CN113666892A - 一种恩格列净中间体的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种恩格列净中间体的新晶型，更具体而言，本发明提供了(3S)‑3‑[4‑[(5‑溴‑2‑氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的新晶型及其制备方法，该新晶型熔点更高、引湿性更低。该新晶型在适合工业生产条件下的压力范围内养晶形成晶核，并通过降温和水促析晶制得，制备方法反应简单、可操作性高、制备的产品质量好、收率高，是适合产业化的制备工艺。
Description
技术领域
本发明属于有机化学和药物化学技术领域，涉及一种恩格列净中间体的新晶型及其制备方法。更具体地说，本发明涉及恩格列净中间体(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的新晶型及其制备方法。
背景技术
恩格列净是由柏林格殷格翰开发的一款钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，口服用于Ⅱ型糖尿病的治疗。2014年05月，恩格列净首次获得欧盟批准上市；目前已在全球近30多个国家获准上市。由于恩格列净在降低人体血糖的同时，能显著降低临床心血管事件，而且其心衰适应症也于2020年05月获得了FDA批准，所以，其销售额自上市后呈现急剧攀升的趋势。2020年其单方片剂
全球销售总额达到了74.8亿美元，同比增长了约43.5％，美国市场销售额环比增长则高达46％，位居SGLT-2抑制剂的榜首。
由于恩格列净巨大的市场前景，国内外各大仿制药对恩格列净相关工艺的研究非常多见。目前，可检索到恩格列净药物相关方面的专利多达100多项，其中，涉及到恩格列净原料药及其中间体制备的相关专利共计有30多项。在这些众多的工艺专利中，原研柏林格殷格翰布局的两项工艺专利仍然为目前恩格列净原料药生产的主流产业化工艺。
勃林格殷格翰在恩格列净的基本化合物专利WO2005092877中首次公开了恩格列净的合成方法，如下方案一所示。该工艺过程中，二苯基结构片段中的甲氧基脱保护过程中使用强Lewis酸三溴化硼，污染大，价格昂贵；工艺最后使用3R-羟基四氢呋喃的磺酸酯与羟基发生SN2反应，容易导致产物构型发生反转，目标产品ee值及收率均较低，从而也进一步导致恩格列净原料药的工艺成本较高，所以该条路线在工艺化放大的过程中并不存在优势。
在2006年提交的恩格列净及其类似的工艺专利WO200620208中，勃林格殷格翰保护了另一种合成恩格列净的工艺路线，如下方案二所示。该工艺路线中的每步收率相对较高，而且有效避免了因手性中心发生反转而导致产品ee值偏低的情况，是目前较为经济的恩格列净原料药的产业化制备工艺。
采用方案二制备恩格列净原料药时，涉及到关键中间体(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃，现有工艺技术制备的该中间体晶型熔点较低(48±2℃)、具有较强的引湿性(本发明专利中将该晶型定义为晶型A)，给产业化过程中带来诸多不便。如生产过程中，(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的湿饼含有较多溶剂，其熔点会降低至40℃左右，导致烘料温度稍高就会引起物料熔化，气温较高的地区生产过程中就容易发生产品熔融现象；而低温烘料会大大增加烘料时间，且难以烘干湿饼中的溶剂和水分。同时，现有工艺技术制备的(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃晶型A具有较强的引湿性(在温度为25℃±1，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为3.5％。)和低熔点也给该中间体的储存和运输也带来诸多不便。同时，方案二制备恩格列净原料药的过程中，(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃参与的下一步化学反应为忌水反应，所以，该中间体一旦因引湿性大而导致物料水分增加，会进一步导致下一步反应失败或收率极低。
CN107311962、CN107652276、CN107652277、CN107652278、CN110698467、CN106905305、CN111253346、WO2006120208等专利中公开了(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的制备方法，但现有公开技术中制备的该中间体均属于熔点较低、引湿性较强的晶型A或熔点更低(42℃～46℃)的非结晶型(即无定型)。如专利CN107311962、CN107652276、CN107652277中公开了在乙酸乙酯/石油醚体系下冷却结晶，得到黄色固体，即(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃，为晶型A，熔点45℃～50℃。专利CN107652278、CN110698467、CN1069053505、CN111253346中公开了在乙醇中结晶制得(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃晶型A，熔点46℃～50℃。我公司申请的专利CN108675976中公开的甲醇-水体系结晶制得的(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃也为熔点较低的晶型A。专利WO2006120208A中公开了直接浓缩溶剂得到非结晶型(无定型)的(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃，熔点42℃～46℃。诸如此类在乙腈-水、醇类溶剂、醇-水、乙酸乙酯-石油醚、丙酮-石油醚、乙酸乙酯-烃类、丙酮-烃类等常规溶剂体系中中结晶制得的(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃均为晶型A。
