SU1176832A3 - Способ получени амидиновых производных - Google Patents

Способ получени амидиновых производных Download PDF

Info

Publication number
SU1176832A3
SU1176832A3 SU813384251A SU3384251A SU1176832A3 SU 1176832 A3 SU1176832 A3 SU 1176832A3 SU 813384251 A SU813384251 A SU 813384251A SU 3384251 A SU3384251 A SU 3384251A SU 1176832 A3 SU1176832 A3 SU 1176832A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
amidino
compound
added
mixture
hydrogen
Prior art date
Application number
SU813384251A
Other languages
English (en)
Inventor
Фудзи Сецуро
Окутоме Тосиюки
Накаяма Тоео
Яегаси Такаси
Куруми Масатеру
Original Assignee
Тории Энд Ко,Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP12826980A external-priority patent/JPS5753454A/ja
Priority claimed from JP6494281A external-priority patent/JPS57179146A/ja
Application filed by Тории Энд Ко,Лтд (Фирма) filed Critical Тории Энд Ко,Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1176832A3 publication Critical patent/SU1176832A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Heat Treatment Of Sheet Steel (AREA)
  • Power Steering Mechanism (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы I 7.-СОО R. R,j-метил, этил, - а 0,1-3; / b О, 1, 2; R водород, этил; . R водород, хлор, метил, метоксигруппа; R, водород, метил, изобутш1, Т per-бутил, -0-R,f, -COOR, -s-R, сосНа, СОН, -0-Сосн,, / ( ШСОСН 3 3 с о V., 1, 2; R водород, метил , бензилокси .INH карбонил, SONH,, -N-f i I т В 2 N0, CN, атом галогена, мети- лендиоксигруппа, CF,« j Ку .ллкил , водород, .бензйт, ; 6 7 8 метил, . Ла. - водород, диметил, CFj , отличающийс  тем,что. карбоновую кислоту или ее галоидангидрид формулы II где 2 -(СНр-, -(СН2),,-СН-, -О-СН -; ZCOOH

Description

где Z, R,, R, имеют указанные значени  , подвергают взаимодействию с 6-амиди но-2-нафтолом формулы III 32 при температуре от -10 до 60°С, в среде растворител  в присутствии ос- новани ,°и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли. Приоритет по признакам: 16.09.80при R, -NH-C-NH, R Н, Z -(СНра, а О, 28.04.81установлен согласно другим значени м радикалов, указанных в формуле изобретени .
Изобретение относитс  к синтезу биологически активных соединений, а именно к синтезу амидиновых производных общей формулы I
г-соо
Z . -(сн,ь, -(сн.),-СН - ,
.где
Rj
R,
, -0-CHJ; R} - метил, этил,
а - О.НЗ;
в - 0,1,2;
R водород, этил;
R водород, хлор, метил, метокси- группа;
R, водород , метил, изобутил, , трет-бутил, 0-Ry, -COORj-3-R, COCHj, СОН, 0-СОСНз, NHCOCH,,
Ш
If- Шг, CN ,
Kg
атом галогена, метилендиоксигруппа , CF |JH
R , алкил С.-С.,
водород зил;
R, Ry, Rg 5 водород, метил;
R, водород, диметил, CFg, 15 про вл ющих антитрипсиновую, антиплазминовую , антикалликреиновую, антитромбиновую и антикомплементную активность.
Известен 6-амидино-2-нафтол, ин20 гибнрующий трипсин, плазмин, и тромбин l .
Известен также лаупетин, обладающий антикомплементной активностью 2
Цель изобретени  - синтез соединений, обладающих более высокой антитрипсиновой , антиплазминовой, антитромбиновой и антикомплементной активностью.
Поставленна  цель достигаетс  спо .30 собом, заключанмцимс  в том, что карбоновую кислоту или ее гапоидангид- рид формулы II
-(CHz)cN
N
С . О, 1, 2;
R « водород, метил, бензилоксикарбонил , SONH ,
40 где Z, R,, R имеют указанные значени , 3 подвергают взаимодействию с 6-амиди- но 2-нафтолом формулы III при температуре от -10 до в среде растворител  в присутствии ос- новани  с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Способ основан на известной реакции кислот со спиртом sj. Соединение формулы I может быть получено растворением или суспенди- рованием карбокислотного соединени  II в таком органическом растворителе , как диметилформамид, пиридин и т.п. с последующим введением соединени  II в реакцию с активатором карбоновой кислоты, например дицикло гексилкарбодиимидом (ДЦК) , дифенилфосфорилазидом (ДФФА)и т.п., обычно примен емыми в качестве агентов дегидратации-конденсации , и прибавлением 6-амидино-2-нафтола (соединение III) или предпочтительно его соли, образованной присоединением кислоты к реакционному продукту. Например, при использовании ДЦК в качестве агента дегидратации-конденсации производное карбоновой кислоты II прибавл ют к растворителю - пиридину , после чего смесь перемешивают при охлаждении льдом или при комнатной температуре в течение 10 мин2 ч, и затем прибавл ют 6-амидин-2- -нафтол формулы III, затем смесь про должают перемешивать при температуре от -30 до 80 С, предпочтительно при комнатной температуре, 3-5 ч дл  завершени  реакции. Из реакционной сме си осаждаетс  дициклогексилмочевина (ДЦМ), при этом соединение I либо осаждаетс  вместе с ДЦМ, либо остаетс  растворенным в растворителе. В первом случае оба осадка собирают фильтрованием, после чего суспендируют в подход ш;ем растворителе (ди метилформамид и т.п.) и смесь отфиль тровывают дл  удалени  нерастворимой ДЦМ, После добавлени  к фильтрату растворител  (этиловый эфир, этилаце тат, ацетон и т.п.) осадок собирают фильтрованием и получают соединение It Кроме того, объединенные осадки ДЦМ и соединени  I можно собрать 2« фильтрованием, добавить затем в подход щий растворитель (диметил- формамид, вода и т.п.) дл  удалени  нерастворимой ДЦМ фильтрованием, фильтрат добавить в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натри  и получить соединение I в форме карбоната. Во втором случае, когда соединение I остаетс  растворенным в реакционной смеси, ДЦМ удал ют фильтрованием, фильтрат смешивают с растворителем (этилрвьш эфир, ацетон, этилацётат и т.п.) и получают соединение I. По другому способу, когда в качестве промежуточного реакционноспособного производного карбоновой кислоты II используют галоидангидрид кислоты , соединение II ввод т в реакцию с таким кислотгалогенирующим агентом как , 50ВГ2, т.п. дл  получени  галоидангидрида кислоты формулы IV где R д и Rg определены вьш1е, а X представл ет собой атом галогена, Галоидангидрид добавл ют в раствор 6-амидино-2-нафтола формулы III, предпочтительно в форме соли, образованной присоединением кислоты, растворённогов диметилформамиде, пиридине, диметилсульфоксиде и т,п. и ввод т в реакцию в присутствии де- гидрогалогенирующего агента. При- годные дл  использовани  дегидро- . галогенирующие агенты включают в себ  неорганические основани  каргбонат кали , карбонат натри , гидроокись натри  и т.п. и органические основани  (триэтиламин, пиридин, диметил анилин и т.п.) . Среди этик ос- |Нований предпочтителен пиридин. Хот  реакци  легко протекает в интервале температур от -30 до , однако дл  того, чтобы избежать побочных реакций, предпочтительно на ранней стадии проводить реакцию при охлажгдении льдом, а затем при комнатной температуре. Реакци  завершаетс  в течение 2-5 чj цосле чего реакционную смесь.