CN107652277A - 一种依帕列净的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依帕列净的制备方法，以2‑氯苯甲醛为起始原料，经溴代，还原，卤代，与（S）‑3‑苯氧基四氢呋喃发生付克烷基化反应得中间体(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃,然后与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基制得降糖药依帕列净。本发明的优点在于：本发明依帕列净的制备方法，与现有合成方法相比，以2‑氯苯甲醛为起始原料，原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，合成路线短，易操作；且制备工艺过程中，各温度条件易控制，反应转换率较高，可使总收率达75%以上；此外，通过本发明的制备方法，产品不易异构化，杂质较少，能够提高产品的纯度，可使纯度达到99%以上。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，特别涉及一种依帕列净即( 2S,3R,4R,5S,6R) -2-［3-［4-［(3S) -四氢呋喃］-3-羟苯基］甲基］-4-氯苯基-6-羟甲基环氧己烷-3,4,5-三醇的制备方法。
背景技术
依帕列净( Empagliflozin) ，化学名：( 2S,3R,4R,5S,6R) -2-［3-［4-［(3S) -四氢呋喃］-3-羟苯基］甲基］-4-氯苯基-6-羟甲基环氧己烷-3,4,5-三醇，由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发的一种2 型钠葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。SGLT-2抑制剂是一种新型降糖药，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏对葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，其降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。本品于2014 年5 月欧洲药品管理局( EMA) 首次批准上市，2014 年8 月美国FDA 批准上市，用于治疗2 型糖尿病。其Empagliflozin /linagliptin 的组合片剂，为首个SGLT-2 抑制剂和二肽基肽酶-4抑制剂的复方降糖药。
依帕列净的合成方法主要包括以下三种：方案1：以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，经酰氯化、与苯甲醚发生傅克酰基化反应、还原、水解，得到的酚羟基产物，羟基保护，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基，然后与(S)-3-对甲苯磺酰氧基-四氢呋喃发生烷基化反应得依帕列净；如专利：US 20100099641, PCTInt. Appl., 2007128749, PCT Int. Appl., 2007093610, PCT Int. Appl.,2006117359, 具体合成路线如下：
该路线共有十一步反应，需对酚羟基进行保护，收率较低，成本较高，最后一步上四氢呋喃氧基，产品易异构化，杂质较多，纯度不高，总收率为11. 9%。
方案二：苯酚与(S) -3-羟基-四氢呋喃反应，2-氯-5-溴苯甲酰氯发生傅克酰化反应得(5-溴-2-氯-苯基) -(4-(S) -四氢呋喃-3-基氧基-苯基) -甲酮，经还原反应得(S) -4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基) 苯，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基得依帕列净；如专利：PCT Int. Appl.,2006120208，US: 2005020916，US: 20100099641，具体合成路线如下：
本路线先在苯环上接四氢呋喃氧基，接着进行傅克酰化反应，减少了反应步骤，收率比路线一略有提高，总收率为13. 6%。
方案三：以5-碘-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化后与氟苯发生傅克酰化反应，接着与(S)-3-羟基四氢呋喃反应、还原羰基得(S) -4-碘-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基) 苯，然后与Turbogrignard溶液( 异丙基氯化镁/氯化锂iPrMgCl /LiCl 格氏试剂)进行Mg /I 交换后与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，接着甲醚化、还原得产品依帕列净；如：US: 20107772191，Org Lett， 2014， 16: 4 090-4 093，US: 2011237789，具体合成路线如下：
本路线进行Mg /I 交换时反应温度较好控制，反应转换率较高，总收率达54. 6%，但原料较为昂贵，成本较高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成本低廉、操作简便、合成
路线短且能提高产品收率及纯度的依帕列净的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种依帕列净的制备方法，其创新点在于：以2-氯苯甲醛为起始原料，经溴代，还原，卤代，与（S）-3-苯氧基四氢呋喃发生付-克烷基化反应得中间体(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃, 然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基制得降糖药依帕列净；具体包括如下步骤：
（1）（S）-3-苯氧基四氢呋喃的制备(I)：氟苯与（S）-3-羟基四氢呋喃在极性溶剂中进行亲核取代反应，在强碱的作用下经烷基化反应合成（S）-3-苯氧基四氢呋喃(I)；整个反应在10℃以下进行，反应时间为2-3h；具体反应如下：
（2）5-溴-2-氯苯甲醛的制备（II）：以2-氯苯甲醛与NBS溶解在极性溶剂中反应，反应控制在5℃以下进行，反应时间10-12h，制备5-溴-2-氯苯甲醛（II）；具体反应如下：
（3）5-溴-2-氯苄醇的制备（III）：5-溴-2-氯苯甲醛与硼氢化钠在极性溶剂中反应还原制备5-溴-2-氯苄醇（III），反应在室温或者加热回流条件下进行，反应时间2-4h；具体反应如下：
