CN116444385A - 一种重酒石酸间羟胺的晶体、制备方法及应用 - Google Patents
一种重酒石酸间羟胺的晶体、制备方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116444385A CN116444385A CN202310320864.0A CN202310320864A CN116444385A CN 116444385 A CN116444385 A CN 116444385A CN 202310320864 A CN202310320864 A CN 202310320864A CN 116444385 A CN116444385 A CN 116444385A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- meta
- bitartrate
- hydroxylamine
- crystal
- metahydroxylamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 57
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 17
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 15
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 229960003056 phentolamine mesylate Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- -1 (-) -alpha (1-aminoethyl) -3-hydroxybenzyl Chemical group 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000011861 acute hypotension Diseases 0.000 description 1
- BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium glycinate Chemical compound O[Al+]O.NCC([O-])=O BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
- C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
- C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种重酒石酸间羟胺的晶体、制备方法及应用。该重酒石酸间羟胺的晶体的制备方法包括以下步骤：将间羟胺加入乙醇，加热搅拌使固体充分溶解，然后加入L‑(+)‑酒石酸搅拌成盐，得到重酒石酸间羟胺；加水溶解，降温养晶，结晶分离，得到重酒石酸间羟胺的晶体。本发明采用适当比例的水和乙醇溶解，有效改善重酒石酸间羟胺的结晶性状，得到晶体颗粒性状较好的重酒石酸间羟胺，具有良好的流动性，稳定性好，更适合作为制剂的原料药使用，同时具备制备工艺简便、成本低、收率高的优势，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及属于医药技术领域，具体涉及到一种重酒石酸间羟胺的晶体、制备方法及应用。
背景技术
重酒石酸间羟胺，别名阿拉明，是一种白色结晶性粉末，化学名称：(-)-α(1-氨乙基)-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐，结构式如下：
重酒石酸间羟胺为间羟胺的重酒石酸盐，是Fresenius Kabi公司研发的一种α肾上腺素受体激动药，主要作用于α受体，适用于休克早期的治疗，防治椎管内阻滞麻醉时发生的急性低血压。另外还有临床研究发现，重酒石酸间羟胺和甲磺酸酚妥拉明联合治疗小儿重症肺炎有明显的效果，治愈时间相对于常规治疗可大大缩短。重酒石酸间羟胺药效作用较去甲肾上腺素持久，对心血管的作用特点是能兴奋α受体，使外周血管收缩，对β受体也有较弱的兴奋作用。另有临床研究发现，重酒石酸间羟胺和甲磺酸酚妥拉明联合治疗小儿重症肺炎有明显的效果，治愈时间比常规治疗短。
药物晶体是这几年国内做仿制药的一个热门方向，晶体不同，在熔点、溶解度、密度、稳定性等方面都可能会有显著的差别。具体到药物分子上，药物的晶体对药物的溶解度、生物利用度、稳定性、疗效以及安全性等可能会有比较大的影响。