обрабатывают обычным образом . Например, при использовании пиридина в качестве реакционной среды в нее добавл ют растворитель ( серный эфир или этилацетат) дл  осаждени  твердого продукта реакции, который затем перекристаллизовывают из подход щего растворител  (смесь метанола и этилового эфира), получа  при этом соединение I, Соединение Г может быть получено в восстановленной форме путем вос становлени  подход щего соединени  формулы I подход щим восстанавливающим агентом. Например, соединение формулы I, имеющее нитрогруппу, вос становлением превращают в соединение формулы I, имеющее аминогруппу. Можно также превратить эфирное производное коричной кислоты, имеющее двойную св зь,.в производное фенил- пропионовой кислоты. Кроме того, соединение I может быть получено удалением группы, защищакщей аминогруппу, оксигруппу и карбоксильную группу. Защитные группы включают в себ  обычно используемые защитные группы, например бензилоксикарбонил , трет-бутоксикарбоннл бензил и Трет-бутил. Например, соеди нение, имеющее аминометильную группу , получают удалением защитной груп пы из соединени , имеющего бензилокс карбониламинометильную группу, а соединение, имеющее оксигруппу, получают из соединени , содержащего бензилоксигруппу. Соли кислотного присоединени  соединени  1 могут быть получены обычным образом. Например, карбонатную соль соединени  I раствор ют или су пендируют в метаноле, ДМФ и т.п. и оставл ют раствор тьс  с добавлением метансульфокислоты хлористоводоро ной кислоты и т,п. К раствору приба л ют растворитель (этиловый эфир, . этилацетат и т.п.1 и получают соответствующую соль кислотного присоеди нени . Можно использовать фармацевтически приемлемые кислоты, включа  такие неорганические кислоты, как хлористоводородна , серна  и фосфор на , и такие органические кислоты, как уксусна , молочна , лимонна , метансульфонова ,  нтарна , фумаров и малеинова . Соединение I и его фармацевтиче ки приемлемые соли кислотного присоединени  обладают мощной ингибируюгщей активностью против протеза, т.е трипсина, плазмина, калликреина и тромбина, и эффективны в качестве антитрипсинового агента при лечении панкреатитов, антиплазминового и ан- тикалли еинового агента при лечении гемморагических заболеваний, анти- тромбинового агента при тромбозе. Трипсин представл ет собой протеазу , первоначально существующую в форме прознзима трипсиногена в поджелудочной железе, который секретируетс  в тонкую кишку, где трипсиноген превращаетс  в трипсин активацией с помощью присутствующей в тонкой кишке энтерокиназы. Трипсин выступает в роли фермента пищеварени . Если трипсиноген каким-либо образом активируетс  в поджелудочной железе с образованием трипсина, то ткань поджелудочной железы повреждаетс  и по вл ютс  клинические симптомы панкреатита . В экспериментах на крысах при обратном введении трипсина в поджелудочную железу можно получить набор интенсивных панкреатитов, причем. заболевание вылечиваетс  при назначении ингибитора трипсина. Следовательно , рассматриваемое соединение, имеющее сильную ингибирующую активность по отношению к трипсину, пригодно в качестве антитрипсинового агента, клинически эффективного при лечении панкреатита. Плазмин  вл етс  ферментом, присутствующим в крови, обычно в форме проэнзима плазминогена, который превращаетс  в плазмин активацией тканевым активатором плазминогена, таким как укрокиназа. Действие этого фермента противоположно действию тромбина, т.е. оно заключаетс  в растворении фибрина. Таким образом плазмин играет важную роль в сохранении тока крови через капилл ры. Однако когда этот фермент чрезмерно активируетс , он вызывает геморрагические заболевани . Фермент участвует также в воспалительном процессе, повьша  проницаемость сосудов и вызыва  эдему и т.п. Следовательно, ингибитор этого фермента пригоден в качестве лекарства при лечении геморрагических заболеваний и воспалений . Калликреин представл ет собой фермент , присутствующий в крови и других органах и железах, обычно в форме своего предшественника, прекапликре- ина, активизируемого фактором Хаге7 мана или другой протеазой. Этот Э1Гзим участвует в гипотензивной капли- креин-кининовой системе, действующей против гипертензивной ренин ангиотен зиновой системы, и играет важную рол в регулировании кров ного давлени . Этот фермент участвует также в экзо генной системе коагул ции. Кроме того , калликреин, вырабатываемый в органах и железах, играет важную роль в улучшении локальной циркул ции. Од нако чрезмерна  активаци  этого фермента , особенно чрезмерна  локальна  активаци , вызывает недостаточность локальной циркул ции, обусловленную чрезмерной активностью и системы коагул ции , и приводит к воспалению,  зве и т.п. Следовательно, ингибитор калликреина пригоден дл  контрол  над кров ным давлением и в качест ве лекарства дл  лечени  воспалени  или  звы. Тромбин известен как фермент, обладающий кровосвертывающей активностью . В нормальном состо нии тромбин образуетс  при активации в крови протромбина, имеющей место при повреждении сосудистой стенки. Действие тромбина заключаетс  в разложении фибриногена в крови до фибрина. Результирующий фибрин закрепл етс  на поврежденной части сосудистой стенки , преп тству  вытеканию компонентов плазмы крови и одновременно уско р   заживление ткани. Однако если си тема коагул ции чрезмерно активирована , то в расположенных внутри тела капилл рах образуетс  большое число небольших тромбов. Следовательно, предлагаемое соединение пригодно в качестве лекарства при лечении таких заболеваний, Предлагаемое соединение и его фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединени  обладают сильной ингибирующей активностью по отношению к экстеразе 01 (01г, Ols), способностью ингибировать вызываемый комплементом гемолиз и терапевтической активностью против шока Форссма- на, при котором активаци  комплементной системы, вызываема  иммунным комплексом, играет значительную роль. Это указывает на то, что предпагаемое соединение пригодно в качестве антикомплементного агента и эффективно при лечении аллергических заболе32 ваний, таких как нефриты, св занные с комплементом. Комплемент  вл етс  системой белков сыворотки и включает 9 компонен - тов от 01 до 09, Компонент 01 подраздел етс  на 3 кодкомпонента Olq, Olr и ens. Под 01s и Olr подразумеваютс  соответственно активированные 01s и Olr, Комплемент рассматривалс  сначала как часть защиты живого организма от инфекции, так как он про вл ет бактериолитические свойства , однако недавно были получены доказательства его более тесной взаимосв зи с иммунной системой. Было показано, что комплемент последовательно активируетс  иммунным комплексом от 01 до 09 и на конечной стадии про вл ет цитолитические и немолитические свойства (активаци  09). Было так е показано, что фрагменты например, ОЗа, 05а, освобождающиес  в ходе активации комплемент ной системы, усиливают сосудистую проницаемость и промотируют хемотак-, сие полиморфо дерных лейкоцит.ов или иммунную адгезию. В последнее врем  интенсивно изучалось взаимоотношение между чрезмерной активацией комплемента и различными заболевани ми , особенно иммунными заболевани ми , в результате начали описывать тесную св зь аутоиммунных заболеваний с комплементом, Примерами аутоиммунных заболеваний, вызываемых чрезмерной активацией комплемента,  вл ютс  аутоиммунна  гемолитическа  анеми , аутоиммунна  тромбоцитопени , лейкопени , гломерулонефриты, системный люпус-эритематоз, заболевани  сыворотки и периартериитна  узловатость. Веро тно, можно лечить такие заболевани  ингибированием активации комплемента или ингибированием активированного комплемен- та на ранних стади х. Был проведен ингибирующий эффект оединений I по отношению к 01стеразе с использованием 01-эстеазы в качестве тестируемого фермена и вли ние соединений I на комлементную систему дл  оценки пригодости рассматриваемого соединени  в ачестве лекарства против аутоиммун ых заболеваний. Вызываемый комплементом гемолиз ироко примен етс  дл  определени  итра комплемента. Этот способ
