CN103172530A

CN103172530A - 一种托芬那酸的制备方法

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Publication number: CN103172530A
Application number: CN2013101280912A
Authority: CN
Inventors: 刘绍杰; 孙玉发; 王铁梅; 史清华; 李明谦; 蒋小涌
Original assignee: SHENYANG SANJIU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHENYANG SANJIU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-04-12
Filing date: 2013-04-12
Publication date: 2013-06-26
Anticipated expiration: 2033-04-12
Also published as: CN103172530B

Abstract

本发明涉及一种包括以下步骤的制备托芬那酸的方法：1)使邻氯苯甲酸和过量的3-氯-2-甲基苯胺混合，加入无机碱性物质、无水碱金属碘化物、铜粉，搅拌升温至内温100℃～150℃；2)蒸馏除去过量3-氯-2-甲基苯胺；3)向溶液中加入水，搅拌过滤，降温至5℃～10℃并保持该温度，滴加无机酸调pH至酸性，搅拌，过滤，滤干；4)将步骤3获得的粗品加入到无水乙醇中，升温至60～80℃，梯度降低温度，慢速搅拌析晶，经处理即得托芬那酸。本发明的制备方法操作步骤简单，收率较高，而且加工成本较低，适合大批量生产，能够获得高纯度的托芬那酸。

Description

一种托芬那酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种制备托芬那酸的方法，具体涉及采用无溶剂条件制备托芬那酸并获取其高纯产品的方法，属于医药技术领域。

背景技术

托芬那酸，英文名称Tolfenamic acid，其化学名称为：2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸，其结构式如下:

托芬那酸是一种应用广泛的非甾体抗炎药物，其主要作用机理是通过抑制环氧化酶（COX）减少花生四烯酸（AA）向炎症介质前列腺素（PGs）转化而起到消炎镇痛的作用，药物在体内几乎完全作为托芬那酸的甘氨酸及葡萄糖醛酸结合物形式通过尿液排泄，没有严重的特异性的毒性反应。目前主要用于关节炎和偏头痛的治疗，也被广泛应用于痛风、滑囊炎和痛经等疾病的治疗。

托芬那酸最早由丹麦GEA公司研制开发，专利NL.6600251公开了一种托芬那酸的制备方法，其中，邻氯苯甲酸和3-氯-2-甲基苯胺在N,N-二甲基甲酰胺中回流反应，得到的粗品转化成钠盐，然后再纯化，但该方法的反应步骤繁琐，而且收率低。

专利US3313848公开的方法中，邻溴苯甲酸与3-氯-2-甲基苯胺在戊醇中进行反应，粗品使用大量苯和环乙烷的混合溶剂进行精制。该方法中戊醇与邻溴苯甲酸反应生成大量副产物邻戊氧基苯甲酸，此副反应的反应条件与主反应相同，因此导致此类杂质大量生成，消耗了反应原料，致使转化率降低，且此杂质在后处理过程中不能够完全去除，需要使用大量苯和环乙烷的混合溶剂进行精制，增加了生产成本，而且由于使用了一类溶剂苯，致使产品中残留的溶剂增大了毒性。

专利IN189890将邻氯苯甲酸转成钾盐后在N,N-二甲基甲酰胺中与3-氯-2-甲基苯胺反应，用N,N-二甲基甲酰胺替代了价格较贵的戊醇作为溶剂，但反应会过早达到平衡点，这是此类反应的一般现象，转化率低。同时产生大量废液；粗品同样使用毒性较大的苯和N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂进行纯化。

目前现有技术对托芬那酸的合成工艺至少存在以下缺点：收率低、成本较高、污染环境。因此本领域亟待对现有技术进行改进，以找到一种新的制备托芬那酸的方法。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，本发明在开发了一种制备托芬那酸的方法，其采用无溶剂条件，操作步骤简单，收率较高，所得产品纯度高，而且加工成本较低，适合大批量生产。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下步骤的方法制备托芬那酸，能够实现上述目的：

