JPS6122075A - アミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（１） （式中、Ａはフラン、チオフェン−ベンゾフランを示し
、 Ｒ工は水素または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のア
ルキル基を示し、 Ｒ３は水素または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のア
ルキル基、アシル基または ？ 式、Ｒ４およびＲ５は水素または炭素数１〜４の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基を示し、また、Ｒよ〜Ｒ５は環
を形成してもよく、その場合へテロ原子を介してもよく
、 ｎは０．１または２を示す） で示されるアミジン化合物およびその医薬として使用可
能な酸伺加塩に関する。

（Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の通り）である。

式（１）において、Ｒ２のアシル基は好ましくは、Ｒ６
’−ＣＯ−である。Ｒ６は炭素数１〜１５の直鎖または
分枝鎖アルキル基、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖ア
ルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｒ７およびＲ８は水素
、炭素数が１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基または
ベンジルオキシカルボを示す。ｍは１または２を示す。

Ｒｏは式（１）　ｉ’ｉ：おいて、Ａは好ましくはフラ
ンである。

本発明の目的は、医薬として有用な新規なアミジン化合
物及び医薬として使用可能な酸付加塩を提供することに
ある。

本発明の他の目的は新規なアミジン化合物の製造方法を
提供することにある。

本発明の他の目゛的は強い抗トリプシン剤、抗プラスミ
ン剤、抗カリクレイン剤、および抗スロンビン剤を提供
することにある。

本発明の他の目的は強い抗補体剤を提供することにある
。

本発明化合物（１）は式（Ｂ）で示されるカルボン酸化
合物又はその反応性中間体と式（１）で示される６−ア
ミジノ−２−ナフトール好ましくはその酸付加塩を反応
させることにより製造することができる。

（Ｒ１，Ｒ２、ｎおよびＡは前述の通り）ここでいう反
応性中間体とは通常の脱水縮合反応に用いられる酸ノ・
ライド、酸無水物およびジシクロヘキシルカーポジイミ
ド（ＤＯＯ）　、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）等とカルボン酸誘導体との反応によって得られる反
応性間体乞示す。

本発明の化合物の製造方法についてさらに詳細に述べる
。

カルボンｒＩＩＢ導体（１）　’＆ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等の有機溶媒に溶解又はけん濁し、通常脱
水縮合剤として用いられ°るジシクロへキシルカーポジ
イミド（Ｄｏす、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰ
Ａ　）等のエステル活性化剤と反応させ、ここに６−ア
ミジノ−２−ナフトール、好ましくはその酸付加塩を加
えることによって、本発明化合物（’Ｉ）Ｙ得ることが
できる。

例えば、脱水縮合剤どしてＤＣＯを用いる場合、カルボ
ン酸誘導体ＣＩ［）をピリジン等の溶媒に加え、ここに
６−アミジノ−２−ナフトール（１）ヲ加え一３０℃な
いし＋８０℃、好ましくは室温でかくはんする。反応は
３〜５時間で終了するが、−晩反応させてもさしつかえ
ない。反応終了後はジシクロへキシルウレア（ＤＯＵ）
が析出スる。

なお、反応終了後反応液中に本発明化合物（１）が同時
に析出してくる場合と、溶媒中に溶けている場合がある
。前者の場合゛は析出物を濾取し、これをＤＭＦ等の適
当な溶媒に加え、不溶性のＤＣＵ　ｙ濾去し、濾液にエ
チルエーテル、酢酸エチル、アセトン等の溶媒を加え、
析出物を濾取することにより本発明化合物（１）を得る
ことができる。または、析出物を°濾取し、これをＤＭ
Ｆ　、水等の適当な溶媒に加え、不溶性のＤＯＵ乞濾去
し、濾液を飽和ＮａＨＯＯ３水溶液に加えることにより
本発明化合物（１）’を炭酸塩として得ることができる
。