（4）5-溴-2-氯苄氯的制备（IV）：将5-溴-2-氯苄醇溶于溶剂中，与氯化亚砜反应3-4h，在回流的条件下制备5-溴-2-氯苄氯（IV）；具体反应如下：
（5）(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备（V）：将5-溴-2-氯苄氯与（S）-3-苯氧基四氢呋喃溶于溶剂中，并在无水三氯化铝的催化下经付-克烷基化反应制得(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃（V）；反应在70-90℃条件下进行，反应时间为8-10h；具体反应如下：
（6）1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯的制备（VI）：将(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃溶于溶剂中，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下与甲醇醚化制备 1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯（VI）；具体反应如下：
VI
（7）依帕列净的制备（VII）：1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-(S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通过路易斯酸催化硅氢还原剂还原脱甲氧基制备依帕列净（VII）；具体反应如下：
进一步地，所述步骤（1）中，极性溶剂可选择甲醇、乙醇、THF或乙腈的任一种，强碱可选择叔丁醇钾或叔丁醇钠中的任一种。
进一步地，所述步骤（2）中，极性溶剂可选择二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMF、四氢呋喃或乙腈中的任一种。
进一步地，所述步骤（3）中，极性溶剂可选择甲醇或乙醇中的任一种。
进一步地，所述步骤（4）中，溶剂可选择二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈或甲苯中的任一种，也可以直接用氯化亚砜作为溶剂。
进一步地，所述步骤（5）中，溶剂可选择乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一种。
进一步地，所述步骤（6）中，溶剂可选择乙醚/甲苯体系或四氢呋喃/甲苯体系中的任一种。
进一步地，所述步骤（7）中，路易斯酸可选择氯化锌、无水氯化铝或氯化锂中的任一种，硅氢还原剂可选择三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种。
本发明的优点在于：本发明依帕列净的制备方法，与现有合成方法相比，以2-氯苯甲醛为起始原料，原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，合成路线短，易操作；且制备工艺过程中，各温度条件易控制，反应转换率较高，可使总收率达75%以上；此外，通过本发明的制备方法，产品不易异构化，杂质较少，能够提高产品的纯度，可使纯度达到99%以上。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明依帕列净的制备方法，以2-氯苯甲醛为起始原料，经溴代，还原，卤代，与（S）-3-苯氧基四氢呋喃发生付-克烷基化反应得中间体(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃, 然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基制得降糖药依帕列净；具体包括如下步骤：
（1）（S）-3-苯氧基四氢呋喃的制备(I)：氟苯与（S）-3-羟基四氢呋喃在极性溶剂中进行亲核取代反应，在强碱的作用下经烷基化反应合成（S）-3-苯氧基四氢呋喃(I)；整个反应在10℃以下进行，反应时间为2-3h；其中，极性溶剂可选择甲醇、乙醇、THF或乙腈中的任一种，优选THF；强碱可选叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选叔丁醇钾；具体反应如下：
（2）5-溴-2-氯苯甲醛的制备（II）：以2-氯苯甲醛与NBS溶解在极性溶剂中反应，反应控制在5℃以下进行，反应时间10-12h，制备5-溴-2-氯苯甲醛（II）；其中，极性溶剂可选择二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMF、四氢呋喃或乙腈中的任一种，优选沸点较低的二氯甲烷作为溶剂；具体反应如下：
（3）5-溴-2-氯苄醇的制备（III）：5-溴-2-氯苯甲醛与硼氢化钠在极性溶剂中反应还原制备5-溴-2-氯苄醇（III），反应在室温或者加热回流条件下进行，反应时间2-4h；其中，极性溶剂可选择甲醇或乙醇，优选乙醇，具体反应如下：
（4）5-溴-2-氯苄氯的制备（IV）：将5-溴-2-氯苄醇溶于溶剂中，与氯化亚砜反应3-4h，在回流的条件下制备5-溴-2-氯苄氯（IV）；其中，溶剂可选择二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈或甲苯中的任一种，也可以直接用氯化亚砜作为溶剂；具体反应如下：
（5）(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备（V）：将5-溴-2-氯苄氯与（S）-3-苯氧基四氢呋喃溶于溶剂中，并在无水三氯化铝的催化下经付-克烷基化反应制得(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃（V）；反应在70-90℃条件下进行，反应时间为8-10h；其中，溶剂可选择乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一种，优选毒性较弱的乙酸乙酯作为溶剂；具体反应如下：
（6）1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-(S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯的制备（VI）：将(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃溶于溶剂中，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下与甲醇反应醚化制备 1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-(S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯（VI）；其中，溶剂可选择乙醚/甲苯或四氢呋喃/甲苯体系，优选四氢呋喃/甲苯；具体反应如下：
