, CH2 nebo NH;
R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, amino, hydroxy, halogen, kyan, Ci-4alkyl, a -CH2R, kde R znamená skupinu ze skupiny zahrnující hydroxyamino nebo Ci.3alkoxy;
R2 a R3 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující:
i. vodík;
ii. halogen;
322 iii. hydroxy;
iv. nitro;
v. kyan;
vi. amino, monoalkylamino, dialkylamino, monoarylamino, diarylamino, monoalkylmonoarylamino, monoaralkylamino, diaralkylamino, alkarylamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, formylamino, acylamino, H(S)CNH-, nebo thioacylamino;
vii. aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, acyl, arylaminokarbonyl, nebo aminoacyl;
viii. aminothiokarbonyl, monoalkylaminothiokarbonyl, dialkylaminothiókarbonyl, thioacyl nebo aminothioacyl;
ix. aminokarbonylamino, monoalkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino, monoarylaminokarbonylamino, diarylaminokarbonylamino, monoaralkylaminokarbonylamino nebo diaralkylaminokarbony lamino;
x. aminokarbonyloxy, monoalkylaminokarbonyloxy, dialkylaminokarbonyloxy, monoarylaminokarbonyloxy, diarylaminokarbonyloxy, monoaralkylaminokarbonyloxy, nebo diaralkylaminokarbonyloxy;
xi. aminosulfonyl, monoalkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, morioarylaminosulfonyl, diarylaminosulfonyl, nebo monoaralkylaminosulfonyl, nebo diaralkylaminosulfonyl;
xii. alkoxy nebo alkylthio, kde alkylová část uvedené alkoxyskupiny nebo alkylthioskupiny může být případně substituovaná;
xiii. aralkoxy, aryloxy, aralkylthio nebo arylthio, kde arylová část uvedené aralkoxy-, aryloxy-, aralkylthio- nebo arylthioskupiny může být případně substituovaná;
323 xiv. alkylsulfonyl, kde alkylová část může být případně substituovaná;
xv. aralkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, kde arylová část každé z uvedených skupin může být případně substituovaná;
xvi. alkenyl nebo alkynyl;
xvii. případně substituovaný aryl;
xviii. případně substituovaný alkyl;
xix. případně substituovaný aralkyl;
xx. případně substituovaný heterocyklus; nebo xxi. případně substituovaný cykloalkyl; a
R4, R5 a R6 každý nezávisle znamená vodík, Ci.4alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylamino(C2-io)alkyl, dialkylamino(C2.10)alkyl, karboxyalkyl, kyan, amino, alkoxy, hydroxy nebo hydrazino;
vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje:
a) přípravu směsi provedenou přídavkem Lewisovy kyseliny k suspenzi bezvodého chloridu amonného v aprotickém rozpouštědle v inertní atmosféře při teplotě okolo 0 °C;
b) míchání směsi za vyrovnání její teploty na teplotu místnosti a další její míchání až do v podstatě úplného rozpuštění všech tuhých složek.
c) přídavek sloučeniny obecného vzorce (V) k uvedené směsi
X
324
13 7 » kde R -R , R , X a Y mají výše uvedený význam; a o
R znamená alkyl a aryl;
d) zahřívání uvedené směsi při teplotě zpětného toku po předem stanovenou dobu s následným vychladnutím uvedené směsi na teplotu místnosti.
43. Způsob podle nároku 42, v y z n a č u j í c í se t í m , že uvedená Lewisova kyselina je trimethylaluminium nebo triethylaluminium.
44. Způsob podle nároku 42, v y z n a č u j í c í se t í m , že uvedené aprotické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující toluen, benzen, xylen nebo mesitylen.
45. Farmaceutická kompozice vhodná pro orální podání podle nároku 41,vyznačují c í se t í m , že obsah uvedené sloučeniny v kompozici je v rozmezí 25 mg až 100 mg.
46. Farmaceutická kompozice vhodná pro parenterální podání podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsah uvedené sloučeniny v kompozici je v rozmezí 0,5 mg až 10 mg.
47. Sloučenina podle nároku 1, kde X znamená síru.
48. Sloučenina podle nároku 1, kde Y znamená kovalentní vazbu.
49. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená vodík.
50. Sloučenina podle nároku 1, kde každý substituent R4, R5 a R6 znamená vodík.
51. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 znamená methylthioskupinu nebo methylskupinu.