步骤1)，使邻氯苯甲酸和过量的3-氯-2-甲基苯胺混合，加入无机碱性物质、无水碱金属碘化物、铜粉，搅拌升温至内温100℃～150℃；

步骤2)，蒸馏除去过量3-氯-2-甲基苯胺；

步骤3)，向溶液中加入水，搅拌过滤，降温至5℃～10℃并保持该温度，滴加无机酸调pH至酸性，搅拌，过滤，滤干；

步骤4)，将步骤3获得的粗品加入到无水乙醇中，升温至60～80℃，梯度降低温度，慢速搅拌析晶，经处理即得托芬那酸。

以下详细描述本发明。

步骤1)：使邻氯苯甲酸和过量的3-氯-2-甲基苯胺混合，加入无机碱性物质、无水碱金属碘化物、铜粉，搅拌升温至内温100℃～150℃。

3-氯-2-甲基苯胺相对于邻氯苯甲酸是过量的，这部分过量的反应物同时起到了分散反应物的作用，使反应体系不至于过于黏稠，而且由于使用本身也作为反应为的3-氯-2-甲基苯胺来分散反应物料，整个反应体系中没有其他溶剂，即反应体系为无溶剂体系，从而避免反应溶剂对反应体系和反应产物带来的影响和干扰，并促进反应有效进行。一般情况下，邻氯苯甲酸与3-氯-2-甲基苯胺的摩尔比为1:2～15，优选为1:3～10，更优选为1:4～6。

所述无机碱性物质可以是碱金属的碳酸盐，优选为碳酸钾或碳酸钠，更优选为碳酸钾，所述的邻氯苯甲酸与碳酸钾摩尔比为1：1.1～3，优选为1：1.2～2，更优选为1：1.3～1.5。

所述无水碱金属碘化物可以是碘化钾或碘化钠，优选碘化钾。邻氯苯甲酸与无水碱金属碘化物的摩尔比为1：0.02～0.2，优选为1：0.05～0.1，更优选为1：0.06～0.08。

所述邻氯苯甲酸与铜粉的摩尔比为1：0.05～0.3，优选1：0.1～0.2，更优选为1：0.12～0.18。

在本发明中，邻氯苯甲酸与3-氯-2-甲基苯胺进行反应，3-氯-2-甲基苯胺同时作为原料和溶剂参与反应，从而有效避免了使用戊醇和N,N-二甲基甲酰胺等其他溶剂。由于本发明中的3-氯-2-甲基苯胺既参加反应又分散反应物，因此推动了反应向正向进行，转化率大于90%，并有效避免了副反应的发生，提高了产品收率。

步骤2)：蒸馏除去过量3-氯-2-甲基苯胺。

根据本发明，使用水蒸汽进行蒸馏。所述水蒸汽温度为110～140℃。

在本发明中，邻氯苯甲酸是一种比较便宜的原料，有利于控制成本；另一原料3-氯-2-甲基苯胺虽然是过量的，但并没有浪费，通过水蒸汽可以蒸馏出未反应的3-氯-2-甲基苯胺，经过除水后又可以回收利用，与现有技术文献报道相比，成本降低了约40%。

步骤3)：向溶液中加入水，搅拌过滤，降温至5℃～10℃并保持该温度，滴加无机酸调pH至酸性，搅拌，过滤，滤干。

根据本发明，所述水的加入量相当于邻氯苯甲酸质量的2～5倍；所述的pH被调节为1.0～5.0，优选在1.2～3.0，更优选为1.5～2.0，所用的无机酸可以是盐酸、硫酸或磷酸，优选为盐酸或硫酸，更优选为盐酸。

步骤4)：将步骤3获得的粗品加入到无水乙醇中，升温至60～80℃，梯度降低温度，慢速搅拌析晶，经处理即得托芬那酸。

所述粗品与无水乙醇的重量比例为1:5～20，优选为1:8～15，更优选为1:10～12。

本发明人经过研究发现，在梯度降温的情况下，托芬那酸能够良好地进行结晶，获得高纯度产品。

在根据本发明的优选实施方案中，将步骤3获得的粗品以上述重量比例加入到无水乙醇中，升温至60～80℃，保持一定时间进行浓缩，梯度降温过程包括3个降温区间：

在第一个降温区间中，以4-5℃/小时的速度均匀降至55℃，在第二个降温区间中，温度从55℃以2-3℃/小时的速度均匀降至30℃，在第三个降温区间中，温度从30℃以5-6℃/小时的速度均匀降至0-4℃。

