JPS59139357A - アミジン誘導体 - Google Patents

アミジン誘導体

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JPS59139357A
JPS59139357A JP58012190A JP1219083A JPS59139357A JP S59139357 A JPS59139357 A JP S59139357A JP 58012190 A JP58012190 A JP 58012190A JP 1219083 A JP1219083 A JP 1219083A JP S59139357 A JPS59139357 A JP S59139357A
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Setsuo Fujii
藤井　節郎
Toyoo Nakayama
中山　豊男
Shigeki Nunomura
茂樹 布村
Ryoji Matsui
松井　良二
Shinichi Watabe
伸一 渡部
Kimio Sudo
須藤　公夫
Toshiyuki Okutome
奥留　敏之
Masateru Kurumi
来海　正輝
Yojiro Sakurai
桜井　洋二郎
Takuo Aoyama
青山　卓夫
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Torii Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の目的は医薬として有用な式（１）で示される新
規なアミシン化合物及び医薬として使用可能な酸付加塩
を提供することにおる。
本発明の他の目的は強い抗トリゾシン剤、抗プラスミン
剤、抗カリクレイン剤、および抗スロンビン剤を提供す
ることにある。
本発明の他の目的は強い抗補体剤を提供することにある
。
本発明の他の目的は新規なアミジン化合物の製造方法を
提供することにある。
本発明化合物（１）は式（Ｉｔ）で示されるカルボン酸
化合物またはその反応性中間体と式（ＩＩ）で示される
６−アミジノ−２−ナフトールを通常のエステル化反応
させることにより、また、（１１）と（ＩＶ）をエステ
ル化反応させ次いでアミジノ基保映基を脱離させること
により、 で示されるアミジン化合物およびその医薬として使用可
能な酸付加塩に関する。
本明細書および特許請求の範囲におけるアミジン化合物
（Ｉ）、カルボン酸化合物（■）、においてＲ□、２は
同一の意味を有する。
式（１）のへテロ環は、好ましくは単一のへテロ環、１
ないし２のベンゼン環または／および他のへテロ環が縮
合しているヘテロ環、または１ないし２のベンゼン環ま
たは／および他のへテロ環が直接ないしはアルキレン、
アルケニレンを介して結合しているヘテロ環であり、さ
らに好ましくは１ないし２の同一または異った、０．８
、またはＮを含有するヘテロ環である。またここでいう
アルキレン、アルケニレン、アルキニレンは、好ｔＬ＜
は直鎖または分子鎖を有する炭素数が１ないし４のアル
キレン、アルケニレン、アルキニレ／である。
単一のへテロ環の例として １ないし２のベンゼンｉまたは／および他のへテロ環が
縮合しているヘテロ環の例としてを挙げることができる
。
さらに、１ないし２のベンゼン環または／および他のへ
テロ環が、直接ないしけアルキレン、アルケニレンを介
して結合しているヘテロ環のｆｌｊとして、 を挙げることができる。
式（１）の２のアルキレン、アルケニレン、アルキニレ
ン、アルキル基は、好ましくは、直鎖または分枝鎖を有
する炭素数が１ないし４のアルキレン、アルケニレン、
アルキニレン、アルキル基でｌる。
２の例として−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−１−（ＣＨ
２）３−１を挙げることができる。
式（１）のへテロ環の置換基は好ましくはＲｊ、Ｒ３−
Ｃ０Ｏ−（ＯＨ２）ｎ−１Ｒｉ−０−（ＯＨｚ）ｎ−、
ハｏ）ｆｙ、Ｎｏ２、Ｒフ−００− である。
萱だ、式（１）のＲ１は、好ましくは、式 ％式％ ここでいうＲ３ないしＲ９のアルキル基は、好ましくは
直鎖または分枝鎖を有する炭素数１なＩ、−５Ｌ４のア
ルキルである。
また、Ｒ５、Ｒ６のアミノ基保護基は、好ましくはＲ工
、ｃｏ　（Ｒ工、はアルキル基を示す）、ペンシルオキ
シカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基である。
Ａのへテロ環の好ましいもの、また、その例は前述の通
りである。
Ｒ８の例として、ＯＨ３が、Ｒ３−ｃｏｏ−（ＯＨ２）
ｎ−の例としてＣＨ３−Ｃｏｏ−、ＯＨ，−Ｃｏｏ−Ｏ
Ｈ２−が、Ｒ，−０−（ＯＨ２）ｎ−の例として、Ｃ２
、ｓｒが、Ｒ，−ＣＯ−の例として本発明化合物（１）
は式（Ｉｌ）で示されるカルボン酸化合物又はその反応
性中間体と式（ＩＩ［）で示される６−アミジノ−２−
ナフトール好ましくはその酸付加塩を反応させることに
より、字た式（ＩＶ）で示される化合物を反応させ、次
いでアミジノ基保護基を脱離させることにより、製造す
ることができる。
ここでいう反応性中間体とは通常の脱水縮合反応に用い
られる酸ハライド、酸無水物およびジシクロへキシルカ
ーポジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド
（ＤＰＰＡ　）等とカルボン酸誘纒体との反応によって
得られる反応中間体を示す。
本発明の化合物の製造方法について更に詳細に述べる。
カルボン酸誘導体（ｎ）をジメチルホルムアミド、ピリ
ジン等の有機溶媒に溶解又はけん濁し、通常脱水縮合剤
として用いられるジシクロヘキシルカーポジイミド（Ｄ
ＯＯ）　、ジフェニルホスホリルアジド（ＬＩＰＰＡ　
）等のエステル活性化剤と反応させ、ここに６−アミジ
ノ−２−ナフトール、好ましくはその酸付加塩を加える
ことによって、また、式（ＩＶ）の化合物を加え、次い
でアミジノ基保護基を脱離させることによって、本発明
化合物（１）を得ることができる。
例えば、脱水縮合剤としてＤＣＣを用いる場合、カルボ
ン酸誘導体（ＩＩ）をピリジン等の溶媒に加え、ここに
６−アミジノ−２−ナフトールの酸付加塩（ＩＩＩ）ま
たは式（ＩＶ）で示される化合物を加え一６０℃ないし
＋８０℃、好ましくは室温でかくはんする。
反応は６〜５゛時間で終了するが、−晩反応させてもさ
しつかえない。反応終了後はジシクロへキシルウレア（
ＤＯＵ　）が析出する。
尚、反応終了後反応液中に本発明化合物（１）またはア
ミジノ基が採種されている本発明化合物が同時に析出し
てくる場合と、溶媒中に溶けている場合がある。前者の
場合は析出物を戸数し、これをＤＭＦ等の適当な溶媒に
加え、不溶性のＤＯＵを戸去し、Ｐ液にエチルエーテル
、酢酸エチル、アセトン等の溶媒を加え、析出物を戸数
することにより本発明化合物（１）またはアミジノ基が
保護されている本発明化合物を得ることができる。又は
析出物を戸数し、これをＤＭＦ　、水等の適当な溶媒に
加え、不溶性のＬＩＣｉＵを戸去し、Ｆ液を飽和ＮａＨ
ＯＯｒＳ水溶液に加えることにより本発明化合物（１）
を炭酸塩として得ることができる。
又、後者の場合は、ＤＣＵを戸去し、Ｐ液にエーテル、
アセトン、酢酸エチル等の溶媒を加えることにより本発
明化合物（１）またはアミジノ基の保て 腹さちφ本発明化合物を得ることができる。
また、他の製造方法として酸ノ・ライドをカルボン酸誘
導体（ＩＩ）の反応性中間体として使用する場合、カル
ボン酸誘導体（ｎ）を、５ｏｃｋ□、５ＯＢｒ２、ｐｃ
ｌ　５等の酸ノ・ロゲン化剤と反応し式（Ｖ）で示され
る Ｈ、ｚ−ｃｏｘ　　　（Ｒ１、Ｚは前述の通り、（Ｖ）
　　　　　　Ｘはノ・ロケ゛ンを示す）酸ハロゲン化物
を合成し、これを６−アミゾノー２−ナフトール（Ｕ）
、好ましくはその酸付加塩または式（ＩＶ）で示される
化合物を溶解したジメチルホルムアミド、ビリシン、ジ
メチルスルホキサイド等の溶液に加え、脱ノ・ロダン化
水素剤の存在下で反応させることによシ製造できる。
脱ハロゲン化水素剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム等の如き無機塩基、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の如き有機塩
基を使用し得るが、ピリジンが好ましい。反応は、−６
０℃ないし＋８０℃の温度で容易に進行するが、副生成
物の生成を避ける意味で、反応を、初期には水冷下で行
ない、次いで室温下で行うのが好ましい。また、反応は
２時間ないし５時間で終了するが、−晩反応させてもさ
しつかえない。
反応終了後は反応混合物を、通常の処理方法で処理する
。例えば、ピリジンを反応溶媒として使用した場合には
、反応液にエチルエーテル、酢酸エチル等の溶媒を加え
析出する固型物を適当な溶媒、例えばメタノールとエチ
ルエーテルの混合物から再結晶することにより本発明化
合物（１）またはアミジノ基が採掘されてる本発明化合
物を得ることができる。
ここでいうアミジノ基保議基とは通常使用される保護基
でよい。その例として、ペンジルオキシ力ルギニル基、
ｔ−グトキシカルボニル基を挙げることができる。
このアミジノ保設基を通常の方法で脱離するととにより
、本発明化合物（１）を得ることができる。
脱離方法の例として、パラジウム炭素による還元的脱離
、トリフルオロ酢酸またはＨＢｒ　／酢酸による脱離な
どが挙げられる。
また、更に所望により、適当な還元剤による還元で、対
応する還元体の本発明化合物を得ることができる。例え
は、ニトロ基を有する化合物を還元することによりアミ
ノ基を有する本発明化合物を得ることができ、又、例え
ば二重結合を有する誘導体を単結合誘導体とすることが
できる。
また、更に所望により、アミノ基、ノ・イドロキシル基
の保護基脱離を行い、対応するアミン体、ハイドロキシ
ル体を得ることができる。
ここでいう保護基とは通常、使用される保護基でよい。
その例として、ペンジルオキシカルボニ）Ｌ／基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、ベンシル基、ｔ−ブチル基を挙
げることができる。
？＋１　ｔば、ベンジルオキシカルボニルアミノメチル
基を有する化合物の保護基を脱離することにより、アミ
ノメチル基を有する化合物を得ることがでａ、ベンジル
オキシ基を有する化合物の保論基を脱離することにより
、ハイドロキシル基を有する化合物を得ることができる
。
又、所望によシ、通常の処理方法によシ、他の酸付加塩
を得ることができる。例えば、本発明化合物の炭酸塩を
メタノール、ＤＭＦ等の溶媒に溶解またはけんだ〈シ、
ここに、メタンスルホン酸、塩酸等の酸を加えて、炭酸
塩を溶解させ、得られた溶液に、エチルエーテル、酢酸
エチル等の溶媒を加えると、対応する酸付加塩が得られ
る。使用し得る酸には、医薬として使用可能な塩酸、硫
酸、リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、クエン酸、メ
タンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の
如き有機酸がある。
本発明の化合物及びその医薬として使用可能な酸付加塩
は蛋白分解酵素であるトリプシン、プラスミン、カリク
レイン、スロンビンに対し強い阻害活性を有しており膵
炎の治療等に有効な抗トリプシン剤、出血性疾患の治療
に有効な抗プラスミン剤、抗カリクレイン剤、血栓等の
治療に有効な抗スロンビン剤として有用な化合物である
。
なお、上記蛋白分解酵素の生体における役割、疾患との
関係、阻害剤の臨床的意義、及び本明細帯記載の試験の
意義について述べる。
Ｉ　トリプシン：トリプシンは本来膵臓にプロエンずイ
ムであるトリプシノーゲンとして存在しこれが小腸内に
分泌されそこに存在するエンテロキナーゼによって活性
化された蛋白分解酵素で消化酵素の役割を担っている。
ところがトリプシノーケ゛ンが何らかの理由によって膵
臓内で活性化されてトリプシンになるとこれによって膵
臓組織が障害をうけ臨床的には膵炎の症状を呈するとい
われている。実際ラットを用いた実験で膵臓に対し逆行
性にトリプシンを注入すると激烈な膵炎が発症し、これ
はトリプシン阻害剤によって治癒する事が知られている
。
この事実から考え強いトリプシン阻害活性を有する本発
明化合物は臨床的には膵炎の治療に有効な抗トリプシン
剤として有用である。
■　プラスミン：プラスミンは血中に存在する酵素で通
常前駆体であるプラスミノ−ダンとして存在しウロキナ
ーゼ等ゾラスミノーケ９ンｔｉｓｓｕｅａｃｔｉｖａｔ
ｏｒによって活性化されプラスミノとなる。
本酵素はスロンビンと逆の作用すなわちフィブリンを溶
解する作用を有し通常微小血管の血流を確保する上で重
要な役割を演じている。
しかし、本酵素が何らかの理由によシ異常に活性化され
た場合には出血性の疾患を引き起す。
更に本酵素は炎症にも関与し、血管の透過性を冗進し、
浮腫等を引き起す。
従って本酵素の阻害剤は出血性疾患あるいは炎症の治癒
剤として有用である。
ｍ　カリクレイン二カリクレインは血中の他、各種の臓
器、分泌腺に広く分布する酵素で、通常前駆体プレカリ
クレインとして存在し、バーｒマン　ファクターあるい
は他のプロテアーゼによって活性化される。
本酵素は、レニン−アンジオテンシン系の昇圧糸に対し
カリクレイン−キニン系として降圧に関与しておシ、血
圧の調節に重要な役割を演じている。また、本酵素は外
因性の血液凝固系にも関与している。
更に臓器あるいは分泌腺由来のカリクレインは局所の循
環改善に重要な役割を演じている。
しかし、本酵素の異常な活性化、特に局所における異常
な活性化は凝固系の元通による局所循環不全を引き起し
、炎症、潰瘍等の原因となる。
従って本酵素の阻害剤は血圧の調節の他炎症あるいは潰
瘍の治療剤として有用である。
１ｖ　　スロンビン：　スロンビンは血液凝固活性を有
する酵素として知られている。すなわち正常時において
は、血Ｕ壁の損傷によシ血液中のグロスロンビンが活性
化されスロンピンが生成する。このスロンビンは血液中
のフィブリノ−ダンを分解し、フィシリンとする。この
フィシリンが血管壁の損傷部位に沈着し血液成分の漏出
を防ぐと共に組織の回復を助ける。
ところが何らかの原因によって凝固系が異常に活性化す
ると全身の小血管内に微小血栓が多発する。従ってこの
様な疾患に対する治療薬として本発明化合物は有用であ
る。
〔抗トリプシン、抗プラスミン、抗カリクレイン、抗スロンビン活性〕
抗トリプシン、抗プラスミン、抗カリクレイン、抗スロ
／ビン活性は打検らの方法［ＭｏＭｕｒａｎｕｔｅｕ。
Ｔ、　０ｎｉｓｈｉ、８．Ｍａｋｉｎｏ、Ｙ、　Ｈａｙ
ａｓｈｉ　ａｎａ　８＋Ｆｕｊｉｉ。
Ｊ、　ｓｉｏｃｈｅｍ、　５８　、２１４　（１９６５
