CN102827156A - 一种达沙替尼的新的工业合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种达沙替尼的新的工业合成方法，通过中间体的转换最后生成所需成分伊马替尼。本发明公开了一种制备达沙替尼的新方法，该方法合成步骤少、采用的原料便宜易得、对于环境污染较小、收率高、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体来说涉及一种达沙替尼（Dasatinib）的新的工业合成方法。
背景技术
达沙替尼（Dasatinib）商品名为SPRYCELTM,化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-（2-羟乙基）-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]-氨基]-5-噻唑甲酰胺，是由美国百时美施贵宝公司研发的口服多重酪氨酸激酶抑制剂，抑制的激酶包括Bcr-Ab1、Src激酶家族、c-Kit和PDGFR-β等。达沙替尼一水化合物于2006年通过美国FDA的优先审批，临床用于治疗慢性髓性白血病，也可治疗费城染色良性的急性淋巴细胞性白血病。本品对Bcr-Ab1激酶的多种突变体均有抑制作用，抑制强度较伊马替尼（Imatinib）有很大提高，且未发现耐药性。
关于达沙替尼的合成，目前主要由以下几条路线：
路线一： J.达斯等 CN1348370
路线二：严荣等 CN20101077587.5
路线一路线较长，总收率低；路线二虽然相对于路线一来说减少了步骤，但是这两条路线都存在的问题是：一，采用的起始原料2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯相对来说价格较高；二，反应过程中都使用了易挥发、对环境污染比较大的氯代试剂如氯化亚砜、三氯氧磷等。
路线三：Chen Bang-chi etal,WO2005077945
路线四：臧佳良等，中国医药工业杂志，2009,40（5），321
路线三与路线四噻唑环都是采用闭环的方法获得，但是路线三采用的原料2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶价格比较高，而且不宜购买；路线四虽然采用便宜的4,6-二氯-2-甲基嘧啶代替了2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶，而且用硫脲取代了价格较高的异硫氰酰甲酸乙酯，但是两个路线中使用的NBS价格还是比较昂贵的。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种达沙替尼的新的工业合成方法，以解决上述背景技术中的缺点。
本发明的化学反应方程式，以下文字说明用I、II、III、IV、V代表本发明对应的化学式：
一种达沙替尼的新的工业合成方法，包括以下步骤：
(1) 反应瓶中加入四氢呋喃、吡啶和2-氯-6-甲基苯胺，搅拌下，冷却至0-5℃，滴加（E）-3-乙氧基丙烯酰氯，滴加完毕后，恢复至室温反应2--4小时，反应结束后，降温至0℃，用,1mol/l盐酸调节PH=3-5，反应液分层，有机层浓缩至干，残余物加入甲苯冷冻结晶；过滤，滤饼用冰甲苯洗涤，干燥，得化合物Ⅱ；
（2）反应瓶中加入溴酸钠和水，搅拌下，加入2mol/l硫酸，调节PH=1，加入溶有化合物Ⅱ的乙腈溶液，冷却至10℃，慢慢滴加1mol/l的亚硫酸氢钠水溶液，滴加完毕，恢复至室温反应3--5小时；反应结束后，反应液用异丙醚萃取，有机层再依次用亚硫酸钠水溶液洗涤；最后浓缩至干，即得到化合物Ⅲ的粗品，可直接进行下步反应；反应瓶中加入化合物Ⅲ的粗品、水和1,4-二氧六环，搅拌下，加入硫脲，升温回流反应2--4小时，反应结束后，冷却至室温，加入氨水，调节PH=8-9，浓缩部分反应液，然后冷却结晶；过滤，滤饼再用冰水洗涤，干燥，得化合物Ⅳ；
（3）反应瓶中加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶、二异丙胺和二氯甲烷，搅拌下，加入1-（2-羟乙基）哌嗪，室温搅拌过夜，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液，浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体，即化合物Ⅴ；