进一步优选地，在第一个降温区间中，降温速度为约4.5℃/小时。进一步优选地，在第二个降温区间中，降温速度为2.3-2.8℃/小时，优选约2.5℃/小时。进一步优选地，在第三个降温区间中，降温速度为约5.5℃/小时。

不受理论的束缚，本发明人认为梯度降温能良好进行重结晶的原因可能如下：在高温区间，以尽快速率降温，一是在达到平衡溶解度之前的初期阶段，托芬那酸在乙醇中尚未达到饱和度，不会过早析晶，二是在温度进一步降低到临近晶相出现之前，有利于达到较高过饱和度和过冷却度，从而促使大量微细结晶粒子以较快成核速度均匀成核；在中温区间是主要的成核和晶核生长阶段，结晶粒子的大小达到临界值以上，由晶核慢慢生长，通过控制温度缓慢降低，从而避免晶体不均匀地析出，而是形成大小均一、分布均匀的晶体生长点；在低温区间，通过控制温度降低速度适当提高，有助于已形成的晶体快速生长并以较大晶体形态析出。

所述搅拌速度可以为15～80转/分，优选20～60转/分，更优选30～50转/分。

结晶完全后，进行后处理，包括离心洗涤（如以无水乙醇进行洗涤），干燥，如可以采用晾干方式或真空烘干方式进行干燥。

通过该步骤使用乙醇体系进行后处理，避免了使用苯等有毒溶剂，减少了环境污染，绿色环保。

根据本发明获得的托芬那酸精制品，按照HPLC纯度测定，其产品纯度可达99.5%以上，甚至达到99.7%。

本发明从根本上改变了国内外托芬那酸原料纯度较低的现状，解决了粗制托芬那酸和托芬那酸原料药面临的难题，改善了由于杂质成分较多引发的一系列临床不良反应。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。

附图说明

图1：实施例1制得的托芬那酸的HPLC纯度测定结果；

图2：实施例1制得的托芬那酸的红外光谱；

图3：实施例1制得的托芬那酸的氢谱，其中图3a是完整谱图，图3b是图3a的部分放大图；

图4：实施例2制得的托芬那酸的HPLC纯度测定结果；

图5：实施例2制得的托芬那酸的红外光谱；

图6：实施例3制得的托芬那酸的HPLC纯度测定结果。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

托芬那酸HPLC纯度测定条件：

流动相：冰醋酸，水，乙醇（2:350:650，v/v/v）

流速：1.0ml/min

检测器：232nm

色谱柱：C18

柱温：30℃

运行时间：50min

实施例1：

于1000ml反应瓶中加入3-氯-2-甲基苯胺477g、172.5g碳酸钾、无水碘化钾8.5g、铜粉6.4g，分批次缓慢加入邻氯苯甲酸156g，缓慢升温至115～120℃反应5h，反应结束；

通入水蒸汽蒸净3-氯-2-甲基苯胺；

降温加入水315ml，过滤，降温至5℃～10℃，控制温度滴加盐酸调pH为1.6。滴加完毕稳定30min。搅拌30min，过滤，滤干后用适量水洗，滤干，得粗品236.5g；

将上述粗品100g加入2L反应瓶中，加入1000ml无水乙醇，升温至75℃溶清，保持半小时，以30转/分的速度搅拌，先以4.2℃/小时的速度降温至55℃，然后以2.5℃/小时的速度降温至30℃，再以5.5℃/小时的速度降温至5℃，在此过程中有晶体慢慢析出，放置5小时后，过滤，用150ml冷无水乙醇洗滤饼，过滤，60℃真空干燥。得产品92.0g，摩尔收率83.1%。

托芬那酸HPLC纯度测定结果如图1所示；数值如下所示：

其红外光谱如图2所示，其氢谱如图3所示。

实施例2：

于500ml反应瓶中加入3-氯-2-甲基苯胺285g、69g碳酸钾、无水碘化钾4.4g、铜粉3.5g，分批次缓慢加入邻氯苯甲酸57g，缓慢升温至125～130℃反应4h，反应结束；

通入水蒸汽蒸净3-氯-2-甲基苯胺；

降温加入175ml水，过滤，降温至5℃～10℃，控制温度滴加盐酸调pH为1.6。滴加完毕稳定30min。搅拌30min，过滤，滤干后用适量水洗，滤干，得粗品86.7g；

将上述粗品85g加入1L反应瓶中，加入935ml无水乙醇，升温至70℃溶清，保持20min，以40转/分的速度搅拌，先以4.3℃/小时的速度降温至55℃，然后以2.8℃/小时的速度降温至30℃，再以5.6℃/小时的速度降温至4℃，在此过程中有晶体慢慢析出，放置3小时后，过滤，用130ml冷无水乙醇洗滤饼，过滤，60℃真空干燥。得产品77.18g，摩尔收率82.3%。

托芬那酸HPLC纯度测定结果如图4所示；数值如下所示：

其红外光谱如图5所示，其氢谱与图3类似。

实施例3：

于1L反应瓶中加入3-氯-2-甲基苯胺634g、131g碳酸钾、无水碘化钾8.3g、铜粉13.8g，分批次缓慢加入邻氯苯甲酸78g，缓慢升温至135～150℃反应3.5h，反应结束；

通入水蒸汽蒸净3-氯-2-甲基苯胺；

降温加入350ml水，搅拌过滤，降温至5℃～10℃，控制温度滴加盐酸调pH为1.75。滴加完毕稳定30min。搅拌30min，过滤，滤干后用适量水洗，滤干，得粗品119.4g，摩尔收率91.5%；

将上述粗品55g加入1L反应瓶中，加入825ml无水乙醇，升温至60℃溶清，保持15min，以35转/分的速度搅拌，先以4.8℃/小时的速度降温至55℃，然后以2.3℃/小时的速度降温至30℃，再以5.2℃/小时的速度降温至3℃，在此过程中有晶体慢慢析出，放置2小时后，过滤，用80ml冷无水乙醇洗滤饼，过滤，60℃真空干燥。得产品49.5g，摩尔收率82.1%。

托芬那酸HPLC纯度测定结果如图6所示；数值如下所示：

其红外光谱与图2或5类似，其氢谱与图3或6类似。

实施例4：

于1000ml反应瓶中加入3-氯-2-甲基苯胺450g、160.5g碳酸钠、无水碘化钠7.5g、铜粉6.6g，分批次缓慢加入邻氯苯甲酸140g，缓慢升温至116～120℃反应4h，反应结束；

通入水蒸汽蒸净3-氯-2-甲基苯胺；

降温加入水320ml，过滤，降温至5℃～8℃，控制温度滴加硫酸调pH为2.8。滴加完毕稳定30min。搅拌30min，过滤，滤干后用适量水洗，滤干，得粗品220.5g；

将上述粗品100g加入2L反应瓶中，加入1000ml无水乙醇，升温至78℃溶清，保持半小时，以40转/分的速度搅拌，先以4.3℃/小时的速度降温至55℃，然后以2.6℃/小时的速度降温至30℃，再以5.7℃/小时的速度降温至5℃，在此过程中有晶体慢慢析出，放置4小时后，过滤，用120ml冷无水乙醇洗滤饼，过滤，60℃真空干燥。得产品91.7g，摩尔收率86.1%。

其HPLC纯度测定结果与前述实施例类似，其红外光谱与图2或5类似，其氢谱与图3或6类似。

实施例5：

于500ml反应瓶中加入3-氯-2-甲基苯胺293g、65g碳酸钠、无水碘化钾4.3g、铜粉3.4g，分批次缓慢加入邻氯苯甲酸59g，缓慢升温至123～128℃反应5h，反应结束；

通入水蒸汽蒸净3-氯-2-甲基苯胺；

降温加入180ml水，过滤，降温至7℃～12℃，控制温度滴加盐酸调pH为2.6。滴加完毕稳定30min。搅拌30min，过滤，滤干后用适量水洗，滤干，得粗品86.9g；