）　Ｅに従い、測定した。その結果を表１に示す。表中
のデーターは、各酵累がＴＡＭＥ　（）シルアルヤニン
メチルエステル）を加水分解する能力を５０ｑｂ阻害す
る化合物の濃度（より５ｏ　）をモル濃度で示している
。
また（）内の数字は化合物の濃度が１０−５モル濃度の
時の阻曾係を示す。ＮＫは阻害係が１０チ以下であるこ
とを示す。化合物扁は実施例中の化合物扁に相当する。
本発明化合物およびその医薬として使用可能な酸付加塩
は強い０１エステラーゼ（ａｌＦｓ　　０１ｓ）［害活
性、補体溶血阻止作用および抗原抗体反応に基づく補体
系の活性化が重要な役割を演じていると言われるフォル
スマンショックに対し治療効果を有している。このこと
は、補体の関与した腎炎等のアレルギー性疾患に有効な
抗補体剤として有用であるこさを示している。
なお、上記補体の生体における役割、疾患との関係、阻
害剤の臨床的意義、および本明細書記載の試験（０１Ｆ
、　０１ｓ阻害活性、補体溶血阻止、フォルスマンショ
ック）の意義について述べる。
抗補体活性 （１）　　０１ｒ　、　０１ｓ 補体は血清成分の１つで０１〜Ｃ９の９成分よりなり、
その内Ｃ１はさらにＣ１ｑ１Ｃ１ｒ１Ｃ１ｓの６つのサ
ブコン〆−ネントに分かれている。０１Ｍ。
０１ｒはそれぞれ活性化されたＣ！１ｓ　、　０１ｒを
意味する。補体は当初細菌融解を示す事から、生体の感
染防禦機構の一翼を担うものき考えられていたが、最近
では、免疫反応との密接な関係も明らかとなってきてい
る。すなわち補体は、免疫複合体によってＣ１から順次
活性化され、最終段階（０９の活性化）で、細胞融解あ
るいは溶血現象を示す事が明らかとなっている。更に、
この補体系の活性化の過程で遊離してくるフラグメント
（例えば０３ａ。
ｃ５ａ、　）が血管透過性を九進し、多核白血球の遊走
あるいは免疫粘着を促す等が明らかとなってきた。
それ以来、補体の異常な活性化による各種疾患特に免疫
疾患との関連性が種々検討され、その結果自己免疫疾患
と補体が極めて密接に関連している事が明らかにされつ
つある。
この様な異常な補体の活性化による自己免疫疾患の例と
して、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症
、白血球減少症、糸球体腎炎、全身エリテマトーデス、
血清病、多発性動脈炎等がある。これらの疾患に対して
は、この補体活性化を阻止し、あるいは活性化された補
体を初期の段階で阻害する事によってこれらの疾患を治
療することが出来るはずである。
そこで発明者らは０１−エステラーゼを標的酵素とし、
本発明物質の０１−エステラーゼ阻害作用を検討し、さ
らに以下で述べる方法によって補体系に対する効果およ
び自己免疫疾患の治療剤としての有用性を検討した。
（２）補体溶血阻止活性 補体溶血反応は補体価（量）を測定する方法として広く
用いられるがこの方法の原理は、赤血球とその抗体の複
合物（抗原抗体複合物）に補体を加えると、補体が活性
化されて溶血を起こす事を利用したもので、添加する補
体の量に相関して溶血の程度が変化する。従って一定量
の補体にｃｌ−エステラーゼ阻害剤を添加したものを用
いれば、その阻害活性の程度に応じて溶血現象は抑制さ
れるはずである。
Ｃ１−エステラーゼ阻害作用を有する本発明物質は明細
書に示す如く、強い補体溶血阻止作用を示した。
（３）　　フォルスマンショック モルモットは他の動物き異なりその臓器表面にフォルス
マン抗原と呼ばれる特異な抗原を有し、羊血球抗体と特
異的に反応する。
フォルスマンショックは上述の原理を応用したものでモ
ルモットに羊赤血球抗体を投与して引き起１−ショック
である。このフォルスマンショックについては多くの研
究者により詳細に研究され補体が主役を演するモデルで
ある事が明らかにされ、さらに補体系の中でもＣ１から
順次活性されるクラシカルパスウエーが関与する事が明
らかとなった。
自己免疫疾患においては補体の関与が明確となっており
このフォルスマンショックに対する効果は自己免疫疾患
治療剤の有用な試験法き云え、このフォルスマンショッ
クに対して有効である薬剤は自己免疫疾患治療剤として
有用である。
〔抗補体作用〕
（］ｌ　　０１エステラーゼ（０丘、ｃｌ；　）阻害活
性は間材らの方法［Ｋ、　Ｏｋａｍｕｒａ　１Ｍ、　Ｍ
ｕｒａｍａｔｓｕ　ａｎｄＳ、　ＦｕＪｉｉ　：　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ、２９５　。
２５２−２５７（１９７３）］によって測定した。
（２）補体溶血阻止活性はＢａｋｅｒらの方法［Ｂ、Ｒ
。
Ｂａｋｅｒ　ａｎｄ　Ｅ、　Ｈ，Ｅｒ１ｃｋｓｏＨＪ、
　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１２　。
４０８−４１４　（１’９６９　）　〕に従って測定し
た。
その結果については表２に示す。
なお、表中の数値は下記の意味を持つ。
Ｃ１１：　０１ｐ　カＡＡＭＥｉ　（アセチルアルギニ
ンメチルエステル）を加水分解する能力を５０％阻害す
る化合物の濃度（モル濃度）　（より５０）を示す またに）内の数字は化合物の濃度が１０−５モル濃度の
時の阻害チを示す。
０１Ｓ　：ｃｌｓがＡＴＥＥ　（アセチルチロシンエチ
ルエステル）を加水分解する能力を５０％阻害する化合
物の濃度（モル濃度）を示す またに）内の数字は化合物の濃度が１ｏ−５モル濃度の
時の阻害チを示す。
補体溶血阻止：補体溶血阻止活性は各化合物の種濃度に
おける阻害チで示す。
ＮＥ：阻害係が１０％以下を示す。
化合物Ａ６＝実施例中の化合物腐 表　　２ （３）　フォルスマンショック この実験は工、　Ｇ、　０ｆｆｅｒｎｅｓｓ等の方法（
Ｂｉｏｃｈｅｍ。
Ｐｂａ、ｒｎｎａｃｏｌ、　２７　（１４）　１８７３
−１８７８　。
１９７８）に従って行った。
体重３００２前後の雄性Ｈａｒｔｌａｙ系モルモットを
用いた。ショックを惹起しうる最少ヘモリジン’ｉｔ　
（市販へモリジン、緒方法５００Ｕ）をモルモットに静
脈内注射し死に至るまでの時間を測定し、これを対照群
とした。薬物投与群は薬物投与（３ｍｙ／Ｋｐ）後に、
ヘモリジンを静脈内投与して、死に至るまでの時間（秒
）を測定した。
投馬方法 本発明化合物は経口投与するのが好適であるが、注射に
より投与することもできる。
本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは他の治療
剤との混合物として投与するこきができる。それらは単
体で投与してもよいか、一般的には医薬用組成物の形態
で投与される。前記組成物の例としては錠剤、散剤、カ
プセル剤、シロップ、および水溶液があげられる。経口
組成物には通常の結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿
潤剤の様な添加剤を用いることができる。経口用液剤は
、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリ
キシル等の如き形態であってもよく、又は使用前水また
は他の適当な溶媒で再調−整する為のドライシロップと
して供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、
希釈剤または乳化剤の様な通常の添加剤を含有できる。
注射用としては水溶液、油性懸濁液として用いることが
できる。
投与量 本発明化合物は哺乳類（大患者を含む）に１０〜２００
ｍｇ／日の経口投与量で投与することができる。又、静
脈内投与のためには１〜２０ｍｙ１日の投与上″で投与
することができる。
しかしながら、これらの数字はあく才で例示であり、患
者の年令、体重、症状の程度により患者に最も適箔な量
を投与すべきである。
次に本発明の化合物の製剤例をあげる。
製剤例 １）カプセル 本発明化合物　　　　　　　１００．０■乳　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　５９．０■結晶セルロー
ス　　　　　　　３６．４■カルシウムカルボキシメチ
ルセルロース　　３．６１ｎｇ計　　　　　　　　２０
０　、０■ ２）細粒剤 本発明化合物　　　　　　　　５［）、０■乳　　　糖
　　　　　　　　　　　　　　２４９．０■マンニトー
ル　　　　　　　７５．０■とうもろこしでんぷん　　
　１１０．０■計　　　　　　　　　　５００．０■ ３）注射剤 本発明化合物　　　　　　　　５．０＋＋＋ｙ注射用淋
°留水　　　　　　　　２− 常法により注射剤とする。
毒　　　性 本発明化合物のＬＤ５ｏを表４に示す。
次に実施例により本発明化合物の製造方法を更に詳細に
説明する。
尚、各化合物の物理恒数は表５に示す。
表５つづき 表５つづ去 ６−アミジノ−２−ナフチル　５−ベンジルオキシメチ
ルフラン−２−カルボキシレート　メタンスルホネート
１ｇを３　Ｑ　％　ＨＢｒ　／　ＡｃＯＨ５，６ｍｌ　
Ｉ／Ｃ嬉解し、室温で６０分攪拌する。さらに酢ｒＩＲ
（５ｍｌを加え室温で２實晩攪拌後に、白色の析出物が
でてくる。エーテルを加えるとさらに析出する。これを
戸数し、アセトンで洗浄し６−アミジノ−２−ナフチル
５−ハイドロキシメチルフラン　２−カルポキシレート
臭酸塩７５０１１１９を得る。
実Ｍ例１０　　　　　　　　（化合６４１０）６−アミ
ジノ−２−ナフチル　５−アセチルメチルフラン−２−
カルがキシレートの合成実施例１ないし’Ａ　７ｍ例４
と同様の方法で合成する。
実施例１１　　　　　　　　　　（合物、％１１．１２
）（１７・、（２） ６−アミジノ−２−す７チル　５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル−２−フランカルボキシレートの合
成（化合物／１６１１）６−アミジノ−２−す７チ／ｌ
１５−アミノメチ／Ｉ／−２−ｙランカル−キシレート
の合成（化合物、％１２） （１）→（２） ５−タ日ルメチルー２−フランカルボン酸エチルエステ
ル１０９をｐｍｙ１５ｍＪＫ溶解し、水冷丁アジ化ナト
リウム３．７９．９を少しずつ加え４０分間攪拌する。
その門室温にて１６時間攪拌を続ける。反応液を水で希
釈してクシロホルム抽出を行ない、り□ロロホルλ溶液
を水で洗浄の後硫酸ナトリウムで乾燥しエバポレートす
ると油状の５−アジドメチル−，２−フランカルボン′
酸二チルエステル粗製物１４．．９へ得られる。
ＮＭＲ（ＯＤＯ／Ｌ、）、δ：　７．１４（（１１Ｊ３
−、＝３．２Ｈ＋、１）、６．４５　（（１，１入４．
３８　　（ｇ、２）、４．３７（ｑ、２）、１．３８＜
ｔ、Ｊ＝７．０１１Ｉｉ１５）（２）→（３）′ ５−アジドメチル−２−７ランカルポン酸エチルエステ
ル粗製物１４．、ＳＦをエタノールｉ　、ｏ　ｏ　ＩＲ
１！に溶解し５チパ２ジクム炭素１．５ｇを触媒として
加えて常圧接触還元を行なう。室温１１時間反応後呂過
元、工／々゛ボレ゛−トした残□渣を１０チ□塩酸８０
−に□溶解′シ七りロ算ホルムで洗浄す□る。水層に炭
酸カリウムを加えてアルカリ性とし、さらに食塩を飽和
させて酢酸エチルで繰り返し抽出する。抽出液を合して
硫酸ナトリウムで乾燥の後エバポレートすると油状の′
５−アミノメチルー２−フラン。
カルボン酸エチルエステル８．６ｇが得られる。
工Ｒ’ｍａｘ　０ＷＬ−”　：　１７叩、１５１０１− ＮＭＲ（ＯＤＯｔ３）、ｐ、、　：　７−１０（ｄ＊Ｊ
３−、＝ｊ、、２Ｈｚ　Ｉ　１　）、６．３２（＋１．
１）、４．３５（ｑ、２）、５．９５ＣＢ、２）、１．
３７（ｔ＃　Ｊ＝７．ＱＨｓａ、　３）（３）→４ ５−アミノメチル−２−フランカルざン酸エチルエステ
ル８．６　ＩＩを゛水層　５１１ＬＩＫ溶解し水酸化ナ
トリウム１０．２　ｇを加え・て室温１時間攪拌する。
次いで□反応液を氷冷□しペンシルオキシカルざエルク
１リド゛１７．３　＆を２時間で滴下した後室温１７時
間□攪拌する。反□応液゛を□エーテル洗浄し、ろ過後
１０チ塩□酸で中和し、さらに酢酸で弱酸性として酢酸
工□チルで抽出する。□抽゛出液をエバポレートした残
渣Ｋ）′ルエンを加えて′）ろ取すると５−ペンジルオ
キシカ茅なニルアミノ□メチルー２−７ランカルが（１
）の合成 ５−二トロフラン２−カルボン酸１．２　、！ｉ”ｋＡ
ｃＯＥｔ　１５　ｍｌに溶解し、これに五塩化リン２．
５ｇを加え室温で４５分間攪拌する。その後溶媒を留去
して、油状物の５−二トロフランカルボン酸クロリドを
得る。
６−（ベンジルオキシカルボニルアミノイミノメチル）
−２−ナフトール ６．２９をＡｃ０Ｆｆｔ　４　［］　ｙｄに溶解し、こ
れにＥｔ３Ｎ１．２Ｉを加える。この溶液を水冷攪拌下
、５−二トロフランカルボン酸クロリドを加えその後室
温で一晩攪拌する。析出物を平取し良く水洗して、６−
（ベンジルオキシカルボニルアミノイミノメチル）−２
−ナフチル５−二トロフラン−２−カルボキシレート４
．４ｇを得る。
ｍｐ；１０９〜１１２℃ （１）→（２） ６−（ベンジルオキシカルボニルアミノイミノメチ＃）
−２−ナフチル　５−ニトロフラン−２−カルボキシレ
ート４６０Ｉｎ９に氷冷攪拌下、トリフロオロ酢酸２　
ｍｌを加え、アニソール６滴を加えて油浴温度６５℃で
一晩攪拌する。黄色の透明溶液に１ｔ２ｏを加え析出黄
色粉末を戸数し、良＜ｇｔ２゜にアセトンで続いて洗浄
して、６−アミジノ−２−ナフチル　５−ニトロフラン
−２−カルがキシレート　トリフ０オレー）　４００　
ｍ９を得る。
実施例６　　　　　　　　　（化合物層６）６−アミジ
ノ−２−ナフチル−５−アミノフラン−２−カルボキシ
レートの合成 実施例５の方法で合成した ６−（ベンジルオキシカルボニルアミノイミノメチル）
−２−す７チル５−ニトロフラン−２−カルボキシレー
ト６９０ダをＡｃ０Ｆｉｔ　５　Ｑ　ｄに懸濁し、１０
チｐａ／ａ　３００■を加え、開放系で接触還元を行う
。濾過し黄色透明のＦ液の溶媒を留去する。析出油状物
にＨｅｔガスを予め吹き込んでおいたＡＣＯ批溶液を加
えて、析出する黄色粉末を戸数し、Ｅｔ２０洗浄して、
６−アミジノ−２−ナフチル　５−アミノフラン−２−
カルギキシレート２ハイドロクロレート３８０ダを得る
。
実施例７　　　　　　　　　　（化合物１６７）６−ア
ミジノ−２−ナフチル　５−ゾロモー２−フランベンゾ
エート ５−ブロモ−２−フランカルボン酸３．２５ｇを乾燥ピ
リジン５０πｌに溶解し、これにＤＯＯ４，４ｇを加え
室温でろ０分間攪拌する。次いでこれに水冷攪拌下、６
−アミジノ−２−ナフトール　メタンスルホネー）　５
．０　、！７を加える。その後、室温で一晩攪拌する。
析出物を戸数し、乾燥ピリジンで洗浄後、これをＤＭＦ
へ加え攪拌し可溶部に’Ｂｔ　２０を加え析出物を戸数
して、無色鱗片状晶の６−アミジノ−２−ナフチル　５
−ブロモ−２−フランベンゾニー）　、ｌＳ、５　ｇを
得る。
実施例８　　　　　　　　　（化合物Ａ８）６−アミゾ
ノー２−す７チル　５−ペンシルオキシメチルフラン−