（4）反应瓶中加入化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、碳酸钾、碘化亚铜和DMF，搅拌下，90℃反应过夜，冷却至室温，过滤，滤液倾入到水中，搅拌10--30分钟，过滤，滤饼加入到80%的乙醇水溶液中，加热60--70℃溶解后再加入水回流，冷却至室温，结晶，过滤，滤饼再用50%的冰乙醇水溶液洗涤，干燥，得白色固体，即达沙替尼一水化合物。
在本发明中，所述2-氯-6-甲基苯胺与吡啶的摩尔比为1.00:1.50-1.00:2.50，2-氯-6-甲基苯胺与（E）-3-乙氧基丙烯酰氯的摩尔比为1.00:1.20-1.00：2.00。
在本发明中，化合物Ⅱ与溴酸钠的摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.50，化合物Ⅱ与亚硫酸氢钠的摩尔比为1.00:1.50-1.00:2.50；化合物Ⅱ与硫脲的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.50。
在本发明中，4,6-二氯-2-甲基嘧啶与1-（2-羟乙基）哌嗪的摩尔比为1.00:2.00-1.00:5.00，4,6-二氯-2-甲基嘧啶与二异丙胺的摩尔比为1.00::1.00-1.00：1.50；
在本发明中，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.20，化合物Ⅳ与无水碳酸钾的摩尔比为1.00：1.00-1.00:2.00. 化合物Ⅳ与碘化亚铜的摩尔比为1.00:0.10-1.00:0.30。
有益效果：
本发明有以下有益效果：
1、用价格低的溴酸钠/亚硫酸氢钠体系代替NBS做烯烃的加成反应，成本大大降低；
2、反应路线中采用化合物Ⅳ与化合物Ⅴ两个中间体反应，制备达沙替尼；这两个中间体的合成成本较低；
3、反应后处理反应，采用的原料便宜易得，且无重污染原料，便于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
化合物Ⅱ的合成：
反应瓶中加入1500毫升四氢呋喃、158克吡啶（2.00mol）和141克2-氯-6-甲基苯胺（1.00mol），搅拌下，冷却至0-5℃，滴加201克（E）-3-乙氧基丙烯酰氯（1.50mol），滴加完毕后，恢复至室温反应3小时，反应结束后，降温至0℃，用,1mol/l盐酸调节PH=3-5，反应液分层，有机层浓缩至干，残余物加入600毫升甲苯冷冻结晶；过滤，滤饼用冰甲苯洗涤，干燥，得浅黄色固体185.7克，熔点：173.1-173.9℃，即化合物Ⅱ，收率：77.70%（以2-氯-6-甲基苯胺计算）。
化合物Ⅲ的合成：
反应瓶中加入181.2克溴酸钠（1.20mol）和600毫升水，搅拌下，加入2mol/l硫酸，调节PH=1，加入溶有239克化合物Ⅱ（1.00mol）的2000毫升乙腈溶液，冷却至10℃，慢慢滴加2400毫升1mol/l的亚硫酸氢钠水溶液，滴加完毕，恢复至室温反应4小时；反应结束后，反应液用异丙醚萃取，有机层再依次用亚硫酸钠水溶液洗涤；最后浓缩至干，得黄色油状物341.1克，即化合物Ⅲ的粗品，粗品可直接进行下步反应；
化合物Ⅳ的合成：
反应瓶中加入上步得到的341.1克化合物Ⅲ的粗品、1500毫升水和1500毫升1,4-二氧六环，搅拌下，加入79.8克硫脲（1.05mol），升温回流反应3小时，反应结束后，冷却至室温，加入氨水，调节PH=8-9，浓缩反应液至约1600毫升，然后冷却结晶；过滤，滤饼再用冰水洗涤，干燥，得黄色固体241.9克，即化合物Ⅳ；熔点：211.8-212.9℃，收率：90.60%（以化合物Ⅱ计算）。
化合物Ⅴ的合成：
反应瓶中加入162克4,6-二氯-2-甲基嘧啶（1.00mol）、111.1克二异丙胺（1.10mol）和2500毫升二氯甲烷，搅拌下，加入325克1-（2-羟乙基）哌嗪（2.50mol），室温搅拌过夜，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液，浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到201.7克白色固体，即化合物Ⅴ；收率：78.79%(以4,6-二氯-2-甲基嘧啶计算)。
化合物Ⅰ即达沙替尼一水合物的合成：