将上述粗品80g加入1L反应瓶中，加入900ml无水乙醇，升温至72℃溶清，保持30min，以36转/分的速度搅拌，先以4.5℃/小时的速度降温至55℃，然后以2.5℃/小时的速度降温至30℃，再以5.5℃/小时的速度降温至4℃，在此过程中有晶体慢慢析出，放置4小时后，过滤，用120ml冷无水乙醇洗滤饼，过滤，60℃真空干燥。得产品72.8g，摩尔收率79.9%。

实施例6：

于1L反应瓶中加入3-氯-2-甲基苯胺630g、131g碳酸钾、无水碘化钠8.0g、铜粉12.5g，分批次缓慢加入邻氯苯甲酸80g，缓慢升温至130～140℃反应3.8h，反应结束；

通入水蒸汽蒸净3-氯-2-甲基苯胺；

降温加入450ml水，搅拌过滤，降温至6℃～10℃，控制温度滴加硫酸调pH为1.90。滴加完毕稳定30min。搅拌30min，过滤，滤干后用适量水洗，滤干，得粗品119.4g；

将上述粗品50g加入1L反应瓶中，加入600ml无水乙醇，升温至63℃溶清，保持20min，以55转/分的速度搅拌，先以4.2℃/小时的速度降温至55℃，然后以2.2℃/小时的速度降温至30℃，再以5.8℃/小时的速度降温至3℃，在此过程中有晶体慢慢析出，放置2小时后，过滤，用80ml冷无水乙醇洗滤饼，过滤，60℃真空干燥。得产品45.1g，摩尔收率80.2%。

根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种制备托芬那酸的方法，包括如下步骤:

步骤2)，蒸馏除去过量3-氯-2-甲基苯胺；

步骤4)，将步骤3获得的粗品加入到无水乙醇中，升温至60～80℃，梯度降低温度，慢速搅拌析晶，经处理即得托芬那酸，其中，步骤4的梯度降温过程包括3个降温区间：

2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，

步骤1)中，邻氯苯甲酸与3-氯-2-甲基苯胺的摩尔比为1:2～15，优选为1:3～10，更优选为1:4～6。

3.根据权利要求1或2的制备方法，其特征在于，

步骤1)中，所述无机碱性物质是碱金属的碳酸盐，优选为碳酸钾或碳酸钠，更优选为碳酸钾，所述的邻氯苯甲酸与碳酸钾摩尔比为1：1.1～3，优选为1：1.2～2，更优选为1：1.3～1.5。

4.根据权利要求1至3之一的制备方法，其特征在于，

步骤1)中，所述无水碱金属碘化物是碘化钾或碘化钠，优选碘化钾，邻氯苯甲酸与无水碱金属碘化物的摩尔比为1：0.02～0.2，优选为1：0.05～0.1，更优选为1：0.06～0.08。

5.根据权利要求1至4之一的制备方法，其特征在于，

步骤1)中，所述邻氯苯甲酸与铜粉的摩尔比为1：0.05～0.3，优选1：0.1～0.2，更优选为1：0.12～0.18。

6.根据权利要求1至5之一的制备方法，其特征在于，

步骤2)中，所述水蒸汽温度为110～140℃。

7.根据权利要求1至6之一的制备方法，其特征在于，

步骤3)中，所述水的加入量相当于邻氯苯甲酸质量的2～5倍；所述的pH被调节为1.0～5.0，优选在1.2～3.0，更优选为1.5～2.0，所用的无机酸可以是盐酸、硫酸或磷酸，优选为盐酸或硫酸，更优选为盐酸。

8.根据权利要求1至7之一的制备方法，其特征在于，

步骤4)中，所述粗品与无水乙醇的重量比例为1:5～20，优选为1:8～15，更优选为1:10～12。

9.根据权利要求1至8之一的制备方法，其特征在于，

步骤4)中第一个降温区间中，降温速度为约4.5℃/小时。进一步优选地，在第二个降温区间中，降温速度为2.3-2.8℃/小时，优选约2.5℃/小时。进一步优选地，在第三个降温区间中，降温速度为约5.5℃/小时，所述搅拌速度可以为15～80转/分，优选20～60转/分，更优选30～50转/分。

10.根据权利要求1至9之一的方法制得的高纯度托芬那酸。