（7）依帕列净的制备（VII）：1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通过路易斯酸催化硅氢还原剂还原脱甲氧基制备依帕列净（VII）；其中，路易斯酸可选择氯化锌、无水氯化铝或氯化锂中的任一种，优选无水氯化铝；硅氢还原剂可选择三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种，优选三乙基硅氢；具体反应如下：
下面通过具体的实施例对本发明依帕列净的制备方法，进行详细说明：
实施例1 (S)-3-苯氧基四氢呋喃的制备(I)
取氟苯96kg,（S）-3-羟基四氢呋喃90kg，溶于300kg四氢呋喃中, 冰浴冷却至0℃，氮气保护下，滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液（叔丁醇钾120kg，四氢呋喃200kg）30min滴完，滴加完毕，5-10℃反应1h，反应结束后，加入300kg冰水焠灭反应，减压蒸馏回收四氢呋喃，残留液加入300kg乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，70%乙醇重结晶得白色固体154kg, 收率94％。
实施例2 5-溴-2-氯苯甲醛的制备（II）
取2-氯苯甲醛140kg，溶于400kg二氯甲烷中，冰浴下搅拌30min, 然后分批加入180kgNBS，保持反应体系温度在5℃以下，加入完毕后，反应10h，反应结束后，过滤，滤液加入300kg饱和碳酸氢钠水溶液水洗，然后有机层水洗至中性，回收二氯甲烷，残留固体用石油醚：乙酸乙酯（1:1）重结晶得白色固体212kg, 收率98%。
实施例3 5-溴-2-氯苄醇的制备（III）
取5-溴-2-氯苯甲醛108kg，溶于250kg无水乙醇中，加入25kg硼氢化钠，室温反应4h,反应结束后，减压回收大部分无水乙醇，冰浴下滴加稀盐酸焠灭反应体系，体系pH至4-5，300kg乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯（1:1）重结晶得浅黄色固体粉末107kg, 收率99%。
实施例4 5-溴-2-氯苄氯的制备（IV）
反应釜中加入5-溴-2-氯苄醇109kg, 氯化亚砜200kg, 体系升温至70℃反应3h, 反应结束后，减压回收未反应的氯化亚砜，然后反应体系冰浴冷却，缓慢加入300kg乙酸乙酯，搅拌溶解，反应体系水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得浅黄色液体117kg, 收率99%。
实施例5 (S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备（V）
取5-溴-2氯苄氯119kg, (S)-3-苯氧基四氢呋喃90kg, 溶于400kg乙酸乙酯，冰浴下搅拌30min，分批加入无水三氯化铝70kg, 冰浴下继续搅拌30分钟，然后缓慢升温至78℃继续反应8h, 反应结束后，冷却至室温，加入冰水300kg, 稀盐酸调节至pH 至2-3，过滤，滤液分液，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入20kg活性炭脱色，回流3h，趁热过滤，滤液中加入300kg石油醚，冷却至室温，冰浴下结晶得浅黄色固体158kg, 收率87%。
实施例6 1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯的制备(VII)
取(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃91kg，无水四氢呋喃 /甲苯200kg (1：4) 混合溶剂加至经氮气干燥的2000升反应釜中，液氮冷至-78℃，缓慢滴加1. 6 mol•L-1正丁基锂的己烷溶液120L，维持此温度下搅拌1h；将冷至-78℃的2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(130kg) 的甲苯溶液300kg缓慢滴加至上述反应液中，-78℃反应3 h，TLC 检测基本反应完毕后，在该温度下加入300kg甲烷磺酸的甲醇溶液(甲磺酸115kg+甲醇185kg)；于0℃搅拌反应4. 0h，然后升温至40℃搅拌反应6h。反应结束后，5 mol•L-1的氢氧化钠水溶液加入反应液中，调至pH至 7 – 8；搅拌30min，用乙酸乙酯(200kg×2) 萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得淡黄色粘稠油状物100kg, 收率84%。
实施例7 依帕列净的制备（VII）
取1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯100kg，二氯甲烷100kg和乙腈300kg加入2000L 反应釜中，搅拌均匀；反应液冷却至-5℃，分批加入10kg 无水三氯化铝，控制温度在-5度以下，加完后继续搅拌30min，保持该温度滴加70kg Et3SiH，滴毕，缓慢升温至10℃，反应2h；反应完毕，降温至-5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调pH至 6-7；用乙酸乙酯( 200kg×2)萃取，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤至中性，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩回收乙酸乙酯，加入400kg甲醇和二氯甲烷(1:1) 的混合溶液，搅拌，大量固体析出，冷却搅拌1h。过滤，冷乙醇洗涤固体，50℃真空干燥过夜，得白色固体73kg，收率78%，纯度99.32%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种依帕列净的制备方法，其特征在于：以2-氯苯甲醛为起始原料，经溴代，还原，卤代，与（S）-3-苯氧基四氢呋喃发生付-克烷基化反应得中间体(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃, 然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基制得降糖药依帕列净；具体包括如下步骤：