２−カルボキシレートの合成 実施例１ないし実施例４と同様の方法で合成する。
実施例９　　　　　　　　　（化合物４９）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　５−ノ１イＰロキシメチルフランー
２−カルボキシレートの合成 実施例１　　　　　　　　　　（化合物／ｆ６１）６−
アミジノ−２−ナフチル　フラン−２−カルボキシレー
トあ合成　　　□ フラン−２−カルざン酸１．９ｇを乾燥ピリジン５３ｍ
Ｊに溶解し、これにＤＯＯ４，４ｇを加え室温で３０分
間攪拌する。これに水冷攪拌下、占−アミジノー２−ナ
ノトール　メタンスルホネート５．０ｇを加える。その
陵、室温で一晩攪□拌する。析出物をＦ取し、乾燥ピリ
ジンで洗浄後、これをＤＭＦへ加え攪拌する。不ｉ物７
Ｐ青し、炉液＜’Ｅｔ２゜を加え析中物を戸数して、白
色粉末の、６．−アミシノー２−ナフチル　フラン−２
−カルボキシレート　メタンスルホネート２．１’を、
得る。　。
実施例２　　　　　　　　　（化合物／％２）６−アミ
ジノ−２−ナフチル　フラン−６−カルボキシレートの
合成 ７ランー６−カルポン酸１．９１を乾燥ピリシン５０１
ｎｌに溶解し、これにＤＯＯ４，４１を加え室温で６０
分間攪拌する。これに水冷攪拌下、６−アミジノ−２−
す７トール　メタンスルホネート５．０ｇを加える。そ
の鎌、室温で一晩攪拌する。析出物を沖取し、良く乾燥
ぎりジンで洗浄する。これをＤＭＦへ加え攪拌し、可溶
部にＥｔ２０を加え析出物を戸数して、淡褐色粉末の６
−アミジノ−２−ナフチ″′う″″Ｔ６Ｔ６ニカキｙｖ
−ト　メタ７スルホネート２．４ｇを得る。
実施例６　　　　　　　　　（化合物Ａ６）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　５−メチルフラン−２−カルボキシ
レートの合成 ５−メチル７ランー２−カルボン酸１．４ｇを乾燥ビリ
ジｙ３ＤｍＫｊｌ解し、午れｊ７（ＤＣｏ　２．５．ｌ
ｉ’を７１１１え室温で６０＋間攪拌する。次いでこれ
に水冷攪拌下、６−アミジノ−２−ナフトール　メタン
スルホネー）２．８ｇを加える。その後室温で一晩攪拌
する。不溶物を戸去し、Ｆ液にｉｔ、ｏを加え析出物を
戸数し、Ｆｉｔ２ｏ洗浄する。ＦｌｔｔＯＨより再結晶
して、６−アミゾノー２−す７テル　５−メチル７ラン
ー２−カルボキシレート　メタンスルホネート１．８．
９を得る。
実施例４　　　　　　　　　（化合物４４）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　５−メトキシン２ンー２−カルボキ
シレートの合成 ５−メトキシフラン−２−カルボン酸１．４１／を乾燥
ピリジン１０ゴに溶解し、これにＤＯＯ２，５ｇを加え
室温で６０分間攪拌する。次いで、これに水冷攪拌下、
６−アミジノ−２−ナフチトールメタン、スルホネー）
２．８ｇを加える。その後室温　、。
で、−晩攪拌する。析出物ｆｔＦ取し、乾燥ピリジンで
洗浄後、これをＤＭＦへ加え攪拌する。不溶物を戸去し
Ｆ液にＥｔ、Ｏを加え析出物を戸数し、アセトン洗浄し
て、６−アミシノー２−ナフチル５−メトキシフラン−
２−カルボキシレート　メタンスルホネート２．７ｇを
得る。
実施例５　　　　　　　　　（化合物Ａ５）ａ ６−アミジノ−２−ナフチル　５−ニトロフラン−２−
カルがキシレートの合成 ン酸の結晶９．６ｇが得られる。ｍｐ　：　１ろ４°Ｃ
ＫＢｒ ””　ｍａｘｃｒＩＬ”　：　１７７５．１６８０．１
５２ＯＮＭＲ（０ＤＯｔ３）、δ：　７．３３　（ｂｓ
　、５）、７．２９（ｄ。
Ｊ３−ｔ”’３−２Ｈ２ｔ　１　）、６．４２（ａ、１
）、５．４０（ｂｒ１）、５．１１（Ｓ、２）、４．４
２（ｄｌＪ−６，２Ｈｚ、２）（４）→（５） ５−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−２−フラ
ンカルボン酸２．７５　ｇと６−アミジノ−２−ナフト
ールメタンスルホン酸塩２．５４．！ｉ’をピリジン２
５ｍ１に浴解しＤＣ！０３，１　ｇを加えて室温１６時
間攪拌する。反応後ろ過したろ液にエーテルを加えて沈
澱とし、これをエーテルで数回洗浄の後少清のメタノー
ルから結晶化し、さらにエタノールを用いてろ取する事
により６−アミジノ−２−ナフチル　５−ベンジルオキ
シカルボニルアミノメチル−２−フランカルボキシレー
トメタンスルホン酸塩の結晶ν、２６ｇが得られる。
（５）→（６） ６−アミジノ−２−ナフチル　５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル−２−フランカルボキシレート２ｇ
に６０％臭化水素酸酢酸溶液１０ｍ１を加えて室温１．
５時間攪拌後、析出した結晶をエーテルを用いてろ取す
ると６−アミゾノー２−す７チル　５−アミノメチル−
２−フランカルボキシレートニ臭化水素酸塩１．８ｇが
得られる。
実施例１２　　　　　　　（化合物Ａ１３　）（１）　
　　　ｙ２Ｈ２ＳＯ４（２） ＭＳＡ　　（３） （４） ６−アミゾノー２−ナフチル　５−グアニジノメチル−
２−フランカルボキシレートの合（１）の合成 実施例１１の方法と同様にして合成する（１）→（２） エチル５−アミノメチル−２−７ランカルボキシレート
２５．９を乾燥ジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解
し、これに硫酸Ｓ−メチルイソチオ尿素２２ｇを加え、
８０℃で一晩攪拌する。不溶物を沖去し、Ｆ液にエーテ
ルを加え、上清をデカンテーションして除き、残渣をメ
タノール−エタノールから再結晶し、白色粉末のエチル
５−グアニジノメチル−２−フランカルボキシレート硫
酸塩２５ｇを得る。
ｍｐ　；　１９９〜２０３°Ｃ（分解）１Ｒ’ｍａｘｃ
ＩｒＬ”　：　　１７１０．１７００．　１６６０．１
６４０．１６１０．１５２Ｏ ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ｄ６　）　　δ：　　１．２６（３
Ｈ，ｔ、、ｒ＝７）　　、　４．０８　〜４．４０　（
４Ｈ，ｑ、ｓ）　６．５６　（ＩＨ，ａ、Ｊ＝３．４）
７．１６（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．４）　７．９１（４Ｈ？
１）ｒ）、８．９０（１Ｈ，ｂｒ） （２）→（３） エチル５−グアニジノメチル−２−フランカルボキシレ
ート硫酸塩２３ｇに１５　Ｑ　ｍｌの水を加え、これに
７．０　ｇの水酸化ナトリウムを少量の水に溶かしたも
のを加え、室温で一晩攪拌する。いったん溶けた後析出
するものを戸数し、これを１当量のメタンスルホン酸を
含む少量のＤＭＦにとかし、５００Ｍの酢酸エチル中へ
攪拌しながら滴下し、そのまま３０分攪拌したのち、析
出物をろ取、白色粉末の５−グアニジノメチル−２−フ
ランカルボン酸メタンスルホネート１６ｇを得る。
ｍｐ　；　１２６〜１２８°Ｃ 工”　’ｍａｘ　ＬｒｆＬ−１：　１７００．１６６０
．１６２０．１５２ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６）δ：　
２．３６（３ＨＩＥＩ）、４．４５（２ａ、ａ）６．５
２（１ｕｔａ）、６．８０〜８．４０（６Ｈ，ＩＩＩ）
（３）→（４） ５−グアニジノメチル−２−フランカルボン酸メタンス
ルホネート２．０ｇと６−アミジノ−２−ナフトール　
メタンスルホネート１．８ｇを乾燥ＤＭＦ８ｍ、乾燥ビ
リシン８ｄの混合溶媒に溶かし、氷冷下ＤＯＯ１，８１
１と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、その
まま水冷下３０分、３０°Ｃで一晩攪拌する。不溶物を
炉去し、エーテルを加え上清をデカンテーション入して
除く。残渣ヲ少量のメタノールに溶かしてエーテル中へ
滴下し析出物が沈殿したのち上清をデカンテーションす
る。
これを２回繰り返し、最終的に析出物を戸数し乾燥し、
淡黄色の６−アミジノ−２−ナフチル　５−グアニジノ
メチル−２−フランカルボキシレート　ビスメタンスル
ホネー）１．２ｇを得る。
実施例１６　　　　　　　（化合物／ｌ６１４）（１）
　　　　　　　　　（２） ６−アミジノ−２−ナフチル５−メチルチオメチル−２
−フランカルボキシレートの合成（１）→（２） ５−クロルメチル−２−フランカルボン酸エチルエステ
ル５．７ｇ、５０％メチルメルカプタンメタノール溶液
７．２１ｆＬｌ、　　）リエチルアミン４．２ｍｌのメ
タノール３００　ＩＩＬｌの溶液を室温で１晩攪拌する
。
溶液をエバボレートし、残渣に水、酢ニスを加え、酸ニ
ス抽出する溶液を１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、エバボレートする、シリカカラムクロマトにより精
製して５−メチルチオメチル−２−フランカルボン酸エ
チルエステル６．０ｇの油状物を得る。
工ＲνＮ０’ｃｒｎ−１；　１７１５．１５１５ａｘ （２）→（３） ５−メチルチオメチル−２−フランカルボン酸エチルエ
ステル６．０Ｉをメタノール１６ｍに溶かし、２５Ｎ水
酸化ナトリウム溶液１５１ｎｌを加え室温で１晩攪拌す
る。溶液をエバボレートし、残渣に１Ｎ塩酸を加え酸性
にした後酢ニスで抽出する飽和食塩水で洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、エバボレートする、無色粉末
の５−メチルチオメチル−２−７ランカルポン酸４．２
ｇを得る。
ｍｐ　　；　　ｓ１〜８２℃ ＩＲ”：：；ＣＩｒＬ−”　；　　１６８０．　１５１
０（３）→（４） ５−メチルチオメチル−２−７ランカルポン酸、１．７
ｇと６−アミジノ−２−ナフトール　メタン攪拌し、不
溶物を戸数する、ＤＭＦに懸濁して可溶物を濾過し、ｅ
ｔｂ＋ｓｒ中へ滴下し、析出物を戸数し、ＭｅＯＨ−ｅ
ｔｈｅｒにより再結し、無色結晶６−アミジノ−２−す
７チル　５−メチルチオメチル−２−７ランカルボキシ
レートメタンスルホネー）３．ＯＦを得る。
実施例１４　　　　　　　（化合物／ｌ６１５）６−ア
ミゾノー２−ナフチル　５−メチル−４−Ｎ、Ｎジメチ
ルアミノメチル−２−フランカルボキレートの合成 ５−メチル−４−ジメチルアミノメチル−２−７ランカ
ルボン酸塩酸塩１．６ｇと６−アミジノ−２時間、後室
温で１晩攪拌する。酢ニスを加え攪拌し、不溶物をＦ取
するＤＭＦに懸濁して可溶部を濾過し、ｅｔｈｅｒ中に
滴下し、析出物を戸数し、ＭｅＯＨ−ｅｔｈｅｒより精
製し無晶形粉末の６−アミジノ−２−す７チル　５−メ
チル−４−ジメチルアミノメチル−２−７ランカルポキ
シレート塩酸塩、メタンスルホン酸塩２．７ｇを得る。
実施例１５　　　　　　　（化合物４１６　）６−アミ
ジノ−２−ナフチル　５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フラン−２−カルボキシレートの合成 実施例１４と同様の方法で合成する。
実施例１６　　　　　　　（化合物Ａ１７）（１）（２
） （３）　　　　　　　　　　（４） ６−アミジノ−２−ナフチル　５−ピペリジノメチルフ
ラン　２−カルボキシレートの合成 （１）→（２） エチル−５−クロルメチルフラン−２−カルボキシレー
ト４．４　ＦをｉＱｍＪの乾燥ベンゼンに溶解し、それ
に室温攪拌下で、５ｄの乾燥ベンゼンに溶解したピペリ
ジン４ｇを滴下する。この混液を、４．５時間、還流す
る。その後、１Ｎ　ＨＯｔを加え酸性にして、ベンゼン
で洗浄後、水層に飽和量ソウ水を加え中和する。エーテ
ルで抽出しに２Ｃ０３で乾燥して濃縮して、油状物の、
エチル−５−ピペリジノメチルフラン−２−カルボキシ
レートを得る。
（２）→（６） エチル−５−ピペリジノメチルフラン−２−カルホキシ
レー）　１．３９をエタノール８Ｎに溶解し、これに水
酸化ナトリウム０．６ｇを水ＩＱｍＡ’に溶解したもの
を加える。室温で１晩攪拌した後、濾過し、ｐ液にｉ　
Ｎ　ＨＯｔを加え酸性にする。酢酸エチルで洗浄し、水
層に飽和量ソウ水を加え中和し、再び、酢酸エチルで洗
浄する。水層な濃縮乾固し析出物にエタノールを加え攪
拌した後、濾過し、Ｆ液を硫酸マグネシウムで乾燥する
。これを濃縮して半固形物の、５−ピペリジノメチルフ
ラン−２−カルボン酸ナトリウム１ｇを得る。これを酢
酸エチルに懸濁し、酢酸エチル／塩酸ガスを水冷工Ｒν
ｒｎａｘｆｆｉ−１；１６６ｏ１１５２Ｕ（３）→（４
） す７トール　メタンスルホネート８６６ダを混ぜて攪拌
下、乾燥ピリジン４ｄを加える。その後、室温で一晩攪
拌する。析出物を戸数し、乾燥ピリジンで洗浄後、これ
をｌ）ＭＦ−Ｊｏえ攪拌する。不溶物を戸去し、炉液に
Ｅｔ２０を加え析出物を戸数して、６−アミジノ−２−
す７チル　５−ピペリジノメチル７ラン　２−カルボキ
シレート　メタンスルホネート１５ｏ１ｎｙ得る。
実施例１・７　　　　　　　（化合物／ｌ６１８）６−
アミジノ−２−す７チル　５−モルホリノメチル７ラン
　２−カルボキシレートの合ノー２−す７トール　メタ
ンスルホネート２．８ｇを混ぜて攪拌下、乾燥キリジン
１５ｍ１を加える。
不溶物を戸去し、ｐ液にＦ：ｔ２ｏを加え析出物を戸数
して、６−アミジノ−２−す７チル　５−モルホリノメ
チルフラン　２−カルボキシレート　メタンスルホネー
ト７００ｍ９を得る。
実施例１８　　　　　　　（化合物Ａ１９）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　５−（Ｎ’−ベンジル−Ｎ−メチル
）−フラン−２−カルボキシレートの合成 実施例１６と同様の方法により ５　　（Ｎ／−ペンジルピペラジニル−Ｎ−メチル）−
フラン−２−カルボン酸ジハイドロクロライドを合成し
、これを６ｇ、アミジノナフトール　メタンスルホネー
ト２．３９及びＤＣｏ　２　ｇにぎりシンｉＱｍｌを加
え、室温下−昼夜攪拌する。析出する不溶物を戸取し、
少量の２リジンで洗浄する。これを少量のＤＭＦに温時
溶解させ、冷時析出するＤＯＵを戸去し、ｐ液をエーテ
ル２０．０　ｍｌに加え、析出する白色粉末を戸数する
。これを少量の水に溶解し、飽和Ｎ　ａＨＯＯ３水に加
え析出物を戸数し、水及びアセトンで十分洗浄する。こ
れをメタノール少量にげん濁させ、パラトルエンスルホ
ン酸６Ｊを加えて攪拌する。エーテル１ＱＱｍＪに加え
十分攪拌する。
エーテルを傾斜して捨て、次にアセトン１００ゴを加え
十分攪拌する。析出する白色固体を戸数して１．１ｇの
６−アミジノ−２−ナフチル　５−（Ｎ／−ベンジル−
Ｎ−メチル）−フラン２−カルボキシレート　トリバラ
トルエンスルホネートを得る。
実施例１９　　　　　　　（化合＊Ａ２０　）６−アミ
ゾノー２−ナフチル　５−（ｐ−グアニジノフェニルエ
チル）−２−７ランカルヴキシレートの合成 （１，）→（２） エチル−５−（２−（ｐ−二トロフェニル）ヒニル）−
２−フランカルボキシレート５＃、１０％ｐａ／ｃ　　