CN201811237575.X中报道了一种重酒石酸间羟胺的结晶方法，采用酒石酸无水乙醇饱和溶液与间羟胺成盐，再加入无水乙醇升温至80℃结晶。该发明中，由于酒石酸在乙醇中的溶解度低，乙醇用量极大。此外，重酒石酸间羟胺在乙醇中略溶，成盐后加入大量无水乙醇升温至80℃仍有大量糊状物未溶解，重结晶效果非常差，产品易结块，性状差，难以符合工业生产要求。迄今为止国内尚未有文献提及重酒石酸间羟胺的晶体，更未提及有关晶体的光谱特征。
由于重酒石酸间羟胺的水溶性极强，如果加入过多水分，为了充分析晶，必然需要加入大量的难溶溶剂，增加了生产成本，容易造成溶剂浪费，对环境不友好；加入水量偏少，则容易导致溶液浓度过高，对产品造成严重浪费，且加入大量难溶溶剂后，使产品析出较快，晶体和质量难以达到药用要求。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种重酒石酸间羟胺的晶体、制备方法及应用。
本发明所采取的技术方案是：
第一个方面，本发明提供一种重酒石酸间羟胺的晶体，使用Cu-Ka辐射，其X－射线粉末衍射图谱，以度表示2θ，所述晶体在7.3±0.2°、11.2±0.2°、12.9±0.2°、14.4±0.2°、15.2±0.2°、16.3±0.2°、17.8±0.2°、19.5±0.2°、20.9±0.2°、21.5±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°、23.8±0.2°、24.4±0.2°、25.7±0.2°、27.1±0.2°、28.0±0.2°、28.6±0.2°、29.1±0.2°、32.7±0.2°、30.8±0.2°、31.6±0.2°、33.7±0.2°、34.6±0.2°、35.0±0.2°、36.0±0.2°、36.7±0.2°、37.8±0.2°、39.2±0.2°、39.8±0.2°、40.7±0.2°、44.9±0.2°处具有吸收峰。
在一些实例中，所述重酒石酸间羟胺的晶体，使用Cu-Ka辐射，其X－射线粉末衍射图谱，以度表示2θ，在17.8±0.2°处的吸收峰强度为记为100%，其余特征峰满足如下限定：
在7.3±0.2°、12.9±0.2°、16.3±0.2°、19.5±0.2°、20.9±0.2°、21.5±0.2°、21.9±0.2°、24.4±0.2°、25.7±0.2°、27.1±0.2°、28.0±0.2°、28.6±0.2°、32.7±0.2°、37.8±0.2°处的吸收峰强度大于10%；
在11.2±0.2°、14.4±0.2°、23.6±0.2°、15.2±0.2°、23.8±0.2°、29.1±0.2°、30.8±0.2°、31.6±0.2°、33.7±0.2°、34.6±0.2°、35.0±0.2°、36.0±0.2°、36.7±0.2°、30.8±0.2°、39.2±0.2°、39.8±0.2°、40.7±0.2°、44.9±0.2°处的吸收峰强度小于10%。
在一些实例中，所述晶体在进行差式扫描量热测定时，于175℃～185℃出现熔融吸热峰。
第二个方面，本发明提供本发明第一个方面所述重酒石酸间羟胺的晶体的制备方法，包括以下步骤：
1)将间羟胺加入乙醇，加热搅拌使固体充分溶解，然后加入L-(+)-酒石酸搅拌成盐，得到重酒石酸间羟胺；
2)加水溶解，降温养晶，结晶分离，所得固体即为所述重酒石酸间羟胺的晶体。
在一些实例中，所述步骤1）中成盐反应的条件满足以下中的至少一种：
间羟胺与乙醇的用量比为1 g:（5～20） mL；
反应温度为40～80℃；
间羟胺用量与L-(+)-酒石酸的进料摩尔比为1：（0.7～1.5）。
在一些实例中，所述步骤2）水的用量与乙醇用量体积比为（1：5）～（1：20），优选为1：(7～9)。
在一些实例中，所述步骤2）中加水溶解的温度为40～80℃。
在一些实例中，所述步骤2）中降温养晶的温度为30～70℃。
在一些实例中，所述步骤2）中结晶分离的温度为15～20℃。
第三个方面，本发明一种α肾上腺素受体激动药，含有本发明第一个方面所述重酒石酸间羟胺的晶体。
本发明的有益效果是：
本发明经过大量研究，发现将间羟胺溶于乙醇后加入酒石酸可迅速溶解并成盐析出，采用适当比例的水和乙醇溶解，有效改善重酒石酸间羟胺的结晶性状，得到晶体颗粒性状较好的重酒石酸间羟胺，具有良好的流动性，稳定性好，更加适合作为制剂的原料药使用，同时具备制备工艺简便、成本低、收率高的优势，更加适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1所得晶体的重酒石酸间羟胺HPLC图。
图2为实施例1所得晶体的重酒石酸间羟胺XRD图。
