CN115745929B - 一种琥珀酸普芦卡必利关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种琥珀酸普芦卡必利关键中间体的制备方法，以2‑甲氧基‑4‑硝基苯甲酸甲酯为起始原料，与环氧乙烷在正丁基锂作用下羟乙基化得到中间体Ⅰ‑1；然后将苯环相连的甲氧基还原，再环合得到中间体Ⅰ‑3，最后经氯代、硝基还原和酯水解反应得到琥珀酸普芦卡必利关键中间体——4‑氨基‑5‑氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑7‑羧酸。该方法具有原料便宜、操作简便、反应条件温和、安全性高、产品收率高、纯度高的优势，适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种琥珀酸普芦卡必利关键中间体(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸)的制备方法。
背景技术
琥珀酸普芦卡必利，化学名为：4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐，是比利时Movetis公司开发的新一代高选择性、高亲和力的特异性5-羟色胺4(5-HT4)受体激动药，可增加胆碱能神经递质的释放，刺激肠蠕动反射等，有效缓解便秘者的症状。2009年10月欧盟批准其用于治疗慢性便秘，2010年1月在德国上市，同年3月在英国上市，2012年10月经FAD批准上市。
目前，琥珀酸普芦卡必利的合成方法有很多，主要的合成方法为：采用4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸直接和1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺缩合制得，文献琥珀酸普芦卡必利的合成(龚彦春,周西朋,浦益清,等.琥珀酸普芦卡必利的合成[J].中国医药工业杂志,2012,43(1))以及CN103570699A、CN114437007A均采用此合成方法制得最终产物琥珀酸普芦卡必利。
由上可知，4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸作为制备琥珀酸普芦卡必利的关键中间体，直接影响该药品的生产和质量问题。
目前，关于4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法主要有以下几种：
CN1045781A公开的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成路线为：以间甲氧基苯胺为起始原料，在保护基保护下，在丁基锂等催化剂作用下经甲酰化、witting反应、催化氢化、环化、氯代、溴代等，最后在丁基锂作用下与二氧化碳反应制得。但该反应路线较为复杂，产物收率较低。
CN1045781A公开的另一条合成路线为：以甲氨基苯甲醚为起始原料，通过三甲基乙酰氯保护，在正丁基锂作用下羟乙基化、环化、氯代、溴代，最后再次使用正丁基锂和二氧化碳反应得到4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。该路线原料价格低，但该路线两次使用正丁基锂和气体反应物质(环氧乙烷、二氧化碳)，需要-78℃低温非均相反应，并且环氧乙烷溶液易燃易爆，价格偏贵，且氯代产生的异构体需经柱色谱分离，收率低。
文献Dihydro-7-benzofurancarboxylic Acid:An Intermediate in theSynthesis of the Enterokinetic Agent Rl08512公开的合成路线为：将4-乙酰氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯在醋酸水溶液中进行溴化反应，随后进行溴乙基化、环化、水解反应，最终制得4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。该路线合成的关键步骤是锌介导的4-(乙酰氨基)-3溴-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲酸甲酯的闭环。该反应需在反应混合物中的氧含量低于0.5％的条件下进行，且产率偏低，有较多杂质生成。
文献Synthesis and Structure-Activity Relationship of 3-SubstitutedBenzamide,Benzo[b]furan-7-carboxamide,2,3-Dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamide,and Indole-5-carboxamide Derivatives as Selective Serotonin 5-HT4 ReceptorAgonists公开的合成路线为：以对乙酰氨基-邻甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料，经过重排反应、氧化反应、氯代反应等制得目标产物。该路线需要使用剧毒、昂贵的四氧化锇试剂，不适合工业生产。
CN107337658A公开的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成路线为：以对氨基水杨酸为起始原料，经过酯化、酰化、两次卤代得到4-乙酰氨基-3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯，再与1,2-二溴乙烷发生取代反应得到4-乙酰氨基-3-溴-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲酸甲酯，再经过环化、水解得到最终产物。该工艺采用溴素进行溴代，毒性大，且应用腐蚀性较强的磺酰氯进行氯代反应，此外大量使用锌粉，污染严重。