52. Sloučenina podle nároku 1, kde arylová část R2 je případně substituovaná 1 až 4 £1
325 ·· · • ··· é ·9 • ·· • · -• · ~ · · · skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogen. Ci^alkyl, Cj-salkoxy, hydroxy, nitro, trifluormethyl, Cé-ioaryl, Có-ioaryloxy, Có-ioarylmethoxy, Ci-6aminoalkyl, karboxy,
4-[2-(3-fenylpropyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, nebo její solvát, hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl,
33. Způsob léčby choroby ze skupiny zahrnující benigní hypertrofíi prostaty, karcinom prostaty, metastázy tumoru, restenózu a psoriázu, vyznačující se t í m , že pacientovi kterého je potřebné léčit se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I):
NR4 nebo její sol vátu, hydrátu nebo její farmaceuticky přijatelné sole;
I kde
IX znamená O, S nebo NR7;
R7 znamená vodík, alkyl, aralkyl, hydroxy(C3.4)alkyl, alkoxy (C3.4)alkyl;
ÍY znamená přímou kovalentní vazbu, CH2 nebo NH;
t Z znamená NR5R6;
p R1 znamená vodík, amino, hydroxy, halogen, kyan, C]-4alkyl, -CH2R, kde R 5 znamená f hydroxyamino nebo Ci.3alkoxy skupinu;
·· ····
319 • 44 ··4 • « · '· · · · ·· · ·
4-[2-(difenylmethyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin; a
4-(4-fenyloxazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(4-methylfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(2-piperidinylethyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(2-(2,3-dichlorfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(2-brom-4-methylfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin;
318 ······ * ·· ·· w • · · · · · · · » · · • · « · · · · · • · · · , _·, . ...♦- —~· ——--1->·'♦< · · · ·· ·· ·*· ···· ·· ···
4-(2-(2,5-dichlorfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(4-benzyloxyfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin; 4-[2-(2-bromfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(2-isopropylfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(2-(2,4,5-trimethylfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin; 4-(2-(3-chlor-2-methylfenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin;
4-[2-(2-fluorfenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(4-methoxyfenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(4-dimethylaminofenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin;
4-[2-(4-chlor-2-methylfenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin;
4-(2-aminothiazol-4-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(2-(2,5-dimethoxyfenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(fenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[2-(3-methoxyfenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin;
4-[2-(2-chlorfenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(5-fenyl-2-pyridyl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(2-chlor-4-pyridyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(3-trifluormethoxyfenyl)thiazoi-2-yi]-5-methyíťhiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(2-hydroxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-cyklohexylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(fenoxymethyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(2-chlor-3-pyridyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(2-fenyl)thiazol-4-yl-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4,5-difenylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(2,5-dimethoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(2-methylfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
31/ 9 9 <9 9 9 9 9 9 . ------>.---------- « ·' “·~ · ·“' '^99 9
----- ----------------------- .---- *9 99 99 9 9 9 9'9 99 999
4-(4-(3,5-dimethoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(3-methylfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(3,4-dichlorfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-benzylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(2,4-dimethoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-fenylimidazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(2-methoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofén-2-karboxamidin;
4-[4-(4-methylfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(3,4-methylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(3-bromfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin;