また、後者の場合は、ＤＯＵを濾去し、濾液にエーテル
、アセトン、酢酸エチル等の溶媒を加えることにより本
発明化合物（Ｉ）を得ることができる。

また、他の製造方法として酸ハライドをカルボン酸誘導
体（Ｉｆ）の反応性中間体層して使用する場合、カルボ
ン酸飴導体（ＩＩ）　’ａ’、ｓｏｃノ２．５ＯＢｒ２
、ＰＣｉ５等の酸ハロゲン化剤と反応させ、式（ＩＶ）
で示される （Ｒ工、Ｒ２、ｎおよびＡは前述の通り）酸ハロゲン化
物を合成し、これを６−アミシノー２−ナフトール（Ｉ
）、−好ましくはその酸付加塩を溶解したジメチルホル
ムアミド、ビリシン、ジメチルスルホキサイド等の溶液
に加え、脱ノ・ロゲン化水素剤の存在下で反応させるこ
とにより製造できる。

脱ハロゲン化水素剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム等の如き無機塙基、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の如き有機塩
基を使用し得るが、ビリシンが好ましい。反応は、−３
０℃ないし＋８０°Ｃの温度で容易ＶＬ進行するが、ｉ
ｌｌ住成物の生成？避ける意味で、反応を、初期には水
冷下で行７ｊい、次いで室温下で行うのが好ましい。ま
た、反応は２時間ないし５時間で終了するが、−晩反応
させてもびしつかえない。

反応終了後は反応浪合物ン、通常の処理方法で処理ブる
。例えば、ピリジンを反応溶媒として使用した場合には
、反応液にエチルエーテル、酢酸エチル等の溶媒な加え
析出する固型物を適当な溶媒、例えばメタノールとエチ
ルエーテルの混合物から再結晶することにより本発明化
合物（１）を得ることができる。

また、化合物（ＩＪの代りに、化合物（１）のアミジノ
基が保験されている化合物を、化合物（１）と反応させ
、化合物（１）°のアミジノ基が保護されている化合物
を得ることができる。この化合物から、アミジノ基保護
基を通常の方法で概離させて、本発明化合物（１）を得
ることができる。

ここでいうアミジノ基保穫基とは通常使用される保護基
でよい。その例として、ベンジルオキシカルボニル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。

脱離方法の例として、パラジウム炭素による還元的脱離
、トリフルオロ酢酸またはＨＢｒ　／酢酸による脱離な
どが挙げられる。

また、さらに所望により、適当な還元剤による還元で、
対応する還元体の本発明化合物を得ることができる。例
えば、ニトロ基を有する化合物な還元することによりア
ミン基を有する本発明化合物を得ることができ、また、
さらに所望により、アミノ基の保農基脱離を行い、対応
するアミン体を得ることができる。

ここでいう保護基とは通常、使用される保酸基でよい。

その例として、ベンジルオキシカルポニル基、ｔ−シト
キシカルボニル基、ペンシル基または七−ブチル基を挙
げることができる。

例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノメチル基乞有
する化合物の保護基を脱離することにより、アミノメチ
ル基を有する化合物を得ることができる。

また、所望により、通常の処理方法により、他の酸付加
塩ン得ることかできる。例えば、本発明化合物の炭酸塩
をメタノール、ＤＭ１１′等の溶媒に溶解またはけんだ
＜シ、ここに、メタンスルホンＭ、壌咳醇の鹸を加えて
、炭酸塩を溶解させ、得られたｍＨに、エチルエーテル
、酢酸エチル等の溶媒を加えると、対応する酸付加塩が
得られる。使用し得る酸には、ｈ薬として使用可能な塩
酸、硫酸、リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、コハク酸、７マル版、マレイン
酸等の如き有機酸がある。

本発明の化合物及びその医業とし゛〔使用可能な酸付加
塩は蛋白分解酵素であるトリプシン、プラスミン、１カ
リクレイン、スロンピンに対し強い阻害活性を有してお
り膵炎の治療等に有効な効トリプシン剤、出血性疾患の
治療に有効な抗プラスミン剤、抗カリクレイン剤、血栓
等の治療に有効な抗スロンビン剤として有用な化合物で
ある。

なお、上記蛋白分解酵素の生体における役割、疾患との
関係、阻害剤の臨床的意義、および本明細書記載の試験
の意義について述べる。

■　トリプシン：トリプシンは本来膵臓にプロエンデイ
ムであるトリプシノーゲンとして存在しこれが小腸内に
分泌されそこに存在するエンテロキナーゼによって活性
化された蛋白分解酵素で消化酵素の役割を担っている。