9
основан на том, что гемолиз вызываетс  активацией комплемента при добавлении последнего в комплекс (имунный комплекс) эритроцитов и их антител , Степень гемолиза измен етс  Б зависимости от количества добавленного комплемента. Следовательно, если используют известное количество комплемента, смешанного с ингибитором эстеразы 01, то гемолиз подавл етс  пропорционально ингибиторной активности. Предлагаемое соединение облада  ингибирующей 01-эстеразу активностью про вл ет, как будет по казано ниже сильную ингибирующую активность по отношению к вызываемому комгшементом гемолизу,
Преддтагаемое соединение испытывали при шоке Форссмана, Весьма отлича сь от других животных , морска  свинка имеет на поверхности своих органов специфический антиген, называемый антигеном Форссмана, который специфически взаимодействует с антителом эритроцита овцы. Шок Форссмана вызываетс  введением антител эритроцитов овцы морской свинки.
Известно, что при этом шоке комплемент играет принципиальную роль и комплементна  система последовательно активируетс , начина  с 01, Так как установлено участие комплемента в аутоиммунных заболевани х, то лекарство, эффективное при лечении шока Форссмана, пригодно в качестве лекарства от аутоиммунных заболеваний,
Антитрипсиновую, антиплазминовую, антикалликреиновую и антитромбиновую активности определ ли по способу Мурамасу 4 . Результаты представлены в табл. 1, Данные табл. 1 представл ют собой мол рные концентрации (IDj.) испытуемого соединени , ингибирующие 50%-ную активность каждого фермента при гидролизе тозиларгининметилового эфира (ТАЮ), Цифры в скобках показываю процент ингибировани  при концентрации соединени  I X ,
Активность против эстеразы 01 определ ли по методу Окамуры 5 . Инги бирование вызываемого комгшементом гемолиза определ ли ло способу Бакера б . Полученные результаты представлены в табл, 2,
Сокращени  в табл, 2 означают следующее:
7683210
01 г - мол рна  концентраци  испытуемого соединени , инги бирующа  способность 01г гидролизовать ацетиларгининметиловый эфир (ЛАЮ) на 50%
: (JD,o)i 01s - мол рна  концентраци  испытуемого соединени , ингибирующа  способность 01s гид0 ролизовать ацетилтирозинэтиловый эфир (АТЭЭ) на 50%. Цифры в скобках обозначают процент ингибировани  при концентрации соединени  1X 1 О М.
5 Ингибирующа  активность указана как процент ингибировани  при различных концентраци х соединени .
Шок Форссмана.
Используют Хартлеевских морских
0 свинок с весом тела около 300 г. Каждой морской свинке из контрольной группы внутривенно ввод т 0,5 мл (минимальна  доза, вызывающа  шок), немолизина (коммерческий гемолизин,
5 5000 ед. в соответствии с оценкой, данной по способу Огата), при этом отмечают врем  до наступлени  смерти . В испытуемой группе каждой морской свинке внутривенно вводили испытуемое соединение за 5 мин до введени  немолизина и отмечали врем  до смерти. Полученные результаты представлены в табл. 3. По сравнению с контрольной группой врем  жизни свинок, обработанных предлагаемым соединением , существенно увеличилось.
Предлагаемое соединение назначают орально или в виде инъекций. Его используют также в комбинации с други- ми лекарствами. Соединение можно вводить в чистом виде либо с добавками в таблетках, порошках, капсулах сиропах и растворах.. Оральные композиции могут содержать обычные добавки , такие как св зующие, разбавители , диспергаторы и инертные медицинские .носители. Оральные растворы . могут быть в форме водной или масл ной суспензии, раствора, эмульсии, сиропа или эликсира, а также в форме сухого сиропа, который перед использованием разбавл ют водой или другим ПОДХОДЯЩИМ растворителем. Растворы могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, душистые соединени , разбавители или эмульгаторы. Дл  инъекций можно использовать водные или масл ные суспензии . Дозирование, Данное соединение можно назначать орально в дозе 10-200 мг в день или внутривенной инъекцией в дозе 1-20 мг в день. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от возраста, веса тела пациента и в зависимости от призна-. сов заболевани . Примеры рецептур содержание компонентов приводитс  в миллиграммах). Капсулы: Предлагаемое соединение100,0 Лактоза59,0 Кристаллическа  целлю« лоза33,4 Кальциева  карбоксиматилцеллкшоза3 ,6 Стеарат магни . Общий вес200,0 Мелкие гранулы: Предлагаемое соединение50,0 Лактоза249,0 Маннитол75,0 Кукурузный крахмал. 110,0 Гидроксипропилцеллкглоза16 ,0 Общий вес500,0 Инъекци : Предлагаемое соединение, мг5,0 Вода дл  инъекции, мл2,0 Токсичность. Дозы 50%-ной смертности (LDj- мг/кг рассматриваемого соединени  представлены ниже: Соединение Внутривенно Орально 222002500 272002500 Физические свойства соедаснений представлены в табл, 4. Пример 1 соединение 1). Синтез 6-амидино-2-нафтилбензоата 322 образовани  осадка, который собиралот фильтрованием. Осадок раствор ют в метаноле и результирующий раствор до-, бавл ют в насьпценный водный раствор бикарбоната натри . При этом образуетс  осадок, который собирают фильтрованием и получают карбонат 6-амидино-2-нафтилбензоата , К суспендированному в метаноле карбонату добавл ют метансульфоновую кислоту, а затем этиловьй эфир и получают 2,4 г бесцветного порошка, представл ющего собой метансульфонат 6-амидино-2-нафтйлбензоата , Пример 2. (соединение 2). Синтез 6-амидино-2-нафтил-2-метил- бензоата. 1Ш К 50 мл безводного пиридина добавл ют 2,4 г 2-метш1бензойной кислоты, а затем при охлаждении льдом 4,4 .г ДЦК, После перемешивани  в течение 30 мин и добавлени  5,0 г 6-амидино-2-нафтолметансулЬ|фоната смесь пере мешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок собирают фильтрованием, пpo ывaют сначала небольшим объемом пиридина, а затем последовательно диэтиловым эфиром и ацетоном. Осадок раствор ют в ДМФ и нерастворимый остаток удал ют фильтрованием, В фильтрат добавл ют диэтиловый эфир, выпавшие кристаллы. перекристаллизовьшают из этанола и , получают 1,4 г пластинчатых бесцветных кристаллов метансульфоната 6 -амидино-2-нафтил-2-метилбензоата. Пример 3 (соединение з)., Синтез 6-амидино -2-нафтил-2-метилбензоата
В 50 мл пиридина суспендируют .