4-(4-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-5-methyl-thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-5- methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(5-fenyloxazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(4-chlor-3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(5-methyl-4-fenylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(4-chlor-3-methylfenyl) thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(2-naftylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(2,4-dichlorfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin
4-(4-methylthiazol-2-yl)-5-methyltbiothiofen-2-karboxamidin;
4-isopropylsulfonyl-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(3,4-propylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(4-methoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2karboxamidin;
4-[4-(4-nitrofenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-fenylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(3-hydroxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(3-methoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(4-fenylfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
316
• to ···· • ♦ :·· • · · • ·· tt · · • ·' • to ·· · · • · • _· · _ · ... • i ~ · · • • · · · · · · . ____ • · ·
4-[4-(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-fenyl-5-methylthiothiofen-2 -karboxamidin;
4-isopropylsulfonyl-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
nebo její hydrát, sol vát nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
32. Sloučenina podle nároku 11, kterou je sloučenina ze skupiny zahrnující:
4-(4-(4-(naftalen-2-yl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin, a
4-(4-(3,4-propylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin;
4-(4-(4-nitrofenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-fenylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(3-hydroxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(3-methoxyfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-methylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-(4-(2,4-dichlorfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-fenyl-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
4-[4-(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthióthiofen-2-karboxamidin;
4- (2-{[4-(karbamoylmethoxy)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methyl-4-{2-((3,4,5-trimethoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2karboxamidin,
5 -methyl-4- {2-[(4-fenoxyfenyl)amino]( 1,3 -thiazol-4-yl)} thiofen-2-karboxamidin,
5-methyl-4-[2-(fenylamino)(l,3-ťniazoi-4-yr)jthiofen-2-karboxamidin, 4-(4-isoxazol-5-yl(l,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin;
31. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina ze skupiny zahrnující:
4-{2-[(3-hydroxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin,
4-[2-({3-[(3-methylpiperidyl)methyl]fenyl}amino)(l,3-thiazol-4-yl)]-5315 methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {2-[(4-cyklohexylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin,
5- methylthio-4-(2- {[4-(fenyldiazenyl)fenyl]amino} (1,3-thiazol-4- yl)) thiofen-2-
-karboxamidin,
5-methylthio 4-(2-{[3-(hydroxymethyl)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-thiofen-2-karboxamidin,
4- {2- [(7-bromfluoren-2-yl)amino] (1,3 -thiazol-4-yl)} -5 -methylthiothiofen-2karboxamidin,
4-[2“(2H-benzo[3,4-d]-l,3-dioxolan-5’ylamÍno)(l,3-thiazol-4-yl)]-5methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- (2-{[4-fenoxyfenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-(2-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-(2-{[4-benzylfenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl)thiofen-2-karboxamidin,
5-měthylthio-4-(2-{[4-(piperidylsulfonyl)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-[2-(3-chinolylamino)(l,3-thiazol-4-yl)]thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-[2-(2-naftylamino)(l,3-thiazol-4-yl)]thiofen-2-karboxamidin,
4-(2-{[4-(4-chlorfenoxy)fenyl] amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-(2-{[(4-methylfenyl)methyl]amino} (l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {2-[(2,3-dichlorfenyl)amino](l,3-thiazol-4’yl)}-5-methylthiothiofen-2- karboxamidin,
5- methylthio-4-{2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-
-karboxamidin,
5-methylthio-4- {2-[(2-piperidylethyl)amino](l ,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2karboxamidin,
4- {2-[(2-brom-4-methylfenyl)amino]( 1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin,