２　ｇをＢｔＯＨｉ　Ｑ　Ｑゴに加え接触還元をおこな
う。不溶物を戸数し、減圧下溶媒を留去する。得られた
淡黄色油状物を少量のエタノールに溶解し、メタンスル
ホン酸３゜６ｇを加えエーテル１００７ｄに攪拌下加え
ると、白色固体が析出する。
このものをＦ取してエチル−５−（ｐ−アミノフェニル
エチル）−２−フランカルボキシレートメタンスルホネ
ート４．６２を得る。
ｍｐ；１２６〜１２９°Ｃ Ｂｒ 工Ｒν　グｌ；　　１７００．　１５１０１１ａＸ （２）→（３） エチル−５（ｐ−アミノフェニルエチル）−２−フラン
カルボキシレート　メタンスルホネート４．４ｇをＦｊ
ｔＯＨ３Ｑ　ｄに溶解させ、シアナミド１．０ｇを加え
５０℃１昼夜攪拌する。析出する白色固体を戸数し、少
量のＫｔＯＨ及びアセトンで洗浄して、エチル−５−（
ｐ−グアニジノフェニルエチル）−２−７ランカルボキ
シレート　メタンスルホネート３．８９を得る。
ｍｐ　；　　１８５〜１８７°Ｃ Ｂｒ 工Ｒν　ｃｍ、−”　；　１７Ｑ［１，１６６０，１６
２０ａｘ （３）→（４） エチに−５−（Ｐ−り７ニシノフエニルエチル）−２−
フランカルボキシレート　メタンスルホン酸）　３．８
９にＫｔＯＨ３Ｑ　ｍｅ及ｕ　１Ｎ−Ｎａ○Ｈ２１ｍｌ
ｌを加え室温下−昼夜攪拌する。少量の不溶物を戸去後
、ろ液にＩＮ−Ｈａｔを加えｐｌ（７，０にする。析出
する白色固体ｋ　戸数し、水及びアセトンで洗浄する。
これを１１ＭＦ少量に溶解し、ＭＳＡを加える。不溶物
を戸去後、Ｐ液をエーテル１０　’Ｏｍｌに攪拌下加え
、傾斜して溶媒を除き、アセトン及びエーテル１：１の
混液を加え十分攪拌する。析出する白色固体を戸数して
、５−（ｐ−グアニジノフェニルエチル）−２−フラン
カルボン酸メタンスルホネートを３．１ｇ得る。
ｍｐ　；　　１７７〜１８０°Ｃ エＲｖｍａＸｌ−７１１”−１；　１７１０．　１６７
０．　１６４０．　１６０５（４）→（５） ５−（ｐ−／”アニジノフェニルエチル）−２−フラン
カルボン酸　メタンスルホネー）２．９５’。
６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネート２．
２　Ｎ及びＤＯＯ１，９ｊｉに無水ピリジｙ１５ｍ／＋
を加え室温下−昼夜攪拌する。不溶物を戸去し、ろ液な
エーテル１００ｍＡ！に攪拌下加え傾斜してエーテルを
除く。これを数回くりかえした後、メタノール少量に溶
解させ飽和ＮａＨＣＯ２水に攪拌下加える。析出する不
溶物を戸数し、水及びアセトンで十分洗浄する。これを
少量のメタノールにげん濁させＭＳＡを加える。少量の
不溶物を戸去しｐ液をエーテル１００−に攪拌下加える
。傾斜してエーテルを除き、数回くりかえした後、アセ
トンを加えて攪拌し傾斜してアセトンを除き少量のＦ！
ｔＯＨ及びイングロパノールを加えて攪拌し析出する淡
黄色固体を戸数して、６−アミゾノー２−ナフチル５−
（ｐ−グアニジノフェニルエチル）−２−フランカルが
キシレートジメタンスルホネート２．５ｇを得る。
実施例２０　　　　　　　（化合′！ＩＩＪｚＭ　２１
　）６−アミジノ−２−す７チル５−（２−（ｐ−二ト
ロフェニル）ヒニル）−２−フランカルボキシレートの
合成 ６−アミジノ−２−ナフチル６−（２−フリル）アクリ
レートの合成 実施例１ないし実施例４の方法と同様にして合成する。
実施例２１　　　　　　　　（化合物４２３）（１）　
　　　　　　（２） ６−アミジノ−２−ナフチル３（２−フリル）−２−エ
チル−アクリレートの合成 （１）→（２） ′フルフラール９．６ｇ・、ｎ−酪酸ナトリウム１６．
２ｙ、無水酪酸６０−を油浴温度１８０°Ｃで２時間、
還流する。
５％ＮａＯＨ溶液で６回抽出し、その後、塩酸酸性とし
て、析出する淡褐色粉末をｐ取し、良く水洗して３（２
−フリル）−２−エチル−アクリル酸５．２　＆を得る
。
ｍｐ；９５〜９７℃ ＩＲＩ／　ＫＢｒｍ−１；　　ｉ　６６０．１６１０ａ
ｘ （２）→（６） 実施例１ないし実施例４０万汰と同様にして合成する。
実施例２２　　　　　　　（化合物、４６２４　）６−
アミジノ−２−ナフチルベンゾフラン−２−カルボキシ
レートの合成 ベンゾフラン−２−カルボンｒ１１２．９ｇを乾燥ピリ
ジン５０−に加え、これに水冷下ＤＣＣ４，４ｇを加え
６０分間攪拌する。次いでろ一アミシノー２−ナフトー
ルメリンスルホネート５．０　ｇを加え室温で一晩攪拌
する。反応液より析出する不溶物を戸数し、少量のピリ
ジンで洗浄する。これをＤＭＦに熱時溶解し、水冷下攪
拌後不浴物をＰ去・する。
Ｐ液にＥｔ２０を加え析出する固体なＰ取し、Ｅｔ２０
で洗浄する。これをＤＭＦ　−Ｅｔ２０より再結晶して
無色粉末の６−アミジノ−２−カフチルベンゾフラン−
２−カルボキシレートメタンスルホネート６．２ｇを得
る。
央〃は例２６　　　　　　　（化合物／１６２５）６−
アミジノ−２−ナフチル５−メトキシベンゾフラン−２
−カルボキシレートの合成５−メトキシベンゾフラン−
２−カルボン酸２ｙを乾燥ピリジン５０１艷に加え、こ
れに氷冷下ＤＣＣ２，６、ｌｉ’を加え６０分間攪拌す
る。欠いでろ−アミジノー２−ナフトールメタンスルホ
ネート２．９ｇを加え室温で一昼夜攪拌する。反応液よ
り析出する不溶物を戸数し、少量のぎりジンで洗浄する
。これをＤＭＦに熱時溶解し、水冷攪拌後不溶物を炉去
する。ｐ液にｇｔ２ｏを加え析出する固体を戸数し、ｇ
ｔ２ｏで洗浄する。これをＭｅＯＨ−Ｅｕ２Ｏより再結
晶して白色固体の６−アミジノ−２−ナフチル５−メト
キシベンゾフラン−２−カルボキシレートメタンスルホ
ネート２．１ｇを得る。
実施例２４　　　　　　　（化合物Ａ２６）６−アミジ
ノ−２−ナフチル６−メドキシベンゾフランー２−カル
ボキシレートの合成６−メドキシペンゾフランー２−カ
ルボン酸６ｇを乾燥ピリジン５０−に加え、これに氷冷
下ＤＣＣ３，９、！９を加え６０分間攪拌する。次いで
ろ一アミジノー２−ナフトールメタンスルホネート４．
４ｇを加え室温で一昼夜攪拌する。反応液より析出する
不溶物を戸数し、少量のピリジンで洗浄する。これをＤ
ＭＦに熱時爵解し、氷冷攪拌後不溶物を戸去する。ｐ液
にＥｕ２Ｏを加え析出する固体なＰ取し、Ｅｕ２Ｏで洗
浄する。これをＭｅＯＨより再結晶して、白色固体の６
−アミジノ−２−ナフチル６−メドキシペンゾフランー
２−カルボキシレートメタンスルホネート２．４Ｉを得
る。
実施例２５　　　　　　　（化合物／に２７）６−アミ
ゾノー２−ナフチル７−メドキシベンゾフランー２−カ
ルボキシレートの合成７−メドキシベンゾフランー２−
カルボン酸６Ｉを乾燥ピリジン５０７に加え、これに氷
冷下ｐＣａ　３．９　、！ｉ’を加え６０分間攪拌する
。次いでろ一アミジノー２−ナフトールメタンスルホネ
ート４．４ｇ−を加え里温で一昼夜攪拌する。反応液よ
り析出する不溶物を戸数し、少量のピリジンで洗浄する
。これをＤＭＦに熱時溶解し、水冷攪拌後不溶物を戸去
する。Ｐ液にＥｕ２Ｏを加え析出する固体をＦＪ４５！
Ｌ、　Ｅｕ２Ｏで洗浄する。これをＥｔＯＨより再結晶
して白色固体の６−アミジノ−２−ナフチル７−メドキ
シペンゾフランー２−カルボキシレートメタンスルホネ
ート６ｇを得る。
実施例２６　　　　　　　（化合物、％２８）６−アミ
ジノ−２−ナフチル５−アセトキシベンシフフン−２−
カルボキシレートの合成５−アセトキシベンゾフラン−
２−カルボン酸０．５ｇ、ＤＣＣＯ，５６ｇと６−アミ
ジノ−２−ナフトールメタンスルホネート０．６４　、
！９に乾燥ピリジン１０−を入れ室温下−昼夜攪拌する
。析出物をＰ＝し少ｔ　（７）ピリジンで洗浄する。こ
れをＤＭＦに熱時浴解し、水冷攪拌後不浴物をｐ去する
。Ｐ液にＥｕ２Ｏを加え析出する固体をＰ取し、ｇｔ２
ｏで洗浄する。これをＥｔＯＨより再結晶して白色固体
の６−アミジノ−２−ナフチル５−アセトキシベンゾフ
ラン−２−カルボキシレートメタンスルホネート　０．
．６．Ｆ　　を４４手　る。
実施例２７　　　　　　　（化合物！２９）６−アミジ
ノ−２−ナフチル５−ニトロベ／シフラン−２−カルボ
キシレートの合成５−二トロベノゾフランー２−カルボ
ン１１１３．９を乾燥ピリジン５ｏづに〃ｎえ、これに
水冷下ＤＣ’Ｃ６，６ｇを別え６Ｏ分間攪拌する。次い
で６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネート４
．１ｇを加え室温で一昼夜攪拌する。反応液より析出す
る不溶物を２去する。Ｐ液にＥｔ２０を加え析出する固
体を戸数し、Ｅｔ２０で洗浄する。これをＭｅ　ＯＨよ
り再結晶して固体の６−アミジノ−２−ナフチル５−ニ
トロベンゾフラン−２−カルホキシレートメタンスルホ
ネー１）２．５ｇ’＆ｍ６゜実施例２８　　　　　　　
　（化合物／１６６ｏ）ルボキシレートの合成 （１）→（２） エチル−５−アミノベンゾフラン−２−カルボキシレー
トメタンスルホネート４ｇを水６０−に懸濁攪拌下トリ
エチルアミン２．０ｇを加える。次いでｔ−ブチル−４
，６−シメチルビリミジンー２−イルチオカルボネート
３．５ｇをジオキサン２０−に溶解したものを加え６０
〜７０　Ｃ！　２昼夜攪拌する。冷ＩＮ−ＨＣＪで酸性
としＡＣＱｌｌｔで抽出する。有機層を飽和Ｎａ（Ｊ水
で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した後減圧ド浴媒を留去し
粗結晶を得る。これをｎ−ヘキサン−エーテルで再結晶
して白色固体のエチル−５−ｔ−プトキシカ、ルビニル
アミノベンゾフラン−２−カルボキシレート１．１ｇを
得る。
”ｐ；１２７〜１５０℃ ＩＲνｇＢｒ、、−ｉ　；　　ｉ　７２５．１６８５．
１５６０、ａｘ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃ１６）δ；　１．５１　＜　１２
Ｈ，Ｓ）４．３７（２Ｈ，（１，Ｊ＝７．ＩＨｚ）、７
．２３〜８．１４　（４Ｈ、ｍ　）、９．４７　（Ｉ　
Ｈ、ｂｒ−ｓ）（２）→（６） エチル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンゾフラ
ン−２−カルボキシレート０．９　ｇをメタノール１０
−に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ６，２−を加え室温下−昼
夜攪拌する。減圧上溶媒を留去し、冷１Ｎ　−ＨＣＪで
酸性とした後ＡＣ’ＯＥｔで抽出する。有機層を飽オＤ
ＮａＣＪ！水で洗浄した後ＭｇＳＯ４で乾燥する。
減圧Ｆ溶媒を留去し粗結晶を得る。これをエタンルボン
酸０．４　ｇを得る。
ｍｐ；　２９０°Ｃ以上 工ＲＩ／ＫＢｒｃＩＩＬ−１：１６８５．１５５５．１
５１５、ａｘ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）δ； １’、５１　（９Ｈ、Ｓ　）、７．１０〜８．６３　Ｃ
４Ｈ。
ｍ　＞　９．４６　（１Ｈｌ　１）ｒ−８）、１２．５
４〜１４．２４　（Ｉ　Ｈ，１）ｒ　） （６）→（４） ■ ５−ｔゾ乏÷キシカルボニルアミノベンゾフラン−２−
カルボン酸１ｇ、ＤＣＣＤ、９　ｇと６−アミジノ−２
−ナフトールメタンスルホネート１ｇに乾燥ビリシン１
０ｉを入れ室温下−昼夜攪拌する。
析出物をＰ取し、少量のピリジンで洗浄する。これをＤ
ＭＦに熱時溶解し、水冷攪拌後不溶物をＰ去する。Ｐ液
にＥｔ２０を加え析出する固体を戸数し、Ｅｔ２０で洗
浄する。これをＭｅＯＨ−Ｅｔ２０より再結晶して白色
固体の６−アミジノ−２−ナフチル５−七プチロキシカ
ルボニルアミノベンゾフラン−２−カルボキシレートメ
タンスルホネート１．２ｇを得る。
実施例２９　　　　　　　　（化合物ａｇ３１）６−ア
ミジノ−２−ナフチル５−グアニジノベン・アブラン−
２−カルボキシレートの合成（１）→（２） エチル−５−ニトロベンゾフラン−２−カルボキシレー
ト７ｇを無水ジメチルホルムアミド１［］０−に溶解さ
せ、メタンスルホン酸６．４ｇと１０＄ｐｉ−０２ｇを
加え接触還元をおこなう。約２．３沼の水素を吸収する
。反応液を十分加温後不溶物を戸去する。エーテル１！
に攪拌下Ｐ液を入れ析出物をＰ取する。これをメタノー
ルより再結晶して白色固体のエチル−５−アミノベンゾ
フラン−２−カルボキシレートメタンスルホネート８．
４　ｇを得る。
ｍｐ　ｚ　２５５〜２５７°Ｃ 工Ｒν　　儂−’；１７５５．１７２０、ａｘ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６）δ；１．３６（３Ｈ＋ｔ＋Ｊ
ニア、１　Ｈｚ　）　２．４６　（３Ｈ、ｓ　）、４．
３９　（２Ｈ。
ｑ　、　Ｊ＝７．３Ｈｚ　）　７．３６〜８．２９　（
４Ｈ。
ｍ）、８．４９〜１０．７９　（５Ｈ、ｂｒ−８）（２
）→（６） エチル−５−アミノベンゾフラン−２−カルボキシレー
トメタンスルホネート５ｇとシアナミド１゜４ｇをメタ
ノール２０−に入れ５０℃−昼夜攪拌する。減圧下溶媒
を留去し、飽和ＮａＨＣＯ３水１００ｄに攪拌下加える
。析出物を戸数し、水アセトンで洗浄する。このものを
少量のメタノールにけん濁させ、メタンスルホン酸１．
６ｇを加える。
不溶物をＰ去後エーテル１００ｔｎｔに攪拌下加える。
析出する無色粉末＝ｉＰ取し、エーテル、アセトンで洗
浄する。これをエタノールより再結晶してエチル−５−
グアニジノベンゾフラン−２−カルボキシレートメタン
スルホネート６ｇを得る。
ｍｐ；　１８５〜１８７’Ｃ！ ＩＲ””ＢｒＱ’ｍ−”　；　１７２０％　　１６８０
．１６００、ａｘ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；　１．３５（３Ｈ、ｔ　
、Ｊ＝７、Ｉ　Ｈｚ　）　２．４７　（３Ｈ、Ｓ　）、
４．３８　（２Ｈ。
ｑ　＋　Ｊ　＝７−１　Ｈｚ　）　７−２５〜７−９８
　（８Ｈ。
ｍ）、９．８４　（１Ｈｌ　１）ｒ−１３）（４）→（
５） ５−グアニジノベンゾフラン−２−カルボン酸メタンス
ルホネート１．９．　ＤＣ’ＣＤ、８５ｇと６−アミジ
ノ−２−ナフトールメタンスルホネート０．９ｇに乾燥
ピリジン１０−を入れ室温下−昼夜攪拌する。析出物を
戸数しエーテルで洗浄する。これを水５０ゴに入れ不溶
物を戸去する。Ｐ液を飽和ＮａＨＣＯ３水１００−に攪
拌Ｆ入れ析出物をＰ取し、水、アセトンで洗浄する。こ
れを少量のメタノールに入れ懸濁攪拌下、メタンスルホ
ン酸０．６　ｇを入れる。これをエーテル１００ｒｎ！
、に攪拌下入れ、析出する油状物をエタノール−アセト
ン溶液より固化させ、淡黄緑色粉末の６−アミジノ−２
−ナフチル５−グアニジノベンゾフラン−２−カルボヤ
シレートジメタンスルホネート０．８ｙを得る。
実施例６０　　　　　　　　（化合物Ａ３２）６−アミ
ジノ−２−ナフチルチオフェン−２−カルボキシレート
の合成 チオフェン−２−カルボン酸２．２ｇを乾燥ピリジン５
０−に浴解し、これにＤＣＣ４，４＆を加え室温で５０
分間攪拌する。これに水冷攪拌下、６−アミジノ−２−