ところがトリプシノーゲンが何らかの理由によって膵臓
内で活性化されてトリ、プシンになるとこれによって膵
臓組織が障害Ｙ５け臨床的には膵炎の症状を呈するとい
われている。実際ラットを用いた実験で膵臓に対し逆行
性にトリプシンを注入すると激烈な膵炎が発症し、これ
はトリプシン阻害剤によって治癒する事が知られている
。

この事実から考゛え強いトリプシン阻害活性な有する本
発明化合物は臨床的には膵炎の治療に有効な抗トリプシ
ン剤として有用である。

■　プラスミン：プラスミンは血中に存在する酵素で通
常前駆体であるプラスミノｉゲ゛ンとして存在しウロキ
ナーゼ等プラスミノーゲンＭｉ域アクティベーターによ
って活性化されプラスミンとなる。

本酵素はスロンビンと逆の作用１−なわちフィシリンを
溶解する作用を有し通常微小血管の血流を確保する上で
重要な役割な演じている。

しかし、本酵素が何らかの理由により異常に活性化され
た場合には出血性の次息な引き起す。

さらに本酵素は炎症にも関与し、血管の透過性を光道じ
、浮腫等を引き起す。

従って本酵素の阻害剤は出血性疾患あるいは炎症の治癒
剤とｑて有用である。

夏　カリクレイン：カリクレインは血中の他１．各種の
臓器、分泌腺に広く分布する酵素で、通常前駆体ゾレカ
リクレインとして存在し、ハープマン　ファクターある
いは他のプロテアーゼによって活性化される。

本酵素は、レニン−アンジオテンシン系の昇圧系に対し
カリクレイン−キニン系として降圧に関与しており、血
圧の調節に重要な役割を演じている。また、本酵素は外
因性の血液凝固糸にも関与している。

さらに臓器あるいは分泌腺由来のカリクレインは局所の
循環改善に重要な役割を演じている。

しかし、本酵素の異常な活性化、％に局所における異常
な活性化は凝固系の光道による局所循環不全を引き起し
、炎症、潰瘍等の原因となる。

従って本酵素の阻害剤は血圧の調節の他、炎症あるいは
潰瘍の治療剤として有用である。

■　スロンビン：スロンビンは海象凝固活性ン有する酵
素として知られている。１なわち正常時においては、血
管壁の損傷により血液甲のプロスロンビンが活性化され
スロンビンか生成する。

このスロンビンは崩液中のフイプリノーデンン分解し、
フィブリンとする。このフィブリンか血管壁の損傷部位
に沈着し血液成分の漏出を防ぐと共に組織の回復を助け
る。

ところが何らかの原因によって凝−系が異常に活性化す
ると全身の不ＪｆＩＩ管内に微／ＪＳ血栓°が多発する
。従ってこの様な疾患に対する治療薬として本発明化合
物は有用である。

〔抗トリプシン、抗プラスミン、抗カリクレイン、抗スロンビン活性〕

抗トリプシン、抗プラスミン、抗カリクレイン、抗スロ
ンビン活性は村松らの方法（Ｍ、′Ｎ１ｕｒａｍａｔｓ
ｕ。

Ｔ、０ｎｉｓｈｉ、８．Ｍａｋｉｎｏ、Ｙ、Ｈａｙａ’
ｓｈｉ　ａｎｄ　Ｓ、ＦＪｉｉ、、Ｔ。

Ｂｌｏｃｈｅｍ、　５８　、２１４　（１９６５勺〕ニ
従い、測定した。その結果な表１に示す。表中のデータ
ーハ、各酵素がＴＡＭ］ｉｉ（）ジルアルギニンメチル
エステル）を加水分解する能力を５０チ阻害する化合物
の濃度（よりａｏ）をモル濃度で示している。筐だ（）
内の数字は化合物の濃度が１０−６モル濃度の時の阻害
％Ｙ示す。化合物陰は実施例中の化合物陰に相当する。

本発明化合物およびその医薬として使用可能な酸付加塩
は強いＣ１エステラーゼ（ＯｉＦ、Ｏｉｉ　）阻害活性
、補体溶血阻止作用および抗原抗体反応に基づく補体系
の活性化が１−７Ｉ’ｘ役割を演じ′ていると言われる
フォルスマンショックに対し治療効果を有している。こ
のことは、補体の関与した腎炎等のアレルギー性疾患に
有効な抗桶体剤として有用であることを・示している。

