CN105669642A - 一种盐酸洛氟普啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本法提供了一种盐酸洛氟普啶的制备方法，该方法包括(1)4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备；(2)4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备：(3)盐酸洛氟普啶的制备，该方法具有操作简单，产品纯度高，收率好，适合工业化生产等优势。

Description

一种盐酸洛氟普啶的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及盐酸洛氟普啶的制备方法。
背景技术
盐酸洛氟普啶(RevaprazanHydrochloride)，化学名为2-(4-氟苯胺)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5，6-二甲基嘧啶盐酸盐。1995年韩国公开了该化合物具有优异的抗分泌活性，2007年盐酸洛氟普啶获韩国FDA批准用于治疗十二指肠溃疡和胃炎。由于该药是新一代可逆质子泵抑制剂，也是全球唯一上市的钾竞争性酸泵抑制剂，因此备受关注。该药上市以来陆续有合成工艺路线的报道，到目前为止盐酸洛氟普啶合成工艺路线主要有3种：
方法一专利WO9605177公开的方法，合成路线如下：
以2，4-二羟基-5，6-二甲基嘧啶(2)为原料与三氯氧磷反应，生成2，4-二氯-5，6-二甲基嘧啶(3)，然后与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉进行烃化反应，生成2-氯-4-(1-甲基1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5，6-二甲基嘧啶(4)，最后再用4-氟苯胺进行烃化反应、经盐酸成盐，得到盐酸洛氟普啶,由于该方法在3和1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉反应过程中存在位置选择性的问题，收率低，应用受到限制。
方法二专利WO9818784公开的方法，合成路线如下：
以4-氟苯胺为起始原料，先与氨基氰反应生成4-氟苯胍碳酸盐(5)，然后与2-甲基乙酰乙酸乙酯成环，得4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)，6再与三氯氧磷反应得4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)，7与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉反应得洛氟普啶，最后用氯化氢成盐得最终产品盐酸洛氟普啶。
方法三：中国新药杂志2013,22(14)，1694-1696：合成路线如下：
以硝酸胍为起始原料，在甲醇钠存在下与2-甲基乙酰乙酸乙酯进行环合，生成2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶(8)，经三氯氧磷氯代，再与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉反应生成2-氨基-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5,6-二甲基嘧啶(10)，最后与4-溴氟苯反应生成洛氟普啶，再通入氯化氢成盐得盐酸洛氟普啶，该工艺由于需要蒸除三氯氧磷和乙酸酐等工业化生产受到限制。
三种工艺路线相比较，专利WO9818784公开的方法专属性更强。合成化学2008，16(4)，490-2；中国医药工业杂志2008,39(5)，321-324；广东药学院学报2009,25(2)，173-174等都是采用该工艺路线，并对其进行优化。但都存在各种不足，如制备4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)，WO9818784和合成化学都是在DMF中回流反应，反应毕，加入异丙醇，收率只有61.4％。而中国医药工业杂志和广东药学院学报都是4-氟苯胍碳酸盐先与甲醇钠或乙醇钠反应，然后在吡啶存在下与2-甲基乙酰乙酸乙酯成环，反应毕加入盐酸调pH＝7,得产品6。制备4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)，WO9818784、合成化学和中国医药工业杂志都是将原料加入到DMF中，在80-85℃下滴加三氯氧磷，反应毕加入冰水，并用氢氧化钠调节pH＝10以上，由于产品中包裹大量的磷酸盐，影响中间体的质量。在盐酸洛氟普啶的制备过程中，文献都是以乙二醇和正丁醇为溶剂，在三乙胺存在下130℃反应30小时左右，反应完毕加入丙酮，然后再加入水，搅拌2小时，过滤得固体物，将固体物溶于二氯甲烷中，酸洗，碱洗，干燥，浓缩二氯甲烷层，残留物加入乙醇溶解，再通入氯化氢或加入盐酸成盐，合成工艺存在反应时间长，后处理繁琐等问题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种易于产业化，收率高的盐酸洛氟普啶的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明的特点是在4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)的制备过程中，只需要将4-氟苯胍碳酸盐和2-甲基乙酰乙酸乙酯在溶剂中加热脱水至原料反应完全即得。