2,8 г 6-амино-2-нафтолметансульфоната, В суспензию при охлаждении льдом и перемешивании добавл ют 14,1 г бен- зоилхлорида. Смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом и в течение ночи при комнатной температуре. После завершени  реакции в реакционную смесь добавл ют этиловый эфир дл 
соо
NH
к раствору 2,3 г мета-метилбензойной кислоты в 30 мл безводного пиридина добавл ют 4,4 г ДЦК, В пере мешиваемую смесь при охлаждении льдом прибавл ют 5 г 6 амидино-2-наф тол-метансульфоната. После перемешивани  в течение 24 ч нерастворим 1й остаток удал ют фильтрованием и в фильтрат добавл ют диэтиловьй эфир. После отделени  результирующего мас л нистого соединени  декантацией оно закристаллизовываетс . Кристаллы перекристаллизовьгоают из смеси метанол - эфир и получают 2,2 г метансульфоната 6-амидино-2-нафтил-3-метилбензоата . Пример 4. Следующие соединени  получены аналогично примерам 1-3: 2 CHjCHzCHjjCHzO Х «к сн, % г Пример 5 (соединение 11). Синтез 6-амидино-2-нафтил 4-оксибензоата NH 1«Н, К 50 мл безводного ДМФ добавл ют 4,0 г 6-амидино-2-нафтил-4-бензилоксибензоата метансульфоната и 0,4 г 10%-ного паллади  на угле. Смесь подвергают каталитическому гидрогенизированию . После поглощени  стехиометрического количества водорода из реакционной смеси фильтрованием удал ют нанесенный на уголь палладий, После добавлени  в перемешиваемый фильтрат диэтилового эфира осадок собирают фильтрованием, перекристал- лизовывают из смеси ДМФ - диэтиловый зфир и получают 2,4 г белого порошкообразного метансульфоната 6-амидино-. -2-нафтил-4-оксибензоата. Пример 6. Следующие соединени  получают аналогично примерам 1-3: СООнОЬ. NH CHjCOO vW/ СНзООС F С1 NC Пример 7 (соединение 20). Синтез 6-амилино-2-нафтил 4 аминобензоата Смесь 3,0 г метансульфоната 6-амидино-2 нафтил-4-нитробензоата , 0,88 г метансульфоновой кислоты, 0,3 г 10%-ного паллади  на угле и без водного ДМФ подвергают каталитической гидрогенизации. После поглощени  стехиометрического количества водорода из реакционной смеси удал ют палладий с углем с помощью фильтровани . Пос- ле прибавлени  при перемешивании диэтилового эфира к фильтрату осадок собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси ДМФ - днэти ловьм эфир, получа  при этом 3,5 г диметансульфоната 6-амидино-2-нафгтил 4-аминобензоата в виде белого порошка. Пример 8 (соединение 21). Синтез 6 амидино-2-нафтил-4-бен- зилоксикарбониламинометилбензоата
СН20С01ЯНСН
соо
к 50 мл сухого пиридина прибавл ют 5,1 г 4-бензилоксикарбонилами- нометипбензойной кислоты и 4,4 г ДПК. Смесь перемешивают при охлаждении льдом 30 мин, смешивают с 5,0 г метансульфоната 6-амидино-2-нафтола и перемешивают сначала I ч при охлаждении льдом, а затем в течение ночи при комнатной температуре . Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат смешивают с диэтиловым эфиром. Образовавшийс  осадок собирают фильтрованием, перекристаплизовывают из смеси ДМФ - этанол и получают 3,8 г белого порошкообразного метансульфоната 6-амидино-2- -нафтш1-4-бензилоксикарбониламинометилбензоата .
Оставшийс  на фильтре осадок раствор ют в даФ при нагревании, нера створившуюс  часть отфильтровывают и из фильтрата получают еще 3,5 г белого порошкообразного целевого продукта добавлением диэтилового эфира и последующим фильтрованием и собиранием осадка.
Пример 9 (соединение 22). 25 Синтез 6-амидино-2-нафтил-4-аминометилбензоата
СОО
:т.
н-ксн.
к смеси растворителей, состо щей из 100 мл метанола и 20 мл ДМФ, прибавл ют 5,0 г метансульфоната 6-ами- дино-2-нафтил-4-бензилоксикарбонш1-
аминометилбенз.оата, 1,0 г 10%-ноге паллади  на угле и 1,1 г метансульфоновой кислоты., Водород при интенсив- ном перемешивании пропускают в смесь в течение 3 ч. После завершени  ре-акции реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют до половины объема. В концентрат добавл ют диэтиловый эфир, осевшие кристаллы собирают фильтрованием и .
получают 3,0 г белого порошкообразного 6-амидино-2-нафтил-4-аминометилбензоата диметансульфоната.