なお、上記補体の生体における役割、疾患との関係、阻
害剤の臨床的意義、おまひ本明＃ｌＩ畳記載の試験（０
１テ、０１品阻害活性、補体溶血阻止、フォルスマンシ
ョック）の意義について述べる。

抗補体活性 （１）Ｃ丘、０１山 袖体は血清成分の１つで０１〜Ｃ９の９成分よりなり、
その内Ｃ１はさらに０１（１％　ａ’ｌｒ、　　Ｏｉ８
の６つのサシコンポーネントに分かれている。ｃｉ；　
。

Ｃ丘はそれぞれ活性化されたＣ１ｓ、０１ｒを意味する
。補体は当初細菌融解を示づ事から、生体の感染防禦機
構の一翼を担うものと考えられていたが、最近では、９
免疫反応との密接な関係も明らかとなってきている。す
なわち補体は、免疫複合体によって０１から順次活性化
され、最終段階（Ｃ９の活性化）で、細胞融解あるいは
溶血現象を示すことが明らかとなっている。さらに、こ
の補体系の活性化の過程で遊離してくるフラグメント（
例えば０３ａ、　０５ａ　）が血管透過性を充進し、多
核白血球の遊走あるいは免疫粘着を促す等が明らかとな
ってきた。それ以来、補体の異常な活性化による各種疾
患特に免疫疾患との関連性が種々検討され、その結果自
己免疫疾患と補体が極めて密接に関°連していることが
明らかにされつつある。

この様な異常な補体の活性化による自己免疫疾患の例と
して、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症
、白血球減少症、糸球体腎炎、全身エリテマトーデス、
血清病、多発性動脈炎等が返る。これらの疾患に対して
は、この補体活性化を阻止し、あるいは活性化された補
体を初期の段階で阻害することによってこれらの挾恵な
治療することができるはずである。

そこで発明者らはＣ１−エステラーゼを標的酵素とし、
本発明物質の０１−エステラーゼ阻害作用を検討し、さ
らに以下で述べる方法によって補体系に対する効果およ
び自己免疫疾患の治療剤としての有用性を検討した。

（２）補体溶血阻止活性 補体溶崩反応は補体価（量）を測定する方法として広く
用いられるがこの方法の原理は、赤血球とその抗体の複
合物（抗原抗体複合物）に補体な加えると、補体が活性
化されて溶血を起こすことを利用したもので、添加する
補体の量に相関して溶血の程度が変化する。従って一定
量の補体に０１−エステラーゼ阻害剤を添加したものを
用（・れば、その阻害活性の程度に応じて溶血現象は抑
制されるはずである。

０１−二ステラーゼ阻害作用を有する本発明物質は明細
書に示す如″く、強い補体溶血阻止作用を示した。

（３）フォルスマンショック モルモットは他の動物と異なりその臓器表面にフォルス
マン抗原と呼ばれる特異な抗原ヲ有し、羊血球抗体と特
異的に反応する。

フォルスマンショックは上述の原理？応用したものでモ
ルモットに羊赤血球抗体を投与して引き起スショックで
ある。このフォルスマンショックについては多くの研究
者により詳細に研究され補体が主役を演するモデルであ
ることが明らかにされ、さらに補体系の中でもＣ１から
順次活性されるクラシカルパスウエーが関与することが
明らかとなった。

自己免疫疾患においては補体の関与が明確となっており
このフォルスマンショックに対する効果は自己免疫疾患
治療剤の有用な試験法といえ、このフォルスマンショッ
クに対して有効である薬剤は自己免疫疾患治療剤として
有用である。

〔抗補体作用〕

（１）０１エステラーゼ（Ｏｉｒ、　　（！１晶）阻害
活性は間材らの方法（Ｋ、Ｏｋａｍｕｒａ　、　Ｍ、Ｍ
ｕｒａｍａｔｓｕ　ａｎｄ　ｓ。

Ｆｕｊｉｉ　：　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａ
ｃｔａ、　２９５　、２５２−２５７（１９７３））に
よって測定した。