图3为实施例1所得晶体的重酒石酸间羟胺DSC图。
具体实施方式
本发明提供本发明第一个方面所述重酒石酸间羟胺的晶体的制备方法，包括以下步骤：
1)将间羟胺加入乙醇，加热搅拌使固体充分溶解，然后加入L-(+)-酒石酸搅拌成盐，得到重酒石酸间羟胺；
2)加水溶解，降温养晶，结晶分离，所得固体即为所述重酒石酸间羟胺的晶体。
乙醇的用量以可以充分溶解反应物为宜，可以稍过量。在一些实例中，间羟胺与乙醇的用量比为1 g:（5～20） mL。乙醇的用量少，难以保证反应物完全溶清，用量过大，则造成不必要的浪费。
适当提高反应温度，可以加速反应物的溶解，同时在一定程度上可以提高反应物的溶解度。在一些实例中，反应温度为40～80℃，且保持反应体系为液相。
间羟胺和L-(+)-酒石酸的进料比以可以充分反应为宜，其中一种原料可稍过量，以保证反应充分且未反应的原料在结晶时不析出为宜。在一些实例中，间羟胺用量与L-(+)-酒石酸的进料摩尔比为1：（0.7～1.5），优选L-(+)-酒石酸稍过量，保证间羟胺可以完全成盐，同时未反应的L-(+)-酒石酸也可以较好地溶解在乙醇中，保证晶体的纯度。
水的用量，以可以恰好溶清重酒石酸间羟胺为宜，这样既可以保证晶体的纯度，也可以避免间羟胺重新溶解于水中导致产率下降。在一些实例中，所述步骤2）水的用量与乙醇用量体积比为（1：5）～（1：20），优选为1：(7～9)。
在一些实例中，所述步骤2）中加水溶解的温度为40～80℃。适当提高温度有利于提高产物的溶解度，进而提高其浓度，便于析晶。优选的，加水溶解的温度宜高于养晶温度约5～20℃。
在一些实例中，所述步骤2）中降温养晶的温度为30～70℃，优选为45～50℃。
在一些实例中，所述步骤2）中结晶分离的温度为15～20℃。
下文的公开提供了许多不同的实施方式或例子用来实现本发明的不同方案。
以下各实施例中各图谱的检测条件分别如下 ：
1、粉末 X-射线衍射 (XRD) ：
设备名称：日本理学 MiniFlex 600 X-射线衍射仪。
靶：Cu-Kα 辐射，计算d间距的波长=1.54056A(Cu/K-alpha1)。
阶跃角：0.02°。
扫描范围：0°～60°。
2、差示扫描量热法 (DSC)：
设备名称：梅特勒-托利多同步热分析仪。
检测条件：Al2O3坩埚制样。
检测温度范围：25-400℃。
升温速率：10℃ /min。
实施例1
①将500g间羟胺固体加入5000ml乙醇中，在50～55℃加热搅拌使固体充分溶解，然后加入404g L-(+)-酒石酸，搅拌溶解、成盐析出，搅拌30min；
②然后在75～80℃下向浑浊液中加入500ml纯化水升温，待体系完全溶解，在45～50℃下降温养晶，搅拌3～5h，然后在15～20℃下结晶分离，过滤，滤饼用500ml乙醇淋洗，60℃～70℃真空干燥 (真空度≥ 0.09MPa) 12h，即得859g本发明重酒石酸间羟胺晶体，收率90.57％，纯度为99.936％(HPLC检测)，HPLC图谱见图1。
然后对该实施例所得到的重酒石酸间羟胺晶体进行XRD检测以及DSC检测，其具有的特征衍射峰及相对强度如表1所示，检测得到的XRD图如图2所示，DSC图见图3。
表1 XRD检测结果
| 序号 | 2-Theta | d(A) | BG | Height | I% |
| 1 | 7.340 | 12.0343 | 153 | 1423 | 12.7 |
| 2 | 11.261 | 7.8507 | 189 | 274 | 2.4 |
| 3 | 12.900 | 6.8570 | 215 | 1480 | 13.2 |
| 4 | 14.439 | 6.1294 | 247 | 529 | 4.7 |
| 5 | 15.220 | 5.8165 | 271 | 254 | 2.3 |
| 6 | 16.380 | 5.4071 | 364 | 3760 | 33.6 |
| 7 | 17.880 | 4.9567 | 426 | 11195 | 100.0 |
| 8 | 19.581 | 4.5298 | 402 | 1512 | 13.5 |
| 9 | 20.980 | 4.2309 | 384 | 2887 | 25.8 |
| 10 | 21.540 | 4.1221 | 545 | 4413 | 39.4 |
| 11 | 21.919 | 4.0516 | 385 | 1469 | 13.1 |
| 12 | 23.838 | 3.7296 | 646 | 309 | 2.8 |
| 13 | 24.420 | 3.6421 | 455 | 1726 | 15.4 |
