CN103012214A - 一种萘莫司他盐酸盐及萘莫司他甲磺酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种萘莫司他盐酸盐及萘莫司他甲磺酸盐的制备方法，将对胍基苯甲酰氯盐酸盐与甲磺酸6-脒基-2-萘酚化合物在碱性有机溶剂的作用下一步反应制得萘莫司盐酸盐，所述的碱性有机溶剂不包括二环己基碳二亚胺；萘莫司他盐酸盐与甲磺酸在水和有机溶剂的混合液中反应制得萘莫司他甲磺酸盐。本发明提供的制备方法，工艺较为简单，收率高，杂质含量低，适合工业化生产。

Description

一种萘莫司他盐酸盐及萘莫司他甲磺酸盐的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种萘莫司盐酸盐及萘莫司他甲磺酸盐的制备方法。

背景技术

胰腺炎特别是发病率高，死亡率高的急性胰腺炎，给人们的生活质量和生命财产带来严重的危害，迫切需要有有效治疗胰腺炎的新药解除患者的病痛；治疗胰腺炎的药物的研究和开发也一度成为科学界和工业界共同瞩目的焦点。蛋白酶抑制剂在临床上用于治疗急性胰腺炎及用于改善急性胰腺炎，慢性胰腺炎的急性恶化，手术后急性胰腺炎，胰管造影后的急性胰腺炎与外伤性胰腺炎等病症有良好的效果，因而蛋白酶抑制剂在临床上广泛使用。

萘莫司他甲磺酸盐属于胍酸酯类蛋白酶抑制剂，由日本鸟居药品株式会社开发研制，1986年10月在日本首次上市。由于萘莫司他甲磺酸盐具有脒基，能够较强的抑制白三烯B4(LTB4)和补体酯酶，具有选择抑制性。本品疗效确切，安全性好，毒副作用小，而且对肝细胞有很好的保护作用。

文献Chem.Pharm.Bull，33(4)1458-1471(1985)公开了奈莫司他磺酸盐的详细制备过程，将6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸盐和对胍基苯甲酸盐酸、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)在吡啶中反应，对产生的沉淀物过滤，滤液加碳酸氢钠溶液反应，产生的沉淀物经过滤，得奈莫司他碳酸盐，然后将奈莫司他碳酸该加入到含有氯化氢的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应，经后处理，得到得固体奈莫司他盐酸盐，收率50％。奈莫司他盐酸盐经丙酮-水系统重结晶得后加入甲磺酸钠-水溶液，反应制备得到固体奈莫司他磺酸盐，该固体经水重结晶，得纯化的奈莫司他磺酸盐。

该文献工艺路线如下：

该文献在制备萘莫司他的过程中，6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸盐和对胍基苯甲酸盐酸盐的反应采用DCC作为缩合反应催化剂，反应过程产生副产物1，3-二环己基脲(DCU)，该副产物在该条件下为粘稠状，在过滤去除时，存在难以过滤的问题，同时，因为是粘稠物产品，容易导致目标产品被包裹在该DCU中，造成产品的损失，降低了收率，而且目标产品纯度也得不到提高；在制备碳酸盐的过程中，所制备得到的萘莫司他碳酸盐反应物也呈粘稠状，不是良好的固体状态，因此难以进行充分洗涤达到纯化的目的，同时过滤困难，并且产品难以干燥至干燥状态，为达到去除该碳酸盐中的溶剂，干燥耗时长，导致干燥的能耗大，延长生产周期；而且干燥后的产品硬度大，结块，需要进行粉碎后才能进行后一步与甲磺酸的反应，导致需要额外的粉碎仪器，增加生产成本；另外，萘莫司他碳酸盐在甲醇等醇类溶剂中难以溶解，因此在反应时容易出现反应转化不完全，产品中杂质较多的问题。由于产品中杂质含量较高，且着色很深，因此需要多次精制，消耗大量溶剂，提高了生产成本，降低了产品的收率，同时环境污染较重。

通过上述路线制备得到的奈莫司他盐酸盐的收率只有50％。由于作为中间体的奈莫司他盐酸盐收率比较低，必然导致其后制备得到的奈莫司他磺酸盐收率低，从而增加了生产成本。

本发明，结合文献和研究总结，有效克服了以上工艺缺点，提供了一种新的萘莫司盐酸盐及萘莫司他甲磺酸盐的制备方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提一种供收率高、成本低、操作简单、生产周期短的萘莫司他盐酸盐和萘莫司他甲磺酸盐的制备方法。