5- methylthio-4-{2-[(2-morfolin-4-ylethyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2- karboxamidin,
4-{2-[(2,6-dichlorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin,
314 ___ ___————-----------Z—· ··· · ' · · · *
----------------— --- ι· φ · φ φ· φ φφ φ φφφφ©
4-{2-[(2-bromfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- (2-{[2-(methylethyl)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-(2- {[4-(fenylmethoxy) fenyl] amino} (1,3 -thiazol-4-yl))thiofen-2-karboxamidin,
4-{2-[(3-chIor-2-methylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-{2-[(2-fluorfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4- {2-[(difenylmethyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
5- methylthio-4-{2-[(3-fenylpropyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxamidin,
5-methylthio-4-{2-[(2,4,5-trimethylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}thiofen-2-karboxamidin,
4-{2-[(4-chlor-2-methylfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-(2-{[4-(dimethylamino)fenyl]amino}(l,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiofen-2-karboxamidin,
4-{2-[(4-methoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin,
4-{2-[(3-methoxyfenyl)amino](l,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiofen-2karboxamidin,
4. Sloučenina podle nároku 2 kde uvedené 1 až 4 substituční skupiny se zvolí ze skupiny zahrnující chlor, hydroxy, amino, mono(Ci-4)alkylamino, di(Ci_4)alkylamino, formylamino, C2-6acylamino, aminokarbonyl, C2-8aminoacyl, C2-6thioacylamino, aminothiokarbonyl, C2-8aminothioacyl, Ci.óalkoxy, Có-uaryloxy, karboxy, karboxy(Ci-6)alkyl, C2-salkoxykarbonyl, nitro, kyan, trifluormethyl, C]_6alkylthio, Có-uarylthio, Ci-6aralkylsulfonylamino, monoalkylaminokarbonyloxy, dialkylaminokarbonyloxy, mono(C6-io)arylaminokarbonyloxy, di(C6-io)arylaminokarbonyloxy, monoaralkylkarbonyloxy, diaralkylkarbonyloxy, Ci-6alkoxykarbonylamino, C7-Ci5aralkoxykarbonylamino, a
Có-C i oary loxykarbony lamino.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde nejméně jeden z R a R je aryl, aralkoxy, arylthio, • ·
303 aralkyl, aryloxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklyl nebo heterocykloalkyl případně substituovanou 1 až 4 skupinami ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, thiolovou skupinu, amino, monoalkylamino, dialkylamino, formylamino, acylamino, aminoacyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, thiokarbonylamino, thioacylamino, aminothiokarbonyl, alkoxy, aryloxy, aminokarbonyloxy, monoalkylaminokarbonyloxy, dialkylaminokarbonyloxy, monoarylaminokarbonyloxy, diarylaminokarbonyloxy, monoaralkylaminokarbonyloxy, diaralkylaminokarbonyloxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, aralkylsulfonyiamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, monoalkylaminothiokarbonyl, dialkylaminothiokarbonyl, aralkoxy, karboxy, karboxyalkyl, alkóxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, nitro, kyan, trifluormethyl, alkylthio, a arylthio.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde uvedené 1 až 4 substituční skupiny jsou zvolené ze skupiny zahrnující chlor, hydroxy, amino, mono(Ci_4)alkylamino, di(C].4)alkylamino, formylamino,
C2-6acylamino, aminokarbonyl, C2-8aminoacyl, C3.7cykloalkyl, Ci^alkyl, Cj.óalkoxy, Có-i4aryloxy, karboxy, karboxy(Ci.6)alkyl, C2-8alkoxykarbonyl, nitro, kyan, trifluormethyl,
Ci.6alkylthio, Có-uarylthio, Cé-uaryl, tetrazolyl, thienyl, 3,4-methylendioxy, 3,4ethylendioxy, 3,4-propylendioxy, Ci-óalkylsulfonylamino, Ci_6aralkylsulfonylamino, Cj. óarylsulfonylamino, mono- nebo diaralkylkarbonyloxy, C].6alkoxykarbonylamino, C7.
C i saralkoxykarbonylamino, Có-C ioaryloxykarbonylamino, C2-6thioacylamino, aminothiokarbonyl, a C2-8aminothioacyl.
7. Sloučenina podle nároku 1 kde
X znamená síru nebo kyslík;
Y znamená kovalentní vazbu nebo -NH-;
R1 znamená vodík, aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo halogen;
jeden ze substituentů R a R znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci. éalkylthio, Cj-ealkyl nebo Ci-éalkoxy a druhý ze substituentů R2 a R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující aminoacyl, acylamino, aminosulfonyl, sulfonylamino, • « ·· • · · · · · ·
304 aminokarbonylamino, alkoxykarbonylamino, případně substituovaný oxazolyl, případně substituovaný isoxazolyl, případně substituovaný benzothienyl, případně substituovaný furanyl, případně substituovaný pyrazolyl nebo případně substituovaný pyridyl.