| 14 | 25.700 | 3.4635 | 453 | 1970 | 17.6 |
| 15 | 27.120 | 3.2853 | 486 | 1225 | 10.9 |
| 16 | 28.060 | 3.1773 | 608 | 1560 | 13.9 |
| 17 | 28.620 | 3.1164 | 437 | 1261 | 11.3 |
| 18 | 29.100 | 3.0661 | 350 | 498 | 4.4 |
| 19 | 30.222 | 2.9548 | 360 | 116 | 1.0 |
| 20 | 30.820 | 2.8988 | 372 | 557 | 5.0 |
| 21 | 31.621 | 2.8272 | 412 | 108 | 1.0 |
| 22 | 32.760 | 2.7314 | 496 | 1410 | 12.6 |
| 23 | 33.781 | 2.6512 | 475 | 203 | 1.8 |
| 24 | 34.679 | 2.5845 | 425 | 480 | 4.3 |
| 25 | 35.061 | 2.5573 | 448 | 284 | 2.5 |
| 26 | 36.021 | 2.4913 | 455 | 696 | 6.2 |
| 27 | 36.781 | 2.4415 | 466 | 233 | 2.1 |
| 28 | 37.800 | 2.3780 | 477 | 1212 | 10.8 |
| 29 | 39.240 | 2.2940 | 416 | 720 | 6.4 |
| 30 | 39.862 | 2.2596 | 381 | 410 | 3.7 |
| 31 | 40.741 | 2.2129 | 356 | 442 | 3.9 |
| 32 | 41.939 | 2.1524 | 364 | 107 | 1.0 |
| 33 | 43.542 | 2.0768 | 337 | 226 | 2.0 |
| 34 | 44.217 | 2.0466 | 373 | 212 | 1.9 |
| 35 | 44.981 | 2.0136 | 389 | 455 | 4.1 |
| 36 | 46.320 | 1.9585 | 354 | 203 | 1.8 |
| 37 | 46.999 | 1.9318 | 329 | 195 | 1.7 |
为考察实施例1所述重酒石酸间羟胺晶体的稳定性，进行了稳定性试验，结果如表2所示。
表2 重酒石酸间羟胺晶体的稳定性考察结果
试验结果表明：本发明的重酒石酸间羟胺在长期留样过程中物理化学性质稳定，纯度、含量没有变化，晶体结构未改变，说明本晶体适于长期贮存。
对比例1～3
参照实施例1的制备工艺，分别将步骤2中水的用量改为400ml、600ml、800ml，即改变步骤2中水(H2O)与步骤1中乙醇（EtOH）的体积比(具体请见下表3)，分别得本发明重酒石酸间羟胺晶体。
表3 水与乙醇体积比考察结果
以上试验表明，步骤2中水用量偏低时，结晶体系无法完全溶清，析出产品纯度偏低，当水用量增大时，由于重酒石酸间羟胺极好的水溶性，产率显著降低。可见，H2O / EtOH体积比在1：(7～9)时，既可以兼顾纯度和产率。
对比例4～7
参照实施例1的制备工艺，只将步骤2中养晶温度45～50℃修改为40℃、45℃、50℃、55℃，得到的本发明重酒石酸间羟胺收率及纯度(HPLC检测)请见下表4。
表4 养晶温度考察结果
以上试验表明，步骤2中45℃～50℃养晶时，析出晶体纯度高，收率相对稳定，当养晶温度偏低时，晶体析出速率过快，包裹少量杂晶。
对比例8～11
参照实施例1的制备工艺，只将步骤2中的析晶分离温度从15～20℃修改为降温至0℃、10℃、25℃、30℃，得到的本发明重酒石酸间羟胺收率及纯度(HPLC检测)请见下表5。
表5 析晶分离温度考察结果
以上试验表明，步骤2中降温至15℃～20℃时，收率相对较高，当降至25℃时，产率已有所下降。
对比例12
该对比例采用CN109293518A中记载的方案，具体操作如下：
1）在一个新的合成瓶内部加入酒石酸无水乙醇饱和溶液，同时将间羟胺结晶物取出放置装有酒石酸无水乙醇饱和溶液的合成瓶内部，同时均匀搅拌2min，然后静置7h，析出产品重酒石酸间羟胺；
2）向析出产品重酒石酸间羟胺的合成瓶内部加入无水乙醇，同时进行搅拌工作，且在搅拌的过程中，使用80℃的温度进行加热，直至再次结晶即可得重酒石酸间羟胺。
该对比例的步骤1）中采用酒石酸无水乙醇饱和溶液与间羟胺成盐，产品易暴析且呈糊状。步骤2）加入无水乙醇，升温至80℃仍有大量糊状物未溶解，重结晶效果较差，产品易结块，无明显结晶性状。