す７トール メタンスルホネート５．０．９を加える。その後、室温
で一晩攪拌する。析出物を戸数し、乾燥ピリジンで良く
洗浄する。これをＤＭＦへ加え攪拌し、可溶部にＥｔ２
０を加え析出物をＰ取する。ＭθＯＨ−Ｅｔ２０より再
結晶して、淡褐色粉末の６−アミシノー２−ナフチルチ
オフェン−２−カルボキシレートメタンスルホネー）　
３．１　ｇを得ル。
実施例５１　　　　　　　　（化合物４３５）６−アミ
ジノ−２−ナフチル５−メチルチオフェン２−カルボキ
シレートの合成 ５−１ｆルチオ７エン−２−カルボン酸２．４　ｇを乾
燥ピリジン４０ｒｎｌに溶解し、これにｐｅａ　４．４
ｇを加え室温で６０分間攪拌する。これに水冷攪拌下６
−アミジノー２−ナフトールメタンスルホネー）　５．
０　ｇを加える。その後室温で、−晩攪拌する。析出物
をＰ取し、乾燥ピリジンで良く洗浄する。これをＤＭＦ
へ加え攪拌し、可溶部にＥｔ２゜を加えて、淡黄色鱗片
状晶の６−アミジノ−２−ナフチル５−メチルチオフェ
ン２−カルボキシレートメタンスルホネート６．５ｇを
得る。
実施例３２　　　　　　（化合物Ａ３４，３５）（５） （７） ６−アミジノ−２−す７チル５−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノメチル−２−チオフェンカルボキシレートの
合成（化合物Ａ６４）６−アミジノ−２−ナフチル５−
アミノメチル−２−チオフェンカルボキシレートの合成
（化合物７ｇ６３５） （１）→（２） ５−メチル−２−チオフェンカルボン酸１７．８ｇをシ
ールドチューブの中に入れ、濃硫酸１．５−次いで液化
インブテン４　Ｑ　ｍｅを加えた後、栓をして６日間攪
拌する、終了後溶液を、水飽和型留水、飽和食塩水で洗
浄した後硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートする
と油状のｔ−ブチル５−メチル−２−チオフェンカルが
キシレート２４．８　ｇを得る。
ＩＲｖ”Ｂｒｍ−１；　１７００ ａｘ （２）→（６） ｔ−ブチル５−メチル−２−チオフェンカルボキシレー
ト２４．８ｇ、Ｎ−ｒロムザクシンイミド２２．９　ｇ
及びベンゾイルパーオキサイド６１０ＩｎｇをｃａＬ、
３００ｍ１．に溶かし１０時間還流する、不溶物を戸去
し、ｐ液を濃縮し、析出した結晶をＰ去する、ｐ液をエ
バポレートする。残渣をＡＣＯＥｔに溶かし、１０％ク
エン酸、飽オロ重背水、飽オ日食塩水で洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートする油状のｔ−
ブチル５−ブロモメチル−２−チオフェンカルホキシレ
ー）　１８．０　、！９を得る。
工ＲｖＫＢｒ＋、ｍ−”　；　１７００ａｘ （６）→（４） ｔ−ブチル５−ブロモメチル−２−チオフェンカルボキ
シレート８．３．９　、　フタルイミドカリ５．６ｇ、
炭酸カリウム６．２ｇをＤＭＦ　１５７！に溶かし、室
温で２日間攪拌する不俗物を戸去し、Ｐ液に酢ニスを加
え、１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和ンより再結晶し
ｔ−ブチル５−７タルイミドメチルー２−チオフェンカ
ルボキシレート５．０　Ｐを得る。
ｍｐ；１０２〜１０４°Ｃ ＩＲＬＬ””Ｌ−’ｍ’　；　１７６５．１７０（］。
ａｘ （４）→（５） ｔ−ブチル５−フタルイミドメチル−２−チオフェンカ
ルボキシレート４．８　ｇ、抱水ヒドラジン０．７　ｒ
ｎｔをＥｔＯＨ５Ｑ　ｍｌ！に溶かし、室温で５日間攪
拌する、析出物を２去しＰｇをエバボレートする桟面に
ＡＣ！ＯＥｔを加え、不溶物を２去しｐ液に１ＮＨＣＪ
を加え、抽出した後、水ノーを飽オロＪＬ曹水で中和し
、改めてＡＣＯＥｔで抽出する、水で洗浄した後ＷｂＨ
マグネシウムで乾燥しエバポレートする油状のｔ−ブチ
ル５−アミノメチル−２−チオフエンカルボキシレ−１
−１，５＆を得る。
ＩＲＩ／ＫＢｒ＊”ｍ　”　；　１６９　Ｑ、ａｘ （５）→（６） ｔ−ブチル５−アミノメチル−２−チオフェンカルボキ
レ−）１．５ｇのｌ　Ｎ　ＮａＯＨ１５ｍ、エーテル１
０−の混合溶液を氷冷し攪拌下、ベンジルオキシカルボ
ニルクロリド１．２１ｎｔを滴下し、６時間攪拌する、
終了後θｔｈｅｒで抽出し、水洗した後硫酸マ〃゛ネシ
ウムで乾燥しエバボレートする、得られた油状物をシリ
カデルカラムクロマトで稽製し、油状のｔ−ブチル５−
ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−２−カルボキ
シレート２．４ｇを得る。
ＩＲνＫＢｒｃ、ｍ−１＋　１７１０．　１６９０、ａ
ｘ （６）→（７） ｔ−ブチル５−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル
−２−チオフェンカルボキシレート２．６Ｉを５　Ｎ　
Ｈ（Ｊ　−Ａｃ０Ｅｔ溶液９．８−に溶かし室温で２０
分間攪拌する析出結晶をＰ取する、母液を１Ｎ塩酸で酸
性にし酢ニスで抽出し、水洗後硫酸マ〃゛ネシウムで乾
燥しエバポレートする、析出結晶及び抽出物は同一物で
あり５−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−２−
チオフェンカルボン酸１．６ｇを得る。
ｍｐ；１３４〜１３５−Ｏ ＫＢｒ−、。
ＩＲν　　口　、１（り８０．１６５０、ａｘ （ア）→（８） ５−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−２−チオ
フェンカルボン酸１．６ｇ、６−アミジノ−２−ｆフト
ールメタンスルホネー）１．６ｇのピリジン１Ｑｔｄｏ
浴液を氷冷し、ＤＣｇＪｌ］え、氷冷しＭｅＯＨ−ｇｔ
２０より結晶化して６−アミジノ−２−ナフチル５−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノメチル−２−チオフエン
カルボキシレートメタンスルホネー）　２．５　ｇを得
る。
（８）→（９） ６−アミジノ−２−ナフチル５−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノメチル−２−チオフェンカルボキシｌ／　−
ト、メタンスルホネート１．０ｇを６０チ臭化水素酸酢
酸溶液２０−に溶かし室温で６０分間攪拌する、ｅｔｈ
ｅｒを加え析出物を戸数しＭｅＯＨ−Ｅｔ２０より再結
晶しろ一アミジノー２−ナフチル５−アミノメチル−２
−チオフエンカルボキシレ１８００ｍｇを得る。
実施例６６　　　　　　　　（化合物層６６）６−アミ
ジノ−２−ナフチルチオ７エンー２−アセテートの合成 チオフェン−２−酢酸２．４ｙを乾燥ビ１ノジン５０ゴ
に溶解し、これにＤＣＣ４，４ｇをカロえ室温で６０分
間攪拌する。これに水冷攪拌下、６−アミジノ−２−ナ
フトールメタンスルホネー）　５．［ｌ　、９を加える
。その後、室温で一晩攪拌する。不溶物をＰ去し、Ｐ液
にＥｔ２０を加え析出物をＰ取して、淡茶色粉末の６−
アミジノ−２−ナフチルチオフェン−’ｌ−１セテート
、メタンスルホネー）　２．３ｇを得る、。
実施例６４　　　　　　　（化合物／伍６７）６−アミ
ジノ−２−ナフチル６−（２−チェニル）アクリレート
の合成 ６−（２−チェニル）アクリル酸２．６ｇを乾燥ピリジ
ン５０−に溶解し、これにＤＣＣを４．４Ｉカロえヱ温
で６０分間攪拌する。これに水冷攪拌下、６−アミジノ
−２−ナフトール メタンスルホネート５．ＯＮを加える。その後、室温で
一晩攪拌する。析出物を戸数し、乾燥ピリジンで艮〈洗
浄する。これをＤｌｖｉＦへ加え攪拌し、可溶部にｇｔ
２ｏを加え析出物を戸数する。ＥｔＯＨ−Ｅｔ２０より
再結晶して、白色粉末の６−アミジノ−２−ナフチルチ
オフェン−２−アクリレートメタンスルホネー）　３．
０　ｇを得る。
実施例６５　　　　　　　　（化合物／１６３８）０Ｍ
８ ６−アミジノ−２−ナフチル２−（２−チェニル）−２
−メトキシイミノアセテートの合成 ２−（２−チェニル）−２−メトキシイミノ酢酸０．９
ｇを乾燥ピリジン３０ｍ１に溶解し、これにＤＣＣ１，
２ｇを加え室温で６０分間攪拌する。次いで、これに水
冷攪拌−ド、６−アミシ／−２−ｔ　７トールメタンス
ルホネー）１．４！！を加える。その後室温で一晩攪拌
する。不溶物を２去し、ｐ液にＥｔ２０をカロえ、析出
物をＰ取し、アセトン洗浄してろ一アミジノー２−ナフ
チル２−（２−チェニル）−２−メトキシアセテート１
．２ｇを得る。
実施例ろ６　　　　　　　　（化合９勿應６９）６−ア
ミジノ−２−ナフチルベンゾチオフェン−２−カルボキ
シレートの合成 ベンゾチオフェン−２−カルボン酸１．２ｇと６−アミ
ジノ−２−ナフトールメタンスルホネート１．８ｇを乾
燥ピリジン１０−にけん濁し、氷冷攪拌下、　ＤＣ’Ｃ
１，５ｇを加える水冷下で２時間、その後室温で一晩攪
拌する不溶物をＰ取し、酢ニスで洗浄する。Ｐ散物に温
ＤＭＦをガロえ攪拌する。不溶物を２去しｐ液を、攪拌
下エチルエーテル中へ滴下する析出物をＰ取して、６−
アミジノ−２−カフチルベンゾチオフェン−２−カルボ
キシレート２．６Ｉを得る。
実施例６７　　　　　　　　（化合物、％４０）６−ア
ミジノ−２−ナフチルピロール−２−カルボキシレート
の合成 ピロール−２−カルボン酸１．９ｇを乾燥ピリジン６０
−に溶解し、これにＤＣＣ４，４、！；’を加え室温で
３０分間攪拌する。これに水冷攪拌下、６−アミジノ−
２−ナフトール メタンスルホネー）　５．０．９を加える。その後、室
温で一晩攪拌する。析出物を戸数し乾燥ピリジンで艮〈
洗浄する。これをＤＭＦへ加え攪拌し、可溶部にＥｔ２
０を加え析出物を戸数して、無色針状晶の６−アミジノ
−２−ナフチルピロール−２−カルボキシレートメタン
スルホネー）　４．５．９を得る。
実施例３８　　　　　　　（化合物、％４１）６−アミ
ジノ−２−ナフチル１−メチルビロール−２−カルボキ
シレートの合成 Ｎ−メチルピロール−２−カルボン＋１１２．２　ｇを
乾燥ピリジン５０−に加え、これに水冷下ＤＣＣ４，４
ｇを加え６０分間攪拌する。次いでろ一アミジノー２−
ナフトールメタンスルホネート５．０ｇを加え室温で一
晩攪拌する。反応液より析出する不溶物を戸数し、少量
のピリジンで洗浄する。これをＤＭＦに熱時溶解し、水
冷下撹拌後不溶物を戸去する。ｐ液にＥｔ２０を加え析
出する固体を戸数し、Ｅｔ２０で洗浄する。これをＭｅ
ＯＨ−Ｅｔ２０より再結晶して無色粉末の６−アミジノ
−２−ナフチル１−メチルピロール−２−カルボキシレ
ートメタンスルホネート２．５　ｇを得る。
実施例６９　　　　　　　　（化合物Ａ４２）６−アミ
ジノ−２−ナフチルインドール−２−カルボキシレート
の合成 インドール−２−カルボン＝　２．７４　ｇを乾燥ピリ
ジン５０づに溶解し、これにＤＣＣ４，４ｇを加え室温
で６０分間攪拌する。これに水冷攪拌下、６−アミジノ
−２−ナフトールメタンスルホネート５．０ｇを加える
。その後、室温で一晩攪拌する。
析出物をＰ取し、乾燥ぎりジンで良く洗浄する。
これをＤＭＦへ加え攪拌し、可ｄ部にＥｔ２０を加えり
ｆ出物を戸数して、白色粉末の６−アミジノ−２−ナフ
チル、インドール−２−カルボキシレートメタンスルホ
ネート２．３　ｇを得る。
実施例４０　　　　　　　　　（化合物１Ｉ６４３）６
−゛アミジノー２−ナフチルインｒ−ルー６−カルボキ
シレートの合成 インドール−６−カルボン＋１２．９　、！ｌ’を乾燥
ピリジン５０−に加え、これに水冷下ＤＣＣ４，４ｇを
加え３０分間攪拌する。次いで６−アミゾノー２−ナフ
トールメタンスルホネート５．ＤＩを加え室温で一晩攪
拌する。反応液より析出する不俗物を戸数し、少量のピ
リジンで洗浄する。これをＤＭＦに熱時溶解し水冷攪拌
後不溶物を２去する。Ｐ液にＥｔ２０を加え析出する固
体を戸数し、Ｅｔ２０で洗浄する。これをＤＭＦ　−Ｅ
ｔ２０より再結晶して白色粉末の６−アミジノ−２−ナ
フチルインドール−６−カルボキシレートメタンスルホ
ネート６．２ｇを得る。
実施例４１　　　　　　　　（化介物魔４４）６−アミ
ジノ−２−ナフチル５−メトキシインドール−２−カル
ボキシレートの合成５−メトキシインドール−２−カル
ボンｅ６．２Ｉを乾燥ピリジン５　Ｑ　ｍｌに浴解し、
これにＤＣＣ’４．４ｇを加え室温で６０分間攪拌する
。これに水冷攪拌下、６−アミジノ−２−ナフトールメ
タンスルホ不−）　５．０　ｇを〃１える。その後、室
温で一晩攪拌する。不俗物をＰ去し、ｐ液にＥｔ２０を
加え析出物を（Ｐ取する。これを１４θＯＨ−Ｅｔ２０
より再結晶して淡褐色鱗片状箱の６−アミジノ−２−ナ
フチル５−メトキシインドール−２−カルボキシレート
メタンスルホネート２．１ｇを得る。
実施例４２　　　　　　　　（化合物／１６４５）６−
アミジノ−２−ナフチルインドール−６−アセテートの
合成 インドール−６−酢酸６．ＯＩを乾燥ピリジン４５−に
浴解し、これにＤＣＣ４，４ｇを刃口え室温で６０分間
攪拌する。仄いでこれに水冷攪拌下、６−アミジノ−２
−ｆフトール メタンスルホネート５．０ｇをガロえる。その後型温で
一晩攪拌する。不俗物を２去し、ｐ液にＥｔ２０を加え
、祈出油状物に、アセトンを加え結晶化し、ＤＭＦ　−
Ｅｔ２０より再結晶して、６−アミジノ−２−ナフチル
インドール−６−アセテートメタンスルホネート２．２
　、！ｉ’を得る。
実施例４３　　　　　　　（化合物／／６４６　）１ ６−アミジノ−２−ナフチル１−（Ｐ−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−６−アセ
テートの合成 １−　（Ｐ　−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチルインドール−６−酢酸６．１　′ｇを乾燥ピリ
ジン５Ｑｍｌに溶解し、これにＤｃｃ　４．４　＆を加
え室温で６０分間攪拌する。これに水冷攪拌下、６−ア
ミジノ−２−す７トール、メタンスルホネ−ト５．０　
、！ｉ’を加える。その後、室温で一晩攪拌する。析出
物を戸数し、乾燥ピリジンで良く洗浄する。これをＤＭ
Ｆへ加え攪拌し、可溶部にＥｔ２０を加え析出物を戸数
する。ＭｓＯＨ−Ｅｔ２０よシ再結晶して、淡黄色粉末
の６−アミジノ−２−ナフチル１−（Ｐ−クロロベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−ア
セテートメタンスルホネート５．Ｏ，！９を得る。
実施例４４　　　　　　　（化合物産４７）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　５−メトキジ−２−メチル−６−イ
ンドールアセテートの合成 ６−メドキシー２−メチル−６−インドールアセテート
１ｇを乾燥ピリジン１０１Ｍに溶解し、これにＤｅｃｌ
、１＃を加え、室温で６０分間攪拌する。
これに水冷攪拌下、６−アミジノ−２−ナフトールメタ
ンスルホネート５．ＯＦを加える。その後室温で一晩攪