Пример 10. Следующие соединени  получают аналогично примеру 8 или 9: /117 Пример И (соединение 23). Синтез 6-амидино-2-нафтил-3-диме- тиламинобензоата К 70 МП сухого пиридина прибавл ют 2,9 г-З-диметиламинобензойной кис лоты и 4j 4 г ДПК, Смесь перемешивают 30 мин при охлаждении льдом. После добавлени  5,0 г метансульфоната 6-амидино-2-нафтола смесь еще перемешивают 1 ч при охлаждении льдом и за тем в течение ночи при комнатной тем пературе. Реакционную смесь отфильтр вывают и фильтрат смешивают с диэтиловым эфиром. Образовавшийс  осадок собирают фильтрованием, раствор ют в небольшом количестве метанола и при перемешивании прибавл ют к насыщенному водному раствору бикарбоната натри , Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и получают 3,8 г 6-амидино-2-нафтш1-3-диметиламинобензоата карбоната, плав щегос  выше 120 С с разложением. Кристаллы суспендируют в этаноле, смешивают с 1,4 г уксусной кислоты и перемешивают до образовани  прозрачного раствора, из которого через некоторое врем  осаждаютс  кристаллы. Кристаллы собирают фильтрованием, перекристаплизовывают из этанола и получают 2,5 белого порошкообразного ацетата 6- -амидино-2-нафтил-З-диметиламинобензоата . Пример 12.(соединение 24), Синтез 6-амидино-2-нафтил-4-диметиламинобензоата , К 50 МП сухого пиридина добавл ют 2,9 г 4-диметиламинобензойной кислоты и 4,4 г ДПК, Смесь перемешивают 30 мин при охлаждении льдом. После добавлени  5,0 г метансульфоната 6-амино-нафтола смесь перемешивают еще 1 ч при охлаждении льдом, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают , собранный осадок промывают пиридином, диэтиловым эфиром и нагревают в ДМФ, Нерастворимую часть отфильтровывают и фильтрат смешивают с диэтиловым эфиром. Образовавшийс  осадок собирают фильтрованием , перекристаллизовывают из смеси метанола и диэтилового эфира и получают 1,2 г белого порошкообразного метансульфоната 6-амидино-2-нафтил-4-диметиламинобензоата . Пример 13 (соединение 25), Синтез 6-амидино-2-нафтил-4-ацетштаминобензоата CH,CONHСинтез провод т так же, как в примере 2, Пример 14 (соединение 26), Синтез 6-амидино-2-нафтил-3-гуанидинбензоата в 200 мл этанола суспендируют 32 г гидрохлорида метс( -аминобензойной кислоты. После добавлени  15,5 г цианамида (NCNH-) смесь перемешивают о 24 ч на масл ной бане при 55 С, Осадок собирают фильтрованием, смешивают с насьш1енным водным раствором гидрокарбоната натри  и осевшие кристаллы собирают фильтрованием. Кристаллы суспендируют в этаноле, смешивают с метансульфоновой кислотой, результирующий раствор смешивают с диэтиловым эфиром, получа  масл нистое соединение, которое отдел ют декантацией , и получают 27 г метансульфоната /мета -гуанидинбензойной кислоты , К раствору 4,7 г метансульфоната мето-гуанидинбензойной кислоты в 50 МП безводного пиридина добавл ют 4,.4 г ДПК. К этой смеси при охлаждении льдом и перемешивании прибавл ют 5,0 г метансульфоната 6-амйдино-2-нафтола , После перемешивани  в течение 24 ч из реакционной смеси фильтрованием удал ют нерастворимый
191
остаток и фильтрат смешивают с эфиром . Образуетс  масл нистое соединение , которое кристаллизуетс  при добавлении этилацетата. Перекристаллизацией из .смеси метанола и эфира получают 3,2 г диметансульфоната 6-амидино-2-нафтил-3-гуанидинбензоа- та.
Пример 15 (соединение 27) , Синтез 6-амидино-2-нафтил-4-гуанидинбензоата
соо-С
HN
1Ш Н,1Г
Способ А,
К 100 мл тионилхлорида прибавл -. ют 21,6 г гидрохлорида 4-гуанидин- бензойной кислоты. Смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании 1ч, В реакционную .смесьЛ прибавл ют и -гексан и получают бледно-желтые кристаллы гидрохлорида Г 5-гуанидинбензохлорида4 В 200 мл пиридина раствор ют 28,2 г метансульфоната 6-амидино-2-нафтола, В резуль- . тирующ -ю смесь при охлаждении льдом добавл ют полученньй гидрохлорид 4- нуанидинбензоилхлорида. Смесь перемешивают при охлаждении льдом 1 ч и затем ночь при комнатной температуре . После завершени  реакции реакционную смесь смешивают приблизительно с 300 мл диэтилового эфира. Выделенное масл нистое соединение раствор ют в 300 мл воды и нерастворимый остаток удал ют фильтрованием, К фильтрату добавл ют насыщенньм водный раствор гидрокарбоната натри , при этом осаждаютс  бледно-желтые кристаллы. Их собирают фильтрованием промывают водой и ацетоном и получают 30 г (выход 63,7%) карбоната 6-амидино-2-нафтил-4-гуанидинбензоата ,Карбонат суспендируют в 100 мл метанола. После прибавлени  17 г метансульфоновой кислоты в суспензию образуетс  прозрачный раствор, что сопровождаетс  бурным вьщелением газа, В раствор добавл ют приблизительно 200 мл диэтилового эфира, при этом осаждаютс  белые кристаллы, которые собирают фильтрованием, и получают диметансуль фонат 6-амидино-2-нафтил-4-гуанидинбензоата .
683220
Ди- пара-толуолсуЛьфонат 6-амиди- но-2-нафтил-4-гуанидинбензоата получают аналогичным образом, Дигидрохлорид 6-амидино-2-нафтил-4-гуанидин- 5 бензоата получают добавлением смеси ДМФ - хлористый водород к полученному ранее карбонату.
Способ В,
К 100 мл пиридина добавл ют 8,6 г гидрохлорида 4-гуанидинбензойной кис-
10 лоты и 9,0 г ДПК, Смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом (реакционна  смесь А, К 100 мл пиридина прибавл ют 113 г метансульфоната 6-амидино-2- -нафтола, В эту смесь при перемешивании и охлаждении льдом порционно прибавл ют реакционную смесь А в течение 1 ч. После окончани  прибавлени  результирукмцую смесь перемешивают еще 1 ч и затем ночь при комнатной тем20 пературе. Осевшие кристаллы собирают фильтрованием, промывают пиридином и ацетоном. Затем кристаллы раствор ют приблизительно в 200 мп воды и нерастворимую ДПМ удал ют фильтрованием, В фильтрат добавл ют насьш(енный водный раствор бикарбоната .натри j при этом осаждаютс  бледно-желтые кристаллы. Их промывают водой, ацетоном и получают 15 г (выход 79,8%) карбоната 6-амидино-2-нафтил-4-гуа- нидинбензоата. Из этого карбоната могут быть ползгчены другие соли кислотного присоединени  ан-алогично способу А, ,
Пример 16 (соединение 28), Синтез 6-амидино-2-нафтил-4-(К метил )гуанидинбензоата
NH
15
в 150 мл метанола суспендируют 19 г гидрохлорида nqpq-метиламинобензойной кислоты. После добавлени  8,4 г цианамида смесь перемешивают
в течение ночи при 50 С, Из реакционной смеси перегонкой под понижен - ным давлением удал ют растворитель,
остаток смешивают с 20 мл этанола тщательно перемешивают. Затем до-
бавл ют еще 200 мл этилацетата и