综上所述，本发明制备得到的重酒石酸间羟胺晶体物理化学稳定性好，结晶工艺条件温和，操作简单，质量稳定可控，适合工业化生产。
以上是对本发明所作的进一步详细说明，不可视为对本发明的具体实施的局限。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的简单推演或替换，都在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种重酒石酸间羟胺的晶体，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其X－射线粉末衍射图谱，以度表示2θ，所述晶体在7.3±0.2°、11.2±0.2°、12.9±0.2°、14.4±0.2°、15.2±0.2°、16.3±0.2°、17.8±0.2°、19.5±0.2°、20.9±0.2°、21.5±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°、23.8±0.2°、24.4±0.2°、25.7±0.2°、27.1±0.2°、28.0±0.2°、28.6±0.2°、29.1±0.2°、32.7±0.2°、30.8±0.2°、31.6±0.2°、33.7±0.2°、34.6±0.2°、35.0±0.2°、36.0±0.2°、36.7±0.2°、37.8±0.2°、39.2±0.2°、39.8±0.2°、40.7±0.2°、44.9±0.2°处具有吸收峰。
2.根据权利要求1所述重酒石酸间羟胺的晶体，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其X－射线粉末衍射图谱，以度表示2θ，所述晶体在17.8±0.2°处的吸收峰强度为记为100%，其余特征峰满足如下限定：
在7.3±0.2°、12.9±0.2°、16.3±0.2°、19.5±0.2°、20.9±0.2°、21.5±0.2°、21.9±0.2°、24.4±0.2°、25.7±0.2°、27.1±0.2°、28.0±0.2°、28.6±0.2°、32.7±0.2°、37.8±0.2°处的吸收峰强度大于10%；
在11.2±0.2°、14.4±0.2°、23.6±0.2°、15.2±0.2°、23.8±0.2°、29.1±0.2°、30.8±0.2°、31.6±0.2°、33.7±0.2°、34.6±0.2°、35.0±0.2°、36.0±0.2°、36.7±0.2°、30.8±0.2°、39.2±0.2°、39.8±0.2°、40.7±0.2°、44.9±0.2°处的吸收峰强度小于10%。
3.根据权利要求1或2所述重酒石酸间羟胺的晶体，其特征在于，所述晶体在进行差式扫描量热测定时，于175℃～185℃出现熔融吸热峰。
4.如权利要求1所述重酒石酸间羟胺的晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将间羟胺加入乙醇，加热搅拌使固体充分溶解，然后加入L-(+)-酒石酸搅拌成盐，得到重酒石酸间羟胺；
加水溶解，降温养晶，结晶分离，所得固体即为所述重酒石酸间羟胺的晶体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中成盐反应的条件满足以下中的至少一种：
间羟胺与乙醇的用量比为1 g:（5～20） mL；
反应温度为40～80℃；
间羟胺用量与L-(+)-酒石酸的进料摩尔比为1：（0.7～1.5）。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）水的用量与乙醇用量体积比为（1：5）～（1：20）。
7.根据权利要求4～6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中加水溶解的温度为40～80℃。
8.根据权利要求4～6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中降温养晶的温度为30～70℃。
9.根据权利要求4～6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中结晶分离的温度为15～20℃。