鉴于目前制备4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸时存在的不足，因此寻找一条操作简便、反应条件温和、原料便宜、安全性高、产品收率高、纯度高的适合工业化生产的合成工艺仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种琥珀酸普芦卡必利关键中间体(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸)的制备方法，该方法以2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，与环氧乙烷在正丁基锂作用下羟乙基化，然后依次经过环合、氯化、还原、水解制得目标化合物，具有原料便宜、操作简便、反应条件温和、安全性高、产品收率高、纯度高的优势，适宜于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种琥珀酸普芦卡必利关键中间体的制备方法，其特征是，以2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，与环氧乙烷在正丁基锂作用下羟乙基化得到中间体Ⅰ-1；然后将苯环相连的甲氧基还原(优选采用AlCl3为还原剂)，再环合(优选在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)作用下环合)得到中间体Ⅰ-3，最后经氯代(氯代试剂优选NCS)、硝基还原(还原剂优选氯化亚锡)和酯水解反应得到琥珀酸普芦卡必利关键中间体——4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。
反应方程式如下所示。
具体包括以下步骤：
(1)将2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯加入到有机溶剂中，氮气气氛下加入正丁基锂，控温-20℃～0℃搅拌均匀，然后加入环氧乙烷，继续搅拌，随后升至室温搅拌反应，反应完全后经后处理得到中间体Ⅰ-1；
(2)将中间体Ⅰ-1加入甲苯中，加入无水AlCl3，升温至60℃～80℃下搅拌反应，反应完全后经后处理得到中间体Ⅰ-2；
(3)将中间体Ⅰ-2与三苯基膦悬浮于有机溶剂中，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，室温搅拌反应，反应完全后经后处理得到中间体Ⅰ-3；
(4)将中间体Ⅰ-3加入有机溶剂中，添加N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，搅拌升温回流状态下进行完全，反应完毕后经后处理得到中间体Ⅰ-4；
(5)将中间体Ⅰ-4悬浮于酸性溶剂中，加入氯化亚锡，室温搅拌至反应完全，经后处理得到中间体Ⅰ-5；
(6)将中间体Ⅰ-5加入氢氧化钠水溶液和甲醇的混合溶液中，回流状态下反应，反应完毕后降至室温，抽滤，滤饼烘干得到4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。
其中，步骤(1)、(3)、(4)中的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或其组合，优选四氢呋喃。
优选的，步骤(1)中的2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯与环氧乙烷的投料摩尔比为1:1.1～2.0，优选1:1.3。
优选的，步骤(1)加入环氧乙烷后继续搅拌4～8h，随后升至室温搅拌反应2～4h。
优选的，步骤(1)中的后处理为：向反应液中加入乙酸/水，室温搅拌；真空蒸馏去除挥发物后，用乙醚萃取剩余混合物，分离所得有机相，浓缩，干燥得到中间体Ⅰ-1。
优选的，步骤(2)中间体Ⅰ-1与三氯化铝的投料质量比为1:0.8～1.2，优选1:1。其后处理为：冷却至室温后，滴加盐酸水溶液，10℃以下静置；过滤，滤饼水洗、真空干燥，得到中间体Ⅰ-2。
优选的，步骤(3)中间体Ⅰ-2与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯的投料摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～1.5，优选1:1.1:1.1。
优选的，步骤(3)的后处理为：减压浓缩去除四氢呋喃，过硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯(95：5)洗脱，洗脱液减压浓缩、烘干，得到中间体Ⅰ-3。
优选的，步骤(4)中间体Ⅰ-3与NCS的投料摩尔比为1:1.0～1.3，优选1:1。所述的后处理为：减压浓缩去除溶剂，加入冰水，减压过滤后烘干得到中间体Ⅰ-4。
优选的，步骤(5)所述的酸性溶液选自盐酸、硫酸或醋酸中的一种或组合，优选盐酸溶液，浓度为10-20％。中间体Ⅰ-4与氯化亚锡的摩尔比为1:1.0～1.3，优选1:1.2；后处理为：反应液用碱溶液充分洗涤，随后减压过滤，烘干，得到中间体Ⅰ-5。
本发明的技术效果是：
1、本发明以2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，替换极易发生反应的氨基，硝基在后续反应中稳定存在，不需要特殊试剂保护，有效缩短反应路线；