鉴于上述(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃熔点低和引湿性大等物料特性，迫切需要发现熔点更高和引湿性更小的新晶型，并开发适合产业化的制备方法。本发明提供了一种(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的新晶型及其制备方法，该新晶型熔点更高、引湿性更低；制备方法反应简单、可操作性高、制备的产品质量好、收率高，是适合产业化的制备工艺。
发明内容
本发明提供了一种恩格列净中间体的新晶型，更具体而言，本发明提供了(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的新晶型及其制备方法，该新晶型熔点更高、引湿性更低；制备方法反应简单、可操作性高、制备的产品质量好、收率高，是适合产业化的制备工艺。
本发明中所述的(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的新晶型及其制备方法，具体包括以下内容：
一种(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的结晶形式，其特征在于，X-衍射粉末衍射图具有至少以下近似特征峰位置：15.2，17.9，21.9，22.4，25.3，27.5，30.8，37.7(每个峰位置±0.1°，2θ)。
本发明中所述的结晶形式，其特征在于，所述X-衍射粉末衍射图具有至少8个选自以下近似特征峰位置：15.2，17.9，18.6，19.1，21.9，22.4，25.3，26.8，27.5，29.0，30.8，32.8，37.7(每个峰位置±0.1°，2θ)。
进一步地，本发明中所述的结晶形式，其特征在于，具有约51℃±2℃的熔点。
本发明中所述的结晶形式，其特征在于，红外光谱中具有至少以下近似特征峰位置：3054.6，2972.6，2860.7，1507.7，1464.8，1433.2，1271.1，1170.8，1120.1，1086.5，1053.0，1021.3，825.6，801.4(每个峰位置±1.0cm-1，λ)。
本发明中所述的结晶形式，其特征在于，在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重小于0.2％。
本发明中所述的结晶形式，其特征在于，为无水合物和无溶剂合物。
更近一步地，本发明中所述的结晶形式，其制备方法在于，(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃任何形式的粗品溶解于乙醇中，在一定的压力P1氛围下，T1温度下搅拌养晶t1小时，然后降温至T2搅拌析晶t2小时，再向结晶体系中加入水搅拌析晶t3小时，最后实现固液分离、烘干。
本发明中所述的制备方法，其特征在于，1g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃任何形式的粗品加入的乙醇量为3～4mL，加入水的量为1～1.5mL。
本发明中所述的制备方法，其特征在于，压力P1选自0.2MPa～0.3MPa，温度T1选自30～35℃，养晶时间t1不少于2小时，降温析晶温度T2选自0～10℃，降温析晶时间t2不少于2小时，加水析晶时间t3不少于1小时。
本发明中所述的制备方法，其特征在于，结晶过程始终保持在P1压力氛围下进行。
本发明中所述的(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的新结晶形式定义为晶型B。
需要说明的是，本发明中所述的结晶形式，其制备方法在于，溶解粗品的溶剂乙醇用量和促进析晶的水用量均是基于提高产品收率考虑的最优方案，不以任何形式限制本发明，乙醇和水的用量对产物的收率有显著的影响，但并不影响晶型B的形成。同时需要说明的是，乙醇溶剂是形成晶型B的必要条件本发明的技术人员并没有发现其他类型的溶剂在本发明所述的制备方法和条件下，获得(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃晶型B的结晶形式。水并不是形成晶型B的必要条件，水的加入仅基于促进析晶完全，提高产品收率的考虑。
进一步需要强调和说明的是，本发明中所述的结晶形式，其制备方法在于，压力氛围是晶型B晶核形成的必要条件，但压力较低的情况下(<0.2MPa)难以形成晶型B的晶核；更高的压力有助于(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃形成晶型B的晶核。本发明仅仅是基于常规产业化过程中反应釜的爆破片耐压情况(<0.3MPa)和普通反应釜的耐压情况，选择了压力参数的最优方案，即0.2MPa～0.3MPa，不以任何形式限制本发明。
更进一步需要强调和说明的是，本发明中所述的结晶形式，其制备方法在于，养晶温度过低会导致析晶速度过快，产品的晶型纯度会显著下降；养晶温度过高，则导致晶核难以形成，晶种难以析出。本发明中所述的养晶温度30～35℃是最佳实验方案，不以任何形式限制本发明。本发明中所述的降温析晶温度是基于考虑产品收率和产品质量考虑的最优方案，不以任何形式限制本发明。降温析晶温度过低，产品收率提高并不明显，但杂质可能析出，导致纯度降低；降温析晶温度过高，产品收率下降明显。养晶时间、析晶时间均是基于提高产品收率考虑的最优方案，不以任何形式限制本发明。