8. Sloučenina podle nároku 7 kde R4, R5 a R6 znamenají vodík.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde
X znamená síru nebo kyslík;
Y znamená kovalentní vazbu nebo -NH-;
Z znamená NR5R6;
R1 znamená vodík, aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo halogen;
jeden ze substituentů R2 nebo R3 znamená vodík, Ci^alkylthioskupinu nebo Cj. 4alkylovou skupinu; a druhý ze substituentů R2 nebo R3 znamená skupinu obecného vzorce (II):
II kde:
Ar znamená fenyl, thiazolyl, thiazolinyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, furanyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, tetrazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, oxazolinyl, isoxazolinyl, imidazolinyl, triazolyl, pyrrolinyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, l,3-oxazolidin-2-onyl, imidazolin-2-onyl;
8 9
R a R každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, amino, mono(Ci.4)alkylamino, arylamino, mono(C6-i4)arylamino, di(C6-i4)arylamino, mono/Có-MjarCCuójalkylamino, di(C6-i4)ar(Ci.6)alkylamino, di(Ci.6)alkylamino, formylamino, C2-6acylamino, aminokarbonyl, C2-8aminoacyl, C2-6thioacylamino, aminothiokarbonyl, C2-8aminothioacyl, Ci^alkyl, C3.6cykloalkyl,
Ci-óalkoxy, karboxy, karboxy(Ci-ó)alkyl, C2-salkoxykarbonyl, nitro, kyan, trífluormethyl, tetrazolyl, thienyl, Có-uaryloxy, Cí^alkylthio, Có-uarylthio, Có-uaryl a C6-i4ar(Ci-6)alkyl, kde arylové části všech uvedených skupin jsou případně
305 ·· ···· · ·« ·· • · · · · · · · · • · · ♦ · · « • · · .. · · « · · · ·· ·· ·«·«··« · · ’ substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, amino, mono(Ci.4)alkylamino, di(Cj_4)alkylamino, formylamino, C). 4acylamino, Ci^aminoacyl, mono(Ci-4)alkylaminokarbonyl, di(Ci-4)alkylaminokarbonyl, thiokarbonylamino, C].4thioacylamino, (Ci.4)alkoxy, (C6-io)aryloxy, aminokarbonyloxy, mono(Ci.4)alkylaminokarbonyloxy, di(Ci-4)alkylaminokarbonyloxy, mono(C6-to)arylaminokarbonyloxy, di(C6-io)arylaminokarbonyloxy, mono(C4.12)aralkylaminokarbonyloxy, di(C4-12)aralkylaminokarbonyloxy, C].4alkylsulfonyl, Có-ioarylsulfony 1, (C7-i2)aralkylsulfonyl, Ci.4alkylsulfonylamino, Có.ioarylsulfonylamino, (C7-i2)aralkylsulfonylamino, Ci-4alkoxykarbonylamino, C7.i2aralkoxykarbonylamino, Có-ioaryloxykarbonylamino, mono(Ci-4)alkylaminothiokarbonyl, di(Ci-4)alkylaminothiokarbonyl, Cy.^aralkoxy, karboxy, karboxy(Ci-4)alkyl, Ci-4alkoxykarbonyl, Ci.4alkoxykarbonylalkyl, nitro, kyan, trifluormethyl, Cí^alkyIthio, Có-ioarylthio, 3,4-methylendioxy, 3,4-ethylendioxy, a
5-methylthio-4-(fenylsulfonyl)thiofen-2-karboxamidin, nebo její sole nebo proléčiva.
CZ20012858A 1999-02-09 1999-08-11 Heteroarylamidiny, methylamidininy a guanidiny jako inhibitory proteasy CZ20012858A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24706299A 1999-02-09 1999-02-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012858A3 true CZ20012858A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=22933398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012858A CZ20012858A3 (cs) 1999-02-09 1999-08-11 Heteroarylamidiny, methylamidininy a guanidiny jako inhibitory proteasy

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1150979A1 (cs)
JP (1) JP2002536446A (cs)
KR (1) KR20010098982A (cs)
CN (1) CN1337961A (cs)
AU (1) AU5671799A (cs)
BG (1) BG105866A (cs)
BR (1) BR9917036A (cs)
CA (1) CA2362390A1 (cs)
CZ (1) CZ20012858A3 (cs)
EA (1) EA200100882A1 (cs)
HU (1) HUP0201475A2 (cs)
IL (1) IL144560A0 (cs)
MX (1) MXPA01008084A (cs)
NO (1) NO324887B1 (cs)
NZ (1) NZ513701A (cs)
PL (1) PL351767A1 (cs)
SK (1) SK11422001A3 (cs)
WO (1) WO2000047578A1 (cs)
ZA (1) ZA200106849B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3998400A (en) * 1999-02-09 2000-08-29 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating c1s-mediated diseases and conditions, and compounds and compositions therefor
EP1569912B1 (en) 2002-12-03 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
JP2005538953A (ja) * 2002-05-28 2005-12-22 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 新規チオフェンアミジン、それらの組成物、および補体媒介疾患および病気を治療する方法
US7482376B2 (en) * 2003-07-03 2009-01-27 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Conjugated complement cascade inhibitors
NZ544674A (en) * 2003-07-10 2009-03-31 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted arylthiourea derivatives useful as inhibitors of viral replication
US20090148382A1 (en) 2004-02-12 2009-06-11 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes, and methods of use thereof
EP2344453B1 (en) * 2008-10-09 2016-12-28 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Activators of human pyruvate kinase
MX2012000435A (es) 2009-07-08 2012-06-01 Dermira Canada Inc Analogos de acido 5-(tetradeciloxi)-2-furancarboxilico (tofa) utiles en el tratamiento de trastornos o afecciones dermatologicas.