拌する。流過し、ｒ液を水冷下でエーテルに加える。析
出物を済取し、６−アミジノ−２−ナフチル　５−メト
キシ−２−メチル−６−インドールアセテートメタンス
ルホネート１．５ｇを得る。
実施例４５　　　　　　　（化合物産４８）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　６−（６−インドリル）−プロピオ
ネートの合成 ６−（６−インドリル）−プロピオン酸６．４ｇを乾燥
ビリジ７５０ｍ１に刃口え、これに水冷下ＤＣＣ４，４
ｇを加え６０分間攪拌する。次いでろ一アミジノー２−
ナフトール　メタンスルホネート５．ＯＩを加え室温で
一晩撹拌する。反応液よシ析出する不溶物を沖去する。
ｐ液にＥｔ２０　　を加えると油状物が析′出する。こ
の油状物’ｉ　ＥｔＯＨ−Ｅｔ２０よυ固化させ析出物
を戸取しＥｔ２０　　で洗浄する。これをＥｔＯＨより
再結晶して微黄白色粉末の６−アミジノ”−２−ナフチ
ル　ろ−（３−インドリル）−プロピオネートメタンス
ルホネート２．９９を得る。
実施例４６　　　　　　　（化合物隘４９）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　ろ−（６−インドリル）アクリレー
トの合成 ６−（６−インドリル）アクリル＆１ｇを乾燥ピリジン
２０ｍｂに溶解し、これにＤＣＣ１，３Ｅｌを加え室温
で６０分間攪拌する。これに氷冷攪拌１．６−アミジノ
−２−ナフトールメタンスルホネー）１．５ｇを加える
。その後、室温で一晩攪拌する。
析出物を戸取し、乾燥ピリジンで良く洗浄する。
これをＤＭＦへ加え攪拌し、可溶部にＥｔ２０　　を加
え析出物を戸取して淡黄色鱗片状晶の６−アミジノ−２
−ナフチル　３−（３−インドリル）アクリレートメタ
ンスルホネート１．１ｇを得る。
実施例４７　　　　　　　（化合物猶５０）６−アミジ
ノ−２−す７チル　４−（６−インドリル）−ゾチレー
トの合成 ４−（６−イ／ドリル）−酪酸６．６ｇを乾燥ピリジン
５　Ｑ　ｍｌに加え、これに水冷下Ｄ　ｃ　ｃ　４．４
　ｇを加えろ０分間攪拌する。次いで６−アミジノ−２
−ナフトールメタンスルホネー）　５．０　ｇを加え室
温で一晩攪拌する。反応液よシ析出する不溶物を炉去す
る。Ｐ液にＥｔ２０　　を力ｌえると油状物が析出する
。この油状物をＥｔＯＨ−Ｅｔ２０よシ固化させ析出物
を治取しＥｔ２ｏ　　で洗浄する。これをＥｔＯＨ−ｋ
ｔ２０　　よシ再結晶して無色粉末の６−アミジノ−２
−ナフチル　４−（６−インドリル）−ブチレートメタ
ンスルホネ−）　２．３．９を得る。
実施例４８　　　　　　　（化合物Ｎｎ５１）６−アミ
ジノ−２−す７チルインドールー５−カルボキンレート
の合成 インドール−５−カルボン酸２．９　Ｆを乾燥ピリジ１
５　Ｑ　ｍｌに加メ、これに水冷下Ｄ　ＣＣ４，４ｇｆ
ｆｉ加え６０分間攪拌する。次いで６−アミジノ−２−
ナフトールメタンスルホネート 温で一晩撹拌する。反応液よシ析出する不溶物を沖去す
る。Ｐ液にＥｔ２０　　を加え析出する同体を治取し、
Ｅｔ２ｏ　　’ｔ’洗浄する。これをＤＭＦ　−　Ｅｔ
２０　　よシ再結晶して淡赤白色粉末の６−アミジノ−
２−ナフチルインドール−５−カルホキ／レートメタン
スルホネート６、６ｇを得る。
実施例４９　　　　　　　（化合物１’！ｘ５２）６−
アミジノ−２−ナフチル　１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−イミダゾールアクリレートの合成 １−ベンジルオキ７カルボニルー４−イミ久ゾールアク
リル酸２ｇを乾燥ピリジ１５０ｄに加オ、これに水冷下
ＤＣＣ１．８Ｆを加え６０分間攪拌する。次いでろ一ア
ミジノー２−す７トールメタンスルホネー）２．１！；
Ｉを加え室温で一昼夜攪拌する。
反応液よシ析出する不溶物を炉去する。ろ液にＥｔ２０
　　を加えて析出する吸湿性粉末に少量のＤＭＦを入れ
、飽和１ｉａＨＣＯ３　水に攪拌下加える。析出物を治
取し、水、アセトンで洗浄する。これに少量のメタノー
ルを加オ氷冷下攪拌下、メタンスルホン酸を加える。こ
れをエーテル１００ｍｂに撹拌下加え、析出する白色固
体を戸数し、ＤＭＦ−Ｍｅ　ＯＨ　−Ｅｔ　２０　　よ
シ再結晶して、淡黄色粉末の６−アミジ／−２−ナフチ
ル　１−ベンジルオキシカルボニル−４−イミダゾール
アクリレートメタンスルホネート０．７　ｌ！を得る。
実施例５０　　　　　　　　（化合物１’１＆１５３）
６−アミジノ−２−ナフチルベンズイミダゾール−５−
カルボン酸エステルの合成 ぺ／ダイミダゾール−５−カルボン酸１．５ｇ、４−ジ
メチルアミノピリジン０．３　ｇ、ＤＣＣ２、４　４　
Ｉ！をビリジｙ　’ｌ　Ｑ　ｚｌに溶解し室温１時間攪
拌後、６−アミジノ−２−ナフトール　メタンスルホ／
酸塩２．５　＆　ｆ：反応液中にカロえ室：ＯＡ２８時
間攪拌した。反応終了後沈澱を治取し、ＤＭＦ抽出を行
なってｐ過の後減圧乾固した。得られた残渣をメタノー
ルから結晶化すると６−アミジノ−２−ナフチル　ベ／
ズイミダゾール−５−カルボ／酸エステルメタンスルホ
ン酸塩０．４ｇが得られた。
実施例５１　　　　　　　（化合物隘５４）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　２−メチルベ／ズイミダゾール−５
−カルボ／酸エステルの合成 ２−メチルベンズイミダゾール−５−カルボン酸６ｇ、
４−ジメチルアミノピリジン０．２１ｇ、Ｄ　ＣＣ５，
２８１をピリジン５ｏＩｎｌに溶解し室温１時間２０分
攪拌後ろ一アミジノー２−ナフトールメタノスルホ／酸
塩３．８５　Ｆを反応液に加えて室温ないし５０’Ｃで
計２６時間攪拌した。反応終了後減圧濃縮し、残渣から
ＤＭＦ抽出を行ない、不溶物を炉別の後エーテルを加え
て沈澱を作った。
デカンチージョンによってエルチルを除き、インプロピ
ルアルコールから結晶化すると６−アミジノ−２−ナフ
チル　２−メチルペ／ズイミダゾール−５−カルボ／酸
エステルメタンスルホン酸塩３．５８　ｇが得られた。
実施例５２　　　　　　　（化合物Ｎｎ５５）（１）　
　　　　　　　　　（２） （３） （４） ６−アミシノー２−す７チル　２−アミンベ／ズイミダ
ゾール−５−カルボン酸エステルの合成 （１）→（２） ２−メルカプトベンズイミダゾール−５−カルボン酸８
．７１　＃と重ソウ９．４２＆舎ＤＭＦ”１５ｍｌに懸
濁し、ヨウ化メチル６．５５ｍ１を加えて室温６０分攪
拌の後さらに７０　’０２時ＩＨＪ加熱撹拌した。
反応終了後反応液を水で希釈し、塩酸酸性と（７て析出
する結晶をＰ取し１０％塩酸で洗浄した。
ＤＭＦから再結晶すると２−メチルチオベンズイミダゾ
ール−５−カルボン酸７．５７　ｇが得られた。
ｍｐ　；　＞　３００°Ｃ ＩＲν盆：ｃｍ−’　；　　１６８０，１６０５．１５
１ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｙ　２．５９　（３Ｈ
１Ｓ）　７．１８（ＩＨｌａ）７．６０（ＩＨ，ａ）　
８．０１　（ＩＨ，５）（２）→（ろ） ２−メチルチオベンズイミダゾール−５−カルボン酸７
ｇをオートクレーブ中４０％アンモニア水２００１Ｒｔ
と１８０°Ｃ４日間加熱した。反応終了後減圧乾固し、
残渣を酢酸に溶解し活性炭処理の後不溶物を炉別した。
Ｐ液を減圧濃縮し水から結晶化してＦ取すると２−アミ
ノペ／ズイミダゾール−５−カルボン酸６．１ｇが得ら
れた。
ｍｐ；２８５°Ｃ（分解） ＩＲｖＫＢｒｃｍ−’　；　１６８０ ａｘ Ｎ）ｖ４Ｒ（ＤＭＳＯ−ｃ１６）ζ；　６．９６Ｃａ）
　７．３１（ａ）６．４７〜７．５８（５Ｈ，ｍ）　７
．７１　（’ＩＨ，５）（６）→（４） ２−アミノペ／ズイミダゾール−５−カルボン酸２．８
ｇ、４−ジメチルアミノビリジ７０．２Ｆｌ、６−アミ
ジノ−２−ナフトール・メタンスルホン酸塩４．ＯＩを
ビリジ／１５ｄに懸濁し、ＤＣＣ４，９１を加えて室温
４６時間攪拌した。反応終了後反応液に酢酸エチルを加
えて沈澱を戸数し、ＤＭＦ抽出を行なった。抽出液にエ
ーテルを加えて沈澱を作りデカンテーショ／によジエー
テルを除いた。残渣をイソプロピルアルコールから結晶
化して瀘取すると６−アミジノ−２−ナフチル２−アミ
ノベンズイミダゾール−５−カルボ／酸エステルメタン
スルホン酸塩０．５Ｉが得られた。
実施例５６　　　　　　　（化合物隨５６）６−アミジ
ノ−２−す７チル　ピリジン−２−カルボキシレートの
合成 ピコリン酸塩酸塩２．７Ｉを乾燥ビリジ／８０蛯に溶解
し、これにＤＤＣ’４．４＃を加え室温でろ０分間攪拌
する。これに、水冷攪拌下６−アミジノ−２−ナフトー
ル　メタンスルホネートｓｈｏ　ｙ　＊力りえる。その
後室温で一晩攪拌する。析出物を戸数し、良く乾燥ピリ
ジンで洗浄する。これをＤＭＦへ加え撹拌し、可溶部に
Ｅｔ２ｏ　　を加え析出物を戸数する。ＥｔＯＨ−Ｅｔ
２０よシ再結晶して、白色粉末の６−アミジノ−２−ナ
フチル　ピリジ／−２−カルボキシレート　　ハイドロ
クロリドメタンスルホネート２．７ｇを得る。
実施例５４　　　　　　　（化合物洩５７）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　ピリジ／−６−カルボキシレートの
合成 ニコチン酸２８２ｇを乾燥ピリジン５ｏ酎に加え、これ
に水冷下Ｄ　ＣＣ４，４，９をヵ日え６ｏ分間攪拌する
。次いで６−アミジノ−２−ナフトール　メタンスルホ
ネート５．０　ｇを加え室温で一晩攪拌する。
反応液より析出する不溶物を戸数し、少量のピリジンで
洗浄する。これをＤＭＦＩＣ熱時溶解熱水溶下撹拌後不
溶物を炉去する。涙液にＥｔ２０　　を加え析出する固
体を戸数し、Ｅｔ２０　　で洗浄する。これをＤ　Ｍ　
Ｆ　−Ｆｉｔ２０　　よシ再結晶して無色粉末の６−ア
ミジノ−２−ナフチル　ピリジン−６−カルボキシレー
ト　メタンスルホネート２．３　Ｆを得る。
実施例５５ 実施例１ないし実施例４の方法と同様にして合成する。
実施例５６　　　　　　　（化合物産６２）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　６−ペンジルオキシビリジン−６−
カルポキシレートの合成 ６−ヒドロキシ−ニコチン酸２．６ｇを乾燥ビリジｙ　
４　Ｑ　ａｔに溶解し、これにＤ　ＯＣ２，５Ｆを加え
室温で６０分間攪拌する。次いでこれに水冷攪拌下、６
−アミジノ−２−ナフトール　メタンスルホネー）　２
．８　ｇを７７ＩＩえる。その後室温で一晩攪拌する。
不溶物を炉去し、ろ液にＥｔ２０　　を加える。
析出物を戸数し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２０　　よシ再結晶し
て、６−アミジノ−２−ナフチル　６−ベンジルオキシ
ビリジン−６−カルボキシレート　メタ／スルホネート
６．０１！を得る。
実施例５７　　　　　　　（化合物洩６６）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　キノリ／−２−カルボキシレートの
合成 キナルジン酸６．１１を乾燥ピリジン５０ｍ１に加え、
これに氷冷下Ｄ　ＣＣ４，４’ｇを加え６０分間攪拌す
る。次いで６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホ
ネート５．０　、ｌｉ’を加え室温で一晩攪拌する。反
応液よシ析出する不溶物を戸数し、少量のキリジンで洗
浄する。これをＤ　Ｍ　Ｆ’に熱時溶解し水冷下撹拌後
不溶物を沖去する。涙液にＥｔ２０を加え析出する固体
を済取し、Ｅｔ２０　　で洗浄する。
これをＭｅ　ＯＨよシ再結晶して無色粉末の６−アミジ
ノ−２−ナフチル　キノリ／−２−カルボキシレート　
メタ／スルホネート３．６　、？を得る。
実施例５８　　　　　　　（化合物洩６４）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　キノリン−６−カルボキシレートの
合成 キノリ／−６−カルボン酸２．９ｇを乾燥ピリジン７０
ｍ１に溶解し、これにＤ　ＣＣ４，４Ｆを加え室温で６
０分間攪拌する。これに水冷攪拌下、６−アミジノ−２
−ナントール　メタンスルホネート５．０．９　ｆ：加
える。その後、室温で一晩撹拌する。
析出物をＰ取し、乾燥ピリジンで良く洗浄する。
これをＤＭＦへ加え攪拌し、可溶部にＥｔ２０　　を加
え析出物を戸数する。ＭｅＯＨ−Ｅｔ２０よシ再結晶し
て、淡黄色粉末の、６−アミジノ−２−ナフチル　キノ
リン−６−カルボキシレート　メタンスルホネート２．
９ｇを得る。
実施例５９　　　　　　　（化合物Ｎ６５）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　２−フェニルキノリン−４−カルボ
キシレートの合成２−フェニルキノリン−４−カルボン
酸４．２３ｇを乾燥ピリジン５３　ｍＡに溶解し、これ
にＤＣＣ４，４ｇを刃口え室温で６０分間攪拌する。次
いでこれに水冷撹拌下、６−アミジノ−２−ナントール
メタ／スルホネー）　５．０　ｇを加える。その後室温
で一晩攪拌する。析出物を瀘取し、乾燥ピリジンで良く
洗浄後、これ’ｉＤＭＦへ加え撹拌する。不溶物を炉去
し、Ｐ液にＥｔ２０　　を加えて析出物を瀘取して６−
アミジノ−２−ナフチル　２−フェニルキノリン−４−
カルボキシレート　メタンスルホネート２．６ｇを得る
。
実施例６０　　　　　　　（化合物産６６）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　１−ベンジルオキシカルボニルピロ
リジン−２−カルボキシレートの自戒 １−ベンジルオキシカルボニルプロリン４．２　ｇｋ乾
燥ビリジ１５０ｍ１に溶解し、これにＤ　ＣＣ４，４ｇ
を加え室温で６０分間攪拌する。これに水冷攪拌下、６
−アミジノ−２−す７トール　メタンスルホネー）　５
．０　ｇを加える。その後室温で一晩攪拌する。不溶物
′ｆ：Ｆ去し、テ液にＥｔ２０　　を刃口え析出物を瀘
取する。ＥｔＯＨ−Ｆ；ｔ２０よシ再結晶して、６−ア
ミジノ−２−ナフチル　１−ベンジルオキシカルがニル
ピロリジン−２−カルボキシレートメタンスルホネート
２．３　ｇを得る。
実施例６１　　　　　　　（化合物Ｎ６７）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　ピロリジン−２−カルボキクレート
の合成 ６−アミジノ−２−ナフチル　１−ベンジルオキシカル
ボニルピロリジン−２−カルボキシレート　メタンスル
ホネートｉ、ｓｙを酢酸ｉ［３ｍｇに溶解し、これにア
ユリール１威を加える。水冷攪拌下、６０％ＨＢｒ　／
酢酸溶液６鞭を７ＩＩＩメる。その後室温で一晩撹拌す
る。析出物をｌ−取１〜、Ｅｔ２０　　アセトンで続い
て良く洗浄する。ＭｅＯＨ／Ｅｔ２０よシ再結晶してろ
一アミジノー２−ナフチル　ピロリジン−２−カルボキ
シレート　２）・イドロプロマイド１．１ｇを得る。