смесь продолжают перемешивать до образовани  коричневого твердого соединени , которое собирают фильтрова- 251 Осадок раствор ют в ДМФ и нераствори мые частицы отфильтровывают. Фильтрат , содержащий растворимое в ДМФ соединение, смешивают с диэтиловым эфиром, результирующий осадок србирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси ДМФ и диэтилового эфира, получа  при этом 3,0 белого порошкообразного метансульфоната 6-амидино-2-нафтилфенилацетата , Пример 26 (соединение 41), Синтез 6-амидино-2-нафтшг-(и-метилфенилацетата к 50 мл сухого пиридина прибав .л ют 3,0 г oi -метилфенилуксусной кислоты и 4,9 г ДЦК. Смесь перемешивают 30 мин при охлаждении льдом. После прибавлени  5,6 г метансульфоната 6-амидино-2-нафтола при охлаждении льдом смесь перемешивают 1 ч а затем в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают и собирают осадок. Осадок проьывают пиридином и диэтиловым эфиром, прибавл ют в ДМФ и нагревают. Нерастворимые частицы отфильтровывают, в фильтрат прибавл ют диэтиловый эфир и осадок собирают фильтрованием. Осадок перекристаплизовывают из смешанного растворител , включающего этанол и диэтиловый эфир, и получают 1,8 г белого порошкообразного метансульфоната 6-амидино-2-нафтил-И-метилфенилацетата . Пример 26, Следующие соединени  получены так же, как в примерах 1-3 или в примерах 24 и 25:
СОО
, Пример 27 (соединение 47). Синтез 6-амидино-2-нафтил-3-фенилпропионата
СОО
в 30 мл ДМФ суспендируют 1,2 г метансульфоната 6-амидино-2-нафтилциннамата . После прибавлени  0,4 г 10%-ного паллади  на угле смесь подвергают каталитической гидрогенизации . Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат смешивают с диэтилойы эфиром. Результирующий осадок собирают фильтрованием и перекристалли- зовывают из смеси метанол - диэтило вый эфир с получением 0,91 г метан сульфоната 6-амидино 2-нафтил-3-фенилпропионата , .Пример 28. Следующие соед нени  получают по методике, описанной в примере27: соо-0 гПример 29 (соединение 51). Синтез 6-амидино-2-нафтил-4-аминофенилпропионата соонО Синтез провод т аналогично пример 27 с использованием в качестве исходн го соединени  «.й/)а-толуолсульфоната 6-амидино-2-нафтил-4-нитроциннамата Пример 30, Следующие соединени  синтезируют по методике, опи санной в примере 27: соо-ОЬ, ш Пример 31 (соединение 54)Синтез 6-аМидино-2-нафтШ1-4-фенил- бутирата CHjCHjCHiCOO- b №1 . К раствору 2,9 г 4-фенш1масл ной кислоты в 50 мл безводного пиридина при охлаждении льдом при перемешивании прибавл ют 4,4 г ДЦК. Через 30 мин прибавл ют 5,0 г метансульфоната 6-амидино-2-нафтола и смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре , после чего из нее удал ют нерастворимые частицы. В фильтрат прибавл ют диэтиловьй эфир и осадок собирают фильтрованием. Осадок пере- . кристаллизовывают из смеси ДМФ - диэтиловый эфир и получают 2,3 г белого порошкообразного метансульфоната 6--амидино-2-нафтил-4-фенилбутирата. Пример 32. Следующие соединени  получают аналогично примерам 7 или 31: соо-Ои ж Шг Ш Пример 33 (соединение 57). Синтез 6-амидино-2-нафтилциннама- сн сн--соо В раствор 9,9 г йетансульфоната 6 амидино-2-нафтола в 100 мл сухого Ш1ридина при перемешивании и охлажд нии льдом прибавл ют 5,8 г циннамоилхлорида . После перемешивани  в те чение ночи, при комнатной температур к смеси прибавл ют этилацетат и результирующий осадок собирают фильтрованием . Осадок суспендируют в метаноле , смешивают при перемешивании с насыщенным водным раствором бикар боната натри  и осадок собирают фил трованием. После промывани  водой и ацетоном осадок суспендируют в ме таноле и смешивают с метансульфоно- вой кислотой. После перемешивани  в течение такого же промежутка времен смесь смешивают с диэтиловым эфиром осадок собирают фильтрованием, пере кристаллизовывают из смеси метанол диэтиловый эфир и получают 7,1 г метансульфоната 6-амидино-2-нафтилциннамата . Пример 34. Следукицие соединени  получают аналогично примерам 1-3 или 33: . сн-снсоо- О сн-снсоо- ОЬ. -кн , ,сн-снсво- Пн - . сн,соо . сн-сн-соо-ОЬ ш С1 т. сн-шсооfSy .«H . 0{М - un. Пример 35 (соединение 63). Синтез 6-амидино-2-нафтил-4-амин циннамата сн-сн-соо-О В 60 мл уксусной кислоты суспендируют 3 г 6-амидино-2-нафтил-4- -нитроциннаматозилсульфоната и добавл ют к полученной суспензии при охлаждении льдом и перемешивании 1,8 г цинковой . Реакционную смесь перемешивают 24 ч и отдел ют не- растворившиес  продукты фильтрованием . Фильтрат нейтрализуют, смешивают с насьш;енным водным раствором кислого карбоната натри  и суспендируют полученный осадок в метаноле, после чего смешивают суспензию с метансульфоновой кислотой дл  растворени  осадка, К раствору добавл ют этиловый эфир и получающеес  при этом масло- образное вещество оставл ют при комнатной температуре до отверждени , После перекристаллизации из смеси метанола и этилового эфира получают 0,14 г 6-амидино-2-нафт1-ш-4-аминоциннаматдиметансульфоната . Пример 36 (соединение 64). Синтез 6-амидино-2-нафтШ1-4-гуанидинциннамата СН СН-СООнО Ч .Ш1 23,4 г сол нокислой соли П -амино- циннамовой кислоты суспендируют в 200 мл этанола, после добавлени  9,8 г цианамида реакционную смесь перемешивают 24 ч на масл ной бане при 50 С. Полученный при этом раствор концентрируют при пониженном давлении и медленно добавл ют к насыщенному водному раствору кислого карбоната натри . Осадок собирают в результате фильтровани  последовательно промывают водой и ацетоном, и суспендируют в метаноле. Получающийс  осадок раствор ют в результате добавлени  метансульфоновой кислоты и удал ют нерастворившиес  вещества фильтрованием. К фильтрату добавл ют этиловый эфир, получающеес  при этом маслообразное вещество стоит при ком натной температуре до кристаллизации. После перекристаллизации из смеси метанола с этиловым эфиром указанным способом получают 4,8 г диметансуль- фоната 4- гуанидинциннамовой кислоты . К раствору 3,0 г метансульфонааа 4-гуанидинциннамовой кислоты в 30 мл безводного пиридина добавл ют 2,4 г дициклогексилкарбодиимида. К реакционной смеси добавл ют при охлаждении
льдом и перемешивании 2,5 г 6-амидино-2-нафтолметансульфоната . После перемешивани  реакционной смеси в течение 24 ч ее фильтруют, удал   нерастворимые продукты, а фильтрат смешивают с этиловым эфиром, отдел   маслообразное вещество, которое оставл ют при комнатной температуре до кристаллизации. После перекристаллизации из смеси метанола с этиловым эфиром получают 2,4 г 6-амидино-2-нафтил-4-гуанидинциннаматдиметансульфоната .
Пример 37 (соединение 65).
Синтез 6-амидино-2-нафтил-4-гуанидин-об-зтилциннамата
с-соо
CjHs
Синтез
согласно
осуществл ют .способу, в примере описанному 36.