本发明的特点是在4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)的制备过程中，是将4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)与三氯氧磷在溶剂中加热至原料反应完全即得。
本发明的特点是在盐酸洛氟普啶的制备过程中，将4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)和1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉在碱或不加碱条件下在溶剂中加热至原料反应完全即得。
具体方法如下：
本发明的一种盐酸洛氟普啶的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备：将4-氟苯胍碳酸盐和2-甲基乙酰乙酸乙酯加入到反应器中，加入溶剂，加入碱(或强碱盐)或不加碱加热回流脱水至原料反应完全，降温，加入水搅拌，过滤，水洗，即得；
(2)4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备：将4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)与三氯氧磷在溶剂中加热回流至原料反应完全，冷却，加入水，直接分液或用碱调节pH后再分液，水层用溶剂提取，合并有机层，有机层用水洗至中性，浓缩有机层，即得；
(3)盐酸洛氟普啶的制备：4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)和1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉或其盐酸盐在溶剂中加热至原料反应完全，加入乙醇和盐酸，过滤，即得盐酸洛氟普啶。
或向4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)和1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉中加入碱，在溶剂中加热反应，反应完成后，稍冷，向反应液中加入水和二氯甲烷，搅拌，分出水层，水层用二氯甲烷提取，合并的二氯甲烷层用稀盐酸和水洗涤，浓缩二氯甲烷层，残留物溶于乙醇中，加入盐酸调pH＝1，搅拌析晶，即得盐酸洛氟普啶。
优选上述步骤(1)-(3)所述反应也可在有气体保护下进行，所述的气体为氩气或氮气，优选为氮气。
本发明步骤(1)优选加碱反应，具体为：其中4-氟苯胍碳酸盐、2-甲基乙酰乙酸乙酯及碱的摩尔投料比为1：1-2：0-2，优选1：1.2-1.6:0.5-1。
本发明步骤(1)中还可以不加碱反应，具体为：其中4-氟苯胍碳酸盐与2-甲基乙酰乙酸乙酯的摩尔投料比为1:1-2，优选1:1.2-1.6。
上述步骤(1)中所述碱或强碱盐包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、甲醇钠和乙醇钠的一种或一种以上，优选氢氧化钠和氢氧化钾。
上述步骤(1)中所述4-氟苯胍碳酸盐是4-氟苯胍碳酸盐(F-C6H4NHC(NH2)NH·H2CO3)(1:1)或4-氟苯胍碳酸盐(1:0.5)(F-C6H4NHC(NH2)NH·1/2H2CO3),优选4-氟苯胍碳酸盐是4-氟苯胍碳酸盐(1:0.5)(F-C6H4NHC(NH2)NH·1/2H2CO3)即4-氟苯胍碳酸盐(5)。
上述步骤(1)中所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、苯、氯苯和环己烷中的任意一种或一种以上，优选甲苯。重量投料比为1:2-20，优选1:4-8。所述重量投料比是4-氟苯胍碳酸盐与溶剂的重量比。
上述步骤(2)所述4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)和三氯氧磷的摩尔投料比为1:0.5-2，优选1：0.6-1.0。
上述步骤(2)反应中所述溶剂包括但不限于甲苯、二甲苯、苯、氯苯、环己烷、正己烷和DMF(二甲基甲酰胺)一种或一种以上，优选甲苯或二甲苯。重量投料比为1:2-20，优选1:3-8。所述的重量投料比是指4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)与溶剂的重量比。
为使产品更容易分离，步骤(2)原料反应完全后，优选用碱调节pH后再分液。
上述步骤(2)中所述的碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中一种或一种以上，优选氢氧化钠，用碱调pH，为1-10，优选2-7。
本发明步骤(2)中还有一种情况，当加热反应中的溶剂是极性溶剂例如DMF时，反应完成后需加入非极性溶剂例如甲苯，然后加入水，用碱调pH为1-10，优选2-7。
本发明步骤(3)盐酸洛氟普啶的制备分为以下两种情况。
方法一、所述4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)和1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉或其盐酸盐在溶剂加热反应，反应完成后加入乙醇和盐酸即得盐酸洛氟普啶，其中4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)和1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉摩尔投料比1:1-2，优选1:1.1-1.5。
方法二、将所述的4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)和1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉或其盐酸盐加碱在溶剂中加热反应，反应完成后，向反应液中加入水和二氯甲烷，搅拌，分出水层，水层用二氯甲烷提取，合并的二氯甲烷层用稀盐酸和水洗涤，浓缩二氯甲烷层，残留物溶于乙醇，加入盐酸调pH＝1，搅拌析晶，得盐酸洛氟普啶，其中4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉和碱的摩尔投料比可以是1:1-2:0-5，优选1:1.1-1.5:1-3。
上述步骤(3)中所述的1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉或其盐酸盐可以是其光学异构体(R)-(+)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉或(S)-(-)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉，也可以是它们的盐酸盐。
上述步骤(3)中所述的溶剂包括但不限于乙二醇、丙三醇、1,2丙二醇、1,3丙二醇、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇单甲醚和二氧六环中一种或一种以上，溶剂优选乙二醇、丙三醇和DMF。重量投料比为1：0.1-10，优选1:0.5-3。所述的重量投料比是指4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)和溶剂的重量比。反应温度是100-180℃，优选120-140℃。
上述步骤(3)中所述的碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中一种或一种以上，优选二异丙基乙胺。
上述步骤(3)中所述的乙醇浓度10％-100％，优选50％-80％。
有益效果
一、生产成本低、节约试剂
在步骤(1)4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)制备中不需要加入醇钠和吡啶等有机碱催化，不需要缓慢滴加2-甲基乙酰乙酸乙酯，反应过程中不需要蒸出低沸点溶剂。不使用价格较高DMF做溶剂，不使用与水混溶且难回收套用的溶剂(DMF、甲醇和乙醇)，使用的溶剂经过简单的处理可回收套用。在步骤(2)中4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)制备只用少量的三氯氧磷就可完成反应，所用溶剂可回收套用。在步骤(3)中盐酸洛氟普啶的制备,使用少量单一的溶剂，可以不加入催化剂。
二、制备方法简单，步骤少不需要高温滴加物料
在步骤(1)4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)制备中只需要将反应产生的水分离出来，不需要趁热过滤掉产生的盐，也不需要调节pH值。反应完成，只需要过滤产品；在步骤(2)4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)制备中在室温将物料加入到反应器中，不需要在高温85℃滴加三氯氧磷。不需要将反应液pH值调到10以上，避免了磷酸盐包裹到产品中；在步骤(3)洛氟普啶的制备过程中，在不加碱催化情况下，反应完毕，加入乙醇稀释后直接加入盐酸成盐，简化了工艺，更适于工业化生产；在加碱的情况下，只需要用稀酸将过量的碱中和掉，不需要再用碱洗涤二氯甲烷溶液，简化了工艺步骤。
三.反应时间短
由于步骤(3)盐酸洛氟普啶的制备中不使用混合溶剂和低沸点的碱，反应时间明显缩短，从而使总体反应时间也进一步缩短。
四、产品纯度高
在步骤(2)4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)制备中由于产品溶于有机溶剂中，三氯氧磷反应后产生的磷酸盐溶于水，被分离出来，避免了产品中包裹的大量磷酸盐；在步骤(1)4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)制备、步骤(2)4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)制备、步骤(3)盐酸洛氟普啶的制备的产品纯度均高达99％以上，终产品性状为白色粉末。
说明书附图
图1、盐酸洛氟普啶合成路线图
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的说明，但不是对本发明的进一步限定。实施例1：盐酸洛氟普啶的制备
1、4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入甲苯368g、4-氟苯基胍碳酸盐(1:0.5)18.4g和2-甲基乙酰乙酸乙酯14.4g，搅拌加热至体系回流，维持回流分水状态至反应完毕，降温，加水搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到白色固体粉末20.1g。产品的收率为86.3％。