本发明所述的(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的结晶形式(晶型B)，相对于现有技术制备的结晶形式(晶型A)，具有以下优势：
(1)本发明所述的结晶形式(晶型B)具有更高的熔点，能避免产品在生产烘干过程中出现熔料现象，能有效避免产品在运输过程中出现熔料现象。
(2)本发明所述的本发明所述的结晶形式(晶型B)具有更低的引湿性，能有效避免物料在储存和运输过程中因吸收空气中水分而导致物料中水分增大，导致下一步反应失败。
(3)本发明所述的本发明所述的结晶形式(晶型B)的制备方法简单易操作，产业化过程中容易实现，具有工业适用性，且具有创造性。
术语：
本发明中所述的“晶型纯度”是指某种化学物质晶体中目标晶型的含量，通常以质量百分比来表示。
本发明中所述的“引湿性”是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分能力或程度的特性。样品通常于实验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)内，精密称定重量(m1)。引湿性特征描述与引湿性增重的界定如下表：
| 潮解 | 吸收足量的水分形成液体 |
| 极具引湿性 | 引湿增重不小于15％ |
| 有引湿性 | 引湿增重小于15％但不小于2％ |
| 略有引湿性 | 引湿增重小于2％但不小于0.2％ |
| 无或几乎无引湿性 | 引湿增重小于0.2％ |
附图说明
图1本发明中所述晶型B的XRD谱图
图2本发明中所述晶型B的IR谱图
图3本发明中所述晶型B的DSC谱图
图4本发明中所述晶型B的TGA谱图
图5本发明中所述晶型B和晶型A的XRD图对比
图6本发明中所述晶型B和晶型A的IR谱图对比
图7晶型A的XRD谱图
图8晶型A的IR谱图
图9晶型A的DSC谱图
具体实施方式
下面具体实施例可以使本专业技术人员全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度；除非另有指明，所述的室温均为20～30℃；除非另有指明，各种起始原料和试剂均来自市售，均不经进一步纯化直接使用；除非另有指明，各种溶剂均为工业级溶剂，不经进一步处理直接使用；除非另有指明，市售厂家包括但不限于杭州化学试剂、国药试剂等。
实施例1：(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品制备
将(5-溴-2-氯苯基)[4-[(3S)-四氢呋喃-3-氧基]苯基]甲酮(400g，1.05mol)溶于四氢呋喃(2160mL)中搅拌溶解，所得溶清液冷却至0～10℃。然后向冷却反应液中加入59.4g硼氢化钠(59.4g，1.57mol，1.5eq)，再分批加入三氯化铝(209.6g，1.57mol，1.5eq)。所得反应混合液升温至室温搅拌半个小时，然后再升温至50～60℃搅拌24小时。TLC检测原料点基本消失后，反应混合液冷却至0～10℃，然后向反应液中缓慢滴加水(720mL)淬灭反应。向反应淬灭液中加入乙酸乙酯(2880mL×2)提取2次，合并两次萃取液，于40～50℃减压浓缩至干。得到(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品379.7g。
实施例2：本发明所述的晶型B制备方案
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品溶于60mL乙醇中，在压力0.25MPa下，30～32℃搅拌养晶3小时，降温至5～7℃搅拌养晶2小时，再向其中加入22.5mL水搅拌析晶1小时，过滤，烘干，得到白色结晶型粉末共计14.3g，收率93.9％，熔点为51.3～53.5℃。XRD、IR、DSC和TGA检测谱图如说明书附图1-4。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为0.01％，样品几乎无引湿性。
实施例3：乙醇-水体系结晶
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品溶于60mL乙醇中，30～32℃搅拌养晶3小时，降温至5～7℃搅拌养晶2小时，再向其中滴加22.5mL水，搅拌析晶1小时，过滤，烘干，得到白色结晶性粉末共计13.4g，收率88.1％，熔点为49.2～51.4℃。XRD、IR和DSC检测谱图如说明书附图7-9，鉴定为晶型A；该晶型与本发明中所述晶型B的XRD和IR谱图差异对比如说明附图5-6。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为3.5％，样品具有引湿性。
实施例4：专利CN107311962中所述的技术方案
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品溶于30mL乙酸乙酯中，加入0.75g活性炭加热回流3小时，趁热过滤，滤液中加入30mL石油醚，冷却至室温，冰浴条件下析出固体，过滤，烘干，得到白色粉末11.2g，收率73.5％，熔点为47.3～49.8℃。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为3.8％，样品具有引湿性。
实施例5：文献Org.Lett.2014,16,4090-4093中所述的技术方案
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品加入到60mL乙腈中，室温下搅拌至固体析出，再向其中滴加30mL水，搅拌1小时，过滤，烘干，得到白色粉末13.8g，收率90.6％，熔点为46.2～49.5℃。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为3.6％，样品具有引湿性。
实施例6：专利CN108675976中所述的技术方案
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品溶于50mL甲醇/水(体积比1:1)的混合溶剂中，于40～50℃悬浮并搅拌2小时，再冷却至室温搅拌1小时，最后降温至0～10℃搅拌2小时，过滤，烘干，得到白色粉末13.1g，收率86.0％，熔点为47.1～50.5℃。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为3.7％，样品具有引湿性。
实施例7：
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品溶于60mL甲醇中，在压力0.25MPa条件下，30～32℃搅拌养晶3小时，降温至5～7℃搅拌养晶2小时，再向其中加入22.5mL水搅拌析晶1小时，过滤，烘干，得到白色粉末13.5g，收率88.6％，熔点为48.1～50.3℃。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为3.6％，样品具有引湿性。
实施例8：
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品溶于30mL乙酸乙酯中，加入0.75g活性炭加热回流3小时，趁热过滤，滤液中加入30mL石油醚，在压力0.25MPa下，30～32℃搅拌养晶3小时，降温至5～7℃搅拌养晶2小时，过滤，烘干，得到白色粉末共计11.6g，收率76.2％，熔点为46.9～49.7℃。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为3.5％，样品具有引湿性。
实施例9：
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品溶于60mL乙腈中，在压力0.25MPa下，30～32℃搅拌养晶3小时，降温至5～7℃搅拌养晶2小时，再向其中加入22.5mL水搅拌析晶1小时，过滤，烘干，得到白色粉末14.0g，收率91.9％，熔点为48.9～51.0℃。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为3.6％，样品具有引湿性。
实施例10：本发明中所述晶型B的制备方案
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品溶于60mL乙醇中，在压力0.20MPa条件下，30～32℃搅拌养晶2.5小时，降温至0～2℃搅拌养晶2小时，再向其中加入22.5mL水搅拌析晶1小时，过滤，烘干，得到白色结晶型粉末共计14.2g，收率93.2％，熔点为51.2～53.0℃。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为0，样品几乎无引湿性。
实施例11：本发明中所述晶型B的制备方案
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品溶于45mL乙醇中，在压力0.30MPa条件下，33～35℃搅拌养晶3小时，降温至5～7℃搅拌养晶3小时，再向其中加入22.5mL水搅拌析晶1小时，过滤，烘干，得到白色结晶型粉末共计14.5g，收率95.2％，熔点为51.0～52.8℃。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为0.03％，样品几乎无引湿性。
实施例12：本发明中所述晶型B的制备方案
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品溶于50mL乙醇中，在压力0.25MPa条件下，31～33℃搅拌养晶2小时，降温至8～10℃搅拌养晶2.5小时，再向其中加入15mL水搅拌析晶1小时，过滤，烘干，得到白色结晶型粉末共计14.1g，收率92.6％，熔点为51.1～53.2℃。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为0.01％，样品几乎无引湿性。
实施例13：本发明中所述晶型B的制备方案
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品溶于60mL乙醇中，在压力0.25MPa条件下，33～35℃搅拌养晶4小时，降温至4～6℃搅拌养晶2小时，再向其中加入15mL水搅拌析晶2小时，过滤，烘干，得到白色结晶型粉末共计14.0g，收率91.9％，熔点为51.0～52.7℃。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为0，样品几乎无引湿性。
实施例14：本发明中所述晶型B的制备方案
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品溶于45mL乙醇中，在压力0.20MPa条件下，30～32℃搅拌养晶4小时，降温至3～5℃搅拌养晶3小时，再向其中加入20mL水搅拌析晶1.5小时，过滤，烘干，得到白色结晶型粉末共计14.5g，收率95.2％，熔点为51.2～53.2℃。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为0.02％，样品几乎无引湿性。