10.一种α肾上腺素受体激动药，其特征在于，含有如权利要求1～3任一项所述重酒石酸间羟胺的晶体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310320864.0A CN116444385A (zh) | 2023-03-29 | 2023-03-29 | 一种重酒石酸间羟胺的晶体、制备方法及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310320864.0A CN116444385A (zh) | 2023-03-29 | 2023-03-29 | 一种重酒石酸间羟胺的晶体、制备方法及应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116444385A true CN116444385A (zh) | 2023-07-18 |
Family
ID=87131385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310320864.0A Pending CN116444385A (zh) | 2023-03-29 | 2023-03-29 | 一种重酒石酸间羟胺的晶体、制备方法及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116444385A (zh) |
-
2023
- 2023-03-29 CN CN202310320864.0A patent/CN116444385A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7220154B2 (ja) | アミノ脂質の結晶形態 | |
| JP6321735B2 (ja) | エルタペネムナトリウムの結晶形およびその調製方法 | |
| CN111393446A (zh) | 3,5-二取代的苯炔基化合物晶体 | |
| AU2017304887A1 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| WO2012022240A1 (zh) | 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法 | |
| WO2018117267A1 (ja) | 置換ピペリジン化合物の塩 | |
| CN113149992B (zh) | 一种盐酸咪达唑仑f晶型的制备方法及用途 | |
| WO2017177781A1 (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
| CN112538123B (zh) | 一种舒更葡糖钠晶型m | |
| CN112028896A (zh) | 阿卡替尼的新晶型及其制备方法 | |
| CN116444385A (zh) | 一种重酒石酸间羟胺的晶体、制备方法及应用 | |
| JP6014844B2 (ja) | エピルビシン塩酸塩の結晶化 | |
| CN111732586B (zh) | 含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用 | |
| CN110372635B (zh) | 氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法 | |
| CN108570045B (zh) | 氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法、药物组合物 | |
| CN103172530A (zh) | 一种托芬那酸的制备方法 | |
| CN111606816A (zh) | 一种地佐辛晶型及其制备方法 | |
| CN109689620B (zh) | 拆分巴氯芬盐的方法 | |
| TWI768595B (zh) | 用於製備超純曲前列環素之高效結晶方法及由其製得之晶體 | |
| JPWO2003011886A1 (ja) | ５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶の製造法 | |
| CN110964017A (zh) | 瑞博西尼单琥珀酸盐的多晶型物及其制备方法和用途 | |
| CN116621817B (zh) | 一种富马酸恩赛特韦的晶型及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN112707829B (zh) | 一种妥洛特罗晶型及制备方法 | |
| CN110724095B (zh) | 一种茚达特罗乙酸盐的制备方法 | |
| CN106957311B (zh) | 雷替曲塞的溶剂化物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |