CN105294620A

CN105294620A - 4-氨基-5-氯-2,3-二氢-7-苯并呋喃甲酸的合成方法

Info

Publication number: CN105294620A
Application number: CN201410266875.6A
Authority: CN
Inventors: 唐家邓
Original assignee: Shanghai Famo Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Shanghai Famo Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2014-06-16
Filing date: 2014-06-16
Publication date: 2016-02-03

Abstract

本发明涉及一种药物中间体的合成方法，具体涉及琥珀酸普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酸的合成方法，包括采用两步法进行水解。该合成方法可使原料反应充分，缩短反应时间，得到的产品纯度高，收率也得到了提高。

Description

4-氨基-5-氯-2,3-二氢-7-苯并呋喃甲酸的合成方法

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的合成方法，具体涉及琥珀酸普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酸的合成方法。

背景技术

琥珀酸普卡必利(式IV)，化学名为：N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺琥珀酸盐，结构式如下：

琥珀酸普卡必利是一种高选择性的5-HT4受体激动剂，由比利时Janssen公司开发，2010年于英国上市，用于治疗轻泻药不能缓解的女性便秘。

CN1164233报道式IV化合物的合成主要是由关键中间体4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酸(式III)与侧链(式V)缩合，后成琥珀酸盐制得：

其中式III化合物的合成对于生产琥珀酸普卡必利具有重要的意义。式III化合物的合成有4条路线，其中最具商业价值的路线为(参考文献：ChemicalProcessResearch，Vol870.Chapter8.AmericanChemicalSociety，2003：125-139.)：

该路线是以4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯为原料，经溴代、烷基化、环合制得化合物I。后将化合物I一步水解甲酯和乙酰基得到化合物III，然而最后的水解反应存在较多问题，例如：1.该步水解反应的时间长，需要15小时以上，且原料反应不完全；2.按照文献方法所制得的化合物I纯度差，若不经纯化直接水解2个保护基将产生很多杂质，使得化合物III的产品质量难以保证，同时增加化合物III的纯化难度，进而也影响最终产品达到药品标准的纯化。

发明内容

本发明提供了一种普卡必利关键中间体的合成方法。

本发明提供了一种普卡必利关键中间体4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酸的合成方法，包括如下步骤：(1)式I化合物经水解反应得到式II化合物，(2)分离得到式II化合物或其盐后再经水解反应得到式III化合物。

具体的，本发明提供了式III化合物的合成方法，包括以下步骤：

a)、碱性条件下，式I化合物经水解反应得到式II化合物；

b)、分离得到式II化合物或其盐；

c)、碱性条件下，式II化合物或其盐经水解反应得到式III化合物。

其中，步骤a)中碱性条件包括使用碱例如无机碱。在一些实施方式中，无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；在一些具体的实施方式中，无机碱选自氢氧化钠。碱的用量为式I化合物的0.5-10倍(摩尔比)，优选5倍。

步骤a)的水解反应在极性溶剂中进行。在一些实施方式中，极性溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇单甲醚、乙二醇单甲醚中的一种或几种；优选水和丙二醇单甲醚的混合溶剂。

步骤a)的反应温度为0℃至反应溶剂的回流温度，优选0℃至80℃。

其中，步骤b)中式II化合物的盐可以使用本领域公知的技术进行分离，例如过滤、浓缩、喷雾干燥等。进一步地还可以使用标准技术进行干燥，还可以对式II化合物的盐进行进一步提纯。在一些实施方式中，分离的方法包括将步骤a)的反应液降温至合适温度例如0℃至40℃，使得式II化合物的盐析出，后通过过滤等常规技术进行分离。

步骤b)中式II化合物的分离也可以使用本领域公知的技术进行分离，与其盐的制备相比，其区别在于需要先使用酸包括但不限于盐酸、硫酸等中和反应液，后分离得到式II化合物。

其中，步骤c)碱性条件包括使用碱例如无机碱。在一些实施方式中，无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；在一些具体的实施方式中，无机碱选自氢氧化钠。碱的用量为式I化合物的0.5-10倍(摩尔比)，优选5倍。