2、4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶18.6g和氯苯372g，搅拌下加入三氯氧磷6.1g，加热升温至回流，维持回流状态至反应完成，降温，加入冰水，分液,水层用氯苯提取两次,合并有机层，水洗涤，减压浓缩至干，得淡黄色固体粉末17.8g。收率为88.6％。
3、盐酸洛氟普啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶15.1g、(S)-(-)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉8.9g、三乙胺30.3g和乙二醇单甲醚45g搅拌加热在100-110℃反应，反应毕,冷却到室温，加入二氯甲烷和水，分出水层，水层用二氯甲烷提取，二氯甲烷层用稀盐酸和水洗，浓缩二氯甲烷层，残留物加入乙醇溶解，加入盐酸调节pH＝1，搅拌，冷却，过滤，得到白色粉末20.4g，产品的收率为85.4％。
实施例2：盐酸洛氟普啶的制备
1、4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入甲苯184g、4-氟苯基胍碳酸盐(1:0.5)36.8g、2-甲基乙酰乙酸乙酯34.6g和氢氧化钠7.6g，搅拌加热至体系回流，维持回流分水状态至反应完毕，降温，加水搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到白色固体粉末40.8g。产品的收率为87.6％。
2、4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶23.3g和甲苯117g，搅拌下加入三氯氧磷10.7g，加热升温至回流，维持回流状态至反应完成，降温，加入冰水，然后滴加氢氧化钠水溶液调节pH＝4，分液,水层用甲苯提取两次,合并有机层，水洗涤，减压浓缩至干，得淡黄色固体粉末22.3g。收率为88.6％。
3、盐酸洛氟普啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶20.1g、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉14.1g和乙二醇16g，搅拌加热在120-130℃反应，反应毕降温，加入70％乙醇。然后加入盐酸调节pH＝1，搅拌降至室温，过滤，滤饼用水洗，70％乙醇洗涤,得到白色粉末28.7g，产品的收率为89.9％。
实施例3：盐酸洛氟普啶的制备
1、4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入甲苯147g、4-氟苯基胍碳酸盐(1:0.5)36.8g、2-甲基乙酰乙酸乙酯40.4g和氢氧化钾11.2g，搅拌加热至体系回流，维持回流分水状态至反应完毕，降温，加水搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到白色固体粉末40.6g。产品的收率为87.1％。
2、4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶35.0g和甲苯105g，搅拌下加入三氯氧磷13.8g，加热升温至回流，维持回流状态至反应完成，降温，加入冰水，然后滴加氢氧化钠水溶液调节pH＝1，分液,水层用甲苯提取两次,合并有机层，水洗涤，减压浓缩至干，得淡黄色固体粉末33.9g。收率为89.7％。
3、盐酸洛氟普啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶25.2g、(S)-(-)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐23.9g和丙三醇250g，搅拌加热在110-120℃反应，反应毕降温，加入50％乙醇。然后加入盐酸调节pH＝1，搅拌降至室温，过滤，滤饼用水洗，50％乙醇洗涤,得到白色粉末35.9g，产品的收率为90.0％。
实施例4：盐酸洛氟普啶的制备
1、4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入二甲苯295g、4-氟苯基胍碳酸盐(1:0.5)36.8g、2-甲基乙酰乙酸乙酯43.2g和氢氧化钡17.2g，搅拌加热至体系回流，维持回流分水状态至反应完毕，降温，加水搅拌30分钟，过滤，滤饼用水，干燥，得到白色固体粉末41.0g。产品的收率为88.0％。
2、4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶37.3g和DMF75g，搅拌下加入三氯氧磷19.5g，加热升温至回流，维持回流状态至反应完成，降温，加入甲苯，加入冰水，然后滴加氢氧化钠水溶液调节pH＝2，分液,水层用甲苯提取两次,合并有机层，水洗涤，减压浓缩至干，得淡黄色固体粉末35.8g。收率为88.8％。
3、盐酸洛氟普啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶35.2g、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉24.7g、二异丙基乙胺27.1g和1,2-丙二醇35g，搅拌加热在130-140℃反应，反应毕,冷却到室温，加入二氯甲烷和水，分出水层，水层用二氯甲烷提取，二氯甲烷层用稀盐酸和水洗，浓缩二氯甲烷层，残留物加入乙醇溶解，加入盐酸调节pH＝1，搅拌，冷却，过滤，得到白色粉末47.8g，产品的收率为85.7％。