本发明的萘莫司他甲磺酸盐的制备的方法，包括：

第一步反应：将对胍基苯甲酰氯盐酸盐与甲磺酸6-脒基-2-萘酚化合物，在二环己基碳二亚胺除外的碱性有机溶剂的作用下一步反应合成萘莫司他盐酸盐；

第二步反应：将萘莫司他盐酸盐与甲磺酸在水和有机溶剂的混合液中反应合成萘莫司他甲磺酸盐。

该方法的反应路线如下所示：

所述第一步反应，具体步骤为将二环己基碳二亚胺除外的碱性有机溶剂和6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸盐混合，控制温度至10℃以下，优选-10℃～10℃，加入对胍基苯甲酰氯盐酸盐，投料完毕后，可继续保持同样温度反应0.5h～5h，优选继续反应2.5～3.5h，也可直接控制温度至10℃～80℃，优选20℃～35℃，反应，完毕，过滤，滤饼用适量吡啶洗涤后干燥，得到黄色固体的萘莫司他盐酸盐。

所采用的碱性有机溶剂，选自含氮有机溶剂中的吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙二胺，为其中的一种或多种的组合，优选的碱性有机溶剂为吡啶。

所述甲磺酸6-脒基-2-萘酚与对胍基苯甲酰氯盐酸盐的物质的量比为1∶1～1∶3.0，优选为1∶1.1～1∶1.5，最优选为1∶1.2～1∶1.3。

所述第二步反应，具体步骤为将甲烷磺酸溶解在水中，加入萘莫司他盐酸盐和反应用有机溶剂，将混合液的反应温度最高控制至沸腾状态，优选温度20～80℃，最优选40～65℃，反应至反应物溶解后，加入活性炭，保温脱色，趁热过滤，滤液冷至室温后，用甲磺酸调节反应液pH至1.5～2.0，然后搅拌下加入适量重结晶用有机溶剂，自然冷却析晶得白色结晶性粉末的萘莫司他甲磺酸盐。

所述的有机溶剂为醇类溶剂或酮类溶剂，选自丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种的组合的。

所述水和有机溶剂的混合液优选为水和丙酮的混合液。

所述水和有机溶剂的混合液，其中水与有机溶剂的体积比为1∶1～1∶10，优选为1∶5。

所述的萘莫司他盐酸盐与水的重量比为1∶0.9～1∶3，优选为1∶2。

所述的萘莫司他盐酸盐与第一次使用的甲烷磺酸摩尔比优选为1∶2。

第二步反应中，反应用有机溶剂和重结晶用有机溶剂可以相同也可以不同，优选为相同。用于重结晶的有机溶剂的使用量以达到产品充分析出晶体为适宜，优选为反应用有机溶剂和重结晶用有机溶剂的体积比为1∶3。

本发明制备的萘莫司他盐酸盐，以甲磺酸6-脒基-2-萘酚为起始原料，反应未采用DCC，不经过萘莫司他碳酸盐的步骤，因此不存在现有技术中的问题，正个过程过滤简单化、所得的萘莫司他盐酸盐精干燥后固体状态良好，同时在有机溶剂中溶解性优于萘莫司他碳酸盐，不需要粉碎即适合作为一般化工反应的中间体来进行后续化学反应，另外整个制备过程收率和纯度都得到了极大的提高，收率由文献报道的50％提高到70％以上，纯度在92％以上；另外，由于是一步反应制备得到萘莫司他盐酸盐，因此反应周期缩短，反应试剂使用量和使用种类减少，成本得以大大提高。

本发明通过萘莫司他盐酸盐作为中间体，共二步反应制备得到萘莫司他甲磺酸盐，比现有技术通过制备得到萘莫司他，再将萘莫司他制备得到碳酸盐后，经三步制备得到萘莫司他甲磺酸盐，一方面反应过程得到了简化，收率、纯度得到了提高，另外一方面减少了生产设备的使用、缩短了生产周期、降低了成本，更适合工业化生产。

本发明制备得到的萘莫司他甲磺酸盐可作为蛋白酶抑制剂用于胰腺炎的治疗。

本发明制备得到的萘莫司他盐酸盐除可作为萘莫司他甲磺酸盐的制备外，也可以用于萘莫司其他酸根盐类如硫酸盐的制备。

具体实施方式

以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案。所有实施例中，熔点采用NETZSCH DSC 204t-sensor/E型差热分析仪，HPLC采用戴安系统。

实施例1萘莫司他盐酸盐的制备

向反应烧瓶中加入吡啶60ml，搅拌下投入6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸盐(28.23g，0.10mol)。冰水浴下降温至0～5℃，分三批投入对胍基苯甲酰氯盐酸盐(28.09g，0.12mol)。投完料后，继续保持在0～5℃反应3h。反应完成后，自然升温至室温，反应搅拌10h。过滤，滤饼用吡啶20ml洗涤2次，抽干。得到黄色固体29.65g(HPLC：93.5％)。熔点：约274℃分解。收率：70.90％。

实施例2萘莫司他盐酸盐的制备

向反应烧瓶中加入吡啶60ml，搅拌下投入6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸盐(28.23g，0.10mol)。冰水浴下降温至0～5℃，分三批投入对胍基苯甲酰氯盐酸盐(45g，0.18mol)。投完料后，继续保持在0～5℃反应2h。反应完成后，升温至40℃，反应搅拌8h。过滤，滤饼用吡啶20ml洗涤2次，抽干。得到黄色固体30.53g(HPLC：94.2％)。熔点：约274℃分解。收率：73.0％。

实施例3萘莫司他盐酸盐的制备

向反应烧瓶中加入N，N-二异丙基乙二胺60ml，搅拌下投入6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸盐(29.12g，0.103mol)。冰水浴下降温至-10～5℃，分四批投入对胍基苯甲酰氯盐酸盐(72.43g，0.31mol)。投完料后，继续保持在-10～5℃反应5h。反应完成后，自然升温至室温，反应搅拌10h。过滤，滤饼用N，N-二异丙基乙二胺20ml洗涤2次，抽干。得到黄色固体，约30.78g(HPLC：91.8％)。熔点：约274℃分解。收率：71.00％。

实施例4萘莫司他盐酸盐的制备

向反应烧瓶中加入三乙胺60ml，搅拌下投入6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸盐(32.97g，0.12mol)。冰盐浴下降温至-10～0℃，分三批投入对胍基苯甲酰氯盐酸盐(45g，0.18mol)。投完料后，继续保持在-10～0℃反应0.5h。反应完成后，升温至50℃，搅拌反应5h。过滤，滤饼用吡啶20ml洗涤2次，抽干。得到黄色固体，约32.96g(HPLC：90.7％)。熔点：约274℃分解。收率：67.15％。

实施例5萘莫司他甲磺酸盐的制备

向反应烧瓶中，加入20ml水，搅拌下加入甲烷磺酸(10.69g，111.15mmol)配制成溶液，搅拌下投入(22.47g，53.46mmol)萘莫司他盐酸盐，再加入30ml丙酮，升温至回流，保温搅拌30min。待完全溶清后，加入活性炭1g，保温脱色30min。趁热过滤，滤液冷至室温后，用甲磺酸调节pH至1.5～2.0，搅拌下加入70ml的丙酮，自然冷却析晶4h，过滤，滤饼用20ml的丙酮洗涤2次，抽干，得到类白色湿品在40℃，加压干燥4h，得到白色结晶性粉末25.86g(HPLC：99.0％)，收率：89.64％.

实施例6萘莫司他甲磺酸盐的制备

向反应烧瓶中，加入46ml水，搅拌下加入甲烷磺酸(10.54g，109.59mmol)配制成溶液，搅拌下投入(23.01g，54.75mmol)萘莫司他盐酸盐，再加入69ml甲醇，升温至60℃，保温搅拌30min。待完全溶清后，加入活性炭1g，保温脱色30min。趁热过滤。滤液冷至室温后，用甲磺酸调节pH至1.5～2.0，搅拌下加入161ml的甲醇，自然冷却析晶4h，过滤，滤饼用40ml的甲醇洗涤2次，抽干，得到类白色湿品在40℃，加压干燥4h。得到白色结晶性粉末23.34g(HPLC：98.6％)，收率：82.40％。