実姉例６２　　　　　　　（化合物隘６８）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　５−エトキシ−２−オキサゾールカ
ルボキシレートの合成５−エトキシ−２−オキサゾール
カルボン酸３１４〜と６−アミジノ−２−ナフトール　
メタし、ｐ液をＥｔ２０　　中に滴下し、析出する油状
物を取シ、Ｍ、ｅ　０Ｈ−Ｅｔ　２０により無晶型粉末
の６−アミジノ−２−ナフチル　５−エトキシ−２−オ
キサゾールカルボキシレート　メタンスルボン酸塩３８
０Ｉｎｙを得る。
実施例６６　　　　　　　（化合物Ｎ１６９）６−アミ
シノー２−ナフチル　５−メチル−６−７エニルイソオ
キサゾールー４−カルボキンレートの合成 ５−メチル−６−フェニルイソオキサゾール−４−カル
ボン酸３．６Ｉを乾燥ビリジ７５Ｑｔｄに〃ｎオ、これ
に氷冷下Ｄ　ＣＣ４，４１／を加オ６ｏ分間攪拌する。
次いで６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネー
ト５．０ｇを加え室温で一晩攪拌する。反応液よシ析出
する不溶物を戸数し、少量のピリジンで洗浄する。これ
をＤＭＦに熱時溶解し、水冷下撹拌後不溶物を炉去する
。炉液にＥｔ２０　　を加え析出する固体をＰａし、Ｅ
ｔ２ｏ　　で洗浄する。これをＭｅＯＨよシ再結晶して
無色粉末の６−アミジノ−２−ナフチル　５−メチル−
６−フェニルインオキサゾール−４−カルボキシレート
　メタンスルホネート４．４ｇを得る。
実施例６４　　　　　　　（化合物陥７０）ＣＦ’　３
ＣＯＯＨ ＴｓＯＨ ６−アミジノ−２−ナフチル　ｐ−（イミダゾリルメチ
ル）ペンゾエ〜トの合成 ｐ（イミダゾリルメチル）安息香酸　トリフルオロアセ
テ−）　０．３５　！！、６−アミジノ−２−ナフトー
ル　メタンスルホネート０．３１　、ＰおよびＤ　ＣＣ
Ｏ，２７、！；Ｊをピリジン５　ｍｌに加え室温下−晩
攪拌する。不溶物を沖去し、アセトンを加える。
析出油状物をメタノールに溶解しこれを飽和Ｎａ　Ｉ（
ＣＯ３水に加え析出物を戸数する。これをメタノールＶ
Ｃ，懸濁し、ｐ−）ルエンスルホン酸ヲ加え溶解させる
。ここにエーテルを加え、６−アミジノ−２−ナフチル
　ｐ−（イミダゾリルメチル）ベンゾエート　ビス−（
ｐ−トルエ／スルホネ−）　）　０．１　ｇを無色粉末
として得た。
ｍｐ：＞２５０°Ｃ ＫＢｒ　　　−１・ ＩＲνｍａｘｃｍ　、１７２８．１６７４ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）Ｊ　；２．２８（６Ｈ，ｓ　）　５．６２
（４Ｈ，ｓ　）７．０６−９．４５（ｍ） 実施例６５　　　　　　　（化合物ｒＩｋ１７１）６−
アミジノ−２−ナフチル　ベ／ゾチアゾール−２−カル
ボキシレートの合成 ベンゾチアゾール−２−カルボン酸１ｇを乾燥ピリジン
２０１１１７に加え、これに水冷下Ｄ　ＣＣ１，４ｙを
加え３０分間攪拌する。次いでろ一アミジノー２−ナフ
トール　メタンスルホネート１．６　ｇ’！ｒ加え室温
で一昼夜攪拌する。反応液よシ析出する不溶物を炉去す
る。Ｐ液にＥｔ２ｏ　　を加え析出する油状物を少量の
Ｍｅ　ＯＨに溶解し、Ｅｔ２０　　を加えて析出する黄
色固体を戸数する。これをＥｔＯｌ（より数回再結晶し
て無色固体の６−アミジノ−２−ナフチル　ベンゾチア
ゾール−２−カルボキシレート　メタンスルホネート５
３１ｎ９を得る。
実施例６６　　　　　　　（化合物ＮＺ２）６−アミジ
ノ−２−す７チル　Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リジン−４−カルボキシレートの合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボ
ン酸７．１ｇを乾燥ピリジン７６＃Ｉノに溶解し、水冷
下Ｄ　ＣＣ６，７＃を加え６０分間攪拌する。
次いでろ一アミジノー２−ナフトール　メタンスルホネ
ー）　７．６　ｇ全力１え室温で一晩撹拌する。析出物
を沖取し、少量のピリジン次いでＥｔ２０　　で洗浄す
る。これをＤ　、Ｍ、　Ｆに加え不溶のＤＣＵを渥去し
、炉液にＥｔ２０　　を加え析出する白色固体’ｅＦ取
し、Ｅｔ２０　　で洗浄する。乾燥して９．６　ｇを一
得る。
これをＥｔＯＨよシ再結晶して白色粉末の６−アミジノ
−２−ナフチル　Ｎ−ぺ／ジルオキ７カルボニルビペリ
ジンー４−カルボキシレート　メタンスルホネート６．
５ｇを得る。
実施例６７　　　　　　　（化合物陥７６）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　ピペリジン−４−カルボキシレート
の合成 実施例６６の方法で合成した６−アミジノ−２−ナフチ
ル　Ｎ−ぺ／ジルオキシカルボニルピペリジ／−４−カ
ルボキシレート　メタンスルホネ−１２，６ｇを酢酸１
０威に加え、これに３０％臭化水素酢酸溶液を加え室温
で１時間攪拌する。反応終了後無水Ｅｔ２０　　を加え
結晶を戸数し、ＭｅＯＨよシ再結晶して無色針状晶の６
−アミジノ−２−ナフチル　ピペリジン−４−カルボキ
シレートジハイドロプロマイド２．Ｏｌｌを得る。
実施例６８　　　　　　　（化合物Ｎ７４）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　ビラジ／−２−カルボキシレートの
合成 ピラジン−２−カルボ／酸２．１ｇを乾燥ピリジン５０
ｄに溶解し、これにＤｃｃ４．４１を加え室温で６０分
間攪拌する。これに水冷攪拌下、６−アミジノ−２−す
７トール′メタンスルホネート５．０ｇをガロえる。そ
の後、室温で一晩攪拌する。
析出物を沖取し、乾燥ピリジンで良く洗浄する。
これをＤＭＦへ加え攪拌し、可溶部にＥｔ　２ｏ　　を
加え析出物を戸数する。ＭｅＯＨ−Ｅｔ２０よシ再結晶
して淡桃色粉末の６−アミジノ−２−ナフチル　ピラジ
ン−２−カルボキシレート　メタンスルホネー）２．３
ｇを得る。
実ｍ例６９　　　　　　　　（化合物１’１ｋＬ７５）
６−アミジノ−２−ナフチル　２−オキソ−２Ｈ−１−
ぺ／ゾビラ／−６−カルボキシレートの合成 りマリ／−６−カルボン酸３．２３ｇを乾燥ビリ’）７
５０１Ｒ１ｖ−溶解し、これ＜ｎｃｃ４．４＃を加え室
温で６０分間攪拌する。次いでこれに水冷攪拌下、６−
アミジノ−２−ナフトール　メタンスルホネート５゜Ｏ
ｇを加える。その後室温で一晩攪拌する。析出物を戸数
し、乾燥ピリジンで洗浄後、これをＤＭＦへガロえ攪拌
する。不溶物を戸去し、ｐ液にＥｔ２０　　を力ｌえ析
出物を沖取して、６−アミジノ−２−す７チル　２−オ
キンー２Ｈ−１−ぺ／ソヒラン−６−カルボキシレート
　メタンスルホネート１．５９を得る。
実施例７０　　　　　　　（化合物歯７６）６−アミジ
ノ−２−ナフチル　１０−メチルフェノチアジン−２−
アセテートの合成１０−メチルフェノチアジン−２−酢
酸４．６ｇを乾燥ぎりジン５３ａ７！に溶解し、これに
ＤＣＣ４，４１！を加え室温で６０分間攪拌する。これ
に、水冷攪拌下、６−アミジノ−２−ナフトール　メタ
ンスルホネート５．０＃を加える。その後、室温で一晩
攪拌する。析出物を沖取し、乾燥ピリジンで良く洗浄す
る。こｈをＤＭＦへ加え攪拌し、可溶部Ｋ　Ｅｔ、Ｏを
カロえ析出物をｐ取する。ＭｅＯＨ−Ｅｔ２０　　よシ
再結晶して、淡黄色粉末の、６−アミジノ−２−ナフチ
ル　１ｏ−メチルフェノチアジン−２−アセテート　メ
タンスルホネート２．３ｇを得る。
Ｃ０７Ｄ　２０７／３３７　　　　　　　　　　７２４
２−４．Ｃ２０７／３４　　　　　　　　　　　７２４
２−４　Ｃ２０９／１８　　　　　　　　　　　７１３
２−４　Ｃ２０９／３０　　　　　　　　　　　７１３
２−４　Ｃ２１１／６２　　　　　　　　　　　７１３
８〜４ｃ２１３１５５　　　　　　　　　　　７１３８
〜４ｃ２１３／７９　　　　　　　　　　　７１３８−
４　Ｃ２１３／８０　　　　　　　　　　　７１３８．
−４　Ｃ２１５／４８　　　　　　　　　　　６６７５
−４．Ｃ２１５１５４６６７５−４Ｃ ２３３／６１　　　　　　　　　　　７１３３−４　Ｃ
２３５／３０　　　　　　　　　　　６９１７−４　Ｃ
２４１／２４　　　　　　　　　　　６９７０−４　Ｃ
２７９／３６　　　　　　　　　　　７３３０−４　Ｃ
３０７／６８　　　　　　　　　　　７０４３−４　Ｃ
３０７／８５　　　　　　　　　　　７０４３−４　Ｃ
３１１／１２　　　　　　　　　　　７１６９−４　Ｃ
３３３／７０　　　　　　　　　　　８２１４−４　Ｃ
０発　明　者　中山豊男 船橋市西習志野２丁目１３番地２゜ ０発　明　者　布村茂樹 千葉市川戸町５１２の３６ ■発　明　者　松井良二 市川市鬼高２丁目２１番地２号１０ ２ ０発　明　者　渡部伸− 船橋市飯山満町３丁目１５１９番地 １号 ■発　明　者　須藤公夫 船橋市飯山満町３丁目１５１９番地 １号 ０発　明　者　奥留敏之 東京都世田谷区尾山台１丁目１３ 番地１３号 ０発　明　者　来海正輝 成田型中台２下目１１番地８号 ０発　明　者　桜井洋二部 鎌倉市岩瀬１丁目２５番地８号 ［相］発　明　者　青山卓夫 佐倉市大字山崎３１３の１ 手続補正書（自発） 昭和５８年１１月譚討１ 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第　１２１９０　　号２、発明の名称 アミシン誘導体 ３、補正をする者 事Ｃ９との関係　肴１作出願人 住　　所 氏　　名 格称）　　　　鳥居系品株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日４寸 昭和　　　　年　　　　月　　　　日 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ８、補正の内容　　別紙のとおり （＋＋　　明細書第７亘１５行の「ことにより、」の後
に「製造するこ尼ができる。ｊを加入する。
（２）同第９頁７行の「分子鎖」を「分枝鎖ｊに訂正す
る。
（３）同頁下から４行の１番左の構造式つこ）を削除す
る。
（５）同第１４頁下から６行および１５頁２行の「６−
アミジノ−２−ナフトール」を「６−ア（力　同第１６
頁１６行の「２−ナフトール（■）」を「２−ナフトー
ル（■）」に訂正する。
（８）同第２８頁下から４行の「明細書」を「表２」に
訂正する。
（９）同第３０頁１４行の「（モル濃度）」の後に（１
０）同頁下から４〜６行の「各化合物の種濃度」を「化
合物の各濃度ｊに訂正する。
旧）同第３７頁化合物／１６５のＩＲの欄のｒ１７３０
１をｆ１７３５ｊに、同化合物／１６８のＩＲの欄の［
１７２０Ｊを「１７１５ｊに、同化合物／１６１０のＩ
Ｒの欄のｒｌ　７００ｊを「１７［１５Ｊにそれぞれ訂
正する。
（１２１同第６Ｂ頁化合物屑１８のＩＲの欄のｒ　１６
（Ｓ［）　ｊをｆ１６６５ｊに訂正する。
（Ｌ３）同第６９頁化合物屑ろ４の工Ｒの欄のｒ　１６
７０　ｊを［１６８Ｑｊに訂正する。
■　同第４１頁化合物腐６１のＮＭＲの欄のＦ７．１７
〜８−７７　（Ｉ　Ｈ、、ｍ　）　Ｊをｌｒ’７−１７
〜８．７７（１１ａ、、ｍ）Ｊに訂正する。
ａ９　　同第４２頁化合物Ａ　７０　ノ塩ノｓノｒ　Ｔ
ｓＯＨｊをｆ　２ＴｓＯＨｊに、同ＮＭＲの欄のＦ２．
２８（３Ｈ１ｓ　）　５．６２　（２Ｈ，ｓ　）　７．
０３〜９．４９　（ｍ　）ＪをＦ２．２８（６Ｈ，ｓ　
）５−６２（４Ｈ−８）７．０３〜９．４５　（２６Ｈ
，ｍ　）ｊにそれぞれ訂正する。
＋＋６１　　四１４８Ｎ５行の［５−二トロフランカル
ボンｔｊをＦ５−ニトロフラン−２−カルボン酸」に訂
正する。
（１７）同頁８行の「・・・２−ナフトール」の後に改
行せず９行の「６．２　ｇを・・・・・・］を続ける。
＋１８）　　Ｉｉ［４９頁６行の「フロオロ」を「フル
オロ」に訂正する。
１９　　同頁８行の「トリフロオレート」を「トリフル
オロアセテート」に訂正する。
ｆＺ（１１同頁１４行の「・・・・・・２−ナフチル−
５−アミン・・・・・・」を「・・・２−ナフチル　５
−アミン・・・」に訂正する。
Ｑｏ　　同頁下から５行の「合成した」の後に改行せス
下から４行の「６−（ベンジル・・・・・・」を続ける
。
１２２）　　同第５０頁６行の「２ノ・イドロクロレー
ト」フランベンゾエート」を「フラン−２−カルボキシ
レートｊにそれぞれ訂正する。
（２４１同第５２頁８行の「・・・フラン　２−」をト
・・フラン−２−ｊに訂正する。
（ハ）　同頁下から６行の「５−アセチル」を「５−ア
セトキシ」に訂正する。
２６）同第５４頁９〜１１行を削除し以下を加入する。
「ＮＭＲ（ＣＤ（Ｆ３）δ；　１−３８　（３Ｈ％　　
ｔ％　　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３７　（２Ｈ，ｑ　）
、４，６Ｂ（２Ｈ％８）、６．４５（１ｕ、ａ）、７，
１４（１Ｈ，ａ、　　Ｊ＝＝３．２Ｈｚ　）　ｊ（２７
）同第５５頁６〜８行を削除し以下を加入する。
１’　ＮＭＲ（ＣＤｃ１３）δ；１．３７（ろＨ，５，
１＝７．０Ｈｚ）、３．９５　（２Ｈ，’ｓ　）、４．
３５　（２Ｈ。
ｑ）、６．３２（ｉＨ，ａ）、７．１０（１Ｈ。
ｄ　、　Ｊ　＝　３．２　Ｈｚ　）　Ｊ（２８）同第５
６頁６〜５行を削除し以下を加入する。
１”　ＮＭＲ（ＣＤＣハ）δ；　４．４２　（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６．２ｔｌｚ）、５−１１　（２’Ｈ，ｓ　）、
５．４０　（ＩＨ。
ｂｒ　）、６．４２（ＩＨ，ａ）、７．２９　（１Ｈ１
６％　　Ｊ　＝３．２Ｈｚ　）、７．３３　（５Ｈ，ｂ
ｒ−ｓ）Ｊ（２９）同頁下から７〜６行の「エタノール
を用いてろ取する事により」を「エタノールで洗浄して
１に訂正する。
ｆ３０）　　同第５７頁４行の「エーテルを用いてろ取
すると」を「エーテルで洗浄して」に訂正する。
Ｃ３＋）　　同頁実施例１２の（３）の構造式Ｃ３２＋
　　同第６１頁７行の「水、酢ニスを加え、」を「水を
加え、」に訂正する。
（３３）同頁８行の「酢ニス」を「酢酸エチルエステル
」に訂正する。
Ｇ４）同頁１０〜１１行の「シリカカラムクロマト」を
「シリカゲルカラムクロマトグラフィーｊに訂正する。
Ｃｌ５１　　ｒｎｉｉ　１４行ノｒＩＲｖ””　（ｙＢ
−１」ヲａｘ Ｎ６ａｔ　　　−１ １’ＩＲＶ　　＠　　Ｊに訂正する。
ａｘ （３６）同頁下から６行のｒ２５ＮＪをｆ　２．５　Ｎ
ｊに訂正する。
Ｇη　同頁末行および６２頁１０行の１酢ニス」を「酢
酸エチルエステルｊに訂正する。
（３８＋　　同第６３頁６行の「カルボキレート」をｒ
カルラキシレート」に訂正する。
国　同頁８行の「酢ニス」を「酢酸エチルエステル」に
訂正する。
（４０）同頁１１行の「無晶形粉末の」を削除する。
（４１）同頁１２行の「５−メチル−４−ジメチル・・
・」を「５−メチル−４−Ｎ、Ｎ−ジメチル・・・ｊに
訂正する。
（４３同第６４頁下から５行、６５頁６行および７行の
「エチル−５−・・・」ヲ「エチル　５−・・・」にそ
れぞれ訂正する。
（ハ）同第６５頁下から２行の「Ｐ取しての」を「１取
して」に訂正する。
（４４）同第６６頁３行の「５−ピペリジノメチルフラ
ン・・・」を１５−ピペリジノメチル−フラン・・・」
に訂正する。
（４（ト）同１Ｗ１ｎ〜１１行の「５−ピペリジノメチ
ルフラン　２−・・・」を「５−ピペリジノメチルフラ
ン−２−・・・」に訂正する。
ｆ４［ｉ）　　同頁１２行の「スルホネート」を「スル
ホネート　ハイドロクロライド」に訂正する。
（ｌη　同Ｈ末行の「・・・メチルフラン　２−・・・
」を［・・・メチルフラン−２−］に訂正する。
（４８）同第６７頁３〜４行の「・・・フランカルボン
酸・・・」を「・・・フラン−２−カルボン酸・・・」
に訂正する。
（４９）同頁１１行の「・・・メチルフラン　２−・・
・」を「・・・メチルフラン−２−・・・」に訂正する
。
の■　同頁１２行の「・・・スルボネート」を「スルボ
ネート　ハイドロクロライド」に訂正する。
６υ　同頁下から４〜６行の「・・・ベンジル−・・・
」を「・・・ベンジルピペラジニル−・・・」に訂正す
る。
■　同第６８頁４行の「アミジノナフトール」を１６−
アミジノ−２−ナフ）−ル」に訂正する。
（５３）　　同頁末行の「ベンジル」を「ベンジルピペ
ラジニル」に訂正する。
５４）　　同第７０Ｈ６行＋７”）　ｒＰ取ＬＪ　ヲ［
’ｉｊ’去ＬＪ　ＩＣ訂正する。
６！５１　　同頁６行、１０行、１６行、７１頁１行、
７行および８１Ｎ１４行の「エチル−５１を「エチル　
５」にそれぞれ訂正する。
θη　同第８２頁４行および１２行の「エチル−５」を
「エチル　５」に訂正する。
６０　　同頁８行のｒｌ、５１　（１２Ｈ，ｓ　）Ｊを
Ｆ　１３４　（３Ｈ，、ｔ’、　Ｊ　＝７’、ＩＨｚ）
、１．５１（９ＨＸｓ）Ｊに訂正する。
６９）同頁末行の「・・・アミｖ・・・」を「・・・カ
ルボニルアミノ・・・」に訂正する。
Ｇ０）同第８６頁下から６行の「ｔブチロキシ・・・」
を「ｔブトキシ」に訂正する。
［Ｆ］υ　同第８４Ｗ下から５行、８５頁６行、１３行
および８６ｍ２〜６行の「エチル−５」を「エチル　５
ｊに訂正する。
（６つ　　同第８６頁１０行と１１行の間に下記を加入
する。
「（３）→（４） エチル　５−グアニジノベンゾフラン−１−カルボキシ
レート　メタンスルホネート１４．９ｇをエタノール７
５ＴｒＬｌに加え、その溶液に１０％ＮａＯＨ５２ｍｌ
を攪拌下滴加する。室温で一晩撹拌後Ｉ　Ｎ　−ＨＩＪ
でＰＨ７，０に中和する。析出物をＰ取し、水、アセト
ンで十分洗浄する。
これをＤＭＦ　２０−に加え攪拌下メタンスルホン酸６
．８ｇを加える。不溶物を沢去後、Ｐ液をエーテル２０
０ｍ１に攪拌下加え、析出する無色固体の５−グアニジ
ノベンゾフラン−１−カルヴキシレート　メタンスルホ
ネート１１．７ｇを得る。
ｍｐ；２６８〜２７０°Ｃ（分解） ＫＢｒ　　１・ 工Ｒｖ　　　ｃｒｒＬ　　、１７１５，１６８ｏ、１６
６０ａｘ ６０Ｏ ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ａ６）ａ；　　２．４８　（３Ｈ，
ｓ　　）、６．９　Ｃ１〜８．１　４　　（８Ｈ，ｍ　
　）、９，８２（ＩＨ，、ｂｒ−ｓ　　）　　ｊ （６３）同第８７頁下から５行の「・・・２−ナフトー
ル」の後に改行せず下から４行の「メタンスルホネート
・・・」を続ける。
（６４Ｉ　　同第９１頁１１〜１２行の「酢ニス」を「
酢酸エチルエステル」に訂正する。
（６５）　　同第９２頁１４行の「カルボキシレート１
．５ｇの」を「カルボキシレート１．ｓ９、ｊに訂正す
る。
（６６）同第９６頁９行の「酢ニス」を「酢酸エチルエ
ステル」に訂正する。
（６７）　　同第９６頁２行の「・・・２−ナフトール
」の後に改行せず６行の「メタンスルホネート・・・」
を続ける。
（へ）　同第９７頁６行の［２−メトキシアセテート］
を「２−メトキシイミノアセテートメタンスルホネート
」に訂正する。
（６９）同頁下から４行の「酢ニス」を「酢酸エチルエ
ステルｊに訂正する。
（７ω　同第９８頁１行の１カルボキシレート」を「カ
ルボキシレート　メタンスルホネート」に訂正する。
圓　同頁１０行の「・・・２−ナフトール」の後に改行
せず１１行の「メタンスルホネート・・・」を続ける。
（７２１同第１０５頁１行の「・・・２−ナフトール」
の後に改行せず２行の「メタンスルホネート・・・」を
続ける。
（７３）　　同第１０９頁実施例４９の構造式の「 に訂正する。
（７４）　　同第１０９頁下から４〜３行、１０９頁末
行〜１１０頁１行および１１０頁１３〜１４行の「１−
ベンジルオキシカルボニル−４−イミダゾール」を［”
３−　（１−ベンジルオキシカルボニル−４−イミダゾ
リル）」に訂正する。
６９　同第１１５頁下から２行の「ＤＤＣ」を「ＤＣＣ
」に訂正する。
（７０同第１１８頁８行の「６−ヒドロキシ」を「６−
ベンジルオキシ」に訂正する。
（７７）　　同第１２６頁７行の「アニソール」を「ア
ニソール」に訂正する。
（７８）同第１２６頁１〜２行、６行および１２行の「
ｐ−イミダゾリルメチル」を［４−（１−イミダゾリル
メチル）ｊに訂正する。
手続補正書輸発） 昭和５８年１２月２８日 特許庁長官殿 １、事件の表示 １１１（和５８年持３′「願第　１２１９０　　弓２、
発明の名称 アミシン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　　所 １　′　　　鳥居薬品株式会社 （名　称） ４、代理人 電　話　（２１１）３６５１（代表） 昭和　　年　　月　　日 （１）　　特許請求の範囲を別紙のとおりに訂正する。
（２）明細書第８頁式（ＩＩの下１行〜６行を下記のと
おりに訂正する。
「（式中Ｒ１は無置換または置換基を有するヘテロ環 ２は単結合、アルキレン、アルケニ レン、アルキニレン、−Ｃ− １ キル基、Ｙはアルキレンを示ｆ） を示す。）」 （３）同第１１頁６行の「２０例として」を「２０例と
して単結合、」に訂正する。
（４）同頁下から９行〜末行を下記のとおりに訂正する
。
Ｕ　Ｒ３、Ｒ４−ｏ−（Ｃｎ２）ｎ−１Ｒ４−８−（Ｃ
！Ｈ２）ｎ−１（式中、 Ｒ３はアルキル基、 Ｒ４は水素、アルキル基またはベンジル基、Ｒ１５およ
びＲ６は水素、アルキル基、アミノ基併膿基、 Ｒ８は水素、ハロゲン、 沢“およびＲ“′は水素、アミノ基保穫基、ｎは０〜４
を示す）」 （５）同第１２頁３行〜下から９行を下記のとおりに訂
正する。
（式中、ＲｏおよびＲＩＯは同一または異った、水素、
Ｒ３、Ｒ，−０−（ＯＨ２）ｎ−１Ｒ４−ｓ−（Ｃｎ２
）ｎ−１（ｋヨー２ワ、Ｆ′、　ケｌ工前えＪ！２褐遁
り、づ了ろる）、Ａはへテロ環を示す）　　」 ：６）　　同第１２頁下から７行の［Ｒ３ないしＲ７Ｊ
をｒＲ３ないしＲ）、Ｒ／　ｊに、下から４行の「Ｒ５
、Ｒ６ＪをＦＲ５、Ｒ６、Ｒ“、Ｒ″」に訂正する。
（７）同第１６頁６〜４行の「ｕ３−ｃｏｏ−（Ｃｎ２
）ｎ−の例として０Ｈ３−Ｃ！０Ｏ−１ＣｔＨ３−Ｃ！
０Ｏ−０１Ｈ２−が、」を削除′１−る。
に訂正する。
（９）　　同頁下から６行の 「 間に下記を加入する。
「 ）ＩＮ 、Ｎ＞（”ｚ）ｎ−ｏｆｕｈ　ｔ、　”Ｃ，Ｈ，Ｎン０
１′−が、Ｒ’−Ｃｏｏ−（ＣＨ２）ｎ−の例として、
０Ｈ５−ＣＯＯ−１ＣＨ３−ＣＯＯ−ＯＨ２−、Ｈ２Ｎ
０）１２０ＣＯ００Ｈ２−１Ｃ瀘ｃＨ２ｏｃｏＮＨａＨ
，、（）−ａｏｏｃＨ２−が　　」＋ｎ＋　　同第４６
頁表５つづきを添付の表と差し換える。
（１］）同第１６２頁６行の後に行を変えて下記を加入
する。
「実施例７１ （化合物４７７） （化合物痛７８） 実施例１ないし４と同様の方法で合成 する。
実施例７２　　　　　（化合物／１６７９）実施例６１
と同様の方法で合成する。
実施例７３　　　　（化合物４８０） 実施例５と同様の方法で合成する。」 ２、特許請求の範囲 （１１式（Ｉ） （式中、Ｒ□は無置換または置換基を有するヘテロ環 ｚは単結合、アルキレン、アルヶニレ 、　Ｃ−、また １ Ｎ＼。Ｒ２ は−Ｙ（φΣ（Ｒ２はアルキル基、 Ｙはアルキレンを示す）を示す） で示されるアミジン化合物およびその医薬として使用可
能な酸付加塩。
（２）へテロ環が、単一のへテロ環、１ないし２のベン
ゼン環または／および他のへテロ環が縮合しているヘテ
ロ環、または１ないし２のベンゼン環または／および他
のへテロ環が面接ないしはアルキレン、アルケニレンを
介して結合しているヘテロ環である、特許請求の範囲第
１項のアミジン化合物およびその医薬として使用可能な
酸付加塩。
（３）へテロ環が１ないし２の同一または異った、Ｏ，
Ｓ％またはＮを含有するヘテロ環である特許請求の範囲
第１項又は第２項のいずれか一つのアミジン化合物およ
びその医薬として使用可能な酸付加塩。
（４１アルキル基、アルキレン、アルケニレン、アルキ
ニレンが、Ｍ鎖または分枝鎖を有する炭素数が１ないし
４のアルキル基、アルキレン、アルケニレン、アルキニ
レンである特許請求の範囲第１項から第６項までのいず
れか一つのアミジン化合物およびその医薬として使用可
能な酸付加塩。
兜　へテロ環の置換基が、Ｒ３、ｈ刊−（ＯＨｚ）ｎ−
、ハＣｌデン、Ｎｏ２、Ｒ，−ＣＯ−１ （式中、 Ｒ３はアルキル基、 Ｒ４は水素、アルキル基またはベンジル基、Ｒ５および
Ｒ６は水素、アルキル基、アミノ基保護基、 Ｒ８は水素、ハロゲン、 Ｒ′およびＲ”′は水素、アミノ基保護基、ｎは０〜４
を示す） である、特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれ
か一つのアミジン化合物およびその医薬として使用可能
な酸付加塩。
（６１Ｒ１が式 （式中、Ｒ９およびＲＩＯは同一または異った、水素、
Ｒ３、Ｒ４−０−（ＯＨｚ）ｎ−１ｎ、−５−（ｃＨ２
）ｎ−１（Ｒｒ５〜Ｒ７、Ｒ′およびｎは前述の通りて
゛ろる）、Ａはへテロ環を示す） で示される特許請求の範囲第１項から第４項までのいず
れか一つのアミジン化合物およびその医薬として使用可
能な酸付加塩。
（７）アルキルが直鎖または分枝釧を有する炭素数１な
いし４のアルキルである特許請求の範囲第５項または第
６項のいずれか一つのアミジン化合物およびその医薬と
して使用可能な酸付加塩。
（８）アミノ基保設基がＲ１１ＣＯ−（Ｒ１１はアルキ
ル基を示ｊ）、ベンジルオキシカルボニル基、１−ブト
キシカルボニル基である特許請求の範囲第５項から第７
項までのいずれか一つのアミジン化合物およびその医薬
として使用可能な酸付加塩。
（９）式（ＩＩ） Ｒ１−ｚ−ｃｏｏＨ（ＩＩ） で示されるカルボン酸化合物またはその反応性中間体を 式（ＩＩ＋） で示される６−アミジノ−２−ナフトールと反応させ、
また場合によっては 式（１■） （Ｒ／はアミジノ基保設基を示す） で示される化合物と反応させ、次いでアミジノ基保詐基
を脱離させ、所望により得られた化合物を酸付加塩に変
換することを％命とする 式（Ｉ） （式中、Ｒ工は無置換または置換基を有するヘテロ環、 ２は単結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン
、−Ｃ−、または １ ＼。Ｒ２ Ｙはアルキレンを示す）を示す） で示されるアミジン化合物およびその医薬として使用可
能な酸付加塩の製造方法。
００）式（Ｉ） （式中、Ｒ工は無置換またはｒｌｔ換基を有するペテロ
環、 ２は単結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン
、−〇−、または Ｉ Ｎ＼０Ｒ２ Ｙはアルキレンを示す）を示ｊ） で示されるアミジン化合物およびその医薬として使用可
能な酸付加塩を含有する抗補体剤。
５６０−

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（１） で示されるアミジン化合物およびその医薬として使用可
    能な酸付加塩。
  2. （２）へテロ環が、単一のへテロ環、１ないし２のベン
    セ゛ン垢または／および他のへテロ環が縮合しているヘ
    テロ環、または１ないし２のベンゼン環または／および
    他のへテロ環が直接ないしはアルキレン、アルケニレン
    を介して結合しているヘテロ環である、特許請求の範囲
    第１項のアミジン化合物およびその医薬として使用可能
    な酸付加塩。
  3. （３）へテロ環が１ないし２の同一または異った、０、
    Ｓ、またはＮを含有するヘテロ環である特許請求の範囲
    第１項又は第２項のいずれか一つのアミジン化合物およ
    びその医薬として使用可能な酸付加塩。
  4. （４）　　アルキル基、アルキレン、アルケニレン、ア
    ルキニレンが、直鎖または分枝鎖を有する炭素数が１な
    いし４のアルキル基、アルキレン、アルケニレン、アル
    キニレンである特許請求の範囲第１項から第６項までの
    いずれか一つのアミシン化合物およびその医薬として使
    用可能な酸付加塩。
  5. （５）ヘテｏｆｉの置換基が、Ｒ３、Ｒ３−０００−（
    ＯＨ２）ｆｌ−１Ｒ，−０−（ＯＨ２）ｎ−、Ｒａ−”
    −（ＣＨｚ）ｎ−、Ｒ５ンＮ−（ＯＨ２）ｎ−、６ Ω２１Ｍ である、特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれ
    か一つのアミジン化合物およびその医薬として使用可能
    な酸付加塩。
  6. （６）Ｒ工が式 で示される特許請求の範囲第１項から第４項までのいず
    れか一つのアミジン化合物およびその医薬として使用可
    能な酸付加塩。
  7. （７）アルキルが直鎖または分枝鎖を有する炭素数１な
    いし４のアルキルでおる特許請求の範囲第５項または第
    ６項のいずれか一つのアミシン化合物およびその医薬と
    して使用可能な酸付加塩。
  8. （８）アミン基保護基がＲ工、ｃｏ−（Ｒ１１はアルキ
    ル基ヲ示す）、ベンジルオキシカルボニル基、１−ブト
    キシカルボニル基である特許請求の範囲第５項から第７
    項までのいずれか一つのアミシン化合物およびその医薬
    として使用可能な酸付加塩。
  9. （９）式（ｎ） Ｒ１−ｚ−ｃｏｏａ　　　　　　（Ｉｔ）で示されるカ
    ルボン酸化合物またはその反応性中で示される６−アミ
    ジノ−２−ナフトールと反応させ、また場合によっては （Ｒ’はアミジノ基保護基を示す） で示される化合物と反応させ次いでアミジノ基保護基を
    脱離させ、所望により得られた化合物を酸付加塩に変換
    することを特徴とする で示されるアミジン化合物およびその医薬とじて使用可
    能な酸付加塩の製造方法。 で示されるアミシン化合物およびその医薬として使用可
    能な酸付加塩を含有する抗補体剤。
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