实施例5：盐酸洛氟普啶的制备
1、4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入甲苯129g、4-氟苯基胍碳酸盐(1:1)64.5g、2-甲基乙酰乙酸乙酯56.1g和氢氧化锂7.2g、，搅拌加热至体系回流，维持回流分水状态至反应完毕，降温，加水搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到白色固体粉末59.7g。产品的收率为85.3％。
2、4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶46.6g和二甲苯186g，搅拌下加入三氯氧磷27.6g，加热升温至回流，维持回流状态至反应完成，降温，加入冰水，然后滴加氢氧化钾水溶液调节pH＝2，分液,水层用二甲苯提取两次,合并有机层，水洗涤，减压浓缩至干，得淡黄色固体粉末44.2g。收率为87.9％。
3、盐酸洛氟普啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶40.3g、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉25.8g和1,3-丙二醇40g，搅拌加热在140-150℃反应，反应毕降温，加入乙醇。然后加入盐酸调节pH＝1，搅拌降至室温，过滤，滤饼用水洗，乙醇洗涤,得到白色粉末57.1g，产品的收率为89.5％。实施例6：盐酸洛氟普啶的制备
1、4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入苯430g、4-氟苯基胍碳酸盐(1:1)43.0g、2-甲基乙酰乙酸乙酯46.2g和碳酸钠42.4g，搅拌加热至体系回流，维持回流分水状态至反应完毕，降温，加水搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到白色固体粉末40.8g。产品的收率为87.6％。
2、4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶23.3g和苯93g，搅拌下加入三氯氧磷15.3g，加热升温至回流，维持回流状态至反应完成，降温，加入冰水，然后滴加氢氧化钾水溶液调节pH＝5，分液,水层用苯提取两次,合并有机层，水洗涤，减压浓缩至干，得淡黄色固体粉末21.9g。收率为87.0％。
3、盐酸洛氟普啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶20.1g、(R)-(+)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉17.7g和DMF2g，搅拌加热在140-150℃反应，反应毕降温，加入10％乙醇。然后加入盐酸调节pH＝1，搅拌降至室温，过滤，滤饼用水洗，10％乙醇洗涤,得到白色粉末28.3g，产品的收率为88.7％。
实施例7：盐酸洛氟普啶的制备
1、4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入氯苯516g、4-氟苯基胍碳酸盐(1:1)64.5g、2-甲基乙酰乙酸乙酯86.4g和甲醇钠15.4g，搅拌加热至体系回流，维持回流分水状态至反应完毕，降温，加水搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到白色固体粉末61.9g。产品的收率为88.5％。
2、4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶46.6g和环己烷233g，搅拌下加入三氯氧磷36.6g，加热升温至回流，维持回流状态至反应完成，降温，加入冰水，然后滴加氢氧化钡水溶液调节pH＝7，分液,水层用环己烷提取两次,合并有机层，水洗涤，减压浓缩至干，得淡黄色固体粉末45.0g。收率为89.5％。
3、盐酸洛氟普啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶40.3g、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐35.3g和DMSO20g，搅拌加热在150-160℃反应，反应毕降温，加入80％乙醇。然后加入盐酸调节pH＝1，搅拌降至室温，过滤，滤饼用水洗，80％乙醇洗涤,得到白色粉末57.2g，产品的收率为89.7％。
实施例8：盐酸洛氟普啶的制备
1、4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
向反应器中依次加入环己烷150g、4-氟苯基胍碳酸盐(1:1)21.5g、2-甲基乙酰乙酸乙酯18.7g和乙醇钠3.4g，搅拌加热至体系回流，维持回流分水状态至反应完毕，降温，加水搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到白色固体粉末20.2g。产品的收率为86.7％。
2、4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