（２）補体溶血阻止活性はＢａｋｅｒらの方法ＣＢ、Ｒ
。

Ｂａｋｅｒおよび］Ｄ、Ｈ，Ｂｒ１ｃｋｓｏｎ　、ｒ、
Ｍｅｄ、ｏｈｅｍ、　１２　。

４０８−４１４（１９６９）］に従って測定した。

その結果については表２１Ｃ示す。

なお、表中の数値は下記の意味を持つ。

Ｃ！ｉｒ　：　Ｃ！ｉｒがＡＡＭＩＩＣ（アセチルアル
ギニンメチルエステル〕を加水分解する能力を５０％阻
害する化合物の濃度（モル濃度）　（より６０）を示す
。

また０内の数字は化合物の濃度か１０−５モル濃度の時
の阻害チを示す。

ｃｌｉ　：　Ｏｉｓ　カＡＴＦｌｉＥ　（アセチルチロ
シンエチルエステル）を加水分解する能力を５０％阻害
する化合物の濃度（モル濃度）を示ｉ また０内の数字は化合物の濃度が１０−５モル濃度の時
の阻害係を示す。

補体溶血阻止：補体溶血阻止活性は各化合物の各濃度に
おける阻害チで示す。

化合物Ｎｎ：実施例中の化倉物陽 （３）　　フォルスマンショック この実験は工、Ｇ、０ｆｆｅｒｎｅｓｓ等の方法（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２７　（１４）　１８７３−１
８７８　。

１９７８）に従って行った。

体重３００ｙ前後の雄性Ｈａｒｔ’ｌａ７系モルモット
を用いた。シ門ツクを惹起しうる最少ヘモリジン量（市
販へモリジン、諸方法５０００　Ｕ　）　’＆モルモッ
トに静脈内注射し死に至るまでの時間を測定し、これを
対照群とした。薬物投与群は薬物投与（３ｆｖ／［ｒ）
後に、ヘモリジンを静脈内投与して、死に至るまでの時
間（秒ンを測定した。

表　　３ 投与方法 本発明化合物は経口投与するのが好適である力（注射に
より投与することもできる。

本発明化合物は単独で、あるいは他の治療剤との混合物
として投与することができる。それらは単体で投与して
もよいが、一般的には医薬用組成物の形態で投与される
。前記組成物の例としては錠剤、散剤、カプセル剤、シ
ロップ、および水溶液があげられる。経口組成物には通
常の結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤の様な添
加剤を用いることができる。経口用液剤は、水性または
油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシル等の
如き形態であってもよく、または使用前水または他の適
当な溶媒で再調整する為のドライシロップとして供され
てもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤また
は乳化剤の様な通常の添力Ｏ剤を含有できる。注射用と
しては水溶液、油性懸濁液として用いることができる。

投与量 本発明化合物は哺乳類（大患者を含む）に１０〜２００
”ｊｌ’／日の経口投与量で投与することができる。又
、静脈内投与のためには１〜２０■７日の投与量で投与
することができる。

しかしながら、これらの数字はあくまで例示であり、患
者の年令、体重、症状の程度により患者に最も適当な量
を投与すべきである。

次に本発明の化合物の製剤例をあげる。

製剤例 １）カプセル 本発明化合物　　　　　　　　ｉ　ｏ　ｏ、ｏ町乳　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　５９．０Ｍｖ結
晶セルロース　　　　　　　　３３．４〜カルシウムカ
ルボキシメチルセルロース　　　　　　　３．６〜計　
　　　　　　　　　　　２００．０岬２）細粒剤 本発明化合物　　　　　　　　　５０．’Ｃ岬乳　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　２４９．０　！マン
ニトール　　　　　　　　　７５．０ｓＩｊとうもろこ
しでんぷん　　　　　１１０．０”ＩＰ計　　　　　　
　　　　　　５　Ｕ　Ｕ、Ｕキ３）注射剤 本発明化合物　　　　　　　　　　５．Ｏｔｎｙ注射用
蒸留水　　　　　　　　　　２４常法により注射剤とす
る。