反应瓶中加入106.8克化合物Ⅳ（0.40mol）、107.5克化合物Ⅴ（0.42mol）、66.3克碳酸钾（0.48mol）、15.3克碘化亚铜（0.08mol）和1200毫升DMF，搅拌下，90℃反应过夜，冷却至室温，过滤，滤液倾入到6000毫升水中，搅拌15分钟，过滤，滤饼加入到体积比为80%的乙醇水溶液700毫升中，加热至65℃溶解，搅拌15分钟后，再缓慢滴加230毫升水，回流20分钟，冷却至室温，结晶，过滤，滤饼再用体积比为50%的冰乙醇水溶液200毫升洗涤，干燥，得147.3克白色固体，即达沙替尼一水化合物；熔点：281.1-283.4℃,纯度：98.42%，收率：75.16%（以化合物Ⅳ计算）。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (5)
1.一种达沙替尼的新的工业合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1) 反应瓶中加入四氢呋喃、吡啶和2-氯-6-甲基苯胺，搅拌下，冷却至0-5℃，滴加（E）-3-乙氧基丙烯酰氯，滴加完毕后，恢复至室温反应2--4小时，反应结束后，降温至0℃，用,1mol/l盐酸调节PH=3-5，反应液分层，有机层浓缩至干，残余物加入甲苯冷冻结晶；过滤，滤饼用冰甲苯洗涤，干燥，得化合物Ⅱ；
（2）反应瓶中加入溴酸钠和水，搅拌下，加入2mol/l硫酸，调节PH=1，加入溶有化合物Ⅱ的乙腈溶液，冷却至10℃，慢慢滴加1mol/l的亚硫酸氢钠水溶液，滴加完毕，恢复至室温反应3--5小时；反应结束后，反应液用异丙醚萃取，有机层再依次用亚硫酸钠水溶液洗涤；最后浓缩至干，即得到化合物Ⅲ的粗品，可直接进行下步反应；反应瓶中加入化合物Ⅲ的粗品、水和1,4-二氧六环，搅拌下，加入硫脲，升温回流反应2--4小时，反应结束后，冷却至室温，加入氨水，调节PH=8-9，浓缩部分反应液，然后冷却结晶；过滤，滤饼再用冰水洗涤，干燥，得化合物Ⅳ；
（3）反应瓶中加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶、二异丙胺和二氯甲烷，搅拌下，加入1-（2-羟乙基）哌嗪，室温搅拌过夜，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液，浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体，即化合物Ⅴ；
（4）反应瓶中加入化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、碳酸钾、碘化亚铜和DMF，搅拌下，90℃反应过夜，冷却至室温，过滤，滤液倾入到水中，搅拌10--30分钟，过滤，滤饼加入到80%的乙醇水溶液中，加热60--70℃溶解后再加入水回流，冷却至室温，结晶，过滤，滤饼再用50%的冰乙醇水溶液洗涤，干燥，得白色固体，即达沙替尼一水化合物。
2.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的新的工业合成方法，其特征在于，所述2-氯-6-甲基苯胺与吡啶的摩尔比为1.00:1.50-1.00:2.50，2-氯-6-甲基苯胺与（E）-3-乙氧基丙烯酰氯的摩尔比为1.00:1.20-1.00：2.00。
3.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的新的工业合成方法，其特征在于，化合物Ⅱ与溴酸钠的摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.50，化合物Ⅱ与亚硫酸氢钠的摩尔比为1.00:1.50-1.00:2.50；化合物Ⅱ与硫脲的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.50。
4.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的新的工业合成方法，其特征在于，4,6-二氯-2-甲基嘧啶与1-（2-羟乙基）哌嗪的摩尔比为1.00:2.00-1.00:5.00，4,6-二氯-2-甲基嘧啶与二异丙胺的摩尔比为1.00::1.00-1.00：1.50。
5.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的新的工业合成方法，其特征在于，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.20，化合物Ⅳ与无水碳酸钾的摩尔比为1.00：1.00-1.00:2.00. 化合物Ⅳ与碘化亚铜的摩尔比为1.00:0.10-1.00:0.30。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20121219 |