向反应器中依次加入4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶11.6g和正己烷116g，搅拌下加入三氯氧磷15.3g，加热升温至回流，维持回流状态至反应完成，降温，加入冰水，然后滴加氢氧化钡水溶液调节pH＝10，分液,水层用正己烷提取两次,合并有机层，水洗涤，减压浓缩至干，得淡黄色固体粉末11.0g。收率为87.3％。
3、盐酸洛氟普啶的制备
向反应器中依次加入4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶10.1g、(R)-(+)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐14.7g、吡啶9.48g和1,4-二氧六环10g，搅拌加热在100-110℃反应，反应毕,冷却到室温，加入二氯甲烷和水，分出水层，水层用二氯甲烷提取，二氯甲烷层用稀盐酸和水洗，浓缩二氯甲烷层，残留物加入乙醇溶解，加入盐酸调节pH＝1，搅拌，冷却，过滤，得到白色粉末13.6g，产品的收率为85.1％。
实施例9：盐酸洛氟普啶的制备
1、4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
向反应器中依次加入甲苯184g、4-氟苯基胍碳酸盐(1:0.5)18.4g、2-甲基乙酰乙酸乙酯18.7g和碳酸钾13.8g，搅拌加热至体系回流，维持回流分水状态至反应完毕，降温，加水搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到白色固体粉末19.8g。产品的收率为85.0％。
2、4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
向反应器中依次加入4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶18.6g和甲苯93g，搅拌下加入三氯氧磷8.6g，加热升温至回流，维持回流状态至反应完成，降温，加入冰水，然后滴加氢氧化钠水溶液调节pH＝4，分液,水层用甲苯提取两次,合并有机层，水洗涤，减压浓缩至干，得淡黄色固体粉末17.8g。收率为88.6％。3、盐酸洛氟普啶的制备
向反应器中依次加入4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶15.1g、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉10.4g、4-二甲氨基吡啶10.3g和二甲基乙酰胺10.6g，搅拌加热在115-125℃反应，反应毕,冷却到室温，加入二氯甲烷和水，分出水层，水层用二氯甲烷提取，二氯甲烷层用稀盐酸和水洗，浓缩二氯甲烷层，残留物加入乙醇溶解，加入盐酸调节pH＝1，搅拌，冷却，过滤，得到白色粉末20.3g，产品的收率为84.9％。
实施例10：盐酸洛氟普啶的制备
1、4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入甲苯147g、4-氟苯基胍碳酸盐(1:0.5)18.4g、2-甲基乙酰乙酸乙酯20.2g和碳酸锂7.4g，搅拌加热至体系回流，维持回流分水状态至反应完毕，降温，加水搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到白色固体粉末19.7g。产品的收率为84.5％。
2、4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备
在氮气保护下，向反应器中依次加入4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶18.6g和甲苯112g，搅拌下加入三氯氧磷9.8g，加热升温至回流，维持回流状态至反应完成，降温，加入冰水，然后滴加氢氧化钠水溶液调节pH＝5，分液,水层用甲苯提取两次,合并有机层，水洗涤，减压浓缩至干，得淡黄色固体粉末17.9g。收率为89.0％。
3、盐酸洛氟普啶的制备
向反应器中依次加入4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶15.1g、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉11.3g、N-甲基吗啉7.9g和N-甲基吡咯烷酮10g，搅拌加热在120-130℃反应，反应毕,冷却到室温，加入二氯甲烷和水，分出水层，水层用二氯甲烷提取，二氯甲烷层用稀盐酸和水洗，浓缩二氯甲烷层，残留物加入乙醇溶解，加入盐酸调节pH＝1，搅拌，冷却，过滤，得到白色粉末20.4g，产品的收率为85.4％。

Claims (13)

1.一种盐酸洛氟普啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备：将4-氟苯胍碳酸盐和2-甲基乙酰乙酸乙酯加入到反应器中，加入溶剂，加入碱或强碱盐或不加碱加热回流脱水至原料反应完全，降温，加入水搅拌，过滤，水洗，即得；
(2)4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制备：将4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)与三氯氧磷在溶剂中加热回流至原料反应完全，冷却，加入水，直接分液或用碱调节pH后再分液，水层用溶剂提取，合并有机层，有机层用水洗至中性，浓缩有机层，即得；