CA2797694A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmen T Of Health And Human Services Activators of human pyruvate kinase
CA2825306C (en) * 2011-01-25 2019-02-26 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2/bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same
AR086744A1 (es) * 2011-06-28 2014-01-22 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
EP2606726A1 (de) * 2011-12-21 2013-06-26 Bayer CropScience AG N-Arylamidine-substituierte trifluoroethylsulfid-Derivate als Akarizide und Insektizide
ES2716762T3 (es) 2013-02-04 2019-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de FLAP
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
BR112020019804A2 (pt) * 2018-03-30 2021-01-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Composto heterocíclico e composição de controle de peste artrópode contendo o mesmo
CN109020837A (zh) * 2018-07-27 2018-12-18 广东省石油与精细化工研究院 一种2-取代苯基-乙脒盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4220654A (en) * 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
US4424367A (en) * 1982-08-19 1984-01-03 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 5-(4-Aminophenyl)-2-thiophenecarboximidamide hydrochloride hemihydrate
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
DE3427865A1 (de) * 1984-07-27 1986-02-06 Torii & Co., Tokio/Tokyo Amidinoverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5340833A (en) * 1992-05-01 1994-08-23 Eisai Co., Ltd. Urokinase inhibitors
GB9312761D0 (en) * 1993-06-21 1993-08-04 Wellcome Found Amino acid derivatives
AU8078394A (en) * 1993-10-21 1995-05-08 G.D. Searle & Co. Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
ZA951617B (en) * 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
TW414795B (en) * 1996-07-01 2000-12-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd A thiophene derivative and the pharmaceutical composition
DE19632773A1 (de) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
WO1999037611A1 (de) * 1998-01-26 1999-07-29 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren
HUP0100082A3 (en) * 1998-01-26 2001-12-28 Abbott Gmbh & Co Kg Thrombin inhibitor, peptide derivatives, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
WO1999040088A1 (en) * 1998-02-09 1999-08-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
US6855726B1 (en) * 1998-03-31 2005-02-15 Warner-Lambert Company Llc Quinolones as serine protease inhibitors
KR20010042296A (ko) * 1998-03-31 2001-05-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 세린 프로테아제 억제제로서의 벤즈옥사지논/벤조티아지논
CA2319554C (en) * 1998-03-31 2005-06-28 Warner-Lambert Company Quinoxalinones as serine protease inhibitors such as factor xa and thrombin

Also Published As

Publication number Publication date
EP1150979A1 (en) 2001-11-07
IL144560A0 (en) 2002-05-23
HUP0201475A2 (hu) 2003-10-28
KR20010098982A (ko) 2001-11-08
NZ513701A (en) 2001-09-28
BG105866A (en) 2002-06-28
NO324887B1 (no) 2007-12-27
MXPA01008084A (es) 2004-09-10
ZA200106849B (en) 2002-11-20
SK11422001A3 (sk) 2002-04-04
AU5671799A (en) 2000-08-29
NO20013853L (no) 2001-10-09
PL351767A1 (en) 2003-06-16
NO20013853D0 (no) 2001-08-07
JP2002536446A (ja) 2002-10-29
CN1337961A (zh) 2002-02-27
BR9917036A (pt) 2002-07-30
CA2362390A1 (en) 2000-08-17
WO2000047578A1 (en) 2000-08-17
EA200100882A1 (ru) 2002-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6403633B2 (en) Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, and use thereof as protease inhibitors
EP1054886B1 (en) Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
US6492403B1 (en) Methods of treating C1s-mediated diseases and conditions and compositions thereof
CZ20012858A3 (cs) Heteroarylamidiny, methylamidininy a guanidiny jako inhibitory proteasy
JP2002502852A5 (cs)
AU2005221134A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
AU2005230867A1 (en) Certain triazole-based compounds, compositions, and uses thereof
CA2598043A1 (en) Benzisothiazoles useful for treating or preventing hcv infection
CA2859024C (en) Benzisothiazol-3(1h)-one-5-sulfonyl derivatives as chemokine receptor modulators
US9603834B2 (en) 1,2- bis-sulfonamide derivatives as chemokine receptor modulators