2、采用本发明的制备方法，具有原料便宜、操作简便、反应条件温和、安全性高、产品收率高、纯度高的优势，适宜于工业化生产。
附图说明
图1为实施例6所得目标产物的液相色谱图；
图2为实施例6所得目标产物的氢谱图；
图3为图2的局部放大图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1：
在氮气气氛保护下，将5g(0.024mol)2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯加至60ml蒸馏的四氢呋喃中，冷却至0℃搅拌下加入1.54g(0.024mol)正丁基锂，将溶液于-20℃下继续搅拌4h。随后向反应液中加入环氧乙烷1.5ml，将所得混合物在-20℃下搅拌6h，随后升温至室温继续搅拌3h，TLC监控反应完全。向反应液中加入乙酸/水(2ml/30ml)，室温搅拌30min。真空蒸馏去除挥发物后，用乙醚萃取剩余混合物，分离所得有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩、干燥得到5.8g中间体Ⅰ-1，摩尔收率96.0％。
实施例2：
向2L反应瓶中加入5g(0.020mol)中间体Ⅰ-1，50ml甲苯，开动搅拌，慢慢分批加入5g无水三氯化铝，升温回流反应10h，TLC监控原料无剩余；冷却至室温，滴加10mL盐酸与50mL水的混合液，控制内温在40℃以下，滴加完毕后搅拌1h；停止搅拌，10℃以下静置1h；过滤，水洗滤饼；真空干燥，得4.3g白色结晶性粉末，反应摩尔收率为91.0％。
实施例3：
将4.3g(0.018mol)中间体Ⅰ-2，5.2g(0.02mol)三苯基膦悬浮于60ml四氢呋喃中，缓慢滴加3.5g(0.02mol)偶氮二甲酸二乙酯，室温搅拌反应7h，TLC监控反应完全，减压浓缩去除四氢呋喃，过硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯(95：5)洗脱，洗脱液减压浓缩、烘干后得3.74g白色固体，摩尔收率94.0％。
实施例4：
将4.0g(0.018mol)中间体Ⅰ-3，2.6g(0.02mol)N-氯代丁二酰亚胺，50ml四氢呋喃加入反应瓶中，回流温度下反应6h，TLC监控反应完全，减压浓缩去除溶剂，加入600ml冰水，减压过滤后烘干产物得3.5g固体，摩尔收率75.8％。
实施例5：
将5.1g(0.02mol)中间体Ⅰ-4，加入70ml盐酸水溶液(15％)，加入4.5g(0.024mol)SnCl2，常温下反应12h，TLC监控原料反应完全，反应液用5％碳酸氢钠充分洗涤，随后减压过滤，烘干得固体4.2g，摩尔收率93.2％。
实施例6：
将4.6g(0.02mol)中间体Ⅰ-5，4mol·L-1氢氧化钠50mL，甲醇50mL加入反应瓶内，回流反应5h，TLC监控反应完全，反应液降至室温，抽滤，滤饼水洗一次，烘干得白色产物4.2g，摩尔收率97.3％，产物纯度99.89％(如图1所示)，产物氢谱图如图2-3所示。
Claims (6)
1.一种琥珀酸普芦卡必利关键中间体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)将2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯加入到有机溶剂中，氮气气氛下加入正丁基锂，控温-20℃～0℃搅拌均匀，然后加入环氧乙烷，继续搅拌，随后升至室温搅拌反应，反应完全后经后处理得到中间体Ⅰ-1；
(2)将中间体Ⅰ-1加入甲苯中，加入无水AlCl3，升温至60℃～80℃下搅拌反应，反应完全后经后处理得到中间体Ⅰ-2；
(3)将中间体Ⅰ-2与三苯基膦悬浮于有机溶剂中，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯，室温搅拌反应，反应完全后经后处理得到中间体Ⅰ-3；
(4)将中间体Ⅰ-3加入有机溶剂中，添加N-氯代丁二酰亚胺，搅拌升温回流状态下进行完全，反应完毕后经后处理得到中间体Ⅰ-4；
(5)将中间体Ⅰ-4悬浮于酸性溶液中，加入氯化亚锡，室温搅拌至反应完全，经后处理得到中间体Ⅰ-5；
(6)将中间体Ⅰ-5加入到氢氧化钠水溶液和甲醇的混合溶液中，回流状态下反应，反应完毕后降至室温，抽滤，滤饼烘干得到4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸；
2.如权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利关键中间体的制备方法，其特征是，所述步骤(1)、(3)、(4)中的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或其组合。
3.如权利要求2所述的琥珀酸普芦卡必利关键中间体的制备方法，其特征是，所述有机溶剂为四氢呋喃。
4.如权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利关键中间体的制备方法，其特征是，所述步骤(1)加入环氧乙烷后继续搅拌4～8h，随后升至室温搅拌反应2～4h。
5.如权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利关键中间体的制备方法，其特征是，所述步骤(5)的酸性溶液选自盐酸、硫酸或醋酸中的一种或组合的水溶液。
6.如权利要求5所述的琥珀酸普芦卡必利关键中间体的制备方法，其特征是，所述步骤(5)的酸性溶液为盐酸水溶液，浓度为10-20％。
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