实施例7萘莫司他甲磺酸盐的制备

向反应烧瓶中，加入45ml水，搅拌下加入甲烷磺酸(6.86g，71.38mmol)配制成溶液。搅拌下投入(15.00g，35.69mmol)萘莫司他盐酸盐，再加入90ml异丙醇，升温至60℃，保温搅拌30min，待完全溶清后，加入活性炭1g，保温脱色30min。趁热过滤，滤液冷至室温后，用甲磺酸调节pH至1.5～2.0，搅拌下加入180ml的异丙醇，自然冷却析晶4h。过滤，滤饼用30ml的异丙醇洗涤2次，抽干。得到类白色湿品在40℃，加压干燥4h。得到白色结晶性粉末23.12g(HPLC：98.4％)，收率：80.3％。

实施例8萘莫司他甲磺酸盐的制备

向反应烧瓶中，加入20ml水，搅拌下加入甲烷磺酸(10.69g，111.15mmol)配制成溶液，搅拌下投入(22.47g，53.46mmol)萘莫司他盐酸盐，再加入15ml丙酮和15ml甲醇，升温至回流，保温搅拌30min。待完全溶清后，加入活性炭1g，保温脱色30min。趁热过滤，滤液冷至室温后，用甲磺酸调节pH至1.5～2.0，搅拌下加入70ml的丙酮，自然冷却析晶4h，过滤，滤饼用20ml的丙酮洗涤2次，抽干，得到类白色湿品在40℃，加压干燥4h，得到白色结晶性粉末24.56g(HPLC：97.8％)，收率：85.12％。

Claims (10)

1.一种萘莫司他盐酸盐的制备方法，将对胍基苯甲酰氯盐酸盐与甲磺酸6-脒基-2-萘酚化合物在碱性有机溶剂的作用下一步反应制得，所述的碱性有机溶剂不包括二环己基碳二亚胺：

2.权利要求1所述的萘莫司他盐酸盐的制备方法，所述的碱性有机溶剂，选自吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙二胺，为其中的一种或多种的组合，优选为吡啶。

3.权利要求1所述的萘莫司他盐酸盐的制备方法，所述甲磺酸6-脒基-2-萘酚与对胍基苯甲酰氯盐酸盐的物质的量比为1∶1～1∶3.0，优选为1∶1.1～1∶1.5，最优选为1∶1.2～1∶1.3。

4.权利要求1至3所述的萘莫司他盐酸盐的制备方法，具体步骤为将碱性有机溶剂和6-脒基-2-萘酚甲烷磺酸盐混合，控制温度至10℃以下，加入对胍基苯甲酰氯盐酸盐，投料完毕后，逐步升高温度至10℃～80℃，反应完毕后，过滤，滤饼洗涤后干燥，即得萘莫司他甲盐酸盐。

5.一种萘莫司他甲磺酸盐的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

第一步反应：如权利要求1所述的萘莫司他盐酸盐的制备方法，制备得到萘莫司他盐酸盐；

第二步反应：萘莫司他盐酸盐与甲磺酸在水和有机溶剂的混合液中反应制得萘莫司他甲磺酸盐：

6.权利要求5所述的萘莫司他甲磺酸盐的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为醇类溶剂或酮类溶剂，选自丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种的组合的，优选为丙酮。

7.权利要求5所述的萘莫司他甲磺酸盐的制备方法，其特征在于所述的水和有机溶剂的混合液，其中水与有机溶剂的体积比为1∶1～1∶5，优选为1∶1.5。

8.权利要求5所述的萘莫司他甲磺酸盐的制备方法，其特征在于所述的萘莫司他盐酸盐与甲烷磺酸摩尔比优选为1∶2。

9.权利要求5至8所述的萘莫司他甲磺酸盐的制备方法，具体步骤为将水和反应用有机溶剂及萘莫司他盐酸盐混合后，得到含有萘莫司他盐酸盐的水和有机溶剂的混合液，将反应温度最高控制至沸腾状态，优选温度20～80℃，至反应物溶解后，加入活性炭，保温脱色，趁热过滤，滤液冷却，用甲磺酸调节反应液pH至1.5～2.0，然后搅拌下加入适量重结晶用有机溶剂，析晶，得萘莫司他甲磺酸盐。

10.权利要求9所述的萘莫司他甲磺酸盐的制备方法，其特征在于反应用有机溶剂和重结晶用有机溶剂种类相同或不相同，反应用有机溶剂和重结晶用有机溶剂的体积比优选为1∶2～1∶3。