步骤c)的水解反应在极性溶剂中进行。在一些实施方式中，极性溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇单甲醚、乙二醇单甲醚中的一种或几种；优选水和丙二醇单甲醚的混合溶剂。

步骤c)的反应温度为0℃至反应溶剂的回流温度，优选0℃至80℃。

步骤c)中还包括在水解反应结束后使用酸中和反应液得到游离的式III化合物。

本发明的式I化合物可按照现有文献公开的方法制备得到。

另一方面，本发明提供了一种式II化合物的盐。

具体地，本发明提供了一种式II化合物的钠盐、钾盐、锂盐、铵盐。

本发明所提供的式II化合物的盐可用于化合物III的合成。

本发明所提供的式II化合物的钠盐、钾盐、锂盐、铵盐可用于化合物III的合成。

本发明提供的普卡必利关键中间体4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酸(式III化合物)的合成方法，通过将式I化合物分两步进行水解反应，与一步法相比较，可使原料反应充分，缩短反应时间，得到的化合物III产品纯度高，收率也得到了提高；同时按照文献制得的纯度不高的式I化合物可不经纯化直接用于二步法的水解反应，同样能得到纯度高的化合物III。

具体实施方式

下面的实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

按照文献(ChemicalProcessResearch，Vol870.Chapter8.AmericanChemicalSociety，2003：125-139.)制得式I化合物4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酸甲酯，纯度为80％。

纯度检测方法：HPLC归一化法(色谱柱：C18柱(4.6×250mm，5μm)，流动相：水和甲醇(梯度洗脱)，柱温35℃，流速1ml/min，波长254nm)

实施例1

4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酸(式II化合物)的制备

上面制得的式I化合物(100g，纯度80％)于水(400ml)和丙二醇单甲醚(80ml)的混合溶剂中，加入40％氢氧化钠水溶液(100g)，在70℃下反应2小时，TLC监测反应完全。反应液降温，抽滤，滤饼水洗一次，烘干，得式II化合物的钠盐(63g)，纯度：98.2％。

式II化合物的盐例如钾盐、锂盐和铵盐可通过实施例1类似的方法合成。

MS(m/z)：256.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)

δ：2.07(3H，s)，3.05(2H，t)，4.65(2H，t)，7.61(1H，s)，9.89(1H，s)，12.89(1H，s)

实施例2

4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃甲酸(式III化合物)的制备

式II化合物的钠盐(63g，0.227mol)于反应瓶中，加入3mol/LNaOH水溶液(250ml)和丙二醇单甲醚(40ml)，在100℃下反应3小时，TLC监测反应完全。降温至35℃，抽滤，滤饼水洗，所得滤饼投入反应瓶中，加水(500ml)和丙二醇单甲醚(50ml)，加热至85℃，热滤，滤液滴加6mol/L盐酸水溶液调pH至2，析出大量固体，冷却，抽滤，滤饼水洗，烘干，得式III化合物(47g)，收率：97％，纯度：99.5％。

MS(m/z)：214.6[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)

δ：2.97(2H，t)，4.60(2H，t)，5.97(2H，s)，7.43(1H，s)，12.03(1H，s)。

Claims

1.式III化合物的合成方法，包括以下步骤：

a)、碱性条件下，式I化合物经水解反应得到式II化合物；

b)、分离得到式II化合物或其盐；

2.权利要求1所述的合成方法，其中步骤a)和c)中的碱性条件包括使用碱。

3.权利要求1所述的合成方法，其中步骤a)和c)中的碱性条件包括使用无机碱。

4.权利要求1-3所述的合成方法，其中步骤a)和c)中的碱性条件包括使用氢氧化钠。

5.权利要求1所述的合成方法，其中步骤a)和c)中的反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇单甲醚、乙二醇单甲醚中的一种或几种。

6.权利要求1和5所述的合成方法，其中步骤a)和c)中的反应溶剂选自水和丙二醇单甲醚的混合溶剂。

7.权利要求1所述的合成方法，其中步骤c)还包括在水解反应结束后使用酸中和反应液得到游离的式III化合物。

8.一种式II化合物的盐。

9.权利要求8所述的式II化合物的盐，包括钠盐、钾盐、锂盐和铵盐。