实施例15：本发明中所述晶型B的制备方案
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品溶于60mL乙醇中，在压力0.25MPa条件下，32～34℃搅拌养晶2小时，降温至6～8℃搅拌养晶3小时，再向其中加入15mL水搅拌析晶2小时，过滤，烘干，得到白色结晶型粉末共计14.0g，收率91.9％，熔点为50.9～53.0℃。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为0.01％，样品几乎无引湿性。
实施例16：本发明中所述晶型B的制备方案
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品溶于50mL乙醇中，在压力0.30MPa条件下，33～35℃搅拌养晶2小时，降温至0～2℃搅拌养晶3小时，再向其中加入20mL水搅拌析晶1小时，过滤，烘干，得到白色结晶型粉末共计14.3g，收率93.9％，熔点为50.9～52.8℃。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为0.02％，样品几乎无引湿性。
实施例17：本发明中所述晶型B的制备方案
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品溶于55mL乙醇中，在压力0.20MPa条件下，30～32℃搅拌养晶2小时，降温至3～5℃搅拌养晶2小时，再向其中加入22.5mL水搅拌析晶1小时，过滤，烘干，得到白色结晶型粉末共计14.2g，收率93.2％，熔点为51.1～53.0℃。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为0.03％，样品几乎无引湿性。
实施例18：本发明中所述晶型B的制备方案
将15g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃粗品溶于60mL乙醇中，在压力0.25MPa条件下，31～33℃搅拌养晶3小时，降温至6～8℃搅拌养晶2小时，再向其中加入20mL水搅拌析晶2小时，过滤，烘干，得到白色结晶型粉末共计14.4g，收率94.6％，熔点为51.0～52.9℃。该白色粉末在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重为0.02％，样品几乎无引湿性。
本发明的方法通过较佳实施例进行了描述，相关领域人员明显能在本发明内容和范围内对本发明中所述的方法和应用在有必要的地方稍加适当常识性的调整、改动和组合，来实现和应用本发明技术。本领域人员也可以借鉴本发明内容，通过适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的改进和调整对本领域技术人员来说是显而易见的，都应被视为包括在本发明之内。
Claims (10)
1.一种(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的结晶形式，其特征在于，X-衍射粉末衍射图具有至少以下近似特征峰位置：15.2，17.9，21.9，22.4，25.3，27.5，30.8，37.7(每个峰位置±0.1°，2θ)。
2.如权利要求1中所述的结晶形式，其特征在于，所述X-衍射粉末衍射图具有至少8个选自以下近似特征峰位置：15.2，17.9，18.6，19.1，21.9，22.4，25.3，26.8，27.5，29.0，30.8，32.8，37.7(每个峰位置±0.1°，2θ)。
3.如权利要求1中所述的结晶形式，其特征在于，具有约51℃±2℃的熔点。
4.如权利要求1中所述的结晶形式，其特征在于，红外光谱中具有至少以下近似特征峰位置：3054.6，2972.6，2860.7，1507.7，1464.8，1433.2，1271.1，1170.8，1120.1，1086.5，1053.0，1021.3，825.6，801.4(每个峰位置±1.0cm-1，λ)。
5.如权利要求1中所述的结晶形式，其特征在于，在温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％环境下放置24小时后，样品引湿增重小于0.2％。
6.如权利要求1中所述的结晶形式，其特征在于，为无水合物和无溶剂合物。
7.如权利要求1中所述的结晶形式，其制备方法在于，(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃任何形式的粗品溶解于乙醇中，在一定的压力P1氛围下，T1温度下搅拌养晶t1小时，然后降温至T2搅拌析晶t2小时，再向结晶体系中加入水搅拌析晶t3小时，最后实现固液分离、烘干。
8.如权利要求7中所述的制备方法，其特征在于，1g(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃任何形式的粗品加入的乙醇量为3～4mL，加入水的量为1～1.5mL。
9.如权利要求7中所述的制备方法，其特征在于，压力P1选自0.2MPa～0.3MPa，温度T1选自30～35℃，养晶时间t1不少于2小时，降温析晶温度T2选自0～10℃，降温析晶时间t2不少于2小时，加水析晶时间t3不少于1小时。
10.如权利要求7中所述的制备方法，其特征在于，结晶过程始终保持在P1压力氛围下进行。
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