Пример 38. Согласно способу , описанному в примерах 1-3 или 33, синтезированыследующие соединени
NH
CH CR-COO- O
СН СН-СОО- СНз
.j СН« СНСОО-О
Пример 39 (соединение 67 , Синтез 6-амидино-2-нафтилфеноксиацетата
сн с-соош
сн,
сн-сн-соо-о
сн сн-соо-(О
сн - сн- соо-ОЬл ин
CHjCOSH- У ИН 2
к раствору 1,1 г феноксиуксусной кислоты в 50 мл пиридина добавл ют 2 j2 г дициклогексилкарбодиимида.Реак1 онную смесь перемешивают при ком- натной температуре 30 мин, после
чего смешивают ее с 2,0 г 6-амидино- -2-нафтолметаисульфоната, затем оп ть перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимые продукты отдел ют фильтрованием, к маточному раствору добавл ют 500 мл этилового эфира и тщательно перемешивают его, в результате чего осаждаетс  твердое вещество, которое собирают фильтрованием и трижды перекристаплизовывают из метанола, получа  0,3 г 6-амидино-2-нафтилфенок- сиацетатметансульфоната.
Пример 40, Согласно способам , описанным в примерах 1-3, 7 или 39, синтезированы следующие соединени :
0№
С1
НОг
Д о- сронПЬч ж ж
Пример 41. Следующие соединени  получены согласно способам, оНйсанным в примерах 1, 2 или
з:
н,с сн
Таблица 1
37
г6
2x10
.-6
6x10
-S
10
,-Э
о
38
1 176832 Продолжение табл.1
10 .-6
4x10 ,-
. ( 21)
10
5
-5 1x10
Ю
-3
.-3
ю
10
39
40
1 176832 Продолжение табл.2

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы I
    R?- метил, этил, а = 0,1-3;
    b = 0, 1, 2;
    R4 = водород, этил; .
    R2 = водород, хлор, метйл, метоксигруппа;
    = водород, метил, !изобутил, Трет-бутил, -O-R^, -C00R6, -S-RT, С0СНа, СОН, -О-СОСН,,
    С = О, 1, 2; R = водород, карбонил,
    NHCOCH3, XR метил, бензилокси,ΙΝΗ S0NHz’T\ '' t R3 м2
    NO2, CN, атом галогена, мети— лендиоксигруппа, CF?, ‘ = алкил С> R7, Rg - водород,
    Rs = водород, диметил, тличающийся о
    карбоновую кислоту или ее рид формулы II \j~C4, водород, бензил; ; метил, срз» тем, что. гапоидангид—
    ZCOOH
    -O-CH2-;
    r2 где Z, Rf, R2 имеют указанные значения f подвергают взаимодействию с 6-амидино-2-нафтолом формулы III но при температуре от -10 до 60°С, в среде растворителя в присутствии основаниями целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Приоритет по признакам: 16.09.80 при R< = -NH-C-NH, R?= Η, Ζ = -(CH2)a, а = О,
    28.04.81 установлен согласно другим значениям радикалов, указанных в формуле изобретения.
SU813384251A 1980-09-16 1981-09-15 Способ получени амидиновых производных SU1176832A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12826980A JPS5753454A (en) 1980-09-16 1980-09-16 Guanidinobenzoate and anticomplementary agent
JP6494281A JPS57179146A (en) 1981-04-28 1981-04-28 Amidine compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1176832A3 true SU1176832A3 (ru) 1985-08-30

Family

ID=26406084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813384251A SU1176832A3 (ru) 1980-09-16 1981-09-15 Способ получени амидиновых производных

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4454338A (ru)
EP (1) EP0048433B1 (ru)
KR (1) KR860000264B1 (ru)
AT (1) ATE20051T1 (ru)
AU (1) AU527371B2 (ru)
CA (1) CA1177488A (ru)
CS (1) CS228534B2 (ru)
DD (1) DD201779A5 (ru)
DE (1) DE3174717D1 (ru)
DK (1) DK155003C (ru)
ES (1) ES8206443A1 (ru)
FI (1) FI73975C (ru)
GB (1) GB2083818B (ru)
HU (1) HU185956B (ru)
NO (1) NO153568C (ru)
PH (1) PH18109A (ru)
SU (1) SU1176832A3 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2661895C2 (ru) * 2013-03-13 2018-07-23 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Соединение сложного эфира гуанидинобензойной кислоты

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
DE3207033C2 (de) * 1981-02-27 1984-09-13 Torii & Co., Ltd., Tokyo Amidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
JPS57179147A (en) * 1981-04-28 1982-11-04 Torii Yakuhin Kk Amidine derivative
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
US4818273A (en) * 1983-11-14 1989-04-04 The Dow Chemical Company Substituted 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonamides, compositions containing them, and their utility as herbicides
US4563527A (en) * 1984-07-19 1986-01-07 Torii & Co., Ltd. Amidine compounds
JPS6133173A (ja) * 1984-07-25 1986-02-17 Torii Yakuhin Kk アミジン化合物
FR2568253B1 (fr) * 1984-07-26 1987-01-30 Torii Co Nouvelle amidine
GB2162171B (en) * 1984-07-26 1988-01-27 Torii & Co Ltd Amidine compounds
DE3427865A1 (de) * 1984-07-27 1986-02-06 Torii & Co., Tokio/Tokyo Amidinoverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
US4709082A (en) * 1984-10-25 1987-11-24 Nissan Chemical Industries, Ltd. 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof
US4873253A (en) * 1987-03-30 1989-10-10 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
US4990537A (en) * 1988-07-11 1991-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Anti influenza agent
ATE119523T1 (de) * 1989-12-28 1995-03-15 Snow Brand Milk Products Co Ltd Isochinolinderivate und ihre salze als proteasehemmer.
US5116985A (en) * 1989-12-28 1992-05-26 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and salts thereof
US5238964A (en) * 1990-04-05 1993-08-24 Torii & Co., Ltd. Agent for treatment of cerebrovascular contraction
JPH078789B2 (ja) * 1990-04-05 1995-02-01 鳥居薬品株式会社 脳血管攣縮治療剤
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
EP0703216B1 (en) * 1994-09-20 1999-04-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amidinophenol derivatives as protease inhibitors
ATE233240T1 (de) * 1994-12-02 2003-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neues amidinonaphthylderivat oder dessen salz
ATE222583T1 (de) * 1995-01-05 2002-09-15 Torii Pharmaceutical Co Ltd Derivate substituierter amidinonaphthylester
EP0893437A4 (en) 1996-04-10 2000-12-27 Ono Pharmaceutical Co GUANIDINO TRYPTASE INHIBITOR
AU7808198A (en) 1997-06-03 1998-12-21 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation
EP1030844A1 (en) * 1997-11-10 2000-08-30 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
US6066673A (en) 1998-03-12 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Enzyme inhibitors
AU736951C (en) 1998-03-19 2003-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
EP1066272A4 (en) * 1998-03-27 2002-03-13 Biocryst Pharm Inc NEW CONNECTIONS USEFUL IN THE COMPLEMENT, COAGULATE AND KALLIKREIN REACTION WAY AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
WO1999055661A1 (en) * 1998-04-24 1999-11-04 Proteus Molecular Design Limited Aminomethyl-benzoic ester derivatives as tryptase inhibitors
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
JP2006096668A (ja) * 2002-11-08 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬
US7982008B2 (en) 2002-11-27 2011-07-19 David Bar-Or Treatment of diseases and conditions mediated by increased phosphorylation
AU2004275821A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Dmi Biosciences Inc. Methods and products which utilize N-acyl-L-aspartic acid
ES2354223T3 (es) * 2005-05-17 2011-03-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de amidina para uso en la prevención o el tratamiento de glaucoma.