(3)盐酸洛氟普啶的制备：4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)和1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉或其盐酸盐在溶剂中加热至原料反应完全，冷却，加入乙醇和盐酸，过滤，即得盐酸洛氟普啶；
或向4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)和1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉中加入碱，在溶剂中加热至原料反应完全，加入水和二氯甲烷，分出水层，水层用二氯甲烷提取，合并的二氯甲烷层用稀盐酸和水洗涤，浓缩二氯甲烷层，残留物溶于乙醇中，加入盐酸调pH＝1，搅拌析晶，即得盐酸洛氟普啶。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述加碱或强碱盐是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、甲醇钠和乙醇钠的一种或一种以上，其中4-氟苯胍碳酸盐：2-甲基乙酰乙酸乙酯：碱摩尔投料比＝1：1-2：0-2；
或所述不加碱，其中4-氟苯胍碳酸盐与2-甲基乙酰乙酸乙酯摩尔投料比为＝1:1-2。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的4-氟苯胍碳酸盐是
F-C6H4NHC(NH2)NH·H2COx或F-C6H4NHC(NH2)NH·1/2H2CO3。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述溶剂选自甲苯、二甲苯、苯、氯苯和环己烷中的一种或一种以上，重量投料比为1:2-20。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)：三氯氧磷的摩尔投料比＝1:0.5-2。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的溶剂选自甲苯、二甲苯、苯、氯苯、环己烷、正己烷和DMF一种或一种以上，重量投料比为1:2-20。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的碱调节pH值，其中碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中一种或一种以上，pH值为1-10。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)和1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉或其盐酸盐在溶剂中加热反应，反应完成后加入乙醇和盐酸即得盐酸洛氟普啶，其中4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)：1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉或其盐酸盐摩尔投料比＝1：1-2；
或向4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)和1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉中加入碱，在溶剂中加热反应，反应完成后，稍冷，向反应液中加入水和二氯甲烷，搅拌，分出水层，水层用二氯甲烷提取，合并的二氯甲烷层用稀盐酸和水洗涤，浓缩二氯甲烷层，残留物溶于乙醇中，加入盐酸调pH＝1，搅拌析晶，即得盐酸洛氟普啶，其中4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)：1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉或其盐酸盐：碱的摩尔投料比＝1:1-2:0-5。
9.如权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中一种或一种以上。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的乙醇浓度10％-100％。
11.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉或其盐酸盐还可以是(R)-(+)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉或(S)-(-)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉或它们的盐酸盐。
12.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的溶剂可以在乙二醇、丙三醇、1,2丙二醇、1,3丙二醇、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇单甲醚和二氧六环中一种或一种以上，重量投料比为1：0.1-10，所述反应温度是100-180℃。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)-(3)中的所述的反应也可在气体保护下进行。
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