劣性 本発明化合物のＬＤ５０　Ｙ表４に示す。

表　　４ 次に実施例により本発明化合物の製造方法をさらに詳細
に説明する。

なお、各化合物の物理恒数は表５に示す。

実施例１（化合物ＮＱ１） ６−アミジノ−２〜ナフチル　５−グアニジノメチル−
フラン−２−カルボキシレートの合成５−グアニジノメ
チル−７ランー２−カルボン酸メタンスルホネート２．
０ｙと６−アミゾノー２−ナフトール　メタンスルホネ
ート１．８　Ｐ　Ｙａ燥ＤＭＦ　８ゴ、乾燥ピリジン８
ｄの混合溶媒に溶かし、水冷下ＤＯＯ１，８ｙと触媒量
の４−ジメチルアミノピリジンを加え、そのまま水冷下
６０分、３０°Ｃ２で−晩攪拌する。不溶物を濾去し、
エーテルを加え上清なデカンテーションして除く。残渣
を少量のメタノールに溶かしてエーテル中へ滴下し析出
物が沈殿したのち上清をデカンテーションする。

これを２回繰り返し、最終的に析出物ヲ痣取し乾燥し、
淡黄色の６−アミジノ−２−ナフチル　５−グアニジノ
メチル−フラン−２−カルボキシレート　ジメタンスル
ホネート１．２ノを得る。

実施例２（化合物Ｎ０．２） ６−アミジノ−２−ナフチル　５−（２，３−ジメチル
）グアニジノメチル−７〉ノー２−カルボキシレートの
合成 ５−（２，３−ジメチル）グアニジノメチル−フラン−
２−カルボン酸メタンスルホネート５００岬、６−アミ
ジノ−２−ナフトール　メタンスルホネート３６０■、
ＤＯＯ４Ｑ　Ｑ　１ｎｆ、　ＤＭＡＰ少量を、ＤＭＦ２
ｍ、ピリジン２ゴの混合溶媒に溶かし、室温で１晩攪拌
する。不溶物を濾去し、濾液にエーテルを加えて撹拌す
る。残渣を少量のメタノールに溶かし、その溶液を酢酸
エチルエステルへ攪拌下、滴下する。析出物を濾取して
、６−アミジノ−２−す７チル　５−（２，３−ジメチ
ル）グアニジノメチル−フラン−２−カルポキシレート
ジメタンスルホネー）３７０りＹ得る。

実施例１および２の方法と同様にして化合物陰３〜階６
０の化合物を得る。

実施例６（化合物陰３） ６−アミゾノー２−ナフチル　５−アミノメチル−チオ
フェン−２−カルボキシレートの合成６−アミジノ−２
−ナフチル　５−ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル−チオフェン−２−カルボキシレート、メタンスルホ
ネー）　１．Ｏｆを３０％臭化水素酸酢酸溶液２０ｓｄ
に溶かし室温で３０分間攪拌する。エーテルを加え析出
物を濾取しＭｅＯＨ−Ｅｔ　２０より再結晶し、６−ア
ミジノ−２−ナフチル　５−アミノメチル−チオフェン
−２−カルボキシレート８００Ｗ’に得る。

実施例３の方法と同様にして、化合物陰３２〜ＮＱ６９
の化合物を得る。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａはフラン、チオフェン、ベンゾフランを示し
   、 Ｒ＿１は水素または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖の
   アルキル基を示し、 Ｒ＿２は水素または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖の
   アルキル基、アシル基または ▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は水素または炭素数１〜４
   の直鎖または分枝鎖のアルキル基を示し、また、Ｒ＿１
   〜Ｒ＿５は環を形成してもよく、その場合ヘテロ原子を
   介してもよく、 ｎは０、１または２を示す） で示されるアミジン化合物およびその医薬として使用可
   能な酸付加塩。
2. （２）Ｒ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼であ
   り、そしてＲ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は水素または炭
   素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿２のアシル基がＲ＿６−ＣＯ−であり、そし
   てＲ＿６が炭素数１〜１５の直鎖または分枝鎖アルキル
   基、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルコキシ基、ベ
   ンジルオキシ基、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、または ▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 Ｒ＿７およびＲ＿８は水素、炭素数１〜４の直鎖または
   分枝鎖アルキル基またはベンジルオキシカルボニル基を
   示し、 Ｂは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−または▲数式、化学式、表等
   があります▼を示し、ｍは１または２を示し、 Ｒ＿９は▲数式、化学式、表等があります▼またはＮＨ
   ＿２−（ＣＨ＿２）＿４−を示す、特許請求の範囲第１
   項または２項のいずれか一つに記載の化合物。
4. （４）Ａがフランである特許請求の範囲第１項〜３項の
   いずれか一つに記載の化合物。