EP1884236B1 (en) * 2005-05-17 2011-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenesis inhibitor containing amine derivative as active ingredient
GB2445920A (en) * 2007-01-25 2008-07-30 Mucokinetica Ltd Amidino compounds for treatment of respiratory disease
EP2311810A4 (en) * 2008-07-11 2012-04-04 Ajinomoto Kk AMIDINE DERIVATIVE
EP2349241B1 (en) 2008-10-17 2019-06-19 Signature Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with attenuated release of phenolic opioids
SG179026A1 (en) 2009-09-08 2012-04-27 Signature Therapeutics Inc Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof
EP2560486B1 (en) 2010-04-21 2018-11-21 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
US9238020B2 (en) 2010-04-21 2016-01-19 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug
JP6042330B2 (ja) 2010-07-09 2016-12-14 ビーエイチヴィ ファーマ、インコーポレイテッド レモグリフロジンを含めた半減期が短い医薬品のための組合せ即時／遅延放出送達システム
US8497237B2 (en) 2011-01-11 2013-07-30 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
JP6016810B2 (ja) 2011-01-11 2016-10-26 シグネーチャー セラピューティクス, インク.Signature Therapeutics, Inc. 酵素切断可能なオキシコドンプロドラッグを含んでなる組成物
WO2012122420A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Pharmacofore, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
AU2012225337B2 (en) 2011-03-09 2016-04-28 Signature Therapeutics, Inc. Active agent prodrugs with heterocyclic linkers
CA2848561C (en) 2011-09-15 2019-04-02 Astellas Pharma Inc. Guanidinobenzoic acid compound
CN103012214A (zh) * 2011-09-28 2013-04-03 南京长澳医药科技有限公司 一种萘莫司他盐酸盐及萘莫司他甲磺酸盐的制备方法
CN103641749B (zh) * 2013-12-02 2016-02-10 山东永泰化工有限公司 一种甲磺酸萘莫司他的制备方法
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
CN110330447B (zh) * 2019-07-16 2022-04-15 北京赛升药业股份有限公司 一种甲磺酸萘莫司他中间体的制备方法及其应用
EP4094758A4 (en) * 2020-01-21 2024-02-21 Academy of Military Medical Sciences USE OF BENZOATE COMPOUNDS TO TREAT SARS-COV-2 INFECTIONS
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN111574409A (zh) * 2020-05-14 2020-08-25 河北省医疗器械与药品包装材料检验研究院(河北省医疗器械技术审评中心) 一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法
CN113999145B (zh) * 2021-11-12 2023-02-03 开封明仁药业有限公司 一种甲磺酸萘莫司他的合成方法
CN118488831A (zh) 2021-12-23 2024-08-13 苏宾特罗有限公司 包含油酸的新抗病毒组合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD89611A (ru) *
DE1905813A1 (de) * 1968-07-04 1970-03-05 Akad Wissenschaften Ddr 3- oder 4-Guanidobenzoesaeurebenzyl- oder -phenylestern und deren Verwendung als Inhibitoren
GB1472700A (en) * 1974-11-01 1977-05-04 Ono Pharmaceutical Co Guanidinobehzoic acid derivatives and process for preparing the same
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
I. J. Wagner et al, Pharmazi-e 32, 12, 1977, 761-763. 2. J. Takada et al. Immunology, 34, 1978, 509-515. З.Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1968, с. 343. 4.М..Muramatsu и др. J. of Biochem, 58, 1965,,214. 5.К. Okamura.и др. Biochem Biophys Asta, 295,Т973, 252-257. 6.В. R. Baker и др. J. Med. Chem 12, 1969, 408-414. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2661895C2 (ru) * 2013-03-13 2018-07-23 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Соединение сложного эфира гуанидинобензойной кислоты

Also Published As

Publication number Publication date
ES505460A0 (es) 1982-08-16
DD201779A5 (de) 1983-08-10
PH18109A (en) 1985-03-22
FI73975C (fi) 1987-12-10
HU185956B (en) 1985-04-28
DK155003B (da) 1989-01-23
DK155003C (da) 1989-05-29
FI73975B (fi) 1987-08-31
US4454338A (en) 1984-06-12
AU527371B2 (en) 1983-03-03
EP0048433B1 (en) 1986-05-28
CS228534B2 (en) 1984-05-14
EP0048433A3 (en) 1982-07-21
ATE20051T1 (de) 1986-06-15
KR830007527A (ko) 1983-10-21
NO813138L (no) 1982-03-17
FI812876L (fi) 1982-03-17
CA1177488A (en) 1984-11-06
NO153568C (no) 1986-05-21
AU7506281A (en) 1982-03-25
DE3174717D1 (en) 1986-07-03
US4532255A (en) 1985-07-30
GB2083818B (en) 1984-05-10
NO153568B (no) 1986-01-06
KR860000264B1 (ko) 1986-03-22
DK410681A (da) 1982-03-17
ES8206443A1 (es) 1982-08-16
EP0048433A2 (en) 1982-03-31
GB2083818A (en) 1982-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1176832A3 (ru) Способ получени амидиновых производных
US4634783A (en) Novel amidine compound
US5932579A (en) Collagenase-1 and stromelysin-1 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
JP2844329B2 (ja) 選択的トロンビン抑制剤
US4570006A (en) Amidine compound, process for producing same and anti-complement agent comprising same
CZ134996A3 (en) Peptide compounds and their therapeutical application as maloproteinase inhibitors
SU1456008A3 (ru) Способ получени кислотно-аддитивных солей амидиновых соединений
CZ289711B6 (cs) Thiosubstituované peptidy, jejich pouľití jako inhibitorů metaloproteináz a uvolňování TNFalfa a farmaceutický prostředek je obsahující
AU706064B2 (en) Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and TNF liberation, and their therapeutic use
US5679700A (en) Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
US4563527A (en) Amidine compounds
US4490388A (en) Amidine compound and anticomplement agent comprising same
JPH0259145B2 (ru)
RU2017748C1 (ru) Производные нитратоалкановых кислот или их фармацевтически приемлемые соли
JPH0210822B2 (ru)
JPS6122075A (ja) アミジン誘導体
KR100361827B1 (ko) 트롬빈 억제제로서 유용한 헤테로사이클릭알라닌 유도체
FR2568253A1 (fr) Nouvelle amidine
GB2162171A (en) Amidine compounds
JPS6360739B2 (ru)