（1）（S）-3-苯氧基四氢呋喃的制备(I)：氟苯与（S）-3-羟基四氢呋喃在极性溶剂中进行亲核取代反应，在强碱的作用下经烷基化反应合成（S）-3-苯氧基四氢呋喃(I)；整个反应在10℃以下进行，反应时间为2-3h；具体反应如下：
说明: 说明: 说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\c9ef6143-0d82-4483-80fc-9a958a06d0f7\new\100001\dest_path_image002.jpg
（2）5-溴-2-氯苯甲醛的制备（II）：以2-氯苯甲醛与NBS溶解在极性溶剂中反应，反应控制在5℃以下进行，反应时间10-12h，制备5-溴-2-氯苯甲醛（II）；具体反应如下：
说明: 说明: 说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\c9ef6143-0d82-4483-80fc-9a958a06d0f7\new\100001\dest_path_image004.jpg
（3）5-溴-2-氯苄醇的制备（III）：5-溴-2-氯苯甲醛与硼氢化钠在极性溶剂中反应还原制备5-溴-2-氯苄醇（III），反应在室温或者加热回流条件下进行，反应时间2-4h；具体反应如下：
说明: 说明: 说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\c9ef6143-0d82-4483-80fc-9a958a06d0f7\new\100001\dest_path_image006.jpg
（4）5-溴-2-氯苄氯的制备（IV）：将5-溴-2-氯苄醇溶于溶剂中，与氯化亚砜反应3-4h，在回流的条件下制备5-溴-2-氯苄氯（IV）；具体反应如下：
说明: 说明: 说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\c9ef6143-0d82-4483-80fc-9a958a06d0f7\new\100001\dest_path_image008.jpg
（5）(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备（V）：将5-溴-2-氯苄氯与（S）-3-苯氧基四氢呋喃溶于溶剂中，并在无水三氯化铝的催化下经付-克烷基化反应制得(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃（V）；反应在70-90℃条件下进行，反应时间为8-10h；具体反应如下：
说明: 说明: 说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\c9ef6143-0d82-4483-80fc-9a958a06d0f7\new\100001\dest_path_image010.jpg
（6）1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯的制备（VI）：将(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃溶于溶剂中，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下与甲醇醚化制备 1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯（VI）；具体反应如下：
说明: 说明: 说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\c9ef6143-0d82-4483-80fc-9a958a06d0f7\new\100001\dest_path_image012.jpg
VI
（7）依帕列净的制备（VII）：1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-(S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通过路易斯酸催化硅氢还原剂还原脱甲氧基制备依帕列净（VII）；具体反应如下：
说明: 说明: 说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\c9ef6143-0d82-4483-80fc-9a958a06d0f7\new\100001\dest_path_image014.jpg。
2.根据权利要求1所述的依帕列净的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，极性溶剂可选择甲醇、乙醇、THF或乙腈的任一种，强碱可选择叔丁醇钾或叔丁醇钠中的任一种。
3.根据权利要求1所述的依帕列净的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，极性溶剂可选择二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMF、四氢呋喃或乙腈中的任一种。
4.根据权利要求1所述的依帕列净的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中，极性溶剂可选择甲醇或乙醇中的任一种。
5.根据权利要求1所述的依帕列净的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中，溶剂可选择二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈或甲苯中的任一种，也可以直接用氯化亚砜作为溶剂。
6.根据权利要求1所述的依帕列净的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中，溶剂可选择乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一种。
7.根据权利要求1所述的依帕列净的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）中，溶剂可选择乙醚/甲苯体系或四氢呋喃/甲苯体系中的任一种。
8.根据权利要求1所述的依帕列净的制备方法，其特征在于：所述步骤（7）中，路易斯酸可选择氯化锌、无水氯化铝或氯化锂中的任一种，硅氢还原